JPH11343279A - スルホンアミド誘導体およびそれらを含有するＴＮＦ―α産生抑制剤 - Google Patents
スルホンアミド誘導体およびそれらを含有するＴＮＦ―α産生抑制剤Info
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- JPH11343279A JPH11343279A JP6989299A JP6989299A JPH11343279A JP H11343279 A JPH11343279 A JP H11343279A JP 6989299 A JP6989299 A JP 6989299A JP 6989299 A JP6989299 A JP 6989299A JP H11343279 A JPH11343279 A JP H11343279A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＴＮＦ−αの産生抑制作用を有する化合物を
提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は置換されていてもよいヘテロアリールア
ルキル等、Ｒ2は水素原子等、Ｒ3は置換されていてもよ
いアリーレン等、Ｒ4は単結合等、Ｒ5は置換されていて
もよいアリール等、Ｘは−ＳＣＯＲ9等、ｍは１または
２）で表される化合物、およびＴＮＦ−α産生抑制剤。
提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は置換されていてもよいヘテロアリールア
ルキル等、Ｒ2は水素原子等、Ｒ3は置換されていてもよ
いアリーレン等、Ｒ4は単結合等、Ｒ5は置換されていて
もよいアリール等、Ｘは−ＳＣＯＲ9等、ｍは１または
２）で表される化合物、およびＴＮＦ−α産生抑制剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、急性および慢性炎
症疾患に深い関わりを有する酵素であるＴＮＦ−α（Ｔ
ｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ−α：腫瘍
壊死因子）の産生抑制作用を有する化合物に関する。
症疾患に深い関わりを有する酵素であるＴＮＦ−α（Ｔ
ｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ−α：腫瘍
壊死因子）の産生抑制作用を有する化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＴＮＦ−αは、活性化マクロファージが
産生するサイトカインの一種であり、炎症に関係する重
要なメディエーターである。ＴＮＦ−αは、エンドトキ
シン等の刺激に応答して血清中に放出されるが、急激な
放出はショックを起こし、死に至る原因ともなってい
る。またＴＮＦ−αは、リウマチや癌の末期等の慢性炎
症疾患においてもＩＬ−６と共に恒常的に高い血中濃度
を示し、症状を悪化する方向へと導く原因にもなってい
る。さらにＴＮＦ−αの引き起こす非インスリン抵抗性
が、ＮＩＤＤＭ（非インシュリン抵抗性糖尿病）の原因
であることが証明されている（Ｎａｔｕｒｅ，３８９，
６１０（１９９７））。また最近、ＴＮＦ−αを細胞膜
から切り離して活性型に変換するＴＡＣＥ（ＴＮＦ−α
−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）のクローニン
グが報告され（Ｎａｔｕｒｅ，３８５，７２９−７３３
（１９９７））、新しい創薬のターゲットとして注目さ
れている。このように、ＴＮＦ−αは重要なサイトカイ
ンではあるが、過剰な放出は致命的になるので、そのコ
ントロールが強く望まれている。ＴＮＦ−α阻害剤は慢
性関節リウマチ、クローン病、重症筋無力症、全身性エ
リトマトーデス、喘息、Ｉ型糖尿病、乾癬などの自己免
疫疾患の治療に有効であると考えられている。ＴＮＦ−
α阻害剤としてはｉｎ ｖｉｔｒｏでＬＰＳ刺激による
ＴＮＦ−αの産生を抑制する薬物の探索がほとんどであ
り、多くのＭＭＰ阻害剤がＴＮＦ−αの産生抑制作用を
併せ持つ傾向がある。
産生するサイトカインの一種であり、炎症に関係する重
要なメディエーターである。ＴＮＦ−αは、エンドトキ
シン等の刺激に応答して血清中に放出されるが、急激な
放出はショックを起こし、死に至る原因ともなってい
る。またＴＮＦ−αは、リウマチや癌の末期等の慢性炎
症疾患においてもＩＬ−６と共に恒常的に高い血中濃度
を示し、症状を悪化する方向へと導く原因にもなってい
る。さらにＴＮＦ−αの引き起こす非インスリン抵抗性
が、ＮＩＤＤＭ（非インシュリン抵抗性糖尿病）の原因
であることが証明されている（Ｎａｔｕｒｅ，３８９，
６１０（１９９７））。また最近、ＴＮＦ−αを細胞膜
から切り離して活性型に変換するＴＡＣＥ（ＴＮＦ−α
−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）のクローニン
グが報告され（Ｎａｔｕｒｅ，３８５，７２９−７３３
（１９９７））、新しい創薬のターゲットとして注目さ
れている。このように、ＴＮＦ−αは重要なサイトカイ
ンではあるが、過剰な放出は致命的になるので、そのコ
ントロールが強く望まれている。ＴＮＦ−α阻害剤は慢
性関節リウマチ、クローン病、重症筋無力症、全身性エ
リトマトーデス、喘息、Ｉ型糖尿病、乾癬などの自己免
疫疾患の治療に有効であると考えられている。ＴＮＦ−
α阻害剤としてはｉｎ ｖｉｔｒｏでＬＰＳ刺激による
ＴＮＦ−αの産生を抑制する薬物の探索がほとんどであ
り、多くのＭＭＰ阻害剤がＴＮＦ−αの産生抑制作用を
併せ持つ傾向がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記に鑑み、本発明者
らはＴＮＦ−α産生抑制剤について研究を行ってきた。
らはＴＮＦ−α産生抑制剤について研究を行ってきた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＴＮＦ−
α産生抑制作用を有する化合物の創製を試みた。その結
果、ある種のスルホンアミド誘導体が、強いＴＮＦ−α
産生抑制作用を有することを見出した。
α産生抑制作用を有する化合物の創製を試みた。その結
果、ある種のスルホンアミド誘導体が、強いＴＮＦ−α
産生抑制作用を有することを見出した。
【０００５】すなわち本発明は、Ｉ）一般式（Ｉ）：
【化１１】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換
されていてもよいヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ6
（Ｒ6は低級アルキルオキシもしくは置換されていても
よいアミノ）、または−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）ｓ−Ｒ26
（式中、ｓは０〜１の整数、Ｒ26はヒドロキシ、低級ア
ルキル、またはアリール）；Ｒ2は水素原子、低級アル
キル、−（ＣＨ2）ｔ−Ｏ−Ｒ27、またはアラルキル
（式中、ｔは１〜４の整数、Ｒ27は水素原子またはテト
ラヒドロピラニル）；Ｒ3は置換されていてもよいアリ
ーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、また
は単結合；Ｒ4は、−（ＣＨ2）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、
−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ
−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−
Ｎ＝ＣＨ−、テトラゾールジイル、ピペラジンジイル、
ピペリジンジイル、または単結合（ｎは１または２、Ｒ
Aは水素原子または低級アルキル）；Ｒ5は、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ール、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ア
ラルキルオキシ、非芳香族複素環、または低級アルキル
オキシカルボニル低級アルケニル；Ｘは、−ＳＲ7、−
ＯＲ8、−ＳＣＯＲ9、−ＯＣＯＲ10、−ＳＣＯ2Ｒ25、
または−ＳＣＯＮＨＲ11（Ｒ7は水素原子、低級アルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族複素環、置換
されていてもよいアラルキル、−（ＣＨ2）ｐ−Ｓ
Ｒ12、または−（ＣＨ2）ｑ−ＣＯＲ13（Ｒ12は水素原
子もしくは低級アルキル、Ｒ13は低級アルキル、ヒドロ
キシ、または低級アルキルオキシ、ｐおよびｑは１〜３
の整数）；Ｒ8は水素原子、低級アルキル、または低級
アルキルスルホニル；Ｒ9およびＲ10は低級アルキル、
アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ2）ｒ−Ｏ
Ｒ14（Ｒ14は水素原子またはアラルキル、ｒは０〜３の
整数）；Ｒ11およびＲ25は低級アルキル）；ｍは、１ま
たは２；ただし、Ｒ1はメチルまたはアミノカルボニル
ではなく、Ｒ3が単結合である場合は、Ｒ4は単結合およ
びＲ5は置換されていてもよいアリールもしくは置換さ
れていてもよいヘテロアリールである］で示される化合
物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容され
る塩、またはそれらの水和物、に関する。
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換
されていてもよいヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ6
（Ｒ6は低級アルキルオキシもしくは置換されていても
よいアミノ）、または−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）ｓ−Ｒ26
（式中、ｓは０〜１の整数、Ｒ26はヒドロキシ、低級ア
ルキル、またはアリール）；Ｒ2は水素原子、低級アル
キル、−（ＣＨ2）ｔ−Ｏ−Ｒ27、またはアラルキル
（式中、ｔは１〜４の整数、Ｒ27は水素原子またはテト
ラヒドロピラニル）；Ｒ3は置換されていてもよいアリ
ーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、また
は単結合；Ｒ4は、−（ＣＨ2）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、
−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ
−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−
Ｎ＝ＣＨ−、テトラゾールジイル、ピペラジンジイル、
ピペリジンジイル、または単結合（ｎは１または２、Ｒ
Aは水素原子または低級アルキル）；Ｒ5は、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ール、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ア
ラルキルオキシ、非芳香族複素環、または低級アルキル
オキシカルボニル低級アルケニル；Ｘは、−ＳＲ7、−
ＯＲ8、−ＳＣＯＲ9、−ＯＣＯＲ10、−ＳＣＯ2Ｒ25、
または−ＳＣＯＮＨＲ11（Ｒ7は水素原子、低級アルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族複素環、置換
されていてもよいアラルキル、−（ＣＨ2）ｐ−Ｓ
Ｒ12、または−（ＣＨ2）ｑ−ＣＯＲ13（Ｒ12は水素原
子もしくは低級アルキル、Ｒ13は低級アルキル、ヒドロ
キシ、または低級アルキルオキシ、ｐおよびｑは１〜３
の整数）；Ｒ8は水素原子、低級アルキル、または低級
アルキルスルホニル；Ｒ9およびＲ10は低級アルキル、
アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ2）ｒ−Ｏ
Ｒ14（Ｒ14は水素原子またはアラルキル、ｒは０〜３の
整数）；Ｒ11およびＲ25は低級アルキル）；ｍは、１ま
たは２；ただし、Ｒ1はメチルまたはアミノカルボニル
ではなく、Ｒ3が単結合である場合は、Ｒ4は単結合およ
びＲ5は置換されていてもよいアリールもしくは置換さ
れていてもよいヘテロアリールである］で示される化合
物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容され
る塩、またはそれらの水和物、に関する。
【０００６】さらに詳しくは、ＩＩ）一般式（ＩＩ）：
【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、およびＸは前記と同意義、Ｒ15
は、水素原子、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハ
ロゲン、またはハロ低級アルキル、ただし、Ｒ1はメチ
ルまたはアミノカルボニルではない。）で示される化合
物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容され
る塩、またはそれらの水和物。
は、水素原子、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハ
ロゲン、またはハロ低級アルキル、ただし、Ｒ1はメチ
ルまたはアミノカルボニルではない。）で示される化合
物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容され
る塩、またはそれらの水和物。
【０００７】ＩＩＩ）一般式（ＩＩＩ）：
【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義、ただし、Ｒ1はメチルまたはアミノカルボニルでは
ない。）で示される化合物、その光学活性体、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
義、ただし、Ｒ1はメチルまたはアミノカルボニルでは
ない。）で示される化合物、その光学活性体、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【０００８】ＩＶ）一般式（ＩＶ）：
【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義、ただし、Ｒ1はメチルまたはアミノカルボニルでは
ない。）で示される化合物、その光学活性体、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
義、ただし、Ｒ1はメチルまたはアミノカルボニルでは
ない。）で示される化合物、その光学活性体、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【０００９】Ｖ）一般式（Ｖ）：
【化１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１０】ＶＩ）一般式（ＶＩ）：
【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１１】ＶＩＩ）一般式（ＶＩＩ）：
【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１２】ＶＩＩＩ）一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１３】ＩＸ）一般式（ＩＸ）
【化１９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【００１４】Ｘ）Ｒ1が式（Ｘ）：
【化２０】 （式中、Ｒ16は水素原子または低級アルキル）で示され
るＩ）〜ＩＸ）のいずれかに記載の化合物、その光学活
性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそ
れらの水和物。
るＩ）〜ＩＸ）のいずれかに記載の化合物、その光学活
性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそ
れらの水和物。
【００１５】ＸＩ）ｍが１、Ｘが−ＳＣＯＣＨ3、−Ｓ
ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、もしくは−ＳＣＯＣＨ2ＣＨ3である
Ｉ）〜Ｘ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性
体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれ
らの水和物。 ＸＩＩ）Ｒ2が水素原子またはメチルであるＩ）〜Ｘ
Ｉ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もし
くはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和
物。 ＸＩＩＩ）Ｒ1に隣接する炭素原子がＲ配置であるＩ）
〜ＸＩＩ）のいずれかに記載の化合物、もしくはそれら
の製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 ＸＩＶ）Ｒ1が置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、また
は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである
Ｉ）〜ＸＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 ＸＶ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効
成分として含有する医薬組成物。 ＸＶＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有
効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤。 ＸＶＩＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を
有効成分として含有する自己免疫疾患の治療薬、に関す
る。
ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、もしくは−ＳＣＯＣＨ2ＣＨ3である
Ｉ）〜Ｘ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性
体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれ
らの水和物。 ＸＩＩ）Ｒ2が水素原子またはメチルであるＩ）〜Ｘ
Ｉ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もし
くはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和
物。 ＸＩＩＩ）Ｒ1に隣接する炭素原子がＲ配置であるＩ）
〜ＸＩＩ）のいずれかに記載の化合物、もしくはそれら
の製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 ＸＩＶ）Ｒ1が置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、また
は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである
Ｉ）〜ＸＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 ＸＶ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有効
成分として含有する医薬組成物。 ＸＶＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を有
効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤。 ＸＶＩＩ）Ｉ）〜ＸＩＶ）のいずれかに記載の化合物を
有効成分として含有する自己免疫疾患の治療薬、に関す
る。
【００１６】本発明化合物はすべて優れたＴＮＦ−α産
生抑制作用を有するが、特に以下に示す置換基を有する
化合物が好ましい。Ｒ1は、置換されていてもよい低級
アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換され
ていてもよいヘテロアリールアルキルが好ましい。特
に、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルが好
ましい。Ｒ2は水素原子または低級アルキルが好まし
い。特に水素原子が好ましい。Ｒ3は単結合、１，４−
フェニレン、２，５−チオフェンジイルが好ましい。Ｒ
4は単結合、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、テトラゾールジイル
が好ましい。Ｒ5は置換されていてもよいアリールが好
ましい。Ｘは−ＳＨ、−ＳＣＯＲ9が好ましい。Ｒ15は
パラ位置換のものが好ましい。
生抑制作用を有するが、特に以下に示す置換基を有する
化合物が好ましい。Ｒ1は、置換されていてもよい低級
アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換され
ていてもよいヘテロアリールアルキルが好ましい。特
に、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルが好
ましい。Ｒ2は水素原子または低級アルキルが好まし
い。特に水素原子が好ましい。Ｒ3は単結合、１，４−
フェニレン、２，５−チオフェンジイルが好ましい。Ｒ
4は単結合、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、テトラゾールジイル
が好ましい。Ｒ5は置換されていてもよいアリールが好
ましい。Ｘは−ＳＨ、−ＳＣＯＲ9が好ましい。Ｒ15は
パラ位置換のものが好ましい。
【００１７】本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖
状または分枝状のＣ1〜Ｃ8アルキルを意味する。例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ３ア
ルキルである。Ｒ1における「低級アルキル」は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが
好ましい。Ｒ2、ＲA、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、
およびＲ16における「低級アルキル」は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピルが好ましい。特にメチ
ルが好ましい。Ｒ9、Ｒ10における「低級アルキル」
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、およびｎ−ペンチルが好ましい。
状または分枝状のＣ1〜Ｃ8アルキルを意味する。例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ３ア
ルキルである。Ｒ1における「低級アルキル」は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが
好ましい。Ｒ2、ＲA、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、
およびＲ16における「低級アルキル」は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピルが好ましい。特にメチ
ルが好ましい。Ｒ9、Ｒ10における「低級アルキル」
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、およびｎ−ペンチルが好ましい。
【００１８】本明細書中、「アリール」とは、単環状も
しくは縮合環状芳香族炭化水素を意味する。例えば、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が
挙げられる。特に、フェニル、１−ナフチルが好まし
い。本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アル
キル」に前記「アリ−ル」が置換したもので、これらは
置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル（例えば、３−フェ
ニルプロピル）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチ
ルメチル）、アントリルメチル（例えば、９−アントリ
ルメチル）、トリチル等が挙げられる。Ｒ1、Ｒ2、およ
びＲ5における「アラルキル」としては、ベンジルが好
ましい。
しくは縮合環状芳香族炭化水素を意味する。例えば、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が
挙げられる。特に、フェニル、１−ナフチルが好まし
い。本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アル
キル」に前記「アリ−ル」が置換したもので、これらは
置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル（例えば、３−フェ
ニルプロピル）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチ
ルメチル）、アントリルメチル（例えば、９−アントリ
ルメチル）、トリチル等が挙げられる。Ｒ1、Ｒ2、およ
びＲ5における「アラルキル」としては、ベンジルが好
ましい。
【００１９】本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任
意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内
に１個以上含む５〜６員の芳香環であり、かつ炭素環も
しくは他の複素環と縮合していてもよい環を意味し、こ
れらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ピ
ロリル（例えば、１−ピロリル）、インドリル（例え
ば、３−インドリル）、カルバゾリル（例えば、３−カ
ルバゾリル）、イミダゾリル（例えば、４−イミダゾリ
ル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル）、ベンゾ
イミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、イ
ンダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、インドリジ
ニル（例えば、６−インドリジニル）、ピリジル（例え
ば、３−ピリジル）、キノリル（例えば、５−キノリ
ル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、ア
クリジル（例えば、１−アクリジル）、フェナントリジ
ニル（例えば、２−フェナントリジニル）、ピリダジニ
ル（例えば、３−ピリダジニル）、ピリミジニル（例え
ば、４−ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２−ピ
ラジニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニ
ル）、フタラジニル（例えば、２−フタラジニル）、キ
ナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、イソキサゾ
リル（例えば、３−イソキサゾリル）、ベンゾイソキサ
ゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、オキサ
ゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、ベンゾオキサゾ
リル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキ
サジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリ
ル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリ
ル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、２−ベンゾイソ
チアゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリ
ル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリ
ル）、フリル（例えば、３−フリル）、ベンゾフラニル
（例えば、ベンゾフラン−３−イル）、ベンゾ［１，
３］ジオキソリル（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イル）、チエニル（例えば、２−チエニル）、ベンゾ
チエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、テトラゾリ
ル等が挙げられる。Ｒ7およびＲ9における「ヘテロアリ
ール」は、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、チ
エニル（例えば、２−チエニル）、ピリジル（例えば、
３−ピリジル）等が好ましい。
意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内
に１個以上含む５〜６員の芳香環であり、かつ炭素環も
しくは他の複素環と縮合していてもよい環を意味し、こ
れらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ピ
ロリル（例えば、１−ピロリル）、インドリル（例え
ば、３−インドリル）、カルバゾリル（例えば、３−カ
ルバゾリル）、イミダゾリル（例えば、４−イミダゾリ
ル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル）、ベンゾ
イミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、イ
ンダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、インドリジ
ニル（例えば、６−インドリジニル）、ピリジル（例え
ば、３−ピリジル）、キノリル（例えば、５−キノリ
ル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、ア
クリジル（例えば、１−アクリジル）、フェナントリジ
ニル（例えば、２−フェナントリジニル）、ピリダジニ
ル（例えば、３−ピリダジニル）、ピリミジニル（例え
ば、４−ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２−ピ
ラジニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニ
ル）、フタラジニル（例えば、２−フタラジニル）、キ
ナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、イソキサゾ
リル（例えば、３−イソキサゾリル）、ベンゾイソキサ
ゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、オキサ
ゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、ベンゾオキサゾ
リル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキ
サジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリ
ル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリ
ル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、２−ベンゾイソ
チアゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリ
ル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリ
ル）、フリル（例えば、３−フリル）、ベンゾフラニル
（例えば、ベンゾフラン−３−イル）、ベンゾ［１，
３］ジオキソリル（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イル）、チエニル（例えば、２−チエニル）、ベンゾ
チエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、テトラゾリ
ル等が挙げられる。Ｒ7およびＲ9における「ヘテロアリ
ール」は、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、チ
エニル（例えば、２−チエニル）、ピリジル（例えば、
３−ピリジル）等が好ましい。
【００２０】本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」
とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテ
ロアリ−ル」が置換したもので、これらは置換可能な全
ての位置で結合しうる。例えば、チアゾリルメチル（例
えば、４−チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例
えば、５−チアゾリル−２−エチル）、インドリルメチ
ル（例えば、（インドール−３−イル）メチル）、イミ
ダゾリルメチル（例えば、４−イミダゾリルメチル）、
ベンゾチアゾリルメチル（例えば、２−ベンゾチアゾリ
ルメチル）、ベンゾピラゾリルメチル（例えば、１−ベ
ンゾピラゾリルメチル）、ベンゾトリアゾリルメチル
（例えば、４−ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキ
ノリルメチル（例えば、２−ベンゾキノリルメチル）、
ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、２−ベンゾイミダ
ゾリルメチル）、ピリジルメチル（例えば、２−ピリジ
ルメチル）等が挙げられる。特に（インドール−３−イ
ル）メチル、４−チアゾリルメチルが好ましい。本明細
書中、「非芳香族複素環」とは、５〜７員環の非芳香族
複素環を意味する。例えば、ピラゾリジニル（例えば２
−ピラゾリジニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジ
ノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（１−ピペラジニ
ル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ）、４，５−
ジヒドロチアゾルジニル（例えば、４，５−ジヒドロチ
アゾリジン−２−イル）等が挙げられる。
とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテ
ロアリ−ル」が置換したもので、これらは置換可能な全
ての位置で結合しうる。例えば、チアゾリルメチル（例
えば、４−チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例
えば、５−チアゾリル−２−エチル）、インドリルメチ
ル（例えば、（インドール−３−イル）メチル）、イミ
ダゾリルメチル（例えば、４−イミダゾリルメチル）、
ベンゾチアゾリルメチル（例えば、２−ベンゾチアゾリ
ルメチル）、ベンゾピラゾリルメチル（例えば、１−ベ
ンゾピラゾリルメチル）、ベンゾトリアゾリルメチル
（例えば、４−ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキ
ノリルメチル（例えば、２−ベンゾキノリルメチル）、
ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、２−ベンゾイミダ
ゾリルメチル）、ピリジルメチル（例えば、２−ピリジ
ルメチル）等が挙げられる。特に（インドール−３−イ
ル）メチル、４−チアゾリルメチルが好ましい。本明細
書中、「非芳香族複素環」とは、５〜７員環の非芳香族
複素環を意味する。例えば、ピラゾリジニル（例えば２
−ピラゾリジニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジ
ノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（１−ピペラジニ
ル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ）、４，５−
ジヒドロチアゾルジニル（例えば、４，５−ジヒドロチ
アゾリジン−２−イル）等が挙げられる。
【００２１】本明細書中、「低級アルキルオキシ」と
は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキ
ルオキシを意味する。例えば、メチルオキシ、エチルオ
キシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−
ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキ
シ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。好ましく
は、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシが挙げられる。本明細書中、
「低級アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が前記
「低級アルキル」である低級アルキルスルホニルを意味
する。例えば、メチルスルホニルが挙げらる。本明細書
中、「アリーレン」とは、前記「アリール」より導かれ
る基を意味する。例えば、１，４−フェニレン、１，３
−フェニレン、１，２−フェニレンが挙げられる。本明
細書中、「ヘテロアリーレン」とは、前記「ヘテロアリ
ール」より導かれる基を意味する。例えば、２，５−チ
オフェンジイル、２，５−フランジイル、２，５−チア
ゾールジイル、２，５−ベンゾチオフェンジイル、２，
５−ベンゾフランジイル、２，５−インドールジイル等
が挙げられる。
は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキ
ルオキシを意味する。例えば、メチルオキシ、エチルオ
キシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−
ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキ
シ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。好ましく
は、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシが挙げられる。本明細書中、
「低級アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が前記
「低級アルキル」である低級アルキルスルホニルを意味
する。例えば、メチルスルホニルが挙げらる。本明細書
中、「アリーレン」とは、前記「アリール」より導かれ
る基を意味する。例えば、１，４−フェニレン、１，３
−フェニレン、１，２−フェニレンが挙げられる。本明
細書中、「ヘテロアリーレン」とは、前記「ヘテロアリ
ール」より導かれる基を意味する。例えば、２，５−チ
オフェンジイル、２，５−フランジイル、２，５−チア
ゾールジイル、２，５−ベンゾチオフェンジイル、２，
５−ベンゾフランジイル、２，５−インドールジイル等
が挙げられる。
【００２２】本明細書中、「アルケニル」とは、Ｃ2〜
Ｃ8アルケニルを意味する。例えば、ビニル、アリル、
イソプロペニル等が挙げられる。本明細書中、「低級ア
ルキルオキシカルボニル低級アルケニル」とは、アルキ
ル部分が前記「低級アルキル」、アルケニル部分が前記
「アルケニル」である低級アルキルオキシカルボニル低
級アルケニルを意味する。例えば、メチルオキシカルボ
ニルビニル等が挙げられる。本明細書中、「ハロゲン」
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。本明細
書中、「ハロ低級アルキル」とは、前記「ハロゲン」で
１〜５個所、好ましくは１〜３個所置換された前記「低
級アルキル」を意味する。例えば、クロロメチル、ブロ
モメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等が
挙げられる。好ましくは、トリハロメチルが挙げられ
る。
Ｃ8アルケニルを意味する。例えば、ビニル、アリル、
イソプロペニル等が挙げられる。本明細書中、「低級ア
ルキルオキシカルボニル低級アルケニル」とは、アルキ
ル部分が前記「低級アルキル」、アルケニル部分が前記
「アルケニル」である低級アルキルオキシカルボニル低
級アルケニルを意味する。例えば、メチルオキシカルボ
ニルビニル等が挙げられる。本明細書中、「ハロゲン」
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。本明細
書中、「ハロ低級アルキル」とは、前記「ハロゲン」で
１〜５個所、好ましくは１〜３個所置換された前記「低
級アルキル」を意味する。例えば、クロロメチル、ブロ
モメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等が
挙げられる。好ましくは、トリハロメチルが挙げられ
る。
【００２３】本明細書中、「置換されていてもよいアミ
ノ」とは、前記「低級アルキル」、「アリール」、「ア
ラルキル」、もしくは「ヘテロアリールアルキル」で１
または２以上置換されていていもよいアミノまたは非置
換アミノを意味する。例えば、アミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、フェニルアミ
ノ、ベンジルアミノ等が挙げられる。特にアミノ、ジメ
チルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノが好まし
い。本明細書中、Ｒ1における「置換されていてもよい
アルキル」の置換基としてはヒドロキシ、アルキルオキ
シ（例えば、メチルオキシ、エチルオキシ）、メルカプ
ト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアル
キル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、低級アルキル
オキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル、
エチルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、低級ハロ
アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、置換されて
いてもよいアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、カルバモイルアミノ）、グアニジノ、ベンジルオ
キシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１
個以上置換しうる。「置換されていてもよいアルキル」
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、シクロプ
ロピルメチルが好ましい。
ノ」とは、前記「低級アルキル」、「アリール」、「ア
ラルキル」、もしくは「ヘテロアリールアルキル」で１
または２以上置換されていていもよいアミノまたは非置
換アミノを意味する。例えば、アミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、フェニルアミ
ノ、ベンジルアミノ等が挙げられる。特にアミノ、ジメ
チルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノが好まし
い。本明細書中、Ｒ1における「置換されていてもよい
アルキル」の置換基としてはヒドロキシ、アルキルオキ
シ（例えば、メチルオキシ、エチルオキシ）、メルカプ
ト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアル
キル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、低級アルキル
オキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル、
エチルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、低級ハロ
アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、置換されて
いてもよいアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、カルバモイルアミノ）、グアニジノ、ベンジルオ
キシ等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１
個以上置換しうる。「置換されていてもよいアルキル」
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、シクロプ
ロピルメチルが好ましい。
【００２４】本明細書中、Ｒ5における「置換されてい
てもよいアルキル」の置換基としてはヒドロキシ、アル
キルオキシ（例えば、メチルオキシ、エチルオキシ）、
フェニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、
メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、カルボキシ、ニトロ、シアノ、低級ハロアルキル
（例えば、トリフルオロメチル）、置換されていてもよ
いアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カ
ルバモイルアミノ）、グアニジノ、ベンジルオキシ等が
挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置
換しうる。「置換されていてもよいアルキル」として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、フェニルオキシメチルが好ましい。
てもよいアルキル」の置換基としてはヒドロキシ、アル
キルオキシ（例えば、メチルオキシ、エチルオキシ）、
フェニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、
メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、カルボキシ、ニトロ、シアノ、低級ハロアルキル
（例えば、トリフルオロメチル）、置換されていてもよ
いアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カ
ルバモイルアミノ）、グアニジノ、ベンジルオキシ等が
挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置
換しうる。「置換されていてもよいアルキル」として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、フェニルオキシメチルが好ましい。
【００２５】本明細書中、「置換されていてもよいアリ
−ル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換
されていてもよいヘテロアリ−ル」、「置換されていて
もよいヘテロアリ−ルアルキル」、「置換されていても
よいアリーレン」、および「置換されていてもよいヘテ
ロアリーレン」における芳香環上の置換基とは、例え
ば、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル（例えば、ヒ
ドロキシメチル）、低級アルキルオキシ（例えば、メチ
ルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプ
ロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）、メルカプ
ト、低級アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロ
アルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボ
ニル（例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシ
カルボニル）、ニトロ、シアノ、低級ハロアルキル（例
えば、トリフルオロメチル）、アリ−ルオキシ（例え
ば、フェニルオキシ）、置換されていてもよいアミノ
（例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ベンジリデンアミノ）、グアニジノ、低
級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル）、低級アルケ
ニル（例えば、ビニル、プロペニル）、アルキニル（例
えば、エチニル、フェニルエチニル）、低級アルカノイ
ル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル）、ア
シルオキシ（例えば、アセチルオキシ）、アシルアミノ
（例えば、アセチルアミノ、フェニルカルボニルアミ
ノ）、低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホ
ニル）、フェニル、ベンジル、アゾ基（例えば、フェニ
ルアゾ）、置換されていてもよいヘテロアリ−ル（例え
ば、３−ピリジル）、置換されていてもよいウレイド
（例えば、ウレイド、フェニルウレイド）等が挙げられ
る。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しう
る。
−ル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換
されていてもよいヘテロアリ−ル」、「置換されていて
もよいヘテロアリ−ルアルキル」、「置換されていても
よいアリーレン」、および「置換されていてもよいヘテ
ロアリーレン」における芳香環上の置換基とは、例え
ば、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル（例えば、ヒ
ドロキシメチル）、低級アルキルオキシ（例えば、メチ
ルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプ
ロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）、メルカプ
ト、低級アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロ
アルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボ
ニル（例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシ
カルボニル）、ニトロ、シアノ、低級ハロアルキル（例
えば、トリフルオロメチル）、アリ−ルオキシ（例え
ば、フェニルオキシ）、置換されていてもよいアミノ
（例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ベンジリデンアミノ）、グアニジノ、低
級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル）、低級アルケ
ニル（例えば、ビニル、プロペニル）、アルキニル（例
えば、エチニル、フェニルエチニル）、低級アルカノイ
ル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル）、ア
シルオキシ（例えば、アセチルオキシ）、アシルアミノ
（例えば、アセチルアミノ、フェニルカルボニルアミ
ノ）、低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホ
ニル）、フェニル、ベンジル、アゾ基（例えば、フェニ
ルアゾ）、置換されていてもよいヘテロアリ−ル（例え
ば、３−ピリジル）、置換されていてもよいウレイド
（例えば、ウレイド、フェニルウレイド）等が挙げられ
る。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しう
る。
【００２６】Ｒ5における「置換されていてもよいアリ
ール」としては、フェニル、４−トリフルオロメチルフ
ェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシメチル
フェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、２−メチル
オキシフェニル、４−メチルオキシフェニル、４−メチ
ルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−アセチルフ
ェニル、４−カルボキシフェニル、３，４，５−トリメ
トキシフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−ビ
フェニル、４−フェニルカルボニルアミノフェニル、４
−ベンジルフェニル等が挙げられる。Ｒ5における「置
換されていてもよいヘテロアリール」としては、２−チ
エニル、３−チエニル、ピリジン−３−イル、ベンゾフ
ラン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−
イル等が挙げられる。Ｒ1における「置換されていても
よいアラルキル」としては、ベンジル、４−ヒドロキシ
ベンジル、４−ｔ−ブチルオキシベンジル、４−フェニ
ルベンジル等が挙げられる。Ｒ7における「置換されて
いてもよいアラルキル」としては、ベンジル、トリチ
ル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル等が挙げら
れる。Ｒ1における「置換されていてもよいヘテロアリ
ールアルキル」としては、（インドール−３−イル）メ
チル、（Ｎ−メチル−インドール−３−イル）メチル等
が挙げられる。
ール」としては、フェニル、４−トリフルオロメチルフ
ェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシメチル
フェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、２−メチル
オキシフェニル、４−メチルオキシフェニル、４−メチ
ルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−アセチルフ
ェニル、４−カルボキシフェニル、３，４，５−トリメ
トキシフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−ビ
フェニル、４−フェニルカルボニルアミノフェニル、４
−ベンジルフェニル等が挙げられる。Ｒ5における「置
換されていてもよいヘテロアリール」としては、２−チ
エニル、３−チエニル、ピリジン−３−イル、ベンゾフ
ラン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−
イル等が挙げられる。Ｒ1における「置換されていても
よいアラルキル」としては、ベンジル、４−ヒドロキシ
ベンジル、４−ｔ−ブチルオキシベンジル、４−フェニ
ルベンジル等が挙げられる。Ｒ7における「置換されて
いてもよいアラルキル」としては、ベンジル、トリチ
ル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル等が挙げら
れる。Ｒ1における「置換されていてもよいヘテロアリ
ールアルキル」としては、（インドール−３−イル）メ
チル、（Ｎ−メチル−インドール−３−イル）メチル等
が挙げられる。
【００２７】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で表わされる化合物
（Ｉ）は、一般式（ＸＩ）で示されるα−アミノ酸を出
発原料にして、またはそのカルボンキシル基を還元した
アルコール体（ＸＩＩ）を出発原料にして、以下に示す
合成法により製造することができる。また、ＷＯ９７／
２７１７４に記載の方法を用いて行うこともできる。
（Ｉ）は、一般式（ＸＩ）で示されるα−アミノ酸を出
発原料にして、またはそのカルボンキシル基を還元した
アルコール体（ＸＩＩ）を出発原料にして、以下に示す
合成法により製造することができる。また、ＷＯ９７／
２７１７４に記載の方法を用いて行うこともできる。
【００２８】 Ａ法：化合物（Ｉ）全般についての合成法。 Ｂ法：化合物（Ｉ）全般についての合成法。 Ｃ法：一般式（Ｉ）において、Ｒ3が置換されていても
よいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリ
ーレン、Ｒ4が単結合、Ｒ5が置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである
化合物についての合成法。 Ｄ法：一般式（Ｉ）において、Ｒ3が置換されていても
よいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリ
ーレン、Ｒ4が−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ5が置換されていてもよい
アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールで
ある化合物についての合成法。 Ｅ法：一般式（Ｉ）において、Ｒ3が置換されていても
よいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリ
ーレン、Ｒ4が−ＣＯＮＨ−、Ｒ5が置換されていてもよ
いアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール
である化合物についての合成法。 Ｆ法：一般式（Ｉ）において、Ｒ3が置換されていても
よいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリ
ーレン、Ｒ4がテトラゾールジイル、Ｒ5が置換されてい
てもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロア
リールである化合物についての合成法。 Ｇ法：一般式（Ｉ）において、Ｒ1が−ＣＯＲ6である化
合物の合成法。 Ｈ法：一般式（Ｉ）において、ｍ＝２である化合物の合
成法。 Ｉ法：一般式（Ｉ）において、ｍ＝２である化合物の合
成法。 以下にこれらの方法について詳しく説明する。
よいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリ
ーレン、Ｒ4が単結合、Ｒ5が置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである
化合物についての合成法。 Ｄ法：一般式（Ｉ）において、Ｒ3が置換されていても
よいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリ
ーレン、Ｒ4が−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ5が置換されていてもよい
アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールで
ある化合物についての合成法。 Ｅ法：一般式（Ｉ）において、Ｒ3が置換されていても
よいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリ
ーレン、Ｒ4が−ＣＯＮＨ−、Ｒ5が置換されていてもよ
いアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール
である化合物についての合成法。 Ｆ法：一般式（Ｉ）において、Ｒ3が置換されていても
よいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリ
ーレン、Ｒ4がテトラゾールジイル、Ｒ5が置換されてい
てもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロア
リールである化合物についての合成法。 Ｇ法：一般式（Ｉ）において、Ｒ1が−ＣＯＲ6である化
合物の合成法。 Ｈ法：一般式（Ｉ）において、ｍ＝２である化合物の合
成法。 Ｉ法：一般式（Ｉ）において、ｍ＝２である化合物の合
成法。 以下にこれらの方法について詳しく説明する。
【００２９】（Ａ法）
【化２１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、およびＲ10は
前記と同意義、Ｒ17は水素またはカルボキシ保護基、Ｒ
18はメシルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ
基、クロロ、ブロモ、ヨード等の脱離基、Ｒ19は前記Ｒ
9および−ＮＨＲ11と同意義、Ｈａｌはハロゲン）
前記と同意義、Ｒ17は水素またはカルボキシ保護基、Ｒ
18はメシルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ
基、クロロ、ブロモ、ヨード等の脱離基、Ｒ19は前記Ｒ
9および−ＮＨＲ11と同意義、Ｈａｌはハロゲン）
【００３０】化合物（ＸＩ）から化合物（ＸＩＩＩ）へ
の反応は、ＷＯ９７／２７１７４に従って実施できる
が、化合物（ＸＩ）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、要すれば反応後、Ｎ−アルキル化
等やカルボキシ保護基の除去を行う。化合物（ＸＩＩ
Ｉ）から化合物（ＸＩＶ）への反応はカルボキシル基を
ハイドロキシメチル基に変換する反応（第２工程）であ
る。化合物（ＸＩＶ）から化合物（ＸＶ）への反応は、
水酸基をメシルオキシ基などの脱離基に変換する反応で
あり（第３工程）、更にチオ酢酸誘導体のカリウム塩、
あるいはナトリウム塩を反応させることにより化合物
（ＸＶＩ）を得ること（第４工程）ができる。また化合
物（ＸＶ）にナトリウムチオラートあるいはカリウムチ
オラートを反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩ
Ｉ）に変換（第６工程）することができる。化合物（Ｘ
ＶＩ）は、脱アシル化反応により化合物（ＸＶＩＩ）に
変換することができ（第５工程）、さらにＳ−アルキル
化反応により化合物（ＸＶＩＩＩ）に変換（第７工程）
することができる。一方、化合物（ＸＩＶ）をＯ−アシ
ル化反応に付すことにより、化合物（ＸＩＸ）に変換す
ることができる。各工程についてさらに詳しく述べれば
以下の通りである。
の反応は、ＷＯ９７／２７１７４に従って実施できる
が、化合物（ＸＩ）のアミノ基をスルホニル化する反応
（第１工程）であり、要すれば反応後、Ｎ−アルキル化
等やカルボキシ保護基の除去を行う。化合物（ＸＩＩ
Ｉ）から化合物（ＸＩＶ）への反応はカルボキシル基を
ハイドロキシメチル基に変換する反応（第２工程）であ
る。化合物（ＸＩＶ）から化合物（ＸＶ）への反応は、
水酸基をメシルオキシ基などの脱離基に変換する反応で
あり（第３工程）、更にチオ酢酸誘導体のカリウム塩、
あるいはナトリウム塩を反応させることにより化合物
（ＸＶＩ）を得ること（第４工程）ができる。また化合
物（ＸＶ）にナトリウムチオラートあるいはカリウムチ
オラートを反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩ
Ｉ）に変換（第６工程）することができる。化合物（Ｘ
ＶＩ）は、脱アシル化反応により化合物（ＸＶＩＩ）に
変換することができ（第５工程）、さらにＳ−アルキル
化反応により化合物（ＸＶＩＩＩ）に変換（第７工程）
することができる。一方、化合物（ＸＩＶ）をＯ−アシ
ル化反応に付すことにより、化合物（ＸＩＸ）に変換す
ることができる。各工程についてさらに詳しく述べれば
以下の通りである。
【００３１】（第１工程）ＷＯ９７／２７１７４記載の
方法に従って実施することができる。原料化合物の式
（ＸＩ）で示されるアミノ酸またはその酸付加塩（例え
ば、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ
酢酸塩）の一部のものは市販品として入手できる。その
他のものは実験化学講座２２巻、第４版（日本化学会
編）に記載のアミノ酸合成法、 J. Med. Chem. 38, 168
9-1700 (1995) Gary M. Ksander et. al.等に従って合
成できる。また、スルホニル化試薬（例えば、スルホン
酸ハロゲン化物）の一部のものは市販品として入手可能
であり、その他のものは新実験化学講座１４巻、1787
頁、(1978)、Synthesis 852-854 (1986) Tatsuo Hamada
et. al.等に従って合成できる。保護されたカルボキシ
ル基としては、例えば、エステル（例えば、メチルエス
テル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル）
化されたカルボキシル基が挙げられる。これらの保護基
の脱離は、保護基に応じて酸（例えば、塩酸、トリフル
オロ酢酸）または塩基（例えば、水酸化ナトリウム等）
の存在下に加水分解するか、または接触還元（例えば、
１０％パラジウムー炭素触媒存在下）することによって
行うことができる。スルホニル化反応の溶媒としては、
化合物（ＸＩ）においてＲ17が水素であるアミノ酸の場
合には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
水またはそれら混合溶媒が好ましいが、Ｒ17が保護基で
あるエステル体の場合には、この他に水不溶性溶媒（例
えば、ベンゼン、ジクロロメタン）と上記溶媒との混合
溶媒が挙げられる。スルホニル化反応に用いられる塩基
は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機
塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基等である。反応温度は通常、氷冷
〜室温である。尚、化合物（Ｉａ−１）におけるＲ1、
Ｒ3、Ｒ4、またはＲ5がスルホニル化に障害となる置換
基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニ
ジノ）を有する基である場合には、Protective Groups
in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley
& Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階で
その保護基を除去すればよい。また、Ｒ2が水素でない
場合は、さらにジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等の溶媒中、氷冷下〜８０℃、好まし
くは氷冷下〜室温でハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ
化メチル、ヨウ化エチル等）やハロゲン化アラルキル
（例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等）等
を加え、３〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌
することにより目的のＮ−Ｒ2体を得ることができる。
同様に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等
の溶媒中、氷冷下〜１２０℃、好ましくは室温〜６０℃
で、アルコール（例えば、プロパノール、ベンジルアル
コール等）存在下、１，１−（アゾカルボニル）ジピペ
リジン／トリフェニルホスフィンやシアノメチルトリブ
チルホスホランなどの光延反応に用いる試薬を加え、３
〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌することに
より目的のＮ−Ｒ2体を得ることができる。
方法に従って実施することができる。原料化合物の式
（ＸＩ）で示されるアミノ酸またはその酸付加塩（例え
ば、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ
酢酸塩）の一部のものは市販品として入手できる。その
他のものは実験化学講座２２巻、第４版（日本化学会
編）に記載のアミノ酸合成法、 J. Med. Chem. 38, 168
9-1700 (1995) Gary M. Ksander et. al.等に従って合
成できる。また、スルホニル化試薬（例えば、スルホン
酸ハロゲン化物）の一部のものは市販品として入手可能
であり、その他のものは新実験化学講座１４巻、1787
頁、(1978)、Synthesis 852-854 (1986) Tatsuo Hamada
et. al.等に従って合成できる。保護されたカルボキシ
ル基としては、例えば、エステル（例えば、メチルエス
テル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル）
化されたカルボキシル基が挙げられる。これらの保護基
の脱離は、保護基に応じて酸（例えば、塩酸、トリフル
オロ酢酸）または塩基（例えば、水酸化ナトリウム等）
の存在下に加水分解するか、または接触還元（例えば、
１０％パラジウムー炭素触媒存在下）することによって
行うことができる。スルホニル化反応の溶媒としては、
化合物（ＸＩ）においてＲ17が水素であるアミノ酸の場
合には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
水またはそれら混合溶媒が好ましいが、Ｒ17が保護基で
あるエステル体の場合には、この他に水不溶性溶媒（例
えば、ベンゼン、ジクロロメタン）と上記溶媒との混合
溶媒が挙げられる。スルホニル化反応に用いられる塩基
は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機
塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基等である。反応温度は通常、氷冷
〜室温である。尚、化合物（Ｉａ−１）におけるＲ1、
Ｒ3、Ｒ4、またはＲ5がスルホニル化に障害となる置換
基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニ
ジノ）を有する基である場合には、Protective Groups
in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley
& Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階で
その保護基を除去すればよい。また、Ｒ2が水素でない
場合は、さらにジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等の溶媒中、氷冷下〜８０℃、好まし
くは氷冷下〜室温でハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ
化メチル、ヨウ化エチル等）やハロゲン化アラルキル
（例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等）等
を加え、３〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌
することにより目的のＮ−Ｒ2体を得ることができる。
同様に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等
の溶媒中、氷冷下〜１２０℃、好ましくは室温〜６０℃
で、アルコール（例えば、プロパノール、ベンジルアル
コール等）存在下、１，１−（アゾカルボニル）ジピペ
リジン／トリフェニルホスフィンやシアノメチルトリブ
チルホスホランなどの光延反応に用いる試薬を加え、３
〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌することに
より目的のＮ−Ｒ2体を得ることができる。
【００３２】（第２工程）化合物（ＸＩＶ）は、Ｒ17＝
Ｈである化合物（ＸＩＩＩ）を、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、−３
０℃〜室温で、活性エステルへ変換する試薬（例えば、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル等のいずれかと１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾ−ル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミド等のいずれかの混合物）を加えて、活性エステル
体に変換した後、メタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等の溶媒中、−３０℃〜室温で、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用
させることにより得ることができる。また別法として、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルモルホリン等の有機塩基存在下、クロル炭酸エチル
を作用させて、混合酸無水物へ変換した後、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤で処
理する方法や、Ｒ17＝Ｈである化合物（ＸＩＩＩ）を、
直接、ジボランで還元する方法など、エステルからアル
コールに変換する反応として、通常知られている方法で
も得ることができる。
Ｈである化合物（ＸＩＩＩ）を、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、−３
０℃〜室温で、活性エステルへ変換する試薬（例えば、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル等のいずれかと１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾ−ル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミド等のいずれかの混合物）を加えて、活性エステル
体に変換した後、メタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等の溶媒中、−３０℃〜室温で、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用
させることにより得ることができる。また別法として、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルモルホリン等の有機塩基存在下、クロル炭酸エチル
を作用させて、混合酸無水物へ変換した後、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤で処
理する方法や、Ｒ17＝Ｈである化合物（ＸＩＩＩ）を、
直接、ジボランで還元する方法など、エステルからアル
コールに変換する反応として、通常知られている方法で
も得ることができる。
【００３３】（第３工程）Ｒ18＝ＯＭｓ，ＯＴｆである
化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＶ）に、ピリジン溶媒
中、−３０℃〜室温で、メタンスルホニルクロリドやト
リフルオロメタンスルホン酸の無水物を作用させること
により得ることができる。また、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化
メチレン等の溶媒中、−３０℃〜室温で、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基存在下、メタ
ンスルホニルクロリドやトリフルオロメタンスルホン酸
の無水物を作用させる方法でも得ることができる。Ｒ18
＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲンの場合は、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、塩化メチレン等の溶媒中、−３０
℃〜室温で、トリフェニルホスフィンなどのトリアルキ
ルホスフィン存在下、塩素、臭素、ヨウ素を作用させる
ことにより得ることができる。 （第４工程）化合物（ＸＶＩ）は、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、−３
０℃〜６０℃で、化合物（ＸＶ）にチオ酢酸誘導体のナ
トリウム塩あるいはカリウム塩を作用させることにより
得ることができる。また、化合物（ＸＩＶ）にトリフェ
ニルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンと、ジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレートなどのアゾ化合物存
在下、チオ酢酸誘導体を作用させる光延反応の条件によ
り、第３工程を経ることなく化合物（ＸＶＩ）へ変換で
きる。
化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＶ）に、ピリジン溶媒
中、−３０℃〜室温で、メタンスルホニルクロリドやト
リフルオロメタンスルホン酸の無水物を作用させること
により得ることができる。また、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化
メチレン等の溶媒中、−３０℃〜室温で、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基存在下、メタ
ンスルホニルクロリドやトリフルオロメタンスルホン酸
の無水物を作用させる方法でも得ることができる。Ｒ18
＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲンの場合は、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、塩化メチレン等の溶媒中、−３０
℃〜室温で、トリフェニルホスフィンなどのトリアルキ
ルホスフィン存在下、塩素、臭素、ヨウ素を作用させる
ことにより得ることができる。 （第４工程）化合物（ＸＶＩ）は、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、−３
０℃〜６０℃で、化合物（ＸＶ）にチオ酢酸誘導体のナ
トリウム塩あるいはカリウム塩を作用させることにより
得ることができる。また、化合物（ＸＩＶ）にトリフェ
ニルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンと、ジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレートなどのアゾ化合物存
在下、チオ酢酸誘導体を作用させる光延反応の条件によ
り、第３工程を経ることなく化合物（ＸＶＩ）へ変換で
きる。
【００３４】（第５工程）化合物（ＸＶＩＩ）は、メタ
ノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の溶媒中、−３０℃〜室温で、化合物（ＸＶＩ）
にナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウムなどを作用
させることにより得ることができる。なお上記の反応で
は、場合によりジスルフィド体が副生することがある
が、その際は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタ
ノール等の溶媒中、−３０℃〜６０℃で、トリブチルホ
スフィンなどのトリアルキルホスフィンと水を作用させ
ることにより、目的物に変換することができる。 （第６工程）化合物（ＸＶＩＩＩ）は、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、
−３０℃〜１００℃で、化合物（ＸＶＩＩ）にチオラー
ト（チオールを水素化ナトリウム等で処理することによ
り得ることができる）を作用させることにより得ること
ができる。
ノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の溶媒中、−３０℃〜室温で、化合物（ＸＶＩ）
にナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウムなどを作用
させることにより得ることができる。なお上記の反応で
は、場合によりジスルフィド体が副生することがある
が、その際は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタ
ノール等の溶媒中、−３０℃〜６０℃で、トリブチルホ
スフィンなどのトリアルキルホスフィンと水を作用させ
ることにより、目的物に変換することができる。 （第６工程）化合物（ＸＶＩＩＩ）は、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、
−３０℃〜１００℃で、化合物（ＸＶＩＩ）にチオラー
ト（チオールを水素化ナトリウム等で処理することによ
り得ることができる）を作用させることにより得ること
ができる。
【００３５】（第７工程）化合物（ＸＶＩＩＩ）は、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン、塩化メチレン等の溶媒中、−３０℃〜６
０℃で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の
有機塩基存在下、化合物（ＸＶＩＩ）にアルキルハライ
ドを作用させることにより得ることができる。別法とし
て、化合物（ＸＶＩ）を、アルキルハライド存在下、Ｄ
ＢＵ(１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウ
ンデセン)等の有機塩基で処理しても得ることができ
る。 （第８工程）化合物（ＸＩＸ）は、化合物（ＸＩＶ）に
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン、塩化メチレン等の溶媒中、−３０℃〜室
温で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジン等の有機塩基存在下、アシルクロリド、酸無水物を
作用させることにより得ることができる。また、化合物
（ＸＩＶ）にピリジン溶媒中、−３０℃〜室温で、アシ
ルクロリド、酸無水物を作用させる方法でも得ることが
できる。
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン、塩化メチレン等の溶媒中、−３０℃〜６
０℃で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の
有機塩基存在下、化合物（ＸＶＩＩ）にアルキルハライ
ドを作用させることにより得ることができる。別法とし
て、化合物（ＸＶＩ）を、アルキルハライド存在下、Ｄ
ＢＵ(１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウ
ンデセン)等の有機塩基で処理しても得ることができ
る。 （第８工程）化合物（ＸＩＸ）は、化合物（ＸＩＶ）に
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン、塩化メチレン等の溶媒中、−３０℃〜室
温で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジン等の有機塩基存在下、アシルクロリド、酸無水物を
作用させることにより得ることができる。また、化合物
（ＸＩＶ）にピリジン溶媒中、−３０℃〜室温で、アシ
ルクロリド、酸無水物を作用させる方法でも得ることが
できる。
【００３６】（Ｂ法）
【化２２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＨａｌは前
記と同意義、Ｒ20はベンジルオキシカルボニル基、ｔ−
ブチルオキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を示
す）
記と同意義、Ｒ20はベンジルオキシカルボニル基、ｔ−
ブチルオキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を示
す）
【００３７】本法は、Ａ法における化合物（ＸＩＶ）の
別途合成法である。化合物（ＸＸ）をＡ法の第２工程と
同様の反応によりアルコールへ変換した後、アミノ基の
保護基を脱保護することにより得ることができる（第1
工程）。化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＸＸＩ）への反
応は、化合物（ＸＩＩ）のアミノ基をスルホニル化する
反応（第２工程）である。要すれば、化合物（ＸＸＩ）
を塩基存在下、アルキルハライドを作用させるか、光延
反応等を行うことにより、Ｎ−アルキル体である化合物
（ＸＩＶ）導くことができる（第３工程）。各工程につ
いてさらに詳しく述べれば以下の通りである。
別途合成法である。化合物（ＸＸ）をＡ法の第２工程と
同様の反応によりアルコールへ変換した後、アミノ基の
保護基を脱保護することにより得ることができる（第1
工程）。化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＸＸＩ）への反
応は、化合物（ＸＩＩ）のアミノ基をスルホニル化する
反応（第２工程）である。要すれば、化合物（ＸＸＩ）
を塩基存在下、アルキルハライドを作用させるか、光延
反応等を行うことにより、Ｎ−アルキル体である化合物
（ＸＩＶ）導くことができる（第３工程）。各工程につ
いてさらに詳しく述べれば以下の通りである。
【００３８】（第１工程）原料化合物の式（ＸＸ）で示
されるアミノ基が保護されたアミノ酸の一部のものは市
販品として入手できる。その他のものは実験化学講座２
２巻、第４版（日本化学会編）に記載のアミノ酸合成
法、 J. Med. Chem. 38, 1689-1700 (1995)Gary M. Ksa
nder et. al.等に従って合成できる。化合物（ＸＸ）
は、Ａ法の第２工程と同様の方法で、アルコール体に変
換した後、脱保護することにより化合物（ＸＩＩ）に誘
導することができる。脱保護反応は、保護基に応じて酸
（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）または塩基（例え
ば、水酸化ナトリウム等）の存在下に加水分解するか、
または接触還元（例えば、１０％パラジウム−炭素触媒
存在下）することによって行うことができる。
されるアミノ基が保護されたアミノ酸の一部のものは市
販品として入手できる。その他のものは実験化学講座２
２巻、第４版（日本化学会編）に記載のアミノ酸合成
法、 J. Med. Chem. 38, 1689-1700 (1995)Gary M. Ksa
nder et. al.等に従って合成できる。化合物（ＸＸ）
は、Ａ法の第２工程と同様の方法で、アルコール体に変
換した後、脱保護することにより化合物（ＸＩＩ）に誘
導することができる。脱保護反応は、保護基に応じて酸
（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）または塩基（例え
ば、水酸化ナトリウム等）の存在下に加水分解するか、
または接触還元（例えば、１０％パラジウム−炭素触媒
存在下）することによって行うことができる。
【００３９】（第２工程）化合物（ＸＸＩ）は、−３０
℃〜６０℃で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン等の有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基等の存在下、化合物
（ＸＩＩ）にスルホニル化試薬（例えば、スルホン酸ハ
ロゲン化物）を作用させることにより得ることができ
る。尚、化合物（ＸＩＶ）におけるＲ1、Ｒ3、Ｒ4、ま
たはＲ5がスルホニル化に障害となる置換基（例えば、
ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ）を有す
る基である場合には、Protective Groups in Organic S
ynthesis, Theodora W Green (JohnWiley & Sons) 等に
記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を
除去すればよい。また、スルホニル化試薬（例えば、ス
ルホン酸ハロゲン化物）の一部のものは市販品として入
手可能であり、その他のものは新実験化学講座１４巻、
1787頁、(1978)、Synthesis 852-854 (1986) Tatsuo Ha
mada et. al.等に従って合成できる。 （第３工程）化合物（ＸＩＶ）は、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、氷冷
下〜８０℃、好ましくは氷冷下〜室温で化合物（ＸＸ
Ｉ）にハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル等）やハロゲン化アラルキル（例えば、ベン
ジルクロリド、ベンジルブロミド等）等を加え、３〜３
０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌することにより
得ることができる。同様に、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、トルエン等の溶媒中、氷冷下〜１２０℃、好ま
しくは室温〜６０℃で、アルコール（例えば、プロパノ
ール、ベンジルアルコール等）存在下、１，１−（アゾ
カルボニル）ジピペリジン／トリフェニルホスフィンや
シアノメチルトリブチルホスホランなどの光延反応に用
いる試薬を加え、３〜３０時間、好ましくは１０〜２０
時間攪拌することにより目的の化合物（ＸＩＶ）を得る
ことができる。
℃〜６０℃で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン等の有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基等の存在下、化合物
（ＸＩＩ）にスルホニル化試薬（例えば、スルホン酸ハ
ロゲン化物）を作用させることにより得ることができ
る。尚、化合物（ＸＩＶ）におけるＲ1、Ｒ3、Ｒ4、ま
たはＲ5がスルホニル化に障害となる置換基（例えば、
ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ）を有す
る基である場合には、Protective Groups in Organic S
ynthesis, Theodora W Green (JohnWiley & Sons) 等に
記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を
除去すればよい。また、スルホニル化試薬（例えば、ス
ルホン酸ハロゲン化物）の一部のものは市販品として入
手可能であり、その他のものは新実験化学講座１４巻、
1787頁、(1978)、Synthesis 852-854 (1986) Tatsuo Ha
mada et. al.等に従って合成できる。 （第３工程）化合物（ＸＩＶ）は、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、氷冷
下〜８０℃、好ましくは氷冷下〜室温で化合物（ＸＸ
Ｉ）にハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル等）やハロゲン化アラルキル（例えば、ベン
ジルクロリド、ベンジルブロミド等）等を加え、３〜３
０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌することにより
得ることができる。同様に、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、トルエン等の溶媒中、氷冷下〜１２０℃、好ま
しくは室温〜６０℃で、アルコール（例えば、プロパノ
ール、ベンジルアルコール等）存在下、１，１−（アゾ
カルボニル）ジピペリジン／トリフェニルホスフィンや
シアノメチルトリブチルホスホランなどの光延反応に用
いる試薬を加え、３〜３０時間、好ましくは１０〜２０
時間攪拌することにより目的の化合物（ＸＩＶ）を得る
ことができる。
【００４０】（Ｃ法）
【化２３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ18、Ｒ19、およ
びＨａｌは前記と同意義、Ｒ21は置換されていてもよい
アラルキルまたはアシル）
びＨａｌは前記と同意義、Ｒ21は置換されていてもよい
アラルキルまたはアシル）
【００４１】化合物（ＸＸＩＩＩ）は、Ａ法あるいはB
法により合成できる。化合物（ＸＸＩＩＩ）から化合物
（ＸＸＩＶ）への反応は、Ｒ21が４−メトキシトリチル
基またはトリチル基の場合は、塩基存在下、トリチルチ
オール誘導体を作用させることにより行うことができ
る。Ｒ21がアシルの場合は、Ａ法の第４工程と同様に行
うことができる（第1工程）。化合物（ＸＸＩＶ）から
化合物（ＸＸＶ）への反応は、Ｒ3のハロゲン置換基を
足がかりにして鈴木反応（M.J. Sharp and V. Sniecku
s, Tetrahedron Lett. 26, 5997（1985）等に記載）を
用いてアリールまたはヘテロアリールを導入する反応
（第２工程）である。化合物（ＸＸＶ）から化合物（Ｘ
ＸＶＩ）への反応は、チオールの保護基を脱保護する反
応（第３工程）である。化合物（ＸＸＶＩ）から化合物
（ＸＸＶＩＩ）への反応はＳ−アルキル化反応（第４工
程）であり、化合物（ＸＸＶＩ）から化合物（ＸＸＶＩ
ＩＩ）への反応はＳ−アシル化反応（第５工程）であ
る。第３、４、５工程は、一般的な方法で行うことがで
きる。各工程についてさらに詳しく述べれば以下の通り
である。
法により合成できる。化合物（ＸＸＩＩＩ）から化合物
（ＸＸＩＶ）への反応は、Ｒ21が４−メトキシトリチル
基またはトリチル基の場合は、塩基存在下、トリチルチ
オール誘導体を作用させることにより行うことができ
る。Ｒ21がアシルの場合は、Ａ法の第４工程と同様に行
うことができる（第1工程）。化合物（ＸＸＩＶ）から
化合物（ＸＸＶ）への反応は、Ｒ3のハロゲン置換基を
足がかりにして鈴木反応（M.J. Sharp and V. Sniecku
s, Tetrahedron Lett. 26, 5997（1985）等に記載）を
用いてアリールまたはヘテロアリールを導入する反応
（第２工程）である。化合物（ＸＸＶ）から化合物（Ｘ
ＸＶＩ）への反応は、チオールの保護基を脱保護する反
応（第３工程）である。化合物（ＸＸＶＩ）から化合物
（ＸＸＶＩＩ）への反応はＳ−アルキル化反応（第４工
程）であり、化合物（ＸＸＶＩ）から化合物（ＸＸＶＩ
ＩＩ）への反応はＳ−アシル化反応（第５工程）であ
る。第３、４、５工程は、一般的な方法で行うことがで
きる。各工程についてさらに詳しく述べれば以下の通り
である。
【００４２】（第１工程）Ｒ21が４−メトキシトリチル
基、トリチル基などのトリチル系の保護基である化合物
（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＩＩＩ）にジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒
中、―３０℃〜８０℃、好ましくは氷冷下〜室温でトリ
チルチオール誘導体を作用させることにより得ることが
できる。Ｒ21がアシル基である化合物（ＸＸＩＶ）は、
化合物（ＸＸＩＩＩ）をＡ法の第４工程と同様な反応に
付すことにより得ることができる。 （第２工程）化合物（ＸＸＩＶ）をジメチルホルムアミ
ド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、 Pd(Ph3P)4、
PdCl2(dppf)等）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸
カルシウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド
等）の存在下、フェニルボロン酸等のB(OH)2（他にB(E
t)2等）基を有する、置換されていてもよいアリールま
たは置換されていてもよいヘテロアリール誘導体と反応
させることにより（鈴木反応）、目的とする化合物（Ｘ
ＸＶ）へと変換することができる。反応温度は、室温〜
１００℃、好ましくは室温〜８０℃、反応時間は、５〜
５０時間、好ましくは１５〜３０時間である。置換され
ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテ
ロアリール誘導体が本反応の障害となる置換基を有する
場合には、Protective Groups in Organic Synthesis,
Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方
法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すれ
ばよい。また、Ｒ2が水素でない化合物は、Ａ法の第１
工程あるいはＢ法の第３工程に記載のＮ−アルキル化反
応を行うことにより得ることができる。
基、トリチル基などのトリチル系の保護基である化合物
（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＩＩＩ）にジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒
中、―３０℃〜８０℃、好ましくは氷冷下〜室温でトリ
チルチオール誘導体を作用させることにより得ることが
できる。Ｒ21がアシル基である化合物（ＸＸＩＶ）は、
化合物（ＸＸＩＩＩ）をＡ法の第４工程と同様な反応に
付すことにより得ることができる。 （第２工程）化合物（ＸＸＩＶ）をジメチルホルムアミ
ド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、 Pd(Ph3P)4、
PdCl2(dppf)等）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸
カルシウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド
等）の存在下、フェニルボロン酸等のB(OH)2（他にB(E
t)2等）基を有する、置換されていてもよいアリールま
たは置換されていてもよいヘテロアリール誘導体と反応
させることにより（鈴木反応）、目的とする化合物（Ｘ
ＸＶ）へと変換することができる。反応温度は、室温〜
１００℃、好ましくは室温〜８０℃、反応時間は、５〜
５０時間、好ましくは１５〜３０時間である。置換され
ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテ
ロアリール誘導体が本反応の障害となる置換基を有する
場合には、Protective Groups in Organic Synthesis,
Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方
法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すれ
ばよい。また、Ｒ2が水素でない化合物は、Ａ法の第１
工程あるいはＢ法の第３工程に記載のＮ−アルキル化反
応を行うことにより得ることができる。
【００４３】（第３工程）Ｒ21が４−メトキシトリチル
基、トリチル基などのトリチル系の保護基である化合物
（ＸＸＶ）は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、トルエン等の溶媒中、−３０℃〜室温で、ト
リフルオロ酢酸とトリエチルシラン等のトリアルキルシ
ラン（トリフルオロ酢酸、塩酸、あるいは酢酸のみで処
理することによっても行うことができる）を作用させる
ことにより、化合物（ＸＸＶＩ）へ誘導することができ
る。Ｒ21がアシル基である化合物（ＸＸＶ）は、Ａ法の
第５工程と同様な反応に付すことにより化合物（ＸＸＶ
ＩＩ）へ誘導することができる。 （第４工程）Ａ法の第７工程と同様に行うことができ
る。 （第５工程）Ａ法の第８工程と同様に行うことができ
る。
基、トリチル基などのトリチル系の保護基である化合物
（ＸＸＶ）は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、トルエン等の溶媒中、−３０℃〜室温で、ト
リフルオロ酢酸とトリエチルシラン等のトリアルキルシ
ラン（トリフルオロ酢酸、塩酸、あるいは酢酸のみで処
理することによっても行うことができる）を作用させる
ことにより、化合物（ＸＸＶＩ）へ誘導することができ
る。Ｒ21がアシル基である化合物（ＸＸＶ）は、Ａ法の
第５工程と同様な反応に付すことにより化合物（ＸＸＶ
ＩＩ）へ誘導することができる。 （第４工程）Ａ法の第７工程と同様に行うことができ
る。 （第５工程）Ａ法の第８工程と同様に行うことができ
る。
【００４４】（Ｃ法−２）
【化２４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、およ
びＨａｌは前記と同意義）
びＨａｌは前記と同意義）
【００４５】化合物（ＸＸＩＩ）は、Ａ法あるいはＢ法
により合成できる。化合物（ＸＸＩＩ）から化合物（Ｘ
ＸＩＸ）への反応は、Ｒ21が４−メトキシトリチル基、
トリチル基の場合は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミンなどの塩基存在下、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、−３０℃〜
８０℃、好ましくは氷冷下〜室温でトリチルクロリド誘
導体を作用させることにより得ることができる。Ｒ21が
アシルの場合は、Ａ法の第８工程と同様に行うことがで
きる（第1工程）。第２〜第５工程は、C法−１と同様に
行うことができる。
により合成できる。化合物（ＸＸＩＩ）から化合物（Ｘ
ＸＩＸ）への反応は、Ｒ21が４−メトキシトリチル基、
トリチル基の場合は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミンなどの塩基存在下、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、−３０℃〜
８０℃、好ましくは氷冷下〜室温でトリチルクロリド誘
導体を作用させることにより得ることができる。Ｒ21が
アシルの場合は、Ａ法の第８工程と同様に行うことがで
きる（第1工程）。第２〜第５工程は、C法−１と同様に
行うことができる。
【００４６】（Ｄ法）
【化２５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ19、Ｒ21、およ
びＨａｌは前記と同意義）
びＨａｌは前記と同意義）
【００４７】化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＸＩ
Ｖ）への反応は、Ｒ3のハロゲン置換基を足がかりにし
てヘック（Ｈｅｃｋ）反応（K. Sonogashira, Y. Tohd
a, and N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467(1975)
等に記載）を用いて三重結合を導入する反応（第1工
程）である。化合物（ＸＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＸ
Ｖ）、化合物（ＸＸＸＶ）から化合物（ＸＸＸＶＩ）お
よび化合物（ＸＸＸＶＩＩ）への反応は、Ｃ法の第３、
４、５工程と同様に行うことができる。第１工程につい
てさらに詳しく述べれば以下の通りである。
Ｖ）への反応は、Ｒ3のハロゲン置換基を足がかりにし
てヘック（Ｈｅｃｋ）反応（K. Sonogashira, Y. Tohd
a, and N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467(1975)
等に記載）を用いて三重結合を導入する反応（第1工
程）である。化合物（ＸＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＸ
Ｖ）、化合物（ＸＸＸＶ）から化合物（ＸＸＸＶＩ）お
よび化合物（ＸＸＸＶＩＩ）への反応は、Ｃ法の第３、
４、５工程と同様に行うことができる。第１工程につい
てさらに詳しく述べれば以下の通りである。
【００４８】（第１工程）化合物（ＸＸＩＶ）をジメチ
ルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、
Pd(Ph3P)2Cl2等）、２価の銅試薬（例えば、CuI等）、
有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン等）の存在下、エチニルベンゼン等のエチ
ニル基を有する、置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリール誘導体を反応させ
ることにより（Ｈｅｃｋ反応）、目的とする化合物（Ｘ
ＸＸＩＶ）へと変換することができる。反応温度は、室
温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃、反応時間は、
３〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間である。置換
されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい
ヘテロアリール誘導体が本反応の障害となる置換基を有
する場合には、Protective Groups in OrganicSynthesi
s, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の
方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去す
ればよい。
ルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、
Pd(Ph3P)2Cl2等）、２価の銅試薬（例えば、CuI等）、
有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン等）の存在下、エチニルベンゼン等のエチ
ニル基を有する、置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいヘテロアリール誘導体を反応させ
ることにより（Ｈｅｃｋ反応）、目的とする化合物（Ｘ
ＸＸＩＶ）へと変換することができる。反応温度は、室
温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃、反応時間は、
３〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間である。置換
されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい
ヘテロアリール誘導体が本反応の障害となる置換基を有
する場合には、Protective Groups in OrganicSynthesi
s, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の
方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去す
ればよい。
【００４９】（Ｅ法）
【化２６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ19、およびＲ21
は前記と同意義）
は前記と同意義）
【００５０】化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、Ａ−Ｄ法を
用いて合成することができる。化合物（ＸＸＸＶＩＩ
Ｉ）から化合物（ＩＬ）への反応は、Ｒ3のニトロ置換
基をアミノ基へと還元する反応（第1工程）である。接
触還元法または塩酸−鉄、塩酸−スズ、あるいはハイド
ロサルファイトナトリウムなどの反応条件等で行うこと
ができる。化合物（ＩＬ）から化合物（Ｌ）への反応
は、Ｒ3のアミノ基を足がかりにしてアミド結合を形成
させる反応（第２工程）である。通常用いられるアミド
結合形成反応によって行うことができる。第３工程から
第５工程は、Ａ−Ｄ法同様に行うことができる。
用いて合成することができる。化合物（ＸＸＸＶＩＩ
Ｉ）から化合物（ＩＬ）への反応は、Ｒ3のニトロ置換
基をアミノ基へと還元する反応（第1工程）である。接
触還元法または塩酸−鉄、塩酸−スズ、あるいはハイド
ロサルファイトナトリウムなどの反応条件等で行うこと
ができる。化合物（ＩＬ）から化合物（Ｌ）への反応
は、Ｒ3のアミノ基を足がかりにしてアミド結合を形成
させる反応（第２工程）である。通常用いられるアミド
結合形成反応によって行うことができる。第３工程から
第５工程は、Ａ−Ｄ法同様に行うことができる。
【００５１】（第1工程）化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）
を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸等の溶
媒中、触媒（Pd-C, PtO2, Raney Ni等）の存在下、水素
雰囲気下、常圧または加圧条件下で反応させることによ
り、目的とする化合物（ＩＬ）を得ることができる。反
応温度は、氷冷下〜８０℃、好ましくは室温〜５０℃、
反応時間は、１〜１０時間、好ましくは２〜５時間であ
る。 （第２工程）化合物（ＩＬ）を、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、ベンゼ
ン、ジクロロメタン等の溶媒中、塩基（例えば、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム等）
の存在下、ベンゾイルクロリド等の酸ハライド官能基
（他に活性エステル等）を有する置換されていてもよい
アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール誘
導体を反応させることにより、目的とする化合物（Ｌ）
へと変換することができる。反応温度は、氷冷下〜１０
０℃、好ましくは室温〜６０℃、反応時間は、３〜３０
時間、好ましくは１０〜２５時間である。
を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸等の溶
媒中、触媒（Pd-C, PtO2, Raney Ni等）の存在下、水素
雰囲気下、常圧または加圧条件下で反応させることによ
り、目的とする化合物（ＩＬ）を得ることができる。反
応温度は、氷冷下〜８０℃、好ましくは室温〜５０℃、
反応時間は、１〜１０時間、好ましくは２〜５時間であ
る。 （第２工程）化合物（ＩＬ）を、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、ベンゼ
ン、ジクロロメタン等の溶媒中、塩基（例えば、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム等）
の存在下、ベンゾイルクロリド等の酸ハライド官能基
（他に活性エステル等）を有する置換されていてもよい
アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール誘
導体を反応させることにより、目的とする化合物（Ｌ）
へと変換することができる。反応温度は、氷冷下〜１０
０℃、好ましくは室温〜６０℃、反応時間は、３〜３０
時間、好ましくは１０〜２５時間である。
【００５２】（Ｆ法）
【化２７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ19、およびＲ21
は前記と同意義）
は前記と同意義）
【００５３】（第１工程）Ａ〜Ｅ法と同様に行うことが
出来る。 （第２工程）化合物（ＬＶ）をジクロロメタン、酢酸エ
チル、メタノール等の溶媒中、オゾンを添加することに
よりオゾニドを形成させ、引き続き同じ系中に亜鉛−酢
酸、トリエチルホスフェート、あるいはジメチルスルフ
ィド等を加えることにより還元的処理を行い、目的のア
ルデヒド誘導体（化合物（ＬＶＩ））へと変換すること
ができる（還元的処理は接触水素添加でもよい）。反応
温度は、−１００℃〜室温、好ましくは−７８℃〜氷冷
下、反応時間は、０．５〜１０時間、好ましくは１〜３
時間である。 （第３工程）化合物（ＬＶＩ）を、テトラヒドロフラ
ン、エーテル等の溶媒とメタノール、エタノール等の溶
媒の混合溶媒中、ベンゼンスルホニルヒドラジドを反応
させることにより目的とする化合物（ＬＶＩＩ）へと変
換することができる。反応温度は、氷冷下〜８０℃、好
ましくは室温〜５０℃、反応時間は、３〜３０時間、好
ましくは１０〜２０時間である。
出来る。 （第２工程）化合物（ＬＶ）をジクロロメタン、酢酸エ
チル、メタノール等の溶媒中、オゾンを添加することに
よりオゾニドを形成させ、引き続き同じ系中に亜鉛−酢
酸、トリエチルホスフェート、あるいはジメチルスルフ
ィド等を加えることにより還元的処理を行い、目的のア
ルデヒド誘導体（化合物（ＬＶＩ））へと変換すること
ができる（還元的処理は接触水素添加でもよい）。反応
温度は、−１００℃〜室温、好ましくは−７８℃〜氷冷
下、反応時間は、０．５〜１０時間、好ましくは１〜３
時間である。 （第３工程）化合物（ＬＶＩ）を、テトラヒドロフラ
ン、エーテル等の溶媒とメタノール、エタノール等の溶
媒の混合溶媒中、ベンゼンスルホニルヒドラジドを反応
させることにより目的とする化合物（ＬＶＩＩ）へと変
換することができる。反応温度は、氷冷下〜８０℃、好
ましくは室温〜５０℃、反応時間は、３〜３０時間、好
ましくは１０〜２０時間である。
【００５４】（第４工程）アニリン等のアミノ基を有す
る、置換されていてもよいアリールまたは置換されてい
てもよいヘテロアリール誘導体をアルコール（例えば、
エタノール等）−水の混合溶媒に溶解し、系中の温度を
−２０℃〜１０℃、好ましくは０℃〜５℃にて濃塩酸、
および亜硝酸ナトリウム水溶液等のジアゾ化剤を加え
て、ジアゾニウム塩に変換する。反応時間は５分〜１時
間、好ましくは１０〜３０分である。この反応溶液を化
合物（ＬＶＩＩ）のピリジン溶液に加え、−３０℃〜５
０℃、好ましくは−１５℃〜室温で１〜１０時間、好ま
しくは２〜５時間反応させることにより、目的の化合物
（ＬＶＩＩＩ）へと変換させることができる。置換され
ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテ
ロアリール誘導体が本反応の障害となる置換基を有する
場合には、Protective Groups in Organic Synthesis,
Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方
法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すれ
ばよい。 （第５工程）〜（第７工程）Ａ法〜Ｅ法と同様に行うこ
とが出来る。
る、置換されていてもよいアリールまたは置換されてい
てもよいヘテロアリール誘導体をアルコール（例えば、
エタノール等）−水の混合溶媒に溶解し、系中の温度を
−２０℃〜１０℃、好ましくは０℃〜５℃にて濃塩酸、
および亜硝酸ナトリウム水溶液等のジアゾ化剤を加え
て、ジアゾニウム塩に変換する。反応時間は５分〜１時
間、好ましくは１０〜３０分である。この反応溶液を化
合物（ＬＶＩＩ）のピリジン溶液に加え、−３０℃〜５
０℃、好ましくは−１５℃〜室温で１〜１０時間、好ま
しくは２〜５時間反応させることにより、目的の化合物
（ＬＶＩＩＩ）へと変換させることができる。置換され
ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテ
ロアリール誘導体が本反応の障害となる置換基を有する
場合には、Protective Groups in Organic Synthesis,
Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方
法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すれ
ばよい。 （第５工程）〜（第７工程）Ａ法〜Ｅ法と同様に行うこ
とが出来る。
【００５５】（Ｇ法）
【化２８】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、およびＨａｌ
は前記と同意義、Ｙは酸素原子または硫黄原子、Ｒ22は
水酸基またはチオール基の保護基）
は前記と同意義、Ｙは酸素原子または硫黄原子、Ｒ22は
水酸基またはチオール基の保護基）
【００５６】化合物（ＬＸＩＩＩ）から化合物（ＬＸＩ
Ｖ）への反応は、アミノ基をスルホニル化する反応（第
１工程）であり、Ａ法の第１工程、あるいはＢ法の第２
工程と同様の方法で得ることができる。化合物（ＬＸＩ
Ｖ）から化合物（ＬＸＶ）への反応は、Ｒ6が置換され
ても良いアミンの場合は、対応するアミンと化合物（Ｌ
ＸＩＶ）との脱水縮合反応であり、Ｒ6が低級アルキル
オキシの場合は、対応するアルコールと化合物（ＬＸＩ
Ｖ）との脱水縮合反応である（第２工程）。化合物（Ｌ
ＸＶ）から化合物（ＬＸＶＩ）への反応は、Ｎ−アルキ
ル化反応（第３工程）であり、Ｂ法の第３工程に記載の
方法を用いて行うことができる。化合物（ＬＸＶＩ）か
ら化合物（ＬＸＶＩＩ）への反応は、トリチル基やアセ
チル基などで保護された水酸基およびチオール基の脱保
護、脱保護して得られたアルコール体およびチオール体
の目的物への変換反応である（第４工程）。各工程につ
いてさらに詳しく述べれば以下の通りである。
Ｖ）への反応は、アミノ基をスルホニル化する反応（第
１工程）であり、Ａ法の第１工程、あるいはＢ法の第２
工程と同様の方法で得ることができる。化合物（ＬＸＩ
Ｖ）から化合物（ＬＸＶ）への反応は、Ｒ6が置換され
ても良いアミンの場合は、対応するアミンと化合物（Ｌ
ＸＩＶ）との脱水縮合反応であり、Ｒ6が低級アルキル
オキシの場合は、対応するアルコールと化合物（ＬＸＩ
Ｖ）との脱水縮合反応である（第２工程）。化合物（Ｌ
ＸＶ）から化合物（ＬＸＶＩ）への反応は、Ｎ−アルキ
ル化反応（第３工程）であり、Ｂ法の第３工程に記載の
方法を用いて行うことができる。化合物（ＬＸＶＩ）か
ら化合物（ＬＸＶＩＩ）への反応は、トリチル基やアセ
チル基などで保護された水酸基およびチオール基の脱保
護、脱保護して得られたアルコール体およびチオール体
の目的物への変換反応である（第４工程）。各工程につ
いてさらに詳しく述べれば以下の通りである。
【００５７】（第１工程）Ａ法の第１工程、あるいはＢ
法の第２工程と同様の方法で行うことができる。なお、
化合物（ＬＸＩＩＩ）については、Ｓ−トリチル−シス
テインやＯ−第3ブチル−セリンなどが市販されている
ので、これらを用いることが出来る。 （第２工程）化合物（ＬＸＩＶ）を、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル等の溶媒中、−３０℃〜室温で、活性エステルへ変換
する試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル等の
いずれかと１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド等のいずれかの混合物）を加え
て、活性エステル体に変換する。反応系中に対応するア
ミンあるいはアルコールを加え（アルコールを反応させ
る場合は、４−ジメチルアミノピリジンを触媒量を加え
る方が良い）、−３０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜室
温で、１〜２４時間反応させることにより目的化合物を
得ることができる。また、上記の活性エステルへ変換す
る試薬と、対応するアミン（あるいはアルコール）を一
度に加えて、反応させても良い。その他の方法として
は、アミド化あるいはエステル化に用いる方法として、
通常知られている方法、例えば、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の
有機塩基存在下、化合物（ＬＸＩＶ）にクロル炭酸エチ
ルを作用させて、混合酸無水物へ変換した後、対応する
アミンあるいはアルコールを加えて反応させる方法、ジ
フェニルホスホリルアジドなどリン酸誘導体の縮合試薬
を用いる方法（ＤＰＰＡ法）、１−エトキシカルボニル
ー２−エトキシー１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤ
Ｑ）を用いて、化合物（ＬＸＩＩＩ）と対応するアミン
（あるいはアルコール）を脱水縮合する方法などによっ
ても行うことができる。また、Ｒ6が低級アルキルオキ
シの場合は、ジアゾメタンなどジアゾ系の試薬を作用さ
せる方法や、塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウムなど）存在下、アルキルハ
ライドを作用させる方法でも行うことができる。
法の第２工程と同様の方法で行うことができる。なお、
化合物（ＬＸＩＩＩ）については、Ｓ−トリチル−シス
テインやＯ−第3ブチル−セリンなどが市販されている
ので、これらを用いることが出来る。 （第２工程）化合物（ＬＸＩＶ）を、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル等の溶媒中、−３０℃〜室温で、活性エステルへ変換
する試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル等の
いずれかと１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド等のいずれかの混合物）を加え
て、活性エステル体に変換する。反応系中に対応するア
ミンあるいはアルコールを加え（アルコールを反応させ
る場合は、４−ジメチルアミノピリジンを触媒量を加え
る方が良い）、−３０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜室
温で、１〜２４時間反応させることにより目的化合物を
得ることができる。また、上記の活性エステルへ変換す
る試薬と、対応するアミン（あるいはアルコール）を一
度に加えて、反応させても良い。その他の方法として
は、アミド化あるいはエステル化に用いる方法として、
通常知られている方法、例えば、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の
有機塩基存在下、化合物（ＬＸＩＶ）にクロル炭酸エチ
ルを作用させて、混合酸無水物へ変換した後、対応する
アミンあるいはアルコールを加えて反応させる方法、ジ
フェニルホスホリルアジドなどリン酸誘導体の縮合試薬
を用いる方法（ＤＰＰＡ法）、１−エトキシカルボニル
ー２−エトキシー１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤ
Ｑ）を用いて、化合物（ＬＸＩＩＩ）と対応するアミン
（あるいはアルコール）を脱水縮合する方法などによっ
ても行うことができる。また、Ｒ6が低級アルキルオキ
シの場合は、ジアゾメタンなどジアゾ系の試薬を作用さ
せる方法や、塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウムなど）存在下、アルキルハ
ライドを作用させる方法でも行うことができる。
【００５８】（第３工程）Ｂ法の第３工程と同様の方法
で得ることができる。 （第４工程）化合物（ＬＸＶＩ）において、Ｒ22が４−
メトキシトリチル基、トリチル基などのトリチル系の保
護基である場合はＣ法の第３工程と同様の反応で、Ｒ22
がアシル基である場合は、Ａ法の第５工程と同様の反応
に付すことによりアルコール体あるいはチオール体へと
変換することができる。得られたアルコール体あるいは
チオール体は、Ａ法の第７〜９工程に記載の方法で、化
合物（ＬＸＶＩＩ）へ誘導することができる。また、詳
細な説明は省略するが、Ｃ法〜Ｆ法を適当に組み合わせ
ても目的物を合成することができる。
で得ることができる。 （第４工程）化合物（ＬＸＶＩ）において、Ｒ22が４−
メトキシトリチル基、トリチル基などのトリチル系の保
護基である場合はＣ法の第３工程と同様の反応で、Ｒ22
がアシル基である場合は、Ａ法の第５工程と同様の反応
に付すことによりアルコール体あるいはチオール体へと
変換することができる。得られたアルコール体あるいは
チオール体は、Ａ法の第７〜９工程に記載の方法で、化
合物（ＬＸＶＩＩ）へ誘導することができる。また、詳
細な説明は省略するが、Ｃ法〜Ｆ法を適当に組み合わせ
ても目的物を合成することができる。
【００５９】（Ｈ法）
【化２９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ18、および
Ｒ19は前記と同意義）
Ｒ19は前記と同意義）
【００６０】化合物（ＸＩＶ）から化合物（ＬＸＶＩ
Ｉ）への反応は、アルコールの酸化反応である（第１工
程）。化合物（ＬＸＶＩＩ）から化合物（ＬＸＶＩＩ
Ｉ）への反応は、一炭素増炭反応である（第２工程）。
化合物（ＬＸＶＩＩＩ）から化合物（ＬＸＩＸ）への反
応は、アルケンをアルコールに変換する反応である（第
３工程）。代表例として、ジボランを用いるハイドロボ
レーション反応が挙げられる。第４工程〜第９工程につ
いてはＡ法第３工程〜第８工程と同様の条件で行うこと
ができる。各工程についてさらに詳しく述べれば以下の
通りである。
Ｉ）への反応は、アルコールの酸化反応である（第１工
程）。化合物（ＬＸＶＩＩ）から化合物（ＬＸＶＩＩ
Ｉ）への反応は、一炭素増炭反応である（第２工程）。
化合物（ＬＸＶＩＩＩ）から化合物（ＬＸＩＸ）への反
応は、アルケンをアルコールに変換する反応である（第
３工程）。代表例として、ジボランを用いるハイドロボ
レーション反応が挙げられる。第４工程〜第９工程につ
いてはＡ法第３工程〜第８工程と同様の条件で行うこと
ができる。各工程についてさらに詳しく述べれば以下の
通りである。
【００６１】（第１工程）化合物（ＬＸＶＩＩ）は、化
合物（ＸＩＶ）にジメチルスルホキシド中、−３０〜５
０℃、好ましくは氷冷下〜室温で三酸化硫黄のピリジン
錯体（トリエチルアミン錯体やＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド錯体などでも良い）と有機塩基（トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなど）等を加え、０．５〜３
時間攪拌することにより得ることができる。また、一般
的にアルコールをアルデヒドに変換する他の酸化反応、
例えば、ルテニウムやクロムなどを用いる酸化反応（Ｔ
ＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化など）、高原子化ヨウ素を用い
る酸化反応（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化など）等でも
行うことができる。 （第２工程）化合物（ＬＸＶＩＩＩ）は、メチルトリフ
ェニルホスホニウム塩を水素化ナトリウムや第三ブチル
アルコールのカリウム塩などの塩基で処理して得られる
イリド体と、化合物（ＬＸＶＩＩ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、
−７８℃〜５０℃、好ましくは氷冷下〜室温で、０．５
時間〜１２時間攪拌することにより得ることができる。
また、一般的に用いられる一炭素増炭反応、例えば、ジ
ブロモメタン（あるいはジヨードメタン）−亜鉛−四塩
化チタンを用いる方法や、Ｔｅｂｂｅ試薬｛m−クロロ
−メチレン−［ビス（シクロペンタジエニル）チタニウ
ム］ジメチルアルミニウム｝を用いる方法（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１００，３６１１（１９７８））
等でも行うことができる。
合物（ＸＩＶ）にジメチルスルホキシド中、−３０〜５
０℃、好ましくは氷冷下〜室温で三酸化硫黄のピリジン
錯体（トリエチルアミン錯体やＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド錯体などでも良い）と有機塩基（トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなど）等を加え、０．５〜３
時間攪拌することにより得ることができる。また、一般
的にアルコールをアルデヒドに変換する他の酸化反応、
例えば、ルテニウムやクロムなどを用いる酸化反応（Ｔ
ＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化など）、高原子化ヨウ素を用い
る酸化反応（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化など）等でも
行うことができる。 （第２工程）化合物（ＬＸＶＩＩＩ）は、メチルトリフ
ェニルホスホニウム塩を水素化ナトリウムや第三ブチル
アルコールのカリウム塩などの塩基で処理して得られる
イリド体と、化合物（ＬＸＶＩＩ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、
−７８℃〜５０℃、好ましくは氷冷下〜室温で、０．５
時間〜１２時間攪拌することにより得ることができる。
また、一般的に用いられる一炭素増炭反応、例えば、ジ
ブロモメタン（あるいはジヨードメタン）−亜鉛−四塩
化チタンを用いる方法や、Ｔｅｂｂｅ試薬｛m−クロロ
−メチレン−［ビス（シクロペンタジエニル）チタニウ
ム］ジメチルアルミニウム｝を用いる方法（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１００，３６１１（１９７８））
等でも行うことができる。
【００６２】（第３工程）化合物（ＬＸＩＸ）は、化合
物（ＬＸＶＩＩＩ）にテトラヒドロフラン、１，４−ジ
オキサンなどの溶媒中、−３０〜５０℃、好ましくは氷
冷下〜室温でジボランのジメチルスルフィド錯体（テト
ラヒドロフラン錯体などでも良い）を加え、０．５時間
〜２４時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液および
過酸化水素水を加え、さらに０．５時間〜２４時間攪拌
することにより得ることができる。ボラン試薬として
は、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ[３，３，１]ノナ
ン）等を用いることも出来る。
物（ＬＸＶＩＩＩ）にテトラヒドロフラン、１，４−ジ
オキサンなどの溶媒中、−３０〜５０℃、好ましくは氷
冷下〜室温でジボランのジメチルスルフィド錯体（テト
ラヒドロフラン錯体などでも良い）を加え、０．５時間
〜２４時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液および
過酸化水素水を加え、さらに０．５時間〜２４時間攪拌
することにより得ることができる。ボラン試薬として
は、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ[３，３，１]ノナ
ン）等を用いることも出来る。
【００６３】（Ｉ法）
【化３０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は前記と同意
義、Ｒ23およびＲ24は水素原子、アミノ基の保護基、ま
たは一緒になってアミノ基の保護基）
義、Ｒ23およびＲ24は水素原子、アミノ基の保護基、ま
たは一緒になってアミノ基の保護基）
【００６４】化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＬＸＸＶ）
への反応は、アミノ基を保護する反応である（第１工
程）。化合物（ＬＸＸＶ）から化合物（ＬＸＸＶＩ）へ
の反応は、H法の第１工程から第３工程と同様の反応で
行うことができる（第２工程）。化合物（ＬＸＸＶＩ）
から化合物（ＬＸＸＶＩＩ）への反応は、アミノ基の保
護基を脱保護する反応である（第３工程）。化合物（Ｌ
ＸＸＶＩＩ）から化合物（１３）への反応は、アミノ基
をスルホニル化する反応である（第４工程）。化合物
（ＬＸＩＸ）から一般式（Ｉ）で表わせる化合物への変
換は、Ｈ法の第４工程〜第１０工程にて行うことができ
るが、これとは別に、化合物（ＬＸＸＶＩＩ）から、Ｃ
〜Ｆ法を用いることにより、一般式（Ｉ）で表わせる化
合物に変換することができる。各工程についてさらに詳
しく述べれば以下の通りである。
への反応は、アミノ基を保護する反応である（第１工
程）。化合物（ＬＸＸＶ）から化合物（ＬＸＸＶＩ）へ
の反応は、H法の第１工程から第３工程と同様の反応で
行うことができる（第２工程）。化合物（ＬＸＸＶＩ）
から化合物（ＬＸＸＶＩＩ）への反応は、アミノ基の保
護基を脱保護する反応である（第３工程）。化合物（Ｌ
ＸＸＶＩＩ）から化合物（１３）への反応は、アミノ基
をスルホニル化する反応である（第４工程）。化合物
（ＬＸＩＸ）から一般式（Ｉ）で表わせる化合物への変
換は、Ｈ法の第４工程〜第１０工程にて行うことができ
るが、これとは別に、化合物（ＬＸＸＶＩＩ）から、Ｃ
〜Ｆ法を用いることにより、一般式（Ｉ）で表わせる化
合物に変換することができる。各工程についてさらに詳
しく述べれば以下の通りである。
【００６５】（第１工程）例えば、Ｒ23およびＲ24が一
緒になってフタルイミド基である場合は、化合物（ＸＩ
Ｉ）に、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温〜１００℃
で、フタル酸の無水物を加え、１〜２４時間攪拌するこ
とにより化合物（ＬＸＸＶ）を得ることができる。その
他のアミノ基の保護基（ベンジルオキシカルボニル基、
第３ブチルオキシカルボニル基など）の導入については
Protective Group in Organic Synthesis,Theodora W G
reen (John Wile & Son)等に記載の方法で行うことがで
きる。 （第２工程）Ｈ法の第１工程から第３工程と同様な反応
にて行うことができる。 （第３工程）例えば、Ｒ23およびＲ24が一緒になってフ
タルイミド基である場合は、化合物（ＬＸＸＶＩ）に、
エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどの溶媒中、室温〜１００℃で、ヒドラジ
ン一水和物を加え、１〜２４時間攪拌することにより化
合物（ＬＸＸＶＩＩ）を得ることができる。その他のア
ミノ基の保護基の脱保護についてはProtective Group i
n OrganicSynthesis, Theodora W Green (John Wile &
Son)等に記載の方法で行うことができる。 （第４工程）Ａ法の第１工程あるいはＢ法の第２工程と
同様の反応により行うことができる。
緒になってフタルイミド基である場合は、化合物（ＸＩ
Ｉ）に、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温〜１００℃
で、フタル酸の無水物を加え、１〜２４時間攪拌するこ
とにより化合物（ＬＸＸＶ）を得ることができる。その
他のアミノ基の保護基（ベンジルオキシカルボニル基、
第３ブチルオキシカルボニル基など）の導入については
Protective Group in Organic Synthesis,Theodora W G
reen (John Wile & Son)等に記載の方法で行うことがで
きる。 （第２工程）Ｈ法の第１工程から第３工程と同様な反応
にて行うことができる。 （第３工程）例えば、Ｒ23およびＲ24が一緒になってフ
タルイミド基である場合は、化合物（ＬＸＸＶＩ）に、
エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどの溶媒中、室温〜１００℃で、ヒドラジ
ン一水和物を加え、１〜２４時間攪拌することにより化
合物（ＬＸＸＶＩＩ）を得ることができる。その他のア
ミノ基の保護基の脱保護についてはProtective Group i
n OrganicSynthesis, Theodora W Green (John Wile &
Son)等に記載の方法で行うことができる。 （第４工程）Ａ法の第１工程あるいはＢ法の第２工程と
同様の反応により行うことができる。
【００６６】「本発明化合物」という場合には、製薬上
許容される塩、またはその水和物も包含される。例え
ば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム
等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム
等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、
または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、
および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）
との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法
によって形成させることができる。水和物を形成する時
は、任意の数の水分子と配位していてもよい。また、本
発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全
ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。本発明
化合物は後述する実験例の記載の通り、ＴＮＦ−α産生
抑制作用を有する。
許容される塩、またはその水和物も包含される。例え
ば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム
等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム
等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、
または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、
および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）
との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法
によって形成させることができる。水和物を形成する時
は、任意の数の水分子と配位していてもよい。また、本
発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全
ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。本発明
化合物は後述する実験例の記載の通り、ＴＮＦ−α産生
抑制作用を有する。
【００６７】具体的には、変形性関節症、関節リウマ
チ、角膜潰瘍、歯周炎、ウイルス感染症（例えば、ＨＩ
Ｖ感染症）の進行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈
瘤、粥状動脈硬化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショッ
ク、冠状血栓症、異常血管新生、強膜炎、多発性硬化
症、開放角緑内障、網膜症、増殖性網膜症、血管新生緑
内障、翼状皮膚、角膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿
病、腎炎、神経性疾患、炎症、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉
炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼腫瘍、血管線維腫、血
管腫、熱病、出血、凝固、悪液質、食欲不振、急性感染
症、ショック、自己免疫症、マラリア、クローン病、髄
膜炎、および胃腸潰瘍の治療剤として使用することがで
きる。本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的として
ヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐
剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与するこ
とができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適し
た賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用
添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることがで
きる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を
行って製剤とする。投与量は疾患の状態、投与ルート、
患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経
口で投与する場合、通常０．１〜１００mg／kg／日であ
り、好ましくは１〜２０mg／kg／日である。
チ、角膜潰瘍、歯周炎、ウイルス感染症（例えば、ＨＩ
Ｖ感染症）の進行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈
瘤、粥状動脈硬化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショッ
ク、冠状血栓症、異常血管新生、強膜炎、多発性硬化
症、開放角緑内障、網膜症、増殖性網膜症、血管新生緑
内障、翼状皮膚、角膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿
病、腎炎、神経性疾患、炎症、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉
炎、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、眼腫瘍、血管線維腫、血
管腫、熱病、出血、凝固、悪液質、食欲不振、急性感染
症、ショック、自己免疫症、マラリア、クローン病、髄
膜炎、および胃腸潰瘍の治療剤として使用することがで
きる。本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的として
ヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐
剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与するこ
とができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適し
た賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用
添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることがで
きる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を
行って製剤とする。投与量は疾患の状態、投与ルート、
患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経
口で投与する場合、通常０．１〜１００mg／kg／日であ
り、好ましくは１〜２０mg／kg／日である。
【００６８】以下に実施例および試験例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定
されるものではない。実施例中、以下の略号を使用す
る。 Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｂｕ：ブチル Ｐｈ：フェニル Ｂｎ：ベンジル Ｍｓ：メシル Ａｃ：アセチル ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル Ｔｒ：トリチル ＭＭＴｒ：ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定
されるものではない。実施例中、以下の略号を使用す
る。 Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｂｕ：ブチル Ｐｈ：フェニル Ｂｎ：ベンジル Ｍｓ：メシル Ａｃ：アセチル ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル Ｔｒ：トリチル ＭＭＴｒ：ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
【００６９】
【実施例】実施例１〜５
【化３１】
【００７０】実施例１ 化合物（１）の合成 ＷＯ９７／２７１７４に記載の方法にしたがって合成し
た化合物（Ａ）（２２．０ｇ、５０．０ mmol)のＮ，
Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ml）溶液に、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド（６．９１ｇ）、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（１０．５ｇ）を氷冷下にて加え、室温で１５時間撹拌
した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、有機層を２
％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて
順次洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムにて乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホ
ルムで洗浄することにより活性エステル体（１８．１
ｇ、６８％）を得た。活性エステル体（１８．２ｇ）が
溶解したテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に、水
素化ホウ素ナトリウム（２．５８ｇ）を加え、室温で１
時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、有
機層を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にて順次洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４００ｇ、n−
ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１００：１００：
２）にて精製することにより、化合物（１）（１４．１
ｇ，９７％）を得た。
た化合物（Ａ）（２２．０ｇ、５０．０ mmol)のＮ，
Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ml）溶液に、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド（６．９１ｇ）、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（１０．５ｇ）を氷冷下にて加え、室温で１５時間撹拌
した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、有機層を２
％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて
順次洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムにて乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホ
ルムで洗浄することにより活性エステル体（１８．１
ｇ、６８％）を得た。活性エステル体（１８．２ｇ）が
溶解したテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に、水
素化ホウ素ナトリウム（２．５８ｇ）を加え、室温で１
時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、有
機層を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にて順次洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４００ｇ、n−
ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１００：１００：
２）にて精製することにより、化合物（１）（１４．１
ｇ，９７％）を得た。
【００７１】融点：142-143 ℃ (n-hexane-CHCl3) [α]D +30.4ー(c= 1.00, CHCl3 21.5℃) IR(CHCl3)：3392, 1581 cm-1 1 H NMR(CDCl3) δ: 8.03(1H, br.s), 7.54-7.48(2H,
m), 7.46-7.37(2H, m), 7.35-7.28(2H, m), 7.23(1H,
m), 7.18(1H, ddd, J= 8.0, 8.0, 1.0 Hz), 7.08-7.01
(3H, m), 6.96(1H, d, J= 2.5 Hz), 6.82- 6.76(2H,
m), 4.75(1H, d, J= 6.5Hz), 3.71(1H, dd, J= 11.0,
4.0 Hz), 3.62(1H , dd, J= 11.0, 4.5 Hz),3.51(1H,
m), 2.98(1H, dd, J= 14.5, 6.5 Hz), 2.88(1H, dd, J=
14.5, 7.5 Hz),2.10(1H, br.s). Anal Calcd for C23H22N2O4S;C, 65.39;H, 5.25;N, 6.6
3;S, 7.59. Found C, 65.21;H, 5.24;N, 6.68;S, 7.
59.
m), 7.46-7.37(2H, m), 7.35-7.28(2H, m), 7.23(1H,
m), 7.18(1H, ddd, J= 8.0, 8.0, 1.0 Hz), 7.08-7.01
(3H, m), 6.96(1H, d, J= 2.5 Hz), 6.82- 6.76(2H,
m), 4.75(1H, d, J= 6.5Hz), 3.71(1H, dd, J= 11.0,
4.0 Hz), 3.62(1H , dd, J= 11.0, 4.5 Hz),3.51(1H,
m), 2.98(1H, dd, J= 14.5, 6.5 Hz), 2.88(1H, dd, J=
14.5, 7.5 Hz),2.10(1H, br.s). Anal Calcd for C23H22N2O4S;C, 65.39;H, 5.25;N, 6.6
3;S, 7.59. Found C, 65.21;H, 5.24;N, 6.68;S, 7.
59.
【００７２】実施例２ 化合物（２）の合成 化合物（１）（９．４１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ)のＮ，
Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０ml）溶液に、ヨード
メタン（２．７９ｍｌ）、炭酸カリウム（７．７４ｇ）
を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液を飽和食塩
水に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３
００ｇ、n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製
することにより、化合物（２）（８．１５ｇ、８４％）
を無色油状物として得た。
Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０ml）溶液に、ヨード
メタン（２．７９ｍｌ）、炭酸カリウム（７．７４ｇ）
を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液を飽和食塩
水に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３
００ｇ、n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製
することにより、化合物（２）（８．１５ｇ、８４％）
を無色油状物として得た。
【００７３】[α]D +80.7ー(c= 1.00, CHCl3 25℃) IR(CHCl3)：3478 cm-1 1 H NMR(CDCl3) δ: 8.02(1H, br.s), 7.62-7.52(2H,
m), 7.46-7.29(4H, m), 7.26-6.99(5H, m), 6.91-6.82
(2H, m), 6.93(1H, d, J=1.8Hz), 4.36(1H, m), 3.67(2
H, s), 2.95(2H, m), 2.91(3H, s).
m), 7.46-7.29(4H, m), 7.26-6.99(5H, m), 6.91-6.82
(2H, m), 6.93(1H, d, J=1.8Hz), 4.36(1H, m), 3.67(2
H, s), 2.95(2H, m), 2.91(3H, s).
【００７４】実施例３ 化合物（３）の合成 化合物（２）（７．９５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ)のピリ
ジン（２３ｍｌ）溶液に、メタンスルホニルクロリド
（１．７０ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加
え、０℃で１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテル
にて希釈した後、有機層を５％クエン酸水溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得
られた残渣をｎ−ヘキサンとジエチルエーテルの混合溶
媒にて洗浄することにより化合物（３）（８．９１ｇ、
９５％）を無色粉末として得た。
ジン（２３ｍｌ）溶液に、メタンスルホニルクロリド
（１．７０ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加
え、０℃で１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテル
にて希釈した後、有機層を５％クエン酸水溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得
られた残渣をｎ−ヘキサンとジエチルエーテルの混合溶
媒にて洗浄することにより化合物（３）（８．９１ｇ、
９５％）を無色粉末として得た。
【００７４】[α]D +49.8ー(c= 1.00, CHCl3 25℃) IR(KBr)：3377, 1734, 1583 cm-1 1 H NMR(CDCl3) δ: 8.03(1H, br.s), 7.61-7.54(2H,
m), 7.49(1H, br.d), 7.44-7.32(3H, m), 7.25-7.10(3
H, m), 7.07-7.00(3H, m), 6.93-6.87(2H, m), 4.62(1
H, m), 4.29(1H, dd, J=10.5, 7.0 Hz), 4.19(1H, dd,
J=10.5, 4.0 Hz), 3.04(1H, dd, J=14.5, 9.0 Hz), 2.9
5(1H, dd, J=14.5, 9.0Hz), 2.94(3H, m), 2.91(3H,
s). Anal Calcd for C25H26N2O6S2;C, 58.35;H, 5.09;N, 5.
44. Found C, 58.03;H, 5.14;N, 5.37.
m), 7.49(1H, br.d), 7.44-7.32(3H, m), 7.25-7.10(3
H, m), 7.07-7.00(3H, m), 6.93-6.87(2H, m), 4.62(1
H, m), 4.29(1H, dd, J=10.5, 7.0 Hz), 4.19(1H, dd,
J=10.5, 4.0 Hz), 3.04(1H, dd, J=14.5, 9.0 Hz), 2.9
5(1H, dd, J=14.5, 9.0Hz), 2.94(3H, m), 2.91(3H,
s). Anal Calcd for C25H26N2O6S2;C, 58.35;H, 5.09;N, 5.
44. Found C, 58.03;H, 5.14;N, 5.37.
【００７５】実施例４ 化合物（４）の合成 化合物（３）（４２０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ)の
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ml）溶液に、チオ
酢酸カリウム（１１２ｍｇ）を加え、５０℃にて５時間
撹拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝５：２）にて精製することにより、化合物
（４）（２７７ｍｇ、６９％）を無色針状晶として得
た。
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ml）溶液に、チオ
酢酸カリウム（１１２ｍｇ）を加え、５０℃にて５時間
撹拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝５：２）にて精製することにより、化合物
（４）（２７７ｍｇ、６９％）を無色針状晶として得
た。
【００７６】融点：142.5-143.5℃ (n-hexane-EtOAc) [α]D +23.1ー(c= 1.01, CHCl3, 26℃) IR(KBr)：3399,1689 cm-1 1 H NMR(CDCl3) δ: 7.99(1H, br.s), 7.59-7.51(3H,
m), 7.42-7.31(3H, m), 7.23-7.10(3H, m), 7.05-6.99
(3H, m), 6.89-6.83(2H, m), 4.46(1H, dddd, J=9.0,
7.5, 7.5, 5.5Hz), 3.13(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 3.0
2(1H, m, 14.0, 9.0Hz), 3.00(1H, dd, J=15.0, 7.5H
z), 2.92(1H, dd, J=15.0, 7.5Hz), 2.79(3H, s), 2.28
(3H, s). Anal Calcd for C26H26N2O4S2;C, 63.14;H, 5.30;N, 5.
66. Found C, 63.13;H, 5.39;N,5.59.
m), 7.42-7.31(3H, m), 7.23-7.10(3H, m), 7.05-6.99
(3H, m), 6.89-6.83(2H, m), 4.46(1H, dddd, J=9.0,
7.5, 7.5, 5.5Hz), 3.13(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 3.0
2(1H, m, 14.0, 9.0Hz), 3.00(1H, dd, J=15.0, 7.5H
z), 2.92(1H, dd, J=15.0, 7.5Hz), 2.79(3H, s), 2.28
(3H, s). Anal Calcd for C26H26N2O4S2;C, 63.14;H, 5.30;N, 5.
66. Found C, 63.13;H, 5.39;N,5.59.
【００７７】実施例５ 化合物（５）の合成 化合物（４）（４２０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ)のメ
タノール（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５０ｍ
ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液をジエ
チルエーテルにて希釈した。有機層を２％ＨＣｌ溶液に
て洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（２５ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
にて精製することにより、化合物（５）（２４８ｍｇ、
８７％）を無色粉末として得た。
タノール（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５０ｍ
ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液をジエ
チルエーテルにて希釈した。有機層を２％ＨＣｌ溶液に
て洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（２５ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
にて精製することにより、化合物（５）（２４８ｍｇ、
８７％）を無色粉末として得た。
【００７８】[α]D +52.9ー(c= 1.00, CHCl3, 21.5
℃) IR(KBr)：3478, 1584 cm-1 1 H NMR(CDCl3) δ:7.99(1H, br.s), 7.62-7.54(3H, m),
7.44-7.30(3H, m), 7.24-7.09(3H, m), 7.06-7.00(2H,
m), 6.97(1H, d, J= 2.0 Hz), 6.92-6.84(2H, m), 4.3
7(1H, m), 3.06(1H, dd, J=15.0, 8.5Hz), 2.91(1H, d
d, J= 15.0, 6.5Hz), 2.83(3H, s), 2.73-2.58(2H, m),
1.38(1H, dd, J= 8.5, 7.5 Hz). Anal Calcd for C24H24N2O3S2 0.5H2O ;C, 62.45;H,5.4
6;N, 6.07. Found C, 62.22;H,5.26;N, 6.0
4.
℃) IR(KBr)：3478, 1584 cm-1 1 H NMR(CDCl3) δ:7.99(1H, br.s), 7.62-7.54(3H, m),
7.44-7.30(3H, m), 7.24-7.09(3H, m), 7.06-7.00(2H,
m), 6.97(1H, d, J= 2.0 Hz), 6.92-6.84(2H, m), 4.3
7(1H, m), 3.06(1H, dd, J=15.0, 8.5Hz), 2.91(1H, d
d, J= 15.0, 6.5Hz), 2.83(3H, s), 2.73-2.58(2H, m),
1.38(1H, dd, J= 8.5, 7.5 Hz). Anal Calcd for C24H24N2O3S2 0.5H2O ;C, 62.45;H,5.4
6;N, 6.07. Found C, 62.22;H,5.26;N, 6.0
4.
【００７９】実施例６〜１１７ 上記の方法と同様にして化合物６〜１１７を合成した。
物性値を表１〜表１９に示した。
物性値を表１〜表１９に示した。
【００８０】
【表１】
【００８１】
【表２】
【００８２】
【表３】
【００８３】
【表４】
【００８４】
【表５】
【００８５】
【表６】
【００８６】
【表７】
【００８７】
【表８】
【００８８】
【表９】
【００８９】
【表１０】
【００９０】
【表１１】
【００９１】
【表１２】
【００９２】
【表１３】
【００９３】
【表１４】
【００９４】
【表１５】
【００９５】
【表１６】
【００９６】
【表１７】
【００９７】
【表１８】
【００９８】
【表１９】
【００９９】上記と同様の反応により、以下の表２０〜
表２８に示す化合物１１８〜化合物３１３を合成するこ
とができる。
表２８に示す化合物１１８〜化合物３１３を合成するこ
とができる。
【０１００】
【表２０】
【０１０１】
【表２１】
【０１０２】
【表２２】
【０１０３】
【表２３】
【０１０４】
【表２４】
【０１０５】
【表２５】
【０１０６】
【表２６】
【０１０７】
【表２７】
【０１０８】
【表２８】
【０１０９】試験例 ヒト単球細胞、ＴＨＰ−１にリポポリサッカライド（Ｌ
ＰＳ）刺激を加えると、細胞培養液中にＴＮＦ−αが発
現する。この発現するＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡ（例：
Amarsham-Pharmaciaより発売されているキット。他のメ
ーカーでも発売されている）で定量する。即ち、ＴＨＰ
−１細胞、５×１０6ｃｅｌｌｓ／１００μｌ／Ｗｅｌ
ｌ（９６ｗｅｌｌ）に、各種化合物50μｌを加え、５％
ＣＯ2／９５％空気中３７℃、３０分間保温後ＬＰＳを
１２．５μｇ／５０μｌ加え更に3時間保温する。培養
上清中に発現したＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡで測定し、
阻害率を求める。５０％阻害の化合物濃度をＩＣ50とす
る。結果を表２９に示した。
ＰＳ）刺激を加えると、細胞培養液中にＴＮＦ−αが発
現する。この発現するＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡ（例：
Amarsham-Pharmaciaより発売されているキット。他のメ
ーカーでも発売されている）で定量する。即ち、ＴＨＰ
−１細胞、５×１０6ｃｅｌｌｓ／１００μｌ／Ｗｅｌ
ｌ（９６ｗｅｌｌ）に、各種化合物50μｌを加え、５％
ＣＯ2／９５％空気中３７℃、３０分間保温後ＬＰＳを
１２．５μｇ／５０μｌ加え更に3時間保温する。培養
上清中に発現したＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡで測定し、
阻害率を求める。５０％阻害の化合物濃度をＩＣ50とす
る。結果を表２９に示した。
【０１１０】
【表２９】
【０１１１】製剤例 製剤例１ 以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg 乳糖 700 mg コーンスターチ 274 mg HPC-L 16 mg 1000 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるい
に通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にＨ
ＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶
液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜
１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動
ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。 製剤例２ 以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg 乳糖 79 mg コーンスターチ 10 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg 100 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるい
に通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合
機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチン
カプセルに充填する。
るいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるい
に通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にＨ
ＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶
液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜
１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動
ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。 製剤例２ 以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg 乳糖 79 mg コーンスターチ 10 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg 100 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるい
に通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合
機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチン
カプセルに充填する。
【０１１２】製剤例３ 以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造す
る。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15 mg 乳糖 90 mg コーンスターチ 42 mg HPC-L 3 mg 150 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるい
に通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添
加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒
後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填す
る。 製剤例４ 以下の成分を含有する錠剤を製造する。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg 乳糖 90 mg 微結晶セルロース 30 mg CMC-Na 15 mg ステアリン酸マグネシウム 5 mg 150 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロー
ス、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナト
リウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。
混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合
末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得
る。
る。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15 mg 乳糖 90 mg コーンスターチ 42 mg HPC-L 3 mg 150 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるい
に通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添
加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒
後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填す
る。 製剤例４ 以下の成分を含有する錠剤を製造する。 成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg 乳糖 90 mg 微結晶セルロース 30 mg CMC-Na 15 mg ステアリン酸マグネシウム 5 mg 150 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロー
ス、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナト
リウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。
混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合
末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得
る。
【０１１３】
【発明の効果】本発明化合物は、急性および慢性炎症疾
患に深い関わりを有する酵素であるＴＮＦ−αの産生抑
制作用を有する。従って、本発明化合物は、慢性関節リ
ウマチ、クローン病、重症筋無力症、全身性エリトマト
ーデス、喘息、Ｉ型糖尿病、乾癬などの自己免疫疾患の
治療に有効である。
患に深い関わりを有する酵素であるＴＮＦ−αの産生抑
制作用を有する。従って、本発明化合物は、慢性関節リ
ウマチ、クローン病、重症筋無力症、全身性エリトマト
ーデス、喘息、Ｉ型糖尿病、乾癬などの自己免疫疾患の
治療に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７ ６１９ ６１９ ６２５ ６２５ ６２９ ６２９ ６３３ ６３３Ｆ ６３５ ６３５ ６３７ ６３７ ６４３ ６４３Ｄ 31/18 31/18 31/335 31/335 31/40 ６０８ 31/40 ６０８ 31/41 31/41 31/415 ６０３ 31/415 ６０３ 31/425 ６０２ 31/425 ６０２ 31/44 ６１３ 31/44 ６１３ 31/445 ６１４ 31/445 ６１４ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｃ 311/17 Ｃ０７Ｃ 311/17 311/29 311/29 323/40 323/40 323/49 323/49 323/52 323/52 323/60 323/60 327/30 327/30 327/34 327/34 Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14 209/30 209/30 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 417/12 417/12
Claims (17)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア
ラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換
されていてもよいヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ6
（Ｒ6は低級アルキルオキシもしくは置換されていても
よいアミノ）、または−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）ｓ−Ｒ26
（式中、ｓは０〜１の整数、Ｒ26はヒドロキシ、低級ア
ルキル、またはアリール）；Ｒ2は水素原子、低級アル
キル、−（ＣＨ2）ｔ−Ｏ−Ｒ27、またはアラルキル
（式中、ｔは１〜４の整数、Ｒ27は水素原子またはテト
ラヒドロピラニル）；Ｒ3は置換されていてもよいアリ
ーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、また
は単結合；Ｒ4は、−（ＣＨ2）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、
−Ｎ（ＲA）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ
−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−
Ｎ＝ＣＨ−、テトラゾールジイル、ピペラジンジイル、
ピペリジンジイル、または単結合（ｎは１または２、Ｒ
Aは水素原子または低級アルキル）；Ｒ5は、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ール、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ア
ラルキルオキシ、非芳香族複素環、または低級アルキル
オキシカルボニル低級アルケニル；Ｘは、−ＳＲ7、−
ＯＲ8、−ＳＣＯＲ9、−ＯＣＯＲ10、−ＳＣＯ2Ｒ25、
または−ＳＣＯＮＨＲ11（Ｒ7は水素原子、低級アルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族複素環、置換
されていてもよいアラルキル、−（ＣＨ2）ｐ−Ｓ
Ｒ12、または−（ＣＨ2）ｑ−ＣＯＲ13（Ｒ12は水素原
子もしくは低級アルキル、Ｒ13は低級アルキル、ヒドロ
キシ、または低級アルキルオキシ、ｐおよびｑは１〜３
の整数）；Ｒ8は水素原子、低級アルキル、または低級
アルキルスルホニル；Ｒ9およびＲ10は低級アルキル、
アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ2）ｒ−Ｏ
Ｒ14（Ｒ14は水素原子またはアラルキル、ｒは０〜３の
整数）；Ｒ11およびＲ25は低級アルキル）；ｍは、１ま
たは２；ただし、Ｒ1はメチルまたはアミノカルボニル
ではなく、Ｒ3が単結合である場合は、Ｒ4は単結合およ
びＲ5は置換されていてもよいアリールもしくは置換さ
れていてもよいヘテロアリールである］で示される化合
物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容され
る塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項２】 一般式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、およびＸは前記と同意義、Ｒ15
は、水素原子、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハ
ロゲン、またはハロ低級アルキル、ただし、Ｒ1はメチ
ルまたはアミノカルボニルではない。）で示される化合
物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容され
る塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項３】 一般式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義、ただし、Ｒ1はメチルまたはアミノカルボニルでは
ない。）で示される化合物、その光学活性体、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項４】 一般式（ＩＶ）： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義、ただし、Ｒ1はメチルまたはアミノカルボニルでは
ない。）で示される化合物、その光学活性体、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項５】 一般式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項６】 一般式（ＶＩ）： 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項７】 一般式（ＶＩＩ）： 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項８】 一般式（ＶＩＩＩ）： 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項９】 一般式（ＩＸ） 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15、ｍ、およびＸは前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれ
らの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項１０】 Ｒ1が式（Ｘ）： 【化１０】 （式中、Ｒ16は水素原子または低級アルキル）で示され
る請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その光学活
性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそ
れらの水和物。 - 【請求項１１】 ｍが１、Ｘが−ＳＣＯＣＨ3、−ＳＣ
Ｏ2ＣＨ2ＣＨ3、もしくは−ＳＣＯＣＨ2ＣＨ3である請
求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その光学活性
体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれ
らの水和物。 - 【請求項１２】 Ｒ2が水素原子またはメチルである請
求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、その光学活性
体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれ
らの水和物。 - 【請求項１３】 Ｒ1に隣接する炭素原子がＲ配置であ
る請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、もしくは
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 【請求項１４】 Ｒ1が置換されていてもよい低級アル
キル、置換されていてもよいアリール、置換されていて
もよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキ
ルである請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、も
しくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水
和物。 - 【請求項１５】 請求項１〜１４のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有する医薬組成物。 - 【請求項１６】 請求項１〜１４のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤。 - 【請求項１７】 請求項１〜１４のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有する自己免疫疾患の治療薬。
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