JPH026356B2

JPH026356B2 -

Info

Publication number: JPH026356B2
Application number: JP56030176A
Authority: JP
Inventors: Shinichi Nakatsuka; Toshio Goto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-03-02
Filing date: 1981-03-02
Publication date: 1990-02-08
Also published as: JPS57144286A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はすぐれた薬理作用を示し、またインド
ールアルカロイド類の合成中間体としても有用な
新規アゼピノインドール誘導体、ならびに新規閉
環反応による当該化合物の製造法を提供するもの
である。

本発明化合物の基本骨格であるアゼピノインド
ール化合物としては、カビの一種クラビセプス
フシフオルミス（Claviceps fusiformis）から単
離されたクラビシピチン酸（（clavicipiticacid）
のみが知られているに過ぎず、その生理活性も不
明である。またアゼピノインドール骨核の合成法
についてもこれまで全く知られていないが、これ
はインドール環上の４位が化学的に不活性で、こ
の位置に適当な置換基を導入するのが困難である
ことによると考えられる。また３位置換インドー
ル類の閉環反応では、より活性な２位へ閉環し、
４位へ閉環するのは通常不可能である。

しかし本発明者らは鋭意研究した結果、容易に
入手できる３位置換インドールを出発原料とし、
２位には全く閉環せず、選択的に４位とのみ閉環
してアゼピノインドール骨格を合成するという新
規な反応の開発に成功し、かつ得られた新規なア
ゼピノインドール誘導体に冠動脈拡張作用を見出
し本発明を完成した。

すなわち、本発明は冠動脈拡張作用を有し、か
つ種々のインドールアルカロイド類の合成中間体
となりうる一般式（）〔式中、Ｒ、R²はそれぞれ水素または低級アル
キルを、R¹はベンゾイルを、〓は一重または二
重結合を示す〕で表わされるアゼピノインドール
誘導体である。本明細書においては、一般式
（）〔式中、R′は保護基または低級アルキルを、R¹
はベンゾイルを、R²′は低級アルキルを、Ｘは脱
離基を示す〕で表わされる化合物を閉環反応に付
し、必要により脱保護基、加水分解または／およ
び還元処理することを特徴とする一般式（）で
表わされる化合物の製造法をも示す。

一般式（）中ＲおよびR²で表わされる低級
アルキルとしてはメチル、エチル、ｉ−プロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどがあげられ、とりわけC_1-4のも
のが好ましい。R¹はベンゾイルを示す。

一般式（）中R′で表わされる保護基は反応
後水素に変換できる基であればいずれでもよい。
たとえば、低級アルコキシメチル基が好適で、そ
の低級アルキル部分がメチル、エチル、プロピ
ル、ｉ−プロピルなどC_1-3のものが好ましい。
R¹としての低級アルキルは上記Ｒで示した低級
アルキルと同様のものが好ましい。R²′で表わさ
れる低級アルキルは上記R²で示した低級アルキ
ルと同様のものが好ましい。Ｘで示される脱離基
は本発明の閉環反応を遂行できるものであればい
ずれでもよく、たとえば低級アルコキシル（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキ
シなどC_1-3のもの）が好都合に用いられる。（）
の側鎖の二重結合においてＥ型およびＺ型の異性
体が存在しうるが、どちらの異性体を用いても全
く同様に閉環体を得ることができるので、両者の
混合物をそのまま用いることもできる。

化合物（）の閉環反応は通常酸性条件下に行
なわれ、とりわけ、反応系を無水の条件に保ち、
かつ生成するアルコールを除くために酸無水物の
共存下に行なうことが好ましい。酸としては無機
酸、有機酸を用いることができるが、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフロロ酢酸などの有機酸
が好都合であり、酸無水物としては無水酢酸、無
水プロピオン酸、無水トリフロロ酢酸など低級カ
ルボン酸（C_1-3）の無水物またはこれらの混合無
水物が有利に用いられる。

反応に際しては通常、化合物（）１モルに対
し酸を0.1モル〜10モル程度加え、酸無水物を１
モル〜10モル程度加えるのが有利である。

反応は加熱下で有利に進行し、通常室温〜120
℃で行なわれるが、原料の性質などによりこれ以
下あるいはこれ以上の温度を選択することもでき
る。

反応後生成した化合物（）は通常の方法で精
製することができるが、さらに保護基の脱離、加
水分解、還元処理が必要なときは、精製すること
なくそのままかかる処理に付すこともできる。

R′としての保護基の脱離は、用いた保護基の
種類により公知の手段をそれぞれ適用することが
できる。R′が低級アルコキシメチルの場合、閉
環反応中に用いた酸あるいは酸無水物により対応
するアルカノイルオキシメチルに変化する場合が
あり、低級アルコキシメチルのままのときは酸
（例、塩酸、硫酸、トリフロロ酢酸）により、ア
ルカノイルオキシメチルに変化したときは塩基
（例、濃アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム）により容易に脱離することができ
る。

エステルの加水分解は、例えば無機塩基（例、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム）により有利に実施することができる。

７員環上の二重結合は必要により選択的に飽和
することができ、通常接触還元するのが有利であ
る。接触還元は例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなど低級アルカノール類、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、酢酸などのほか、これらの混合
液またはこれらと水との混合液に原料を溶解もし
くは懸濁し、触媒（例、パラジウム、パラジウム
−炭素、酸化白金）の存在下水素気流中で有利に
行なうことができる。

かくして生成する化合物は、自体公知の分離精
製手段（例、分配、抽出、再沈澱、再結晶、カラ
ムクロマトグラフイー）によつて反応液から単離
することができる。

本発明により得られるアゼピノインドール類は
例えば以下の化合物である。

５−アセチル−５，６−ジヒドロ−1H−アゼ
ピノ〔５，４，３−cd〕インドール−４−カル
ボン酸メチル５−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−1H−アゼピノ〔５，４，３−cd〕インドール
−４−カルボン酸５，６−ジヒドロ−５−プロピオニル−1H−
アゼピノ〔５，４，３−cd〕インドール−４−
カルボン酸エチル５−ブチリル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−１−メチル−1H−アゼピノ〔５，４，３−cd〕
インドール−４−カルボン酸メチル５−（２−クロロベンゾイル）−５，６−ジヒド
ロ−1H−アゼピノ〔５，４，３−cd〕インドー
ル−４−カルボン酸５−ベンゾイル−５，６−ジヒドロ−1H−ア
ゼピノ〔５，４，３−cd〕インドール−４−カ
ルボン酸メチル５−ベンゾイル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−1H−アゼピノ〔５，４，３−cd〕インドー
ル−４−カルボン酸メチル５−ベンゾイル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−1H−アゼピノ〔５，４，３−cd〕インドー
ル−４−カルボン酸５−ベンゾイル−５，６−ジヒドロ−１−メチ
ル−1H−アゼピノ〔５，４，３−cd〕インドー
ル−４−カルボン酸メチル５，６−ジヒドロ−５−（３，４−ジメトキシ
ベンゾイル）−1H−アゼピノ〔５，４，３−cd〕
インドール−４−カルボン酸エチル５−ベンゾイル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−１−メチル−1H−アゼピノ〔５，４，３−
cd〕インドール−４−カルボン酸メチル５−（４−プロモベンゾイル）−１−エチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−アゼピノ
〔５，４，３−cd〕インドール−４−カルボン酸本発明のアゼピノインドール誘導体（）は、
文献未載の新規化合物で、すぐれた冠動脈拡張作
用を有し、しかも降圧作用などの副作用が少な
く、かつ低毒性であり、たとえば哺乳動物の冠不
全、狭心症、心筋硬塞などの虚血性心疾患の治療
薬などとして有用である。

本発明の目的化合物をこれらの医薬として用い
る場合、それ自体あるいは適宜の薬学的に許容さ
れる担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの形態で経口
的または非経口的に投与することができる。投与
量は対象疾患、投与ルートによつても異なるが、
たとえば冠不全症治療の目的で成人に経口的に投
与する場合、体重１Kg当り約１〜10mg／日の投与
量が有利である。

閉環反応に用いる原料化合物（）は、例えば
化合物（）〔式中、R′は前記と同意義である〕に化合物
（）〔式中、R¹、R²′、Ｘはそれぞれ前記と同意義で
ある〕を反応させることにより製造することがで
きる。

本反応は通常二段階に進行し、まず（）と
（）とのアルドール縮合により化合物（）（式中、R′、R¹、R²′、Ｘはそれぞれ前記と同意
義である）が生成し、さらに脱水反応により
（）を生成する。したがつて一たん（）を単
離しても、あるいは単離せずに一挙に（）に導
いてもよい。（）と（）とを溶媒中強塩基の
存在下低温（約−78℃〜０℃）で反応させれば
（）が生成し、これをさらに加温（約40℃〜100
℃）するか、あるいはメタンスルホニルクロリ
ド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエン
スルホニルクロリドなどのスルホン酸ハライドを
約０℃〜40℃で反応させることにより（）は容
易に脱水し（）を生成する。本アルドール縮合
に用いる強塩基としてはリチウムジイソプロピル
アミド（LDA）、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、ナトリウムメチラートなどが、溶媒とし
てはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
がそれぞれ用いられる。かくして得られる（）
はＥ体、Ｚ体の混合物として得られるので、必要
により両者を分離して用いても、あるいは混合物
のまま用いてもよい。

以下に、本発明を参考例、実施例によりさらに
具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を制
限するものではない。

参考例１馬尿酸メチル10ｇを乾燥ジメチルホルムアミド
100mlに溶かし、水素化ナトリウム（50％油性）
2.3ｇを加えた。室温で１時間撹拌後−78℃に冷
却し、クロルメチルメチルエーテル10mlを滴下し
た。さらに室温で１時間撹拌した後飽和重曹水を
加え、ジクロルメタンで抽出した。溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル−ヘ
キサン）で精製し、Ｎ−メトキシメチル馬尿酸メ
チルの油状物9.2ｇを得た。ｍ／e237（M⁺）。
NMR（DMSO−d₆、150℃）ppm：3.26（3H、
ｓ）、3.76（3H、ｓ）、4.29（2H、ｓ）、4.80（2H、
ｓ）、7.61（5H、ｓ）。

参考例２Ｎ−メトキシメチル馬尿酸メチル1.0ｇを無水
テトラヒドロフラン50mlに溶かし、−78℃に冷却
下、0.3N−リチウムジイソプロピルアミド溶液
16.9mlを加えた。１分後１−メチルインドール−
３−アルデヒド（0.74ｇ）のテトラヒドロフラン
（１ml）溶液を加え、０℃で30分撹拌した。つい
でメタンスルホニルクロリド（0.39ml）を加え、
室温で１時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、ジ
クロルメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマト（酢酸エチル−ヘキサン）に
付し（Ｚ）−α−（Ｎ−メトキシメチルベンズアミ
ド）−β−１−メチル−３−インドリル）アクリ
ル酸メチル1.23ｇおよび(E)−α−（Ｎ−メトキシ
メチルベンズアミド）−β−（１−メチル−３−イ
ンドリル）アクリル酸メチル0.13ｇを得た。

Ｚ体：融点142−143℃（メタノールから再結
晶）。

元素分析Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 69.82 5.86 7.40 C₂₂H₂₂O₄N₂ 実測値 69.81 5.93 7.34 ｍ／e378（M⁺）。IRν^KBr _naxcm^-1：1710、1645、
1620。NMR（CDCl₃）ppm：3.54（3H、ｓ）、3.66
（3H、ｓ）3.90（3H、ｓ）、5.00（1H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、5.33（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.0−7.5（8H、
ｍ）、7.75（1H、br、ｄ、Ｊ＝７Hz）、7.84−（1H、
ｓ）7.89（1H、ｓ）。

Ｅ体：油状物。ｍ／e378（M⁺）。

参考例３参考例２と全く同様にして１−メトキシメチル
インドール−３−アルデヒドとＮ−メトキシメチ
ル馬尿酸メチルとを縮合しα−（Ｎ−メトキシメ
チルベンズアミド）−β−（１−メトキシメチル−
３−インドリル）アクリル酸メチルをＥ体および
Ｚ体の混合物として得た。シリカゲルカラムクロ
マトで精製しＺ体を結晶として収率77％で得た。
融点125−127℃（メタノールから再結晶）。

元素分析Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 67.63 5.92 6.86 C₂₃H₂₄O₅N₂ 実測値 67.29 5.96 6.67 ｍ／e408（M⁺）。IRν^KBr _naxcm^-1：1720、1660。
NMR（CDCl₃）ppm：3.31（3H、ｓ）、3.53（3H、
ｓ）、3.70（3H、ｓ）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、
5.40（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、5.54（2H、ｓ）、7.0−
7.8（9H、ｍ）、7.87（1H、ｓ）、8.00（1H、ｓ）。

実施例１無水条件下、（Ｚ）−α−（Ｎ−メトキシメチル
ベンズアミド）−β−（１−メチル−３−インドリ
ル）アクリル酸メチル100mgを無水酢酸2.5mlに溶
かし、ギ酸2.5mlを加えた。80℃で２時間加熱後
溶媒留去した。薄層クロマトグラフイー（展開溶
媒：酢酸エチル）で分離しメタノールから再結晶
して５−ベンゾイル−５，６−ジヒドロ−１−メ
チル−1H−アゼピノ〔５，４，３−cd〕インド
ール−４−カルボン酸メチル81.5mg（89％）を得
た。融点211−213℃）。

元素分析Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 72.82 5.24 8.09 C₂₁H₁₈O₃N₂ 実測値 72.70 5.26 8.25 ｍ／e346（M⁺）。IRν^KBr _naxcm^-1：1705、1645、
1610。NMR（CDCl₃）ppm：3.48（3H、ｓ）、3.81
（3H、ｓ）3.97（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.01（1H、
ｄ、Ｊ＝15Hz）7.1−7.3（8H、ｍ）、7.29（1H、
ｓ）、7.52（1H、ｓ）。

実施例２実施例１と全く同様にして、(E)−α−（Ｎ−メ
トキシメチルベンズアミド）−β−（１−メチル−
３−インドリル）アクリル酸メチルから５−ベン
ゾイル−５，６−ジヒドロ−１−メチル−1H−
アゼピノ〔５，４，３−cd〕インドール−４−
カルボン酸メチルを収率87％で得た。

実施例３無水条件下、（Ｚ）−α−（Ｎ−メトキシメチル
ベンズアミド）−β−（１−メトキシメチル−３−
インドリル）アクリル酸メチル100mgを無水酢酸
2.5mlに溶かし、ギ酸2.5mlを加え、90℃で２時間
加熱した。室温で溶媒を留去し、残渣をアセトン
に溶解して濃アンモニア水0.5mlを加えた。室温
で30分間撹拌した後室温で溶媒を留去した。薄層
クロマトグラフイー（展開溶媒：酢酸エチル）で
分離後メタノールから再結晶して、５−ベンゾイ
ル−５，６−ジヒドロ−1H−アゼピノ〔５，４，
３−cd〕インドール−４−カルボン酸メチル63.5
mgを得た。融点255−257℃。

元素分析Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 72.28 4.85 8.43 C₂₀H₁₆O₃N₂ 実測値 72.01 5.01 8.13 ｍ／e332（M⁺）。IRν^KBr _naxcm^-1：3390、1695、
1650、1620。NMR（CDCl₃）ppm：3.44（3H、
ｓ）、4.04（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.04（1H、ｄ、
Ｊ＝15Hz）、7.0−7.5（9H、ｍ）、7.62（1H、ｓ）、
10.04（1H、br.s）。

実施例４５−ベンゾイル−５，６−ジヒドロ−１−メチ
ル−1H−アゼピノ〔５，４，３−cd〕インドー
ル−４−カルボン酸メチル100mgをメタノール5.0
mlに溶かし、10％パラジウム−炭素50mgを加えフ
ラスコ内を水素で置換した。60℃で３時間加熱撹
拌後、過剤を用い触媒を去し溶媒を留去し
た。残渣を薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：
酢酸エチル）で分離してメタノールから再結晶
し、５−ベンゾイル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１−メチル−1H−アゼピノ〔５，４，３
−cd〕インドール−４−カルボン酸メチル95.5mg
を得た。融点160−161℃。

元素分析Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 72.39 5.79 8.04 C₂₁H₂₀O₃N₂ 実測値 72.21 5.91 7.98 ｍ／e348（M⁺）。IRν^KBr _naxcm^-1：1755、1635。
NMR（CDCl₃）ppm：3.52（2H、ｍ）、3.74（3H、
ｓ）3.82（3H、ｓ）、4.62（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、
5.00（1H、ｍ）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）6.47
（1H、br.d、Ｊ＝７Hz）、6.89（1H、ｓ）、6.9−7.5
（7H、ｍ）。

実施例５実施例４と全く同様にして、５−ベンゾイル−
５，６−ジヒドロ−1H−アゼピノ〔５，４，３
−cd〕インドール−４−カルボン酸メチルを10
％パラジウム炭素を触媒として接触還元し、生成
物をメタノールから再結晶することにより５−ベ
ンゾイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−1H
−アゼピノ〔５，４，３−cd〕インドール−４
−カルボン酸メチルを収率95％で得た。

融点178−179℃。

元素分析Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 71.84 5.43 8.38 C₂₀H₁₈O₃N₂ 実測値 71.73 5.45 8.52 ｍ／e334（M⁺）。IRν^KBr _naxcm^-1：3400、1725、
1625。NMR（CDCl₃）ppm：3.56（2H、ｍ）、3.84
（3H、ｓ）4.64（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、5.04（1H、
ｍ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、6.50（1H、ｄ、
Ｊ＝７Hz）、6.95−7.40（8H、ｍ）、8.20（1H、br.
s）。

実施例６本発明化合物（）をたとえば冠不全、狭心
症、心筋硬塞などの虚血性心疾患治療薬として使
用する場合、たとえば次のような処方によつて用
いることができる。

１錠剤 (1) ５−ベンゾイル−５，６−ジヒドロ−１−
メチル−1H−アゼピノ〔５，４，３−cd〕
インドール−４−カルボン酸メチル 20mg (2) ラクトース 35mg (3) コーンスターチ 150mg (4) 微結晶セルロース 30mg (5) ステアリン酸マグネシウム５mg １錠240mg (1)、(2)、(3)と(4)の2/3および(5)の1/2を混和
後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒
に加えて錠剤に加圧成型する。

２カプセル剤 (1) ５−ベンゾイル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−1H−アゼピノ〔５，４，３−cd〕
インドール−４−カルボン酸メチル 20mg (2) ラクトース 100mg (3) 微結晶セルロース 70mg (4) ステアリン酸マグネシウム 10mg １カプセル200mg (1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和したのち、
顆粒化する。しかるのちに残りの(4)を顆粒に加
えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、Ｒ、R²はそれぞれ水素または低級アル
キルを、R¹はベンゾイルを、〓は一重または二
重結合を示す］で表わされるアゼピノインドール
誘導体。