JPH0346468B2 - - Google Patents
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- JPH0346468B2 JPH0346468B2 JP56086752A JP8675281A JPH0346468B2 JP H0346468 B2 JPH0346468 B2 JP H0346468B2 JP 56086752 A JP56086752 A JP 56086752A JP 8675281 A JP8675281 A JP 8675281A JP H0346468 B2 JPH0346468 B2 JP H0346468B2
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- acid
- group
- formula
- imidazole
- compound
- Prior art date
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
（式中、Ｒ，R1，R2，R4およびR5は、それぞれ
水素であり、そしてR3は、１個のメトキシによ
り置換されているフエニルである）を有する、新
規3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール誘導
体およびそれらの薬剤として許容されうる塩に関
する。
水素であり、そしてR3は、１個のメトキシによ
り置換されているフエニルである）を有する、新
規3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール誘導
体およびそれらの薬剤として許容されうる塩に関
する。
本発明の新規化合物は、抗炎症剤、鎮痛剤そし
て解熱剤としての用途を有する。
て解熱剤としての用途を有する。
３−位にアルキル基を有し、２−位に置換され
たフエニル基を有するナフトイミダゾールはドイ
ツ特許No.1137625に記載されており、この特許は、
電子写真式複写に用いて適当でありうる光電導性
を有する、いくつかのチアゾール、オキサゾール
およびイミダゾールを記載している。さらに、３
−メチル−２−（４−ニトロフエニル）−3H−ナ
フト〔１，２−ｄ〕イミダゾールは、Can.J.
chem.49，（1971）1610に報告のJ.W.Lownおよび
M.H.Akhtorの論文に記載されており、ここで、
著者は、１−ニトロソ−２−ナフチルアミンと３
−アロイル−アジリジンとの反応についての機構
を論じている。
たフエニル基を有するナフトイミダゾールはドイ
ツ特許No.1137625に記載されており、この特許は、
電子写真式複写に用いて適当でありうる光電導性
を有する、いくつかのチアゾール、オキサゾール
およびイミダゾールを記載している。さらに、３
−メチル−２−（４−ニトロフエニル）−3H−ナ
フト〔１，２−ｄ〕イミダゾールは、Can.J.
chem.49，（1971）1610に報告のJ.W.Lownおよび
M.H.Akhtorの論文に記載されており、ここで、
著者は、１−ニトロソ−２−ナフチルアミンと３
−アロイル−アジリジンとの反応についての機構
を論じている。
２および３−位がアルキル基で置換されている
他のナフトイミダゾールがアメリカ合衆国特許No.
3046116に記載されている。ここで、これらの化
合物を印刷プレートに用いて有用であると述べら
れている。本明細書中で使用する、“（C1−C4）
アルキル“および（C1−C4）アルキル結合を含
有する本明細書に記載の別の基のアルキル部分
は、１から４炭素原子数の直鎖または枝分れ鎖状
のアルキル基たとえばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メ
チルプロピル基、２−メチルプロピル基および
１，１−ジメチルエチル基を意味するとする。
“（C1−C4）アルコキシ“基の用語は、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエト
キシ基、ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、
２−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエト
キシ基より選択する、多くとも４炭素原子数の直
鎖または枝分れ鎖状のアルコキシ基を意味し、そ
して、“（C3−C4）アルケニルオキシ基”および
“（C3−C4）アルキニルオキシ基”の用語は、枝
分れ鎖状または直鎖状の３または４炭素原子数の
アルケニルオキシ基およびアルキニルオキシ基、
たとえば、２−プロペニルオキシ基、１−メチル
−２−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−プ
ロペニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基および
２−プロピニルオキシ基および２−ブチニルオキ
シ基のそれぞれ表わす。ハロゲン結合の用語は、
塩素、臭素およびフツ素を意味する。
他のナフトイミダゾールがアメリカ合衆国特許No.
3046116に記載されている。ここで、これらの化
合物を印刷プレートに用いて有用であると述べら
れている。本明細書中で使用する、“（C1−C4）
アルキル“および（C1−C4）アルキル結合を含
有する本明細書に記載の別の基のアルキル部分
は、１から４炭素原子数の直鎖または枝分れ鎖状
のアルキル基たとえばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メ
チルプロピル基、２−メチルプロピル基および
１，１−ジメチルエチル基を意味するとする。
“（C1−C4）アルコキシ“基の用語は、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエト
キシ基、ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、
２−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエト
キシ基より選択する、多くとも４炭素原子数の直
鎖または枝分れ鎖状のアルコキシ基を意味し、そ
して、“（C3−C4）アルケニルオキシ基”および
“（C3−C4）アルキニルオキシ基”の用語は、枝
分れ鎖状または直鎖状の３または４炭素原子数の
アルケニルオキシ基およびアルキニルオキシ基、
たとえば、２−プロペニルオキシ基、１−メチル
−２−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−プ
ロペニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基および
２−プロピニルオキシ基および２−ブチニルオキ
シ基のそれぞれ表わす。ハロゲン結合の用語は、
塩素、臭素およびフツ素を意味する。
これらの酸付加塩は、上記の式（）の化合物
を、薬剤として許容されうる酸で処理して得られ
る。治療に用いてよい塩の形成に適当な酸には、
たとえば、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸；脂肪酸、脂環族またはヘテロ環カルボン酸ま
たはスルホン酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、こはく酸、グリコール酸、乳酸、りんご
酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、；フ
エニル酢酸、安息香酸、パラ−アミノ安息香酸、
アントラニル酸、パラ−ヒドロキシ安息香酸、サ
リチル酸、パラ−アミノサリチル酸またはエンボ
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒド
ロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸；
ハロベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸またはスルフアニル酸があ
る。本発明の新規化合物のこれらおよび他の塩も
また、これらを、塩に変え、塩を分け、遊離化合
物を遊離する方法で、化合物の精製に用いうる。
本発明の新規化合物の遊離型および塩型には密接
な関連があるので、遊離化合物について、上記し
そして以降記載する事柄は、相当する塩にも関連
して言いうることである。
を、薬剤として許容されうる酸で処理して得られ
る。治療に用いてよい塩の形成に適当な酸には、
たとえば、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸；脂肪酸、脂環族またはヘテロ環カルボン酸ま
たはスルホン酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、こはく酸、グリコール酸、乳酸、りんご
酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、；フ
エニル酢酸、安息香酸、パラ−アミノ安息香酸、
アントラニル酸、パラ−ヒドロキシ安息香酸、サ
リチル酸、パラ−アミノサリチル酸またはエンボ
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒド
ロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸；
ハロベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸またはスルフアニル酸があ
る。本発明の新規化合物のこれらおよび他の塩も
また、これらを、塩に変え、塩を分け、遊離化合
物を遊離する方法で、化合物の精製に用いうる。
本発明の新規化合物の遊離型および塩型には密接
な関連があるので、遊離化合物について、上記し
そして以降記載する事柄は、相当する塩にも関連
して言いうることである。
本発明の新規化合物の製造方法をつぎのスキー
ムにより説明する。
ムにより説明する。
この一般的方法はつぎの段階を包含する。
ａ）式のナフタレンジアミンと式R3CHOの適
当に選択されたアルデヒドとを縮合させ、 ｂ）中間体であるイミダゾールを酸化して相当
するナフトイミダゾール誘導体とし、 ｃ）中間体とハロゲン化剤とを反応させて式
の相当するハロゲン誘導体とし、そして最後
に、 ｄ）式の中間体を強塩基で脱ハロゲン化水素し
て式の最終化合物とする。
当に選択されたアルデヒドとを縮合させ、 ｂ）中間体であるイミダゾールを酸化して相当
するナフトイミダゾール誘導体とし、 ｃ）中間体とハロゲン化剤とを反応させて式
の相当するハロゲン誘導体とし、そして最後
に、 ｄ）式の中間体を強塩基で脱ハロゲン化水素し
て式の最終化合物とする。
ナフタレンジアミンとアルデヒドR3CHOと
を縮合さすには、広い範囲の条件用いうる。しか
し、たとえば、キシレン、トルエンまたはシメン
のような高沸点有機溶媒中に式の化合物を含有
する溶液に当モルのまたはやや過剰のアルデヒド
を添加し、ついで不活性ガス中でDean−Starkの
装置中で反応混合物を還流することで、むしろす
ぐれた結果が得られる。
を縮合さすには、広い範囲の条件用いうる。しか
し、たとえば、キシレン、トルエンまたはシメン
のような高沸点有機溶媒中に式の化合物を含有
する溶液に当モルのまたはやや過剰のアルデヒド
を添加し、ついで不活性ガス中でDean−Starkの
装置中で反応混合物を還流することで、むしろす
ぐれた結果が得られる。
上記のスキーム中で酸化段階は単純な脱水素で
示したけれども、温和な酸化剤たとえば２酸化マ
ンガンまたは酢酸第二銅、そしてより有利には、
一般的に用いられそして“水素添加触媒”と称さ
れる金属または酸化金属の群、たとえば、粉末状
または炭末またはアスベスト担体に吸着させた形
状のパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム、
酸化白金、およびラネーニツケルのような、金属
または金属酸化物より適当に選択した温和な酸化
剤の存在で実施しうる。得られる反応生成物は、
従来法、つまり、熱溶液の過および減圧下での
溶媒の留去で採取しうる。得られる粗物質の精製
は、単に結晶化によるか、または、クロマトグラ
フ法で達成しうる。
示したけれども、温和な酸化剤たとえば２酸化マ
ンガンまたは酢酸第二銅、そしてより有利には、
一般的に用いられそして“水素添加触媒”と称さ
れる金属または酸化金属の群、たとえば、粉末状
または炭末またはアスベスト担体に吸着させた形
状のパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム、
酸化白金、およびラネーニツケルのような、金属
または金属酸化物より適当に選択した温和な酸化
剤の存在で実施しうる。得られる反応生成物は、
従来法、つまり、熱溶液の過および減圧下での
溶媒の留去で採取しうる。得られる粗物質の精製
は、単に結晶化によるか、または、クロマトグラ
フ法で達成しうる。
３−（２−ヒドロキシエチル）ナフトイミダゾ
ール誘導体の相当する式の３−（２−ハロエ
チル）ナフトイミダゾールへの変換は、無機酸ハ
ライドたとえばSOCl2，PCl5，PBr5，PCl3，
PBr3、およびPOCl3、そしてなるべくはSOCl2を
用いて達成しうる。
ール誘導体の相当する式の３−（２−ハロエ
チル）ナフトイミダゾールへの変換は、無機酸ハ
ライドたとえばSOCl2，PCl5，PBr5，PCl3，
PBr3、およびPOCl3、そしてなるべくはSOCl2を
用いて達成しうる。
より具体的には、不活性有機溶媒中の中間体
の溶液にハロゲン化剤の少過剰を滴下し、つい
で、反応混合物を短時間還流さすことで、反応は
順調に進行する。
の溶液にハロゲン化剤の少過剰を滴下し、つい
で、反応混合物を短時間還流さすことで、反応は
順調に進行する。
最後に中間体を脱ハロゲン化水素して式の
化合物とするには、不活性有機溶媒たとえばテト
ラヒドロフラン、ジオキサンおよび類似のものの
存在でたとえば水素化アルカリ金属のような強い
塩基の存在で実施する。最終生成物を採取する
には、反応混合物を氷水にあけ、水溶液をやや酸
性とし、生成する沈殿を分け、従来法で精製す
る。式の出発ナフタレンジアミン誘導体は一般
的に新規で種々の経路で製造しうる。
化合物とするには、不活性有機溶媒たとえばテト
ラヒドロフラン、ジオキサンおよび類似のものの
存在でたとえば水素化アルカリ金属のような強い
塩基の存在で実施する。最終生成物を採取する
には、反応混合物を氷水にあけ、水溶液をやや酸
性とし、生成する沈殿を分け、従来法で精製す
る。式の出発ナフタレンジアミン誘導体は一般
的に新規で種々の経路で製造しうる。
出発化合物であるナフタレンジアミン誘導体を
製造するに用いる一般的方法としては、式 （ただし式中、Ｒ，R1，R2，R4およびR5は前記
定義の通りとする）を有するＮ−置換−１−ニト
ロソ−２−ナフタレンアミンを、水素添加触媒の
存在で水素ガスで還元する。
製造するに用いる一般的方法としては、式 （ただし式中、Ｒ，R1，R2，R4およびR5は前記
定義の通りとする）を有するＮ−置換−１−ニト
ロソ−２−ナフタレンアミンを、水素添加触媒の
存在で水素ガスで還元する。
種々の水素添加触媒をジアミンへの変換に用い
うる。一般的には、スキームＡの酸化段階で使用
と同じ金属および金属酸化物、つまり、粉末状態
または担体に吸着させた状態のパラジウム、白
金、ルテニウム、ロジウム、酸化白金、およびラ
ネーニツケルを用いうる。さらに、反応条件は非
常に広く変動させうる。つまり、上記した触媒は
すべて活性があり、そしてなるべくは室温および
大気圧で使用する。しかし４気圧まで圧力を高め
てもかまわない。この反応に用いて便宜な溶媒
は、低級脂肪族アルコールたとえばメタノールお
よびエタノールおよび芳香族炭化水素たとえばベ
ンゼン、トルエン、キシレンおよびシメンより選
択する。
うる。一般的には、スキームＡの酸化段階で使用
と同じ金属および金属酸化物、つまり、粉末状態
または担体に吸着させた状態のパラジウム、白
金、ルテニウム、ロジウム、酸化白金、およびラ
ネーニツケルを用いうる。さらに、反応条件は非
常に広く変動させうる。つまり、上記した触媒は
すべて活性があり、そしてなるべくは室温および
大気圧で使用する。しかし４気圧まで圧力を高め
てもかまわない。この反応に用いて便宜な溶媒
は、低級脂肪族アルコールたとえばメタノールお
よびエタノールおよび芳香族炭化水素たとえばベ
ンゼン、トルエン、キシレンおよびシメンより選
択する。
出発化合物であるニトロソ化合物は、E.W.
MalmbergおよびC.S.HamiltonがJ.Am.Chem.
Soc.70，2415（1948）に記載した方法で、式H2N
−CHR−CR1R2OHの１級アミンと１−ニトロソ
−２−ナフトールとを反応させて製造した。出発
アミンは市販品として入手しうるかまたは既知の
従来法で製造しうる。
MalmbergおよびC.S.HamiltonがJ.Am.Chem.
Soc.70，2415（1948）に記載した方法で、式H2N
−CHR−CR1R2OHの１級アミンと１−ニトロソ
−２−ナフトールとを反応させて製造した。出発
アミンは市販品として入手しうるかまたは既知の
従来法で製造しうる。
相当するＮ−置換−１−ニトロソ−２−ナフタ
レンアミンより出発化合物であるナフタレンジア
ミンを製造する上記の方法は、多くの理由で特
に有利である。第１に、還元反応に激しい条件は
不要で、室温および大気圧ですみやかに進行す
る。第２に、用いる反応条件そのもの、溶媒およ
び出発ニトロソ化合物は、工業的にも特に安全で
ある。第３に、得られるナフタレンジアミンは、
必ずしも反応混合物より分離しないで、適当に選
択したアルデヒドR3CHOとの縮合を、アルデヒ
ドR3CHOの添加の前に、式の水素添加化合物
を含有する反応混合物を処理しないで実施しう
る。この場合、ナフタレンジアミンの分離の必要
がないならば、Ｎ−置換−１ニトロソ−２−ナフ
タレンアミンの還元を、不活性の有機溶媒中で実
施しうる。さらに、接触還元は、触媒の表面でお
こる可逆課程度なので、ニトロソナフタレンアミ
ンを還元するに用いたのと同じ触媒を、脱水素操
作において用いうる点で便宜である。さらに、式
の化合物のあるものは、上記した反応スキーム
で製造した式の化合物の化学的変換で製造しう
る。たとえば、R3が、（C1−C4）アルコキシ基、
（C3−C4）アルケニルオキシ基または（C3−C4）
アルキニルオキシ基の置換しているフエニル基を
表わす時に、それらの化合物を、R3が、ヒドロ
キシ基の置換したフエニル基である式の相当す
る化合物を、（C1−C4）アルキル、（C3−C4）ア
ルケニルまたは（C3−C4）アルキニルのハロゲ
ン化物またはスルフエートと反応さすることで製
造しうる。あらかじめ存在する基を上記の定義に
属する別の基に変換するに用いて適当な別法も、
特に具体的に示さないけけれども、本発明の範囲
内に属するとする。
レンアミンより出発化合物であるナフタレンジア
ミンを製造する上記の方法は、多くの理由で特
に有利である。第１に、還元反応に激しい条件は
不要で、室温および大気圧ですみやかに進行す
る。第２に、用いる反応条件そのもの、溶媒およ
び出発ニトロソ化合物は、工業的にも特に安全で
ある。第３に、得られるナフタレンジアミンは、
必ずしも反応混合物より分離しないで、適当に選
択したアルデヒドR3CHOとの縮合を、アルデヒ
ドR3CHOの添加の前に、式の水素添加化合物
を含有する反応混合物を処理しないで実施しう
る。この場合、ナフタレンジアミンの分離の必要
がないならば、Ｎ−置換−１ニトロソ−２−ナフ
タレンアミンの還元を、不活性の有機溶媒中で実
施しうる。さらに、接触還元は、触媒の表面でお
こる可逆課程度なので、ニトロソナフタレンアミ
ンを還元するに用いたのと同じ触媒を、脱水素操
作において用いうる点で便宜である。さらに、式
の化合物のあるものは、上記した反応スキーム
で製造した式の化合物の化学的変換で製造しう
る。たとえば、R3が、（C1−C4）アルコキシ基、
（C3−C4）アルケニルオキシ基または（C3−C4）
アルキニルオキシ基の置換しているフエニル基を
表わす時に、それらの化合物を、R3が、ヒドロ
キシ基の置換したフエニル基である式の相当す
る化合物を、（C1−C4）アルキル、（C3−C4）ア
ルケニルまたは（C3−C4）アルキニルのハロゲ
ン化物またはスルフエートと反応さすることで製
造しうる。あらかじめ存在する基を上記の定義に
属する別の基に変換するに用いて適当な別法も、
特に具体的に示さないけけれども、本発明の範囲
内に属するとする。
上記したように、本発明の新規化合物は、抗炎
症剤および鎮痛剤として活性を有する。これらの
生物活性にあわせて毒性も低く、マウス経口毒性
は、LD50でふつう1000mg／Kg以上である。なお、
毒性は、LichtfieldおよびWilcoxon，Journ.
Pharm.Expt.Ther.，96，99，（1949）に記載した
方法で測定した。
症剤および鎮痛剤として活性を有する。これらの
生物活性にあわせて毒性も低く、マウス経口毒性
は、LD50でふつう1000mg／Kg以上である。なお、
毒性は、LichtfieldおよびWilcoxon，Journ.
Pharm.Expt.Ther.，96，99，（1949）に記載した
方法で測定した。
抗炎症活性は、ラツトにおける、キヤラジーニ
ン浮腫試験で確かめた。この方法は、C.A.
Winter等により、Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.111，
544，（1962）に記載されている。つまり、キヤラ
ジ−ニンの注射でラツトのあしうらにおこした浮
腫を減少させる化合物の活性を測定する。相当す
るLD50値の1/5より少ない200mg／Kgの経口投与
で試験すると、例１の化合物は、浮腫を58％減少
させた。
ン浮腫試験で確かめた。この方法は、C.A.
Winter等により、Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.111，
544，（1962）に記載されている。つまり、キヤラ
ジ−ニンの注射でラツトのあしうらにおこした浮
腫を減少させる化合物の活性を測定する。相当す
るLD50値の1/5より少ない200mg／Kgの経口投与
で試験すると、例１の化合物は、浮腫を58％減少
させた。
この抗炎症活性には、また、興味ある鎮痛作用
が伴なつている。
が伴なつている。
鎮痛作用は、Randall等がArch.Int.
Pharmacodyn.111，409，（1957）に記載した方
法で測定した。最後に記しておくこととして、本
発明の目的である新規ナフトイミダゾールは潰瘍
を生ずる活性が非常に低く、他の既知の、治療に
用いられている抗炎症物質より数分の１も低い。
潰瘍発生作用は、Thuillier等がChim.Ther.３，
51，（1968）に記載した方法で測定した。従つて、
本発明の新規化合物を抗炎症剤として使用するこ
とは、本発明のさらに別の具体的目的である。
Pharmacodyn.111，409，（1957）に記載した方
法で測定した。最後に記しておくこととして、本
発明の目的である新規ナフトイミダゾールは潰瘍
を生ずる活性が非常に低く、他の既知の、治療に
用いられている抗炎症物質より数分の１も低い。
潰瘍発生作用は、Thuillier等がChim.Ther.３，
51，（1968）に記載した方法で測定した。従つて、
本発明の新規化合物を抗炎症剤として使用するこ
とは、本発明のさらに別の具体的目的である。
“使用”とは、すべての産業上の応用を意味
し、本発明の新規化合物またはそれらの塩を、薬
剤組成物中に添加することを包含する。
し、本発明の新規化合物またはそれらの塩を、薬
剤組成物中に添加することを包含する。
本発明の化合物を抗炎症剤として用いるために
は、種々のルートで施用する。有利な投与経路
は、経口および直腸であるが、注射投与もまた使
用しうる。経口投与のためには、本発明の化合物
を、薬剤の投与形態たとえば、錠剤、カプセル、
エリキシシール溶液および類似のものに添加しう
る。錠剤は、治療用の成分に加えて、ふつうに用
いられる添加物、たとえば、不活性希釈剤、つま
り、殿粉、乳糖、カオリン、リン酸カルシウム、
マンニトールおよび類似のもの；結合剤たとえば
ゲラチン、殿粉、ガム、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドンおよび類似のもの；
滑り剤たとえばタルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸および類似のもの；および、ふ
つうに用いられる崩壊剤、着色剤、甘味剤および
風味剤を含有しうる。錠剤について上記したのと
同じ添加物を含有していてよい、被覆または硬質
カプセルも製造しうる。エリキシールおよび溶液
のような液体調製物も、活性成分を、水性または
非水性の薬剤として許容されうる溶媒に溶解する
ことで調製でき、さらに、懸濁剤、甘味剤、風味
剤および保存剤といつた既知の成分を含有しう
る。
は、種々のルートで施用する。有利な投与経路
は、経口および直腸であるが、注射投与もまた使
用しうる。経口投与のためには、本発明の化合物
を、薬剤の投与形態たとえば、錠剤、カプセル、
エリキシシール溶液および類似のものに添加しう
る。錠剤は、治療用の成分に加えて、ふつうに用
いられる添加物、たとえば、不活性希釈剤、つま
り、殿粉、乳糖、カオリン、リン酸カルシウム、
マンニトールおよび類似のもの；結合剤たとえば
ゲラチン、殿粉、ガム、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドンおよび類似のもの；
滑り剤たとえばタルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸および類似のもの；および、ふ
つうに用いられる崩壊剤、着色剤、甘味剤および
風味剤を含有しうる。錠剤について上記したのと
同じ添加物を含有していてよい、被覆または硬質
カプセルも製造しうる。エリキシールおよび溶液
のような液体調製物も、活性成分を、水性または
非水性の薬剤として許容されうる溶媒に溶解する
ことで調製でき、さらに、懸濁剤、甘味剤、風味
剤および保存剤といつた既知の成分を含有しう
る。
直腸投与のためには、化合物を坐薬として処方
しうる。ここで、活性成分を、従来から使用のビ
ヒクルたとえばココアバター、ろう、鯨ろうまた
はポリオキシエチレングリコールおよびそれらの
誘導体と混合する。
しうる。ここで、活性成分を、従来から使用のビ
ヒクルたとえばココアバター、ろう、鯨ろうまた
はポリオキシエチレングリコールおよびそれらの
誘導体と混合する。
投与量は、約0.05から約10.0ｇ／日とし、なる
べくは、分割投与する。それで、本発明は、約50
から約100mgの本発明の化合物を活性成分として、
薬剤として許容されうる担体とあわせて含有す
る、抗炎症用の薬剤組成物を提供する。
べくは、分割投与する。それで、本発明は、約50
から約100mgの本発明の化合物を活性成分として、
薬剤として許容されうる担体とあわせて含有す
る、抗炎症用の薬剤組成物を提供する。
つぎに、実施例で本発明の化合物を製造する方
法を説明するが、これらをもつて、本発明の範囲
を限定してしまうわけでない。
法を説明するが、これらをもつて、本発明の範囲
を限定してしまうわけでない。
例 １３−エテニル−２−（４−メトキシフエニ
ル）−3H−ナフト−〔１，２−ｄ〕イミダゾー
ル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−ニトロソ−
２−ナフタレンアミン（12.97ｇ、0.06モル）を
トルエン（1300ml）に溶解し、５％パラジウム−
炭素（2.6ｇ）の存在で、室温および大気圧で水
素添加する。
ル）−3H−ナフト−〔１，２−ｄ〕イミダゾー
ル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−ニトロソ−
２−ナフタレンアミン（12.97ｇ、0.06モル）を
トルエン（1300ml）に溶解し、５％パラジウム−
炭素（2.6ｇ）の存在で、室温および大気圧で水
素添加する。
75分で理論量の水素を消費するので、４−メト
キシベンズアルデヒド（8.16ｇ、0.06モル）を添
加し、ついで得られる反応混合物を、窒素気流中
で３時間、Dean−Stark装置中で還流させる。
400mlの水／トルエン共沸物をすて、新しいトル
エン400mlを添加する。ついで、4.1ｇの５％パラ
ジウム−炭素を添加し、さらに６時間還流させ
る。この熱い溶液を過し触媒を除き、液を濃
縮して乾こし、得られた残留物をメタノールより
再結し、14.3ｇ（75％）の３−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−（４−メトキシフエニル）−3H−ナ
フト〔１，２−ｄ〕イミダゾールをうる。
キシベンズアルデヒド（8.16ｇ、0.06モル）を添
加し、ついで得られる反応混合物を、窒素気流中
で３時間、Dean−Stark装置中で還流させる。
400mlの水／トルエン共沸物をすて、新しいトル
エン400mlを添加する。ついで、4.1ｇの５％パラ
ジウム−炭素を添加し、さらに６時間還流させ
る。この熱い溶液を過し触媒を除き、液を濃
縮して乾こし、得られた残留物をメタノールより
再結し、14.3ｇ（75％）の３−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−（４−メトキシフエニル）−3H−ナ
フト〔１，２−ｄ〕イミダゾールをうる。
３−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メト
キシフエニル）−3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミ
ダゾール（9.14ｇ、0.028モル）を無水クロロホ
ルム（600ml）に含有する溶液を、かくはん下に
還流させ、SOCl2（2.3ml、0.031モル）をクロロホ
ルム（20ml）に含有する溶液を添加する。添加を
完了したら、反応混合物をさらに20分還流させ
る。溶媒を留去し、残留物を水に取り、
NaHCO3溶液を添加してアルカリ性とする。固
形物を取し、減圧乾燥し、エタノールより結晶
化する。収率98％（9.3ｇ）。
キシフエニル）−3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミ
ダゾール（9.14ｇ、0.028モル）を無水クロロホ
ルム（600ml）に含有する溶液を、かくはん下に
還流させ、SOCl2（2.3ml、0.031モル）をクロロホ
ルム（20ml）に含有する溶液を添加する。添加を
完了したら、反応混合物をさらに20分還流させ
る。溶媒を留去し、残留物を水に取り、
NaHCO3溶液を添加してアルカリ性とする。固
形物を取し、減圧乾燥し、エタノールより結晶
化する。収率98％（9.3ｇ）。
得られる生成物の5.3ｇ（0.016モル）を無水テ
トラヒドロフラン（250ml）に含有する溶液を60
℃に加熱して、溶液とする。ついで、温度を室温
に下げ、水素化ナトリウム（2.1ｇ、0.064モル）
をかくはん下にゆつくり添加する。反応混合物は
３時間還流させ、ジメチルホルムアミド（100ml）
を添加し、さらに３時間加熱する。テトラヒドロ
フランを留去し、反応混合物を氷水（1500ml）に
あけ、酢酸（20ml）を加えて溶液のPHを４とし、
生成沈殿を取する。この固形物をメチレンクロ
ライドに溶解し、MgSO4で乾燥し、過し、蒸
発乾こしたあとの残留物をシクロヘキサンより結
晶化する。収率87％（4.2ｇ）。熱分析で、２つの
異なる結晶形が示され、85℃および96℃で融解す
る。
トラヒドロフラン（250ml）に含有する溶液を60
℃に加熱して、溶液とする。ついで、温度を室温
に下げ、水素化ナトリウム（2.1ｇ、0.064モル）
をかくはん下にゆつくり添加する。反応混合物は
３時間還流させ、ジメチルホルムアミド（100ml）
を添加し、さらに３時間加熱する。テトラヒドロ
フランを留去し、反応混合物を氷水（1500ml）に
あけ、酢酸（20ml）を加えて溶液のPHを４とし、
生成沈殿を取する。この固形物をメチレンクロ
ライドに溶解し、MgSO4で乾燥し、過し、蒸
発乾こしたあとの残留物をシクロヘキサンより結
晶化する。収率87％（4.2ｇ）。熱分析で、２つの
異なる結晶形が示され、85℃および96℃で融解す
る。
元素分析値
Ｃ Ｈ
C20H16N2Oとしての計算値 79.98 5.37
実測値 79.64 5.34
Ｎ
9.33
9.26
例
下記の成分より錠剤を調製する。
３−エテニル−２−（４−メトキシフエニル）−
3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール 500mg 殿 粉 40mg タ ル ク 10mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 例 下記の成分より錠剤を調製する。
3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール 500mg 殿 粉 40mg タ ル ク 10mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 例 下記の成分より錠剤を調製する。
３−エテニル−２−（４−メトキシフエニル）−
3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール 300mg 乳 糖 50mg 微結晶セルロース 50mg ステアリン酸 10mg コロイド状シリカ ５mg 例 ３−エテニル−２−（４−メトキシフエニル）−
3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール 400mg タ ル ク 40mg カルボキシメチルセルローズナトリウム 40mg 殿 粉 120mg
3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール 300mg 乳 糖 50mg 微結晶セルロース 50mg ステアリン酸 10mg コロイド状シリカ ５mg 例 ３−エテニル−２−（４−メトキシフエニル）−
3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール 400mg タ ル ク 40mg カルボキシメチルセルローズナトリウム 40mg 殿 粉 120mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒ，R1，R2，R4およびR5はそれぞれ水
素であり、そしてR3は１個のメトキシ基により
置換されているフエニルである）で示される、新
規な3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾール誘
導体またはそれらの薬剤として許容される酸との
塩。 ２ ３−エテニル−２−（４−メトキシフエニル）
−3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イミダゾールであ
る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 一般式 （式中、Ｒ，R1，R2，R4およびR5はそれぞれ水
素であり、そしてR3は１個のメトキシ基により
置換されているフエニルである）で示される化合
物またはそれらの酸付加塩を、薬剤用の担体とあ
わせて含有する、抗炎症医薬組成物。 ４ 式の化合物が３−エテニル−２−（４−メ
トキシフエニル）−3H−ナフト〔１，２−ｄ〕イ
ミダゾールである、特許請求の範囲第３項に記載
の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22601/80A IT1150955B (it) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | Derivati 3h-naft(1.2-d)-imidazolici il procedimento per la loro preparazione, il loro uso come agenti antiinfiammatori e le composizioni farmaceutiche che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5714577A JPS5714577A (en) | 1982-01-25 |
| JPH0346468B2 true JPH0346468B2 (ja) | 1991-07-16 |
Family
ID=11198315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8675281A Granted JPS5714577A (en) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Imidazole derivative |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4411907A (ja) |
| EP (1) | EP0041630B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5714577A (ja) |
| AT (1) | ATE12106T1 (ja) |
| AU (1) | AU538591B2 (ja) |
| CA (1) | CA1152993A (ja) |
| DE (1) | DE3169235D1 (ja) |
| IT (1) | IT1150955B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1582884A (en) * | 1977-05-19 | 1981-01-14 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives their preparation and use |
| ZA804670B (en) * | 1979-08-03 | 1981-07-29 | Beecham Group Ltd | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use |
| DE3169452D1 (en) * | 1980-12-09 | 1985-04-25 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use |
| US4562182A (en) * | 1980-12-23 | 1985-12-31 | Beecham Group P.L.C. | Compounds containing beta-lactams |
| US6858630B2 (en) * | 1999-12-06 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Naphthimidazole derivatives and their use as thrombopoietin mimetics |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1484615A (en) * | 1974-11-23 | 1977-09-01 | Lepetit Spa | Tricyclic n-containing derivatives |
| DE2964567D1 (en) * | 1978-12-21 | 1983-02-24 | Lepetit Spa | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them |
-
1980
- 1980-06-06 IT IT22601/80A patent/IT1150955B/it active
-
1981
- 1981-05-13 EP EP81103678A patent/EP0041630B1/en not_active Expired
- 1981-05-13 DE DE8181103678T patent/DE3169235D1/de not_active Expired
- 1981-05-13 AT AT81103678T patent/ATE12106T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-22 US US06/266,228 patent/US4411907A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-06-01 AU AU71233/81A patent/AU538591B2/en not_active Ceased
- 1981-06-05 JP JP8675281A patent/JPS5714577A/ja active Granted
- 1981-06-05 CA CA000379082A patent/CA1152993A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE12106T1 (de) | 1985-03-15 |
| EP0041630B1 (en) | 1985-03-13 |
| JPS5714577A (en) | 1982-01-25 |
| DE3169235D1 (en) | 1985-04-18 |
| AU538591B2 (en) | 1984-08-23 |
| IT1150955B (it) | 1986-12-17 |
| US4411907A (en) | 1983-10-25 |
| EP0041630A1 (en) | 1981-12-16 |
| AU7123381A (en) | 1981-12-10 |
| CA1152993A (en) | 1983-08-30 |
| IT8022601A0 (it) | 1980-06-06 |
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