JPH0739387B2 - 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 - Google Patents
新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法Info
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- JPH0739387B2 JPH0739387B2 JP3084169A JP8416991A JPH0739387B2 JP H0739387 B2 JPH0739387 B2 JP H0739387B2 JP 3084169 A JP3084169 A JP 3084169A JP 8416991 A JP8416991 A JP 8416991A JP H0739387 B2 JPH0739387 B2 JP H0739387B2
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- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
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Description
【０００１】本発明は新規な１−ベンジル−アミノアル
キル−ピロリジノン化合物およびその酸付加塩、及びこ
れらの化合物の製造方法に関する。本発明による新規化
合物はムスカリン系コリン作用性拮抗薬の投与後の短期
記憶の制限症状を打消すことができ、また顕著な抗低酸
素症活性を有する。文献にすでに開示されている類似構
造を有するノートロピクス（Nootropics)には１−カル
バモイルメチル−ピロリジン−２−オン〔ピラセタム
（Piracetam)〕、１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−ピ
ロリジン−２−オン〔アニラセタム（Aniracetam) 〕お
よび１−カルバモイルメチル−４−ヒドロキシ−ピロリ
ジン−２−オン〔オキシラセタム（Oxiracetam) 〕があ
り、B. J. R. Nicolaus の Drug Development Res.,
２、４６４頁（１９８２年）および P. L. Paytasch の
J. Amer. Chem. Soc., ７２、１４１５頁（１９５０
年）を参照できる。
キル−ピロリジノン化合物およびその酸付加塩、及びこ
れらの化合物の製造方法に関する。本発明による新規化
合物はムスカリン系コリン作用性拮抗薬の投与後の短期
記憶の制限症状を打消すことができ、また顕著な抗低酸
素症活性を有する。文献にすでに開示されている類似構
造を有するノートロピクス（Nootropics)には１−カル
バモイルメチル−ピロリジン−２−オン〔ピラセタム
（Piracetam)〕、１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−ピ
ロリジン−２−オン〔アニラセタム（Aniracetam) 〕お
よび１−カルバモイルメチル−４−ヒドロキシ−ピロリ
ジン−２−オン〔オキシラセタム（Oxiracetam) 〕があ
り、B. J. R. Nicolaus の Drug Development Res.,
２、４６４頁（１９８２年）および P. L. Paytasch の
J. Amer. Chem. Soc., ７２、１４１５頁（１９５０
年）を参照できる。
【０００２】ここに、ピロリジノン分子にアミノメチル
基を導入すると、活性が既知化合物と比較して実質的に
改善されることが見い出された。従って、本発明は一般
式（Ｉ）
基を導入すると、活性が既知化合物と比較して実質的に
改善されることが見い出された。従って、本発明は一般
式（Ｉ）
【０００３】
【化９】
【０００４】〔式中Ｒ2 は炭素数１〜２のアルコキシ、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜
４のアルキル、ヒドロキシまたはニトロによりモノ置換
あるいはジ置換されていてもよいフェニル基、またはピ
リジル基を表わし；Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なっ
ていてもよく、水素または炭素数１〜２のアルキル基を
表わすか、またはＲ3 およびＲ4 の２個の基は窒素原子
と一緒になって、酸素または窒素原子をさらに別のヘテ
ロ原子として含有していてもよく、および場合によりメ
チル基により置換されていてもよい飽和５または６員環
を形成しているか、またはこれらの基はイミダゾール環
を形成しており；そしてアミノアルキル基は４−または
５−位置に存在する〕で示される新規な１−ベンジル−
アミノアルキル−ピロリジノン化合物およびその酸付加
塩に関する。
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜
４のアルキル、ヒドロキシまたはニトロによりモノ置換
あるいはジ置換されていてもよいフェニル基、またはピ
リジル基を表わし；Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なっ
ていてもよく、水素または炭素数１〜２のアルキル基を
表わすか、またはＲ3 およびＲ4 の２個の基は窒素原子
と一緒になって、酸素または窒素原子をさらに別のヘテ
ロ原子として含有していてもよく、および場合によりメ
チル基により置換されていてもよい飽和５または６員環
を形成しているか、またはこれらの基はイミダゾール環
を形成しており；そしてアミノアルキル基は４−または
５−位置に存在する〕で示される新規な１−ベンジル−
アミノアルキル−ピロリジノン化合物およびその酸付加
塩に関する。
【０００５】一般式Ｉにおいて、アルキル基には直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基が含まれ、またＲ2 の定義
として前記したピリジル環は２，３または４位置でメチ
レン架橋に結合できる。所望により、一般式Ｉの目的生
成物は慣用の方法によりそれらの生理学的に無害な酸付
加塩に変換できる。
または分枝鎖状のアルキル基が含まれ、またＲ2 の定義
として前記したピリジル環は２，３または４位置でメチ
レン架橋に結合できる。所望により、一般式Ｉの目的生
成物は慣用の方法によりそれらの生理学的に無害な酸付
加塩に変換できる。
【０００６】この目的に適する酸としてはハロゲン化水
素酸、硫酸、リン酸およびアミノスルホン酸のような無
機酸およびまたギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、グリ
コール酸、グルコン酸、マレイン酸、フマール酸、コハ
ク酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸、クエン酸、アス
コルビン酸、ｐ−トリエンスルホン酸またはオキシエタ
ンスルホン酸のような有機酸の両方が包含される。
素酸、硫酸、リン酸およびアミノスルホン酸のような無
機酸およびまたギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、グリ
コール酸、グルコン酸、マレイン酸、フマール酸、コハ
ク酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸、クエン酸、アス
コルビン酸、ｐ−トリエンスルホン酸またはオキシエタ
ンスルホン酸のような有機酸の両方が包含される。
【０００７】一般式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ2 が場合
によりｏ−またはｐ−位置がフッ素、塩素、メチルまた
はメトキシにより置換されていてもよいフェニル基を表
わし、そしてＲ3 およびＲ4 が水素またはメチルを表わ
す化合物である。本発明はさらに一般式Ｉの化合物の製
造方法に関する。基Ｒ3 および（または）Ｒ4 が水素以
外である化合物は、たとえば一般式（II）
によりｏ−またはｐ−位置がフッ素、塩素、メチルまた
はメトキシにより置換されていてもよいフェニル基を表
わし、そしてＲ3 およびＲ4 が水素またはメチルを表わ
す化合物である。本発明はさらに一般式Ｉの化合物の製
造方法に関する。基Ｒ3 および（または）Ｒ4 が水素以
外である化合物は、たとえば一般式（II）
【０００８】
【化１０】
【０００９】（式中Ｒ2 は前記定義のとおりである）の
ヒドロキシメチル−ピロリジノンから、チオニルまたは
リンハライドあるいはトシルまたはメシルハライドとの
反応により一般式（III)
ヒドロキシメチル−ピロリジノンから、チオニルまたは
リンハライドあるいはトシルまたはメシルハライドとの
反応により一般式（III)
【００１０】
【化１１】
【００１１】（式中Ｒ2 は前記定義のとおりであり、そ
してＸはハロゲン原子またはトシルオキシあるいはメシ
ルオキシ基を表わす）の化合物を生成させ、次いで一般
式（IV) ＨＮＲ3 Ｒ4 （IV) （式中Ｒ3 およびＲ4 は前記定義のとおりである）の１
級または２級アミンと反応させることにより得ることが
できる。
してＸはハロゲン原子またはトシルオキシあるいはメシ
ルオキシ基を表わす）の化合物を生成させ、次いで一般
式（IV) ＨＮＲ3 Ｒ4 （IV) （式中Ｒ3 およびＲ4 は前記定義のとおりである）の１
級または２級アミンと反応させることにより得ることが
できる。
【００１２】一般式IIの化合物をチオニルまたはリンハ
ライドにより相当する４−ハロメチル化合物に、あるい
はトシルまたはメシルハライドにより相当する４−トシ
ルまたは４−メシルエステルに変換する。この反応はク
ロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは
ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶剤を使用し
て、室温から使用溶剤の沸点の間の温度で行なうと好ま
しい。エステル化の場合に、トリエチルアミンまたはピ
リジンのような３級有機塩基を添加すると好ましい。中
間体として生成される４−ハロメチル化合物あるいは４
−トシルまたは４−メシルエステルは単離してもよく、
またはその場でさらに反応させることもできる。これら
の生成物を１級または２級アミンで処理すると一般式Ｉ
の相当する目的生成物が得られる。この反応はテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたは好まし
くはジメチルホルムアミド中で実施できる；温度は約５
０〜１５０℃であり、個別の反応条件はアミンの塩基度
および沸点によって変わる。この反応はまたアミンの過
剰中で溶剤を使用することなく実施することもできる。
低沸点アミンの場合に、反応はオートクレーブ中で或る
情況下に実施しなければならない。
ライドにより相当する４−ハロメチル化合物に、あるい
はトシルまたはメシルハライドにより相当する４−トシ
ルまたは４−メシルエステルに変換する。この反応はク
ロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは
ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶剤を使用し
て、室温から使用溶剤の沸点の間の温度で行なうと好ま
しい。エステル化の場合に、トリエチルアミンまたはピ
リジンのような３級有機塩基を添加すると好ましい。中
間体として生成される４−ハロメチル化合物あるいは４
−トシルまたは４−メシルエステルは単離してもよく、
またはその場でさらに反応させることもできる。これら
の生成物を１級または２級アミンで処理すると一般式Ｉ
の相当する目的生成物が得られる。この反応はテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたは好まし
くはジメチルホルムアミド中で実施できる；温度は約５
０〜１５０℃であり、個別の反応条件はアミンの塩基度
および沸点によって変わる。この反応はまたアミンの過
剰中で溶剤を使用することなく実施することもできる。
低沸点アミンの場合に、反応はオートクレーブ中で或る
情況下に実施しなければならない。
【００１３】遊離アミノ基を有する一般式Ｉの目的生成
物は一般式III の化合物をフタルイミドまたはフタルイ
ミドのアルカリ金属塩と反応させ、このようにして得ら
れた４−フタルイミドメチル化合物をヒドラジンで分裂
させることにより合成すると好ましい。フタルイミドと
の反応はアセトニトリルまたはアルコール、または好ま
しくはジメチルホルムアミドのような不活性有機溶剤中
で上昇温度（反応混合物の沸点までの温度）で行なう。
４−フタルイミドメチル化合物は単離してもよく、また
はその場でさらに反応させてもよい；フタルイミド基は
ヒドラジンにより分裂できる。この分裂には、溶剤とし
てアルコール、トテラヒドロフラン、ジオキサンまたは
ジメチルホルムアミドあるいはアルコールとジメチルホ
ルムアミドとの混合物を使用できる。多くの場合に、こ
の反応は周辺温度でさえも開始する；所望によりさらに
高い温度を使用して反応速度を上げることもできる。
物は一般式III の化合物をフタルイミドまたはフタルイ
ミドのアルカリ金属塩と反応させ、このようにして得ら
れた４−フタルイミドメチル化合物をヒドラジンで分裂
させることにより合成すると好ましい。フタルイミドと
の反応はアセトニトリルまたはアルコール、または好ま
しくはジメチルホルムアミドのような不活性有機溶剤中
で上昇温度（反応混合物の沸点までの温度）で行なう。
４−フタルイミドメチル化合物は単離してもよく、また
はその場でさらに反応させてもよい；フタルイミド基は
ヒドラジンにより分裂できる。この分裂には、溶剤とし
てアルコール、トテラヒドロフラン、ジオキサンまたは
ジメチルホルムアミドあるいはアルコールとジメチルホ
ルムアミドとの混合物を使用できる。多くの場合に、こ
の反応は周辺温度でさえも開始する；所望によりさらに
高い温度を使用して反応速度を上げることもできる。
【００１４】ノル化合物を製造するもう１つの可能な方
法は一般式（Ｖ）
法は一般式（Ｖ）
【００１５】
【化１２】
【００１６】（式中Ｒ2 は前記定義のとおりであり、そ
してＹは基−ＣＨ2 Ｎ3 または−ＣＮの１つを表わす）
の化合物を水素添加することよりなる。水素添加はメタ
ノール中でラネーニッケルを用いるか、またはメタノー
ル／水中でパラジウムを用いて行なうと好ましく、また
ニトリルの水素添加の場合にアンモニアの添加により行
なうこともできる。
してＹは基−ＣＨ2 Ｎ3 または−ＣＮの１つを表わす）
の化合物を水素添加することよりなる。水素添加はメタ
ノール中でラネーニッケルを用いるか、またはメタノー
ル／水中でパラジウムを用いて行なうと好ましく、また
ニトリルの水素添加の場合にアンモニアの添加により行
なうこともできる。
【００１７】一般式（Ｖ）のアジド（Ｙ＝−ＣＨ
2 Ｎ3 ）はＸがハロゲン原子またはトシルあるいはメシ
ル基である一般式（III)の化合物をナトリウムアジドと
不活性有機溶剤、たとえばアルコールまたはテトラヒド
ロフランあるいはジオキサンのようなエーテル中で反応
させることにより得られる。一般式（Ｖ）のニトリル
（Ｙ＝−ＣＮ）は、たとえば一般式（VI)
2 Ｎ3 ）はＸがハロゲン原子またはトシルあるいはメシ
ル基である一般式（III)の化合物をナトリウムアジドと
不活性有機溶剤、たとえばアルコールまたはテトラヒド
ロフランあるいはジオキサンのようなエーテル中で反応
させることにより得られる。一般式（Ｖ）のニトリル
（Ｙ＝−ＣＮ）は、たとえば一般式（VI)
【００１８】
【化１３】
【００１９】（式中Ｒ2 は前記定義のとおりである）の
酸をアセトニトリル中に溶解し、クロルスルホニルイソ
シアネートと反応させ、次いでトリエチルアミンと反応
させるか、または相当するカルボン酸アミドをたとえば
ＰＯＣｌ3 で脱水させる〔Ｈ．Vorbraeggen による Tet
rahedron Letters １９６８、１６３１〜１６３４頁〕
ことにより製造できる。
酸をアセトニトリル中に溶解し、クロルスルホニルイソ
シアネートと反応させ、次いでトリエチルアミンと反応
させるか、または相当するカルボン酸アミドをたとえば
ＰＯＣｌ3 で脱水させる〔Ｈ．Vorbraeggen による Tet
rahedron Letters １９６８、１６３１〜１６３４頁〕
ことにより製造できる。
【００２０】一般式Ｉの新規化合物は不斉中心を有し、
従ってラセミ体として生じる。これらのラセミ体は常法
で、たとえば光学活性酸による塩形成により相当するジ
アステレオマーに変換でき、このジアステレオマーは次
いで光学活性目的生成物に変換できる。所望により、一
般式IIのアルコール化合物は光学活性酸によるエステル
形成により相当するジアステレオマーの混合物に変換で
き、この混合物は次いで慣用の方法により、たとえばカ
ラムクロマトグラフィまたは分別結晶により相当するジ
アステレオマーに分割できる。これらのエステル化合物
のケン化後に、エナンチオマー形アルコール化合物が得
られ、これからはａ）またはｂ）の方法により相当する
アミン化合物が得られる。
従ってラセミ体として生じる。これらのラセミ体は常法
で、たとえば光学活性酸による塩形成により相当するジ
アステレオマーに変換でき、このジアステレオマーは次
いで光学活性目的生成物に変換できる。所望により、一
般式IIのアルコール化合物は光学活性酸によるエステル
形成により相当するジアステレオマーの混合物に変換で
き、この混合物は次いで慣用の方法により、たとえばカ
ラムクロマトグラフィまたは分別結晶により相当するジ
アステレオマーに分割できる。これらのエステル化合物
のケン化後に、エナンチオマー形アルコール化合物が得
られ、これからはａ）またはｂ）の方法により相当する
アミン化合物が得られる。
【００２１】純粋なエナンチオマー形ノル化合物から出
発して、相当する光学的に純粋なジエチル化合物を還元
的アルキル化により、たとえばアセトアルデヒド／Ｈ2
／触媒を用いて得ることができ、または相当する光学的
に純粋なジメチル化合物をホルムアルデヒド／ギ酸によ
り得ることができる。前記方法のための原料物質はすで
に既知であるか、または既知の方法により得ることがで
きる。従って、一般式（VI) のピロリジノンカルボン酸
はイタコン酸および相当するアミンの等量を反応させる
ことにより製造する。原料化合物（II）は酸からエステ
ルを経て、複合アルカリ金属ホウ素水素化物による選択
的還元により得ることができる〔西ドイツ国特許出願Ｐ
３３ ２６ ７２４、３を参照できる〕。
発して、相当する光学的に純粋なジエチル化合物を還元
的アルキル化により、たとえばアセトアルデヒド／Ｈ2
／触媒を用いて得ることができ、または相当する光学的
に純粋なジメチル化合物をホルムアルデヒド／ギ酸によ
り得ることができる。前記方法のための原料物質はすで
に既知であるか、または既知の方法により得ることがで
きる。従って、一般式（VI) のピロリジノンカルボン酸
はイタコン酸および相当するアミンの等量を反応させる
ことにより製造する。原料化合物（II）は酸からエステ
ルを経て、複合アルカリ金属ホウ素水素化物による選択
的還元により得ることができる〔西ドイツ国特許出願Ｐ
３３ ２６ ７２４、３を参照できる〕。
【００２２】５−アミノアルキル化合物の場合に、市場
で入手できる５−ピロリジノンカルボン酸を原料物質と
して使用でき、これらの化合物をエステル化し、窒素の
位置で場合により置換されているベンジルハライドによ
りアルキル化し、次いで前記のとおりにさらに反応させ
る。たとえば前記の方法を使用して、下記の目的生成物
を可能なそれらの酸付加塩の形でおよび可能な純粋なエ
ナンチオマーの形で得ることができる： １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン １−（４−メトキシベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−（４−クロルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−アミノ
メチル−ピロリジン−２−オン １−（４−ピリジルメチル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−ベンジル−４−ピペリジノメチル−ピロリジン−２
−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノ−ピロ
リジン−２−オン １−ベンジル−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−ピロリ
ジン−２−オン １−ベンジル−４−イミダゾール−１−イル−ピロリジ
ン−２−オン １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン １−（ｐ−フルオロベンジル）−４−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−（４−ニトロベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（４−ヒドロキシベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン １−（ｏ−クロルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（ｏ−クロルベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−イソプロピルアミノメチル−ピロリ
ジン−２−オン １−（ｐ−メチルベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−ベンジル−５−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−ベンジル−５−モルホリノメチル−ピロリジン−２
−オン １−ベンジル−５−（４−メチルピペラジノ）−メチル
−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ピロリジノメチル−ピロリジン−２
−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジクロルベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジクロルベンジル）−５−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジエチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン。
で入手できる５−ピロリジノンカルボン酸を原料物質と
して使用でき、これらの化合物をエステル化し、窒素の
位置で場合により置換されているベンジルハライドによ
りアルキル化し、次いで前記のとおりにさらに反応させ
る。たとえば前記の方法を使用して、下記の目的生成物
を可能なそれらの酸付加塩の形でおよび可能な純粋なエ
ナンチオマーの形で得ることができる： １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン １−（４−メトキシベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−（４−クロルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−アミノ
メチル−ピロリジン−２−オン １−（４−ピリジルメチル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−ベンジル−４−ピペリジノメチル−ピロリジン−２
−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノ−ピロ
リジン−２−オン １−ベンジル−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−ピロリ
ジン−２−オン １−ベンジル−４−イミダゾール−１−イル−ピロリジ
ン−２−オン １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン １−（ｐ−フルオロベンジル）−４−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−（４−ニトロベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（４−ヒドロキシベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン １−（ｏ−クロルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（ｏ−クロルベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−イソプロピルアミノメチル−ピロリ
ジン−２−オン １−（ｐ−メチルベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−ベンジル−５−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−ベンジル−５−モルホリノメチル−ピロリジン−２
−オン １−ベンジル−５−（４−メチルピペラジノ）−メチル
−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ピロリジノメチル−ピロリジン−２
−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジクロルベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジクロルベンジル）−５−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジエチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン。
【００２３】本発明の新規なピロリジノン誘導体を動物
実験で研究し、制限された脳能力を回復または緩和する
それらの効果を評価した。マウスに２ｇ／kgまでの投与
量で投与して（単次経口投与）、それらの耐性を試験す
ると、本発明の化合物は急性毒性を示さなかった（観察
期間：１４日間）。動物実験において、これらの化合物
は実験的に制限された学習および記憶経過のような自発
的記憶能力に対し優れた効果を示した。短期間記憶の制
限がある場合、またはムスカリン系コリン作用性拮抗剤
の投与〔スコポラミン0.６mg／kgの非経口投与；Psycho
pharmacology７８、１０４〜１１１頁（１９８２年）を
参照〕により短期間記憶の内容の長期間記憶への変移が
阻止されている場合の試験において、これらの化合物は
この薬理学的に誘発された脳障害に対抗できるかまたは
治療することさえできる。
実験で研究し、制限された脳能力を回復または緩和する
それらの効果を評価した。マウスに２ｇ／kgまでの投与
量で投与して（単次経口投与）、それらの耐性を試験す
ると、本発明の化合物は急性毒性を示さなかった（観察
期間：１４日間）。動物実験において、これらの化合物
は実験的に制限された学習および記憶経過のような自発
的記憶能力に対し優れた効果を示した。短期間記憶の制
限がある場合、またはムスカリン系コリン作用性拮抗剤
の投与〔スコポラミン0.６mg／kgの非経口投与；Psycho
pharmacology７８、１０４〜１１１頁（１９８２年）を
参照〕により短期間記憶の内容の長期間記憶への変移が
阻止されている場合の試験において、これらの化合物は
この薬理学的に誘発された脳障害に対抗できるかまたは
治療することさえできる。
【００２４】ラットの自動的回避訓練における学習能力
〔Ｊ．Pharmacol. Methods、８、２５５〜２６３頁（１
９８３年）〕が改善され、これは新しい環境におけるラ
ットの自発的習慣性および探索的位置決定活動から評価
される。Ｎ2 ９6.５％およびＯ2 3.５％よりなるガス混
合物を通してある閉鎖室中の動物の生存率を評価する試
験（低酸素耐性試験）において、本発明の化合物で前処
置した動物は対照動物またはピラセタムで前処置した動
物に比較して統計学的に極めて有意の大きい生存率を有
した。さらにまた、この方法により試験された物質の脳
防護活性は５０mg／kgの経口投与量でさえも非常に顕著
であった。
〔Ｊ．Pharmacol. Methods、８、２５５〜２６３頁（１
９８３年）〕が改善され、これは新しい環境におけるラ
ットの自発的習慣性および探索的位置決定活動から評価
される。Ｎ2 ９6.５％およびＯ2 3.５％よりなるガス混
合物を通してある閉鎖室中の動物の生存率を評価する試
験（低酸素耐性試験）において、本発明の化合物で前処
置した動物は対照動物またはピラセタムで前処置した動
物に比較して統計学的に極めて有意の大きい生存率を有
した。さらにまた、この方法により試験された物質の脳
防護活性は５０mg／kgの経口投与量でさえも非常に顕著
であった。
【００２５】本発明のピロリジノン誘導体は脳障害また
は器質的脳精神症（organic brainpsychodrome)、外傷
性およびアルコール性脳障害等の分野でヒト医療の医薬
としてすでに使用されているか（ピラセタミン）、また
は臨床実験に最近使用されている（アニラセタミン）構
造の異なるピロリジノン化合物と均等の効果を有する。
は器質的脳精神症（organic brainpsychodrome)、外傷
性およびアルコール性脳障害等の分野でヒト医療の医薬
としてすでに使用されているか（ピラセタミン）、また
は臨床実験に最近使用されている（アニラセタミン）構
造の異なるピロリジノン化合物と均等の効果を有する。
【００２６】本発明の新規化合物は有効投与量の点でお
よびまた動物実験で得られた能力の改善の点で前記既知
物質よりも明白に優れている。本発明の新規化合物はこ
れらの化合物だけでまたは本発明に従いその他の活性物
質と組合せて（その他の脳活性化剤のようなその他の薬
理学的に活性な物質と一緒に使用できる）、使用でき
る。適当な投与形としては、たとえば錠剤、カプセル
剤、座薬、溶液、シロップ剤、エマルジョンまたは分散
性粉末剤を包含する。適当な錠剤は、たとえば１種また
は各種の活性物質を既知の賦形剤、たとえば炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウムまたは乳糖のような不活性希釈
剤、トウモロコシデンプンまたはアルギニン酸のような
崩壊剤、デンプンまたはゼラチンのような結合剤、ステ
アリン酸マグネシウムまたはタルクのような潤滑剤、お
よび（または）カルボキシポリメチレン、カルボキシメ
チルセルロース、セルロースアセテートフタレートまた
はポリビニルアセテートのような遅延された放出性を得
るための助剤と混合することにより製造できる。錠剤は
また数層よりなることもできる。
よびまた動物実験で得られた能力の改善の点で前記既知
物質よりも明白に優れている。本発明の新規化合物はこ
れらの化合物だけでまたは本発明に従いその他の活性物
質と組合せて（その他の脳活性化剤のようなその他の薬
理学的に活性な物質と一緒に使用できる）、使用でき
る。適当な投与形としては、たとえば錠剤、カプセル
剤、座薬、溶液、シロップ剤、エマルジョンまたは分散
性粉末剤を包含する。適当な錠剤は、たとえば１種また
は各種の活性物質を既知の賦形剤、たとえば炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウムまたは乳糖のような不活性希釈
剤、トウモロコシデンプンまたはアルギニン酸のような
崩壊剤、デンプンまたはゼラチンのような結合剤、ステ
アリン酸マグネシウムまたはタルクのような潤滑剤、お
よび（または）カルボキシポリメチレン、カルボキシメ
チルセルロース、セルロースアセテートフタレートまた
はポリビニルアセテートのような遅延された放出性を得
るための助剤と混合することにより製造できる。錠剤は
また数層よりなることもできる。
【００２７】被覆錠剤は錠剤と同様にして製造した芯に
錠剤被覆に慣用の助剤、たとえばコリドンまたはシエラ
ック、アラビヤゴム、タルク、酸化チタンまたは糖を被
覆することにより同様に製造できる。配合禁忌を避ける
ためにまたは遅延性放出を得るために、芯はまた数層か
らなることができる。同様に、錠剤被覆物は遅延性放出
を得るために多くの層から形成することができ、錠剤に
ついて前記した賦形剤を使用できる。
錠剤被覆に慣用の助剤、たとえばコリドンまたはシエラ
ック、アラビヤゴム、タルク、酸化チタンまたは糖を被
覆することにより同様に製造できる。配合禁忌を避ける
ためにまたは遅延性放出を得るために、芯はまた数層か
らなることができる。同様に、錠剤被覆物は遅延性放出
を得るために多くの層から形成することができ、錠剤に
ついて前記した賦形剤を使用できる。
【００２８】本発明による活性物質または活性物質組合
せ物のシロップ剤はサッカリン、シクラメート、グリセ
ロールまたは糖のような甘味剤およびバニラまたはオレ
ンジエキスのような風味剤のような風味改善剤をさらに
含有できる。これらはまたナトリウムカルボキシメチル
セルロースのような懸濁助剤あるいは増粘剤、脂肪アル
コールと酸化エチレンとの縮合生成物のような湿潤剤、
またはｐ−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤を含
有できる。
せ物のシロップ剤はサッカリン、シクラメート、グリセ
ロールまたは糖のような甘味剤およびバニラまたはオレ
ンジエキスのような風味剤のような風味改善剤をさらに
含有できる。これらはまたナトリウムカルボキシメチル
セルロースのような懸濁助剤あるいは増粘剤、脂肪アル
コールと酸化エチレンとの縮合生成物のような湿潤剤、
またはｐ−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤を含
有できる。
【００２９】注射溶液は慣用の方法により、たとえばｐ
−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤またはエチレ
ンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩のような安定化
剤を加えることにより製造し、これらの溶液を次いで注
射バイアルまたはアンプルに移す。１種または２種以上
の活性物質あるいは活性物質の組合せ物を含有するカプ
セル剤は、たとえば活性物質を乳糖またはソルビトール
のような不活性担体と混合し、これをゼラチンカプセル
に充填することにより製造できる。
−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤またはエチレ
ンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩のような安定化
剤を加えることにより製造し、これらの溶液を次いで注
射バイアルまたはアンプルに移す。１種または２種以上
の活性物質あるいは活性物質の組合せ物を含有するカプ
セル剤は、たとえば活性物質を乳糖またはソルビトール
のような不活性担体と混合し、これをゼラチンカプセル
に充填することにより製造できる。
【００３０】適当な座薬は、たとえば中性脂肪またはポ
リエチレングリコールまたはその誘導体のようなこの目
的に用意されている担体と混合することにより製造でき
る。次例は本発明の範囲を制限することなく、本発明を
説明するものである。 例 １１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ４−フタルイミドメチル−１−ベンジル−ピロリジン−
２−オン５４ｇ（0.１６モル）にヒドラジンヒドレート
３２ｇを加え、これをエチルアルコール1.３リットル中
に加え周辺温度で４時間撹拌する。沈殿（フタル酸ヒド
ラジッド）を吸引濾去し、濾液を蒸発により濃縮する。
残留物に塩化メチレン５００mlを加え、水１００mlで３
回抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残存する
残留物をメタノール５００mlに溶解し、固体フマール酸
２０ｇ（0.１７モル）を撹拌しながら沸とう温度で少し
づつ加える。混合物を冷却させ、沈殿した無色結晶を吸
引濾取し、次いでメタノールおよびエーテルで洗浄す
る。収量：２０〜２５ｇ（理論量の４８〜６０％）；融
点：２０９〜２１１℃。
リエチレングリコールまたはその誘導体のようなこの目
的に用意されている担体と混合することにより製造でき
る。次例は本発明の範囲を制限することなく、本発明を
説明するものである。 例 １１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ４−フタルイミドメチル−１−ベンジル−ピロリジン−
２−オン５４ｇ（0.１６モル）にヒドラジンヒドレート
３２ｇを加え、これをエチルアルコール1.３リットル中
に加え周辺温度で４時間撹拌する。沈殿（フタル酸ヒド
ラジッド）を吸引濾去し、濾液を蒸発により濃縮する。
残留物に塩化メチレン５００mlを加え、水１００mlで３
回抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残存する
残留物をメタノール５００mlに溶解し、固体フマール酸
２０ｇ（0.１７モル）を撹拌しながら沸とう温度で少し
づつ加える。混合物を冷却させ、沈殿した無色結晶を吸
引濾取し、次いでメタノールおよびエーテルで洗浄す
る。収量：２０〜２５ｇ（理論量の４８〜６０％）；融
点：２０９〜２１１℃。
【００３１】この化合物はフマール酸0.５モルを含有す
る。原料物質は次のとおりにして得られる： ａ） １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン−２−オン９４ｇ（0.４６モル）を塩化メチレン７０
０mlおよび塩化チオニル４０ml（0.５４モル）とともに
還流しながら２５時間撹拌し、反応混合物を次いで稀ア
ンモニアで冷却しながら中和する。分離、乾燥および蒸
発後に、暗色油状物８５〜９０ｇが残る。この残留物を
次の反応に直接に使用する。
る。原料物質は次のとおりにして得られる： ａ） １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン−２−オン９４ｇ（0.４６モル）を塩化メチレン７０
０mlおよび塩化チオニル４０ml（0.５４モル）とともに
還流しながら２５時間撹拌し、反応混合物を次いで稀ア
ンモニアで冷却しながら中和する。分離、乾燥および蒸
発後に、暗色油状物８５〜９０ｇが残る。この残留物を
次の反応に直接に使用する。
【００３２】ｂ） 粗製１−ベンジル−４−クロルメチ
ル−ピロリジン−２−オン４3.５ｇ（0.１９５モル）、
フタルイミドカリウム３６ｇ（0.１９５モル）およびジ
メチルホルムアミド７００mlを２時間還流する。反応混
合物を次いで減圧で蒸発させ、残留物を塩化メチレン中
に取り入れる。水で数回抽出し、有機相を乾燥させ、Si
Ｏ2 上でクロマトグラフィ処理した後にフタルイミド化
合物４５ｇ（理論量の７０％）を得る；融点：１０８〜
１０９℃。 例 ２１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ａ） １−ベンジル−４−ニトリロ−ピロリジン−２−
オン５８ｇ（0.２９モル）をメタノールに溶解し、ラミ
ーニッケル上で液体アンモニアの添加により接触水素添
加する。反応溶液を蒸発により濃縮した後に、メタノー
ルに溶解し、残留触媒を濾去し、濾液を約５０℃に加熱
した後に、フマール酸１７ｇと混合する。撹拌すると、
フマール酸はすぐに溶液になり、１−ベンジル−４−ア
ミノメチル−ピロリジン−２−オンフマール酸塩の結晶
化が始まる。収量：６８ｇ（理論量の９１％）；融点：
１９２〜１９４℃。
ル−ピロリジン−２−オン４3.５ｇ（0.１９５モル）、
フタルイミドカリウム３６ｇ（0.１９５モル）およびジ
メチルホルムアミド７００mlを２時間還流する。反応混
合物を次いで減圧で蒸発させ、残留物を塩化メチレン中
に取り入れる。水で数回抽出し、有機相を乾燥させ、Si
Ｏ2 上でクロマトグラフィ処理した後にフタルイミド化
合物４５ｇ（理論量の７０％）を得る；融点：１０８〜
１０９℃。 例 ２１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ａ） １−ベンジル−４−ニトリロ−ピロリジン−２−
オン５８ｇ（0.２９モル）をメタノールに溶解し、ラミ
ーニッケル上で液体アンモニアの添加により接触水素添
加する。反応溶液を蒸発により濃縮した後に、メタノー
ルに溶解し、残留触媒を濾去し、濾液を約５０℃に加熱
した後に、フマール酸１７ｇと混合する。撹拌すると、
フマール酸はすぐに溶液になり、１−ベンジル−４−ア
ミノメチル−ピロリジン−２−オンフマール酸塩の結晶
化が始まる。収量：６８ｇ（理論量の９１％）；融点：
１９２〜１９４℃。
【００３３】ｂ） ニトリロ化合物はジメチルホルムア
ミド中のＰＯＣｌ3 を用いて約６０℃で脱水させること
により相当するアミド（融点：１６２〜１６６℃）から
油状物の形で９６％の収率で得られる。 例 ３１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ンのラセミ体分割 ａ） １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オン２4.０ｇ（0.１１７モル）を熱いメタノール２
００mlに溶解する。Ｌ（＋）−酒石酸１7.６ｇ（0.１１
７モル）をまた熱いメタノール２００mlに溶解する。こ
れら２つの溶液を一緒にし、撹拌しながら周辺温度にま
で冷却すると塩が晶出する。この結晶を冷却しながら吸
引濾取し、冷メタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。
収量：４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジン−
２−オン酒石酸塩１8.０ｇ；融点：２０４〜２０６℃
（メタノールから）；αD ＝＋6.３°（ｃ＝1.０；
水）。
ミド中のＰＯＣｌ3 を用いて約６０℃で脱水させること
により相当するアミド（融点：１６２〜１６６℃）から
油状物の形で９６％の収率で得られる。 例 ３１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ンのラセミ体分割 ａ） １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オン２4.０ｇ（0.１１７モル）を熱いメタノール２
００mlに溶解する。Ｌ（＋）−酒石酸１7.６ｇ（0.１１
７モル）をまた熱いメタノール２００mlに溶解する。こ
れら２つの溶液を一緒にし、撹拌しながら周辺温度にま
で冷却すると塩が晶出する。この結晶を冷却しながら吸
引濾取し、冷メタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。
収量：４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジン−
２−オン酒石酸塩１8.０ｇ；融点：２０４〜２０６℃
（メタノールから）；αD ＝＋6.３°（ｃ＝1.０；
水）。
【００３４】ｂ） この酒石酸塩を塩基に変換するため
に、酒石酸塩を水２０mlおよび濃水酸化ナトリウム溶液
１０mlに冷時溶解し、次いで塩化メチレンで３回抽出す
る。集めた塩化メチレン相をMgＳＯ4 上で乾燥させ、溶
剤を減圧で除去する。（−）−４−アミノメチル−１−
ベンジル−ピロリジン−２−オンが得られる；αD ＝−
8.４°（ｃ＝1.０；水）。
に、酒石酸塩を水２０mlおよび濃水酸化ナトリウム溶液
１０mlに冷時溶解し、次いで塩化メチレンで３回抽出す
る。集めた塩化メチレン相をMgＳＯ4 上で乾燥させ、溶
剤を減圧で除去する。（−）−４−アミノメチル−１−
ベンジル−ピロリジン−２−オンが得られる；αD ＝−
8.４°（ｃ＝1.０；水）。
【００３５】ｃ） 前記工程ａ）で得られた母液を減圧
で蒸発濃縮する。得られた酒石酸塩３8.０ｇを冷い水１
４０mlおよび濃水酸化ナトリウム溶液５０ml中に取り入
れ、次いで塩化メチレンで３回抽出する。集めた塩化メ
チレン相をMgＳＯ4 上で乾燥させ、溶剤を減圧で除去す
る。得られた塩基１9.３ｇを前記ａ）と同様にしてＤ
（−）−酒石酸により相当する酒石酸塩に変換する。収
量：１9.０ｇ；融点：２０４〜２０５℃。
で蒸発濃縮する。得られた酒石酸塩３8.０ｇを冷い水１
４０mlおよび濃水酸化ナトリウム溶液５０ml中に取り入
れ、次いで塩化メチレンで３回抽出する。集めた塩化メ
チレン相をMgＳＯ4 上で乾燥させ、溶剤を減圧で除去す
る。得られた塩基１9.３ｇを前記ａ）と同様にしてＤ
（−）−酒石酸により相当する酒石酸塩に変換する。収
量：１9.０ｇ；融点：２０４〜２０５℃。
【００３６】ｄ） この酒石酸塩の塩基への変換は前記
ｂ）と同様に行なう。旋光度αD ＝＋8.４°（ｃ＝1.
０；水）を有する（＋）−４−アミノメチル−１−ベン
ジル−ピロリジン−２−オン5.７ｇが得られる。 例 ４（−）−１−ベンジル−４−ジメチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン （−）−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン4.０ｇ（0.０２モル）および８５％ギ酸5.４
ｇをホルマリン溶液4.８mlと混合し、１００℃（油浴）
で一夜にわたり撹拌する。次いで過剰の酸を減圧で留去
し、残留物を水中に取り入れ、濃水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性にし、次いで塩化メチレンで３回抽出す
る。集めた塩化メチレン相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、溶剤を減圧で濃縮し、残留物をSiＯ2
カラム上で濾過する（溶出液：塩化メチレン：メタノー
ル＝９７：３）。均一留分を減圧で蒸発濃縮する。標題
の化合物が3.５ｇの収量で得られる（油状物の形とし
て）。αD ＝−7.６°（ｃ＝1.０；メタノール）；αD
＝−１6.８°（ｃ＝1.０；水）。
ｂ）と同様に行なう。旋光度αD ＝＋8.４°（ｃ＝1.
０；水）を有する（＋）−４−アミノメチル−１−ベン
ジル−ピロリジン−２−オン5.７ｇが得られる。 例 ４（−）−１−ベンジル−４−ジメチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン （−）−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン4.０ｇ（0.０２モル）および８５％ギ酸5.４
ｇをホルマリン溶液4.８mlと混合し、１００℃（油浴）
で一夜にわたり撹拌する。次いで過剰の酸を減圧で留去
し、残留物を水中に取り入れ、濃水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性にし、次いで塩化メチレンで３回抽出す
る。集めた塩化メチレン相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、溶剤を減圧で濃縮し、残留物をSiＯ2
カラム上で濾過する（溶出液：塩化メチレン：メタノー
ル＝９７：３）。均一留分を減圧で蒸発濃縮する。標題
の化合物が3.５ｇの収量で得られる（油状物の形とし
て）。αD ＝−7.６°（ｃ＝1.０；メタノール）；αD
＝−１6.８°（ｃ＝1.０；水）。
【００３７】例４と同様にして、（＋）−１−ベンジル
−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン5.８ｇ（0.
０２８モル）、８５％ギ酸7.９ｇおよびホルマリン溶液
７mlから、（＋）−１−ベンジル−４−ジメチルアミノ
メチル−ピロリジン−２−オン6.１ｇが得られる；αD
＝＋7.９°（ｃ＝1.０；メタノール）。 例 ５１−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン 例１ａと同様にして製造した粗製１−ベンジル−４−ク
ロルメチル−ピロリジン−２−オン１４ｇ（0.０６モ
ル）、ジエチルアミン１０ｇおよびジメチルホルムアミ
ド５０mlをオートクレーブ中で１５０℃で２時間撹拌ま
たは振りまぜる。混合物を減圧で蒸発乾燥させ、残留物
を塩化メチレン中に取り入れ、次いで先ず水で洗浄し、
次いで標題の化合物を２Ｎ ＨCl ２５mlにより２回抽
出する。水性相を分離し、水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、次いで有機塩基を塩化メチレンで抽出す
る。塩化メチレン相を蒸発濃縮し、残留物を減圧で蒸留
する。収量：１０ｇ（理論量の６１％）；沸点0.05＝１
５５〜１５８℃。 例 ６（−）−１−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン （−）−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン１1.５ｇ（0.０５６モル）、水１３０ml、ア
セトアルデヒド１３ｇ、濃塩酸5.８mlおよび２０％Ｐd
／Ｃ6.５ｇを５バールおよび２５℃で５ 1/4時間水素添
加する。残留物を蒸発させ、水３０ml中に取り入れ、次
いで塩化メチレンで抽出する。水性塩酸溶液をアルカリ
性にし、塩化メチレンでまた抽出する。球部付き管内で
蒸発させることにより、標題の化合物１1.２ｇ（理論量
の７6.４％）を得る；αD ＝−9.４（ｃ＝1.０；メタノ
ール）。
−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン5.８ｇ（0.
０２８モル）、８５％ギ酸7.９ｇおよびホルマリン溶液
７mlから、（＋）−１−ベンジル−４−ジメチルアミノ
メチル−ピロリジン−２−オン6.１ｇが得られる；αD
＝＋7.９°（ｃ＝1.０；メタノール）。 例 ５１−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン 例１ａと同様にして製造した粗製１−ベンジル−４−ク
ロルメチル−ピロリジン−２−オン１４ｇ（0.０６モ
ル）、ジエチルアミン１０ｇおよびジメチルホルムアミ
ド５０mlをオートクレーブ中で１５０℃で２時間撹拌ま
たは振りまぜる。混合物を減圧で蒸発乾燥させ、残留物
を塩化メチレン中に取り入れ、次いで先ず水で洗浄し、
次いで標題の化合物を２Ｎ ＨCl ２５mlにより２回抽
出する。水性相を分離し、水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、次いで有機塩基を塩化メチレンで抽出す
る。塩化メチレン相を蒸発濃縮し、残留物を減圧で蒸留
する。収量：１０ｇ（理論量の６１％）；沸点0.05＝１
５５〜１５８℃。 例 ６（−）−１−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン （−）−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン１1.５ｇ（0.０５６モル）、水１３０ml、ア
セトアルデヒド１３ｇ、濃塩酸5.８mlおよび２０％Ｐd
／Ｃ6.５ｇを５バールおよび２５℃で５ 1/4時間水素添
加する。残留物を蒸発させ、水３０ml中に取り入れ、次
いで塩化メチレンで抽出する。水性塩酸溶液をアルカリ
性にし、塩化メチレンでまた抽出する。球部付き管内で
蒸発させることにより、標題の化合物１1.２ｇ（理論量
の７6.４％）を得る；αD ＝−9.４（ｃ＝1.０；メタノ
ール）。
【００３８】例６と同様にして、（＋）−１−ベンジル
−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン8.４ｇ（0.
０４１モル）、水９５ml、アセトアルデヒド9.５ｇ、濃
塩酸4.２mlおよび２０％Ｐd ／Ｃ4.７ｇを水素添加する
ことにより（＋）−１−ベンジル−４−ジエチルアミノ
メチル−ピロリジン−２−オンを得る；αD ＝＋9.４
（ｃ＝1.０；メタノール）。 例 ７ １−（４−フルオロ−ベンジル）−４−Ｎ−メチルピペ
ラジニルメチル−ピロリジン−２−オン ａ） １−（フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチ
ル−ピロリジン−２−オン２４ｇ（0.１１モル）を塩化
メチレン２００ml中の塩化チオニル１０ml（0.１４モ
ル）とともに先ず１０時間還流し、次いでさらに１０ml
の塩化メチレンを加えた後に、さらに６時間還流する。
生成物を氷で冷却しながらアンモニアで中和し、有機相
を分離した後、これを乾燥させ、次いで蒸発濃縮し、帯
赤褐色油状物２３ｇ（理論量の９２％）を得る。この生
成物はさらに精製することなく使用する。
−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン8.４ｇ（0.
０４１モル）、水９５ml、アセトアルデヒド9.５ｇ、濃
塩酸4.２mlおよび２０％Ｐd ／Ｃ4.７ｇを水素添加する
ことにより（＋）−１−ベンジル−４−ジエチルアミノ
メチル−ピロリジン−２−オンを得る；αD ＝＋9.４
（ｃ＝1.０；メタノール）。 例 ７ １−（４−フルオロ−ベンジル）−４−Ｎ−メチルピペ
ラジニルメチル−ピロリジン−２−オン ａ） １−（フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチ
ル−ピロリジン−２−オン２４ｇ（0.１１モル）を塩化
メチレン２００ml中の塩化チオニル１０ml（0.１４モ
ル）とともに先ず１０時間還流し、次いでさらに１０ml
の塩化メチレンを加えた後に、さらに６時間還流する。
生成物を氷で冷却しながらアンモニアで中和し、有機相
を分離した後、これを乾燥させ、次いで蒸発濃縮し、帯
赤褐色油状物２３ｇ（理論量の９２％）を得る。この生
成物はさらに精製することなく使用する。
【００３９】ｂ） 前記油状物５ｇ（0.００２モル）を
ジメチルホルムアミド３０ml中の１−メチル−ピペラジ
ン4.４ｇ（0.０４モル）とともに１〜２時間還流する。
ジメチルホルムアミドを次いで減圧で留去し、残留物を
塩化メチレン中に取り入れ、水で洗浄し、次いで有機相
を乾燥させ、再度蒸発させる。残留物をSiＯ2 上で溶出
液として塩化メチレン／メタノール９５：５を用いてク
ロマトグラフィ処理する。主留分を蒸発により濃縮し、
残留物（５ｇ）をメタノール３０mlに溶解する。この溶
液にフマール酸2.８ｇを加える。標題の化合物5.２ｇ
（理論量の４８％）をフマール酸塩として結晶形で沈殿
させる。融点：１７９〜１８０℃。 例 ８１−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノメチル
−ピロリジン−２−オン ａ） 無水塩化メチレン１００mlおよびピリジン4.８ｇ
中の１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメ
チル−ピロリジン−２−オン8.９ｇ（0.０４モル）をメ
タンスルホン酸クロリド6.９ｇ（0.０６モル）と混合す
る。混合物を2.５時間還流し、次いで冷却し、稀アンモ
ニアおよび水で抽出する。有機相を乾燥させ、次いで蒸
発により濃縮する。粗製エステル１１ｇ（理論量の９３
％）を得る；融点：８４〜８６℃。
ジメチルホルムアミド３０ml中の１−メチル−ピペラジ
ン4.４ｇ（0.０４モル）とともに１〜２時間還流する。
ジメチルホルムアミドを次いで減圧で留去し、残留物を
塩化メチレン中に取り入れ、水で洗浄し、次いで有機相
を乾燥させ、再度蒸発させる。残留物をSiＯ2 上で溶出
液として塩化メチレン／メタノール９５：５を用いてク
ロマトグラフィ処理する。主留分を蒸発により濃縮し、
残留物（５ｇ）をメタノール３０mlに溶解する。この溶
液にフマール酸2.８ｇを加える。標題の化合物5.２ｇ
（理論量の４８％）をフマール酸塩として結晶形で沈殿
させる。融点：１７９〜１８０℃。 例 ８１−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノメチル
−ピロリジン−２−オン ａ） 無水塩化メチレン１００mlおよびピリジン4.８ｇ
中の１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメ
チル−ピロリジン−２−オン8.９ｇ（0.０４モル）をメ
タンスルホン酸クロリド6.９ｇ（0.０６モル）と混合す
る。混合物を2.５時間還流し、次いで冷却し、稀アンモ
ニアおよび水で抽出する。有機相を乾燥させ、次いで蒸
発により濃縮する。粗製エステル１１ｇ（理論量の９３
％）を得る；融点：８４〜８６℃。
【００４０】ｂ） 前記エステル6.７ｇ（0.０２３モ
ル）およびモルホリン2.６ｇ（0.０３モル）をジオキサ
ン２０ml中で２時間還流する。溶剤を減圧で蒸発させ、
次いで２Ｎ塩酸５０mlで抽出する。水性抽出液をアンモ
ニアでアルカリ性にし、油状塩基を塩化メチレンで抽出
する。塩化メチレン相を乾燥させ、蒸発により濃縮す
る。残留物（4.２ｇ）をメタノール３０ml中に取り入
れ、フマール酸1.２ｇを温かくして加える。冷却後に、
標題の化合物のフマール酸塩を結晶形で沈殿させる。収
量：７ｇ（理論量の５７％）；無色結晶；融点：１７５
〜１７６℃。 例 ９１−（４−フルオロベンジル）−４−アミノ−ピロリジ
ン−２−オン ａ） 例７に従い製造したメシルエステル4.０ｇ（0.０
１３モル）をジメチルホルムアミド５０ml中のフタルイ
ミドカリウム2.８ｇ（0.０１５モル）と３０分間還流す
る。混合物を減圧で蒸発濃縮し、残留物を塩化メチレン
中に取り入れ、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、次いで
再度蒸発により濃縮する。残留物をエーテルとすりま
ぜ、淡灰色結晶3.６ｇ（理論量の７８％）を得る；融
点：１２４〜１２５℃。
ル）およびモルホリン2.６ｇ（0.０３モル）をジオキサ
ン２０ml中で２時間還流する。溶剤を減圧で蒸発させ、
次いで２Ｎ塩酸５０mlで抽出する。水性抽出液をアンモ
ニアでアルカリ性にし、油状塩基を塩化メチレンで抽出
する。塩化メチレン相を乾燥させ、蒸発により濃縮す
る。残留物（4.２ｇ）をメタノール３０ml中に取り入
れ、フマール酸1.２ｇを温かくして加える。冷却後に、
標題の化合物のフマール酸塩を結晶形で沈殿させる。収
量：７ｇ（理論量の５７％）；無色結晶；融点：１７５
〜１７６℃。 例 ９１−（４−フルオロベンジル）−４−アミノ−ピロリジ
ン−２−オン ａ） 例７に従い製造したメシルエステル4.０ｇ（0.０
１３モル）をジメチルホルムアミド５０ml中のフタルイ
ミドカリウム2.８ｇ（0.０１５モル）と３０分間還流す
る。混合物を減圧で蒸発濃縮し、残留物を塩化メチレン
中に取り入れ、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、次いで
再度蒸発により濃縮する。残留物をエーテルとすりま
ぜ、淡灰色結晶3.６ｇ（理論量の７８％）を得る；融
点：１２４〜１２５℃。
【００４１】ｂ） 前記フタルイミド化合物3.５ｇ（0.
１モル）をアルコール２００ml中のヒドラジンヒドレー
ト5.５ｇとともに周辺温度で４時間撹拌する。混合物を
例１に記載のとおりに仕上げる。標題の化合物のフマー
ル酸塩2.５ｇ（理論量の８９％）を得る；融点：２１４
〜２１５℃。標題の化合物はまたメシルエステル（例７
参照）５ｇ（１６ミリモル）をジメチルホルムアミド１
００mlに溶解し、ナトリウムアジド1.３ｇの添加後に混
合物を１００℃に２時間加熱し、やがて得られる油状物
をメタノール中でラネーニッケルにより水素添加し、次
いで塩基を前記のようにしてフマール酸塩に変換する。 収量：4.２ｇ（理論量の９０％）。
１モル）をアルコール２００ml中のヒドラジンヒドレー
ト5.５ｇとともに周辺温度で４時間撹拌する。混合物を
例１に記載のとおりに仕上げる。標題の化合物のフマー
ル酸塩2.５ｇ（理論量の８９％）を得る；融点：２１４
〜２１５℃。標題の化合物はまたメシルエステル（例７
参照）５ｇ（１６ミリモル）をジメチルホルムアミド１
００mlに溶解し、ナトリウムアジド1.３ｇの添加後に混
合物を１００℃に２時間加熱し、やがて得られる油状物
をメタノール中でラネーニッケルにより水素添加し、次
いで塩基を前記のようにしてフマール酸塩に変換する。 収量：4.２ｇ（理論量の９０％）。
【００４２】前記例に記載の方法と同様にして、下表の
目的生成物がまた得られる；表中Ｍｐは融点であり、そ
してＢｐは沸点である。
目的生成物がまた得られる；表中Ｍｐは融点であり、そ
してＢｐは沸点である。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】例 ２４１−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン ａ） 塩化メチレン８０ml中の１−ベンジル−５−ヒド
ロキシメチル−ピロリジン−２−オン（融点：７６〜７
７℃）１0.２６ｇ（0.０５モル）およびトリエチルアミ
ン5.６ｇ（0.０５５モル）の溶液を塩化メチレン２０ml
中のメタンスルホン酸クロリド6.３ｇ（0.０５５モル）
と混合する。反応混合物を次いで１時間還流し、冷却後
に水で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、次いで回転蒸発器で蒸発させて濃縮する。得られ
た粗製１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン−２−オンメタンスルホン酸エステル１4.１ｇ（黄色
油状物）をいづれかの精製をさらに行なうことなく次の
反応工程で使用する。
−２−オン ａ） 塩化メチレン８０ml中の１−ベンジル−５−ヒド
ロキシメチル−ピロリジン−２−オン（融点：７６〜７
７℃）１0.２６ｇ（0.０５モル）およびトリエチルアミ
ン5.６ｇ（0.０５５モル）の溶液を塩化メチレン２０ml
中のメタンスルホン酸クロリド6.３ｇ（0.０５５モル）
と混合する。反応混合物を次いで１時間還流し、冷却後
に水で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、次いで回転蒸発器で蒸発させて濃縮する。得られ
た粗製１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン−２−オンメタンスルホン酸エステル１4.１ｇ（黄色
油状物）をいづれかの精製をさらに行なうことなく次の
反応工程で使用する。
【００４６】ｂ） 前記ａ）で得られたメシレート8.５
ｇ（0.０３モル）をジオキサン６０ml中のジメチルアミ
ン１０ｇの溶液とともにオートクレーブ中で１５０℃に
３時間加熱する。冷却後に、反応混合物を減圧で濃縮乾
燥させる。残留物を２Ｎ塩酸に溶解し、エーテルで抽出
する。酸性水性相を濃アンモニアでアルカリ性にし、塩
化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥させ、
次いで蒸発により濃縮する。残留物（6.５ｇ）を当量の
フマール酸により標題の化合物の酸性フマール酸塩に変
換する。 収量：6.４ｇ（理論量の６１％）；融点：１３７〜１３
８℃。
ｇ（0.０３モル）をジオキサン６０ml中のジメチルアミ
ン１０ｇの溶液とともにオートクレーブ中で１５０℃に
３時間加熱する。冷却後に、反応混合物を減圧で濃縮乾
燥させる。残留物を２Ｎ塩酸に溶解し、エーテルで抽出
する。酸性水性相を濃アンモニアでアルカリ性にし、塩
化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥させ、
次いで蒸発により濃縮する。残留物（6.５ｇ）を当量の
フマール酸により標題の化合物の酸性フマール酸塩に変
換する。 収量：6.４ｇ（理論量の６１％）；融点：１３７〜１３
８℃。
【００４７】例２４と同様にして、下表の化合物をまた
製造する；表中Ｍｐは融点をそしてＢｐは沸点を表わ
す。
製造する；表中Ｍｐは融点をそしてＢｐは沸点を表わ
す。
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】例 ３７１−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン １−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２
−オンメタンスルホン酸エステル（例２５ａ）参照）１
6.４ｇ（0.０７モル）をジメチルホルムアミド２００ml
に溶解し、ナトリウムアジド4.６ｇ（0.０７モル）を加
えた後に１００℃で９０分間撹拌する。蒸発後に、水と
塩化メチレンとに分配し、有機相を仕上げて、油状物１
3.８ｇ（理論量の９２％）を得る。この生成物はその粗
製の形でさらに反応させることができる。生成物をメタ
ノール２００mlに溶解し、ラネーニッケルの添加後に、
２０℃および５バールで水素添加する。触媒を吸引濾過
により除去し、濾液を蒸発させた後に、得られた油状物
１１ｇ（理論量の８５％）をメタノールに溶解し、フマ
ール酸を添加して、所望の標題の化合物の半フマール酸
塩を得る；融点：１８７〜１８８℃。医薬製剤例 Ａ）錠剤 一錠当りの量 活性物質 １００mg 乳糖（粉末状） １４０mg トウモロコシデンプン ２４０mg ポリビニルピロリドン １５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ５００mg 微細に粉砕した活性成分、乳糖およびトウモロコシデン
プンの１部分を一緒に混合する。混合物をふるい分け
し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練
りまぜ、湿らせたまま顆粒化し、次いで乾燥させる。こ
の顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン
酸マグネシウムをふるい分けし、一緒に混合する。混合
物を圧縮して、適当な形および寸法の錠剤を形成する。 Ｂ）錠剤 一錠当りの量 活性物質 ８０mg トウモロコシデンプン １９０mg 乳糖 ５５mg 微結晶セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン １５mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン ２３mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ４００mg 微細に粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの１部
分、乳糖、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリド
ンを一緒に混合し、混合物をふるい分けし、残りのトウ
モロコシデンプンおよび水で処理して顆粒を形成し、乾
燥させ、次いでふるい分けする。ナトリウムカルボキシ
メチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを加
え、混合物を圧縮して適当な寸法の錠剤を形成する。 Ｃ）アンプル剤 ４−アミノメチル−１−（４−フルオロベンジル） −ピロリジン−２−オンフマール酸塩 ５0.０mg 塩化ナトリウム １0.０mg 二重蒸留水 全量を1.０mlにする量 方法 活性物質および塩化ナトリウムを二重蒸留水に溶解し、
溶液を無菌条件下にアンプルに移す。 Ｄ）滴剤 ４−アミノメチル−１−（４−フルオロベンジル） −ピロリジン−２−オンフマール酸塩 5.０ｇ メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.１ｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.１ｇ 脱イオン水 全量を１０0.０mlにする量 方法 活性物質および保存剤を脱イオン水に溶解し、溶液を濾
過し、次いで１００mlバイアルに移す。
ン １−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２
−オンメタンスルホン酸エステル（例２５ａ）参照）１
6.４ｇ（0.０７モル）をジメチルホルムアミド２００ml
に溶解し、ナトリウムアジド4.６ｇ（0.０７モル）を加
えた後に１００℃で９０分間撹拌する。蒸発後に、水と
塩化メチレンとに分配し、有機相を仕上げて、油状物１
3.８ｇ（理論量の９２％）を得る。この生成物はその粗
製の形でさらに反応させることができる。生成物をメタ
ノール２００mlに溶解し、ラネーニッケルの添加後に、
２０℃および５バールで水素添加する。触媒を吸引濾過
により除去し、濾液を蒸発させた後に、得られた油状物
１１ｇ（理論量の８５％）をメタノールに溶解し、フマ
ール酸を添加して、所望の標題の化合物の半フマール酸
塩を得る；融点：１８７〜１８８℃。医薬製剤例 Ａ）錠剤 一錠当りの量 活性物質 １００mg 乳糖（粉末状） １４０mg トウモロコシデンプン ２４０mg ポリビニルピロリドン １５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ５００mg 微細に粉砕した活性成分、乳糖およびトウモロコシデン
プンの１部分を一緒に混合する。混合物をふるい分け
し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練
りまぜ、湿らせたまま顆粒化し、次いで乾燥させる。こ
の顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン
酸マグネシウムをふるい分けし、一緒に混合する。混合
物を圧縮して、適当な形および寸法の錠剤を形成する。 Ｂ）錠剤 一錠当りの量 活性物質 ８０mg トウモロコシデンプン １９０mg 乳糖 ５５mg 微結晶セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン １５mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン ２３mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ４００mg 微細に粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの１部
分、乳糖、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリド
ンを一緒に混合し、混合物をふるい分けし、残りのトウ
モロコシデンプンおよび水で処理して顆粒を形成し、乾
燥させ、次いでふるい分けする。ナトリウムカルボキシ
メチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを加
え、混合物を圧縮して適当な寸法の錠剤を形成する。 Ｃ）アンプル剤 ４−アミノメチル−１−（４−フルオロベンジル） −ピロリジン−２−オンフマール酸塩 ５0.０mg 塩化ナトリウム １0.０mg 二重蒸留水 全量を1.０mlにする量 方法 活性物質および塩化ナトリウムを二重蒸留水に溶解し、
溶液を無菌条件下にアンプルに移す。 Ｄ）滴剤 ４−アミノメチル−１−（４−フルオロベンジル） −ピロリジン−２−オンフマール酸塩 5.０ｇ メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.１ｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.１ｇ 脱イオン水 全量を１０0.０mlにする量 方法 活性物質および保存剤を脱イオン水に溶解し、溶液を濾
過し、次いで１００mlバイアルに移す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ (72)発明者 ゲルハルト ヴァルター ドイツ連邦共和国 ビンゲン アム ライ ン， ファーラー−ヘベレル−ストラーセ 37 (72)発明者 クラウス シュナイダー ドイツ連邦共和国 インゲルハイム アム ライン， アルブレヒト−ドューラー− ストラーセ 19 (72)発明者 ディエター ヒンゼン ドイツ連邦共和国 ビンゲン アム ライ ン， ストロムバーガー ストラーセ 36 (72)発明者 フランツ ヨゼフ クーン ドイツ連邦共和国 ガウ−アルゲシャイ ム， ベートーベンストラーセ 11 (72)発明者 エリッヒ レール ドイツ連邦共和国 バルダルゲシャイム, インデル トフエル ５ (56)参考文献 特開 昭53−46966（ＪＰ，Ａ)
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中Ｒ2 は炭素数１〜２のアルコキシ、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキ
ル、ヒドロキシまたはニトロによりモノ置換またはジ置
換されていてもよいフェニル基またはピリジル基を表わ
し；Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なっていてもよく、
水素または炭素数１〜２のアルキル基を表わすか、ある
いはＲ3 およびＲ4の２個の基は窒素原子と一緒になっ
て、ＯまたはＮをさらに別のヘテロ原子として含有して
いてもよく、および場合によりメチル基により置換され
ていてもよい飽和５または６員環を形成しているか、ま
たはこれらの基はイミダゾール環を形成しており、そし
てこのアミノアルキル基は４位または５位に存在す
る。〕で示される１−ベンジル−アミノアルキル−ピロ
リジノン化合物およびその酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ2 が場合によりフッ素またはメトキシ
基によりｐ位置が置換されていてもよいフェニル基を表
わし、そしてＲ3 およびＲ4 が水素またはメチルを表わ
す一般式Ｉで示される１−ベンジル−４−アミノアルキ
ル−ピロリジノン化合物およびその酸付加塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】 ４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロ
リジン−２−オンおよびその酸付加塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】 ４−アミノメチル−１−（ｐ−フルオロ
ベンジル）−ピロリジン−２−オンおよびその酸付加塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】 ４−アミノメチル−１−（ｐ−メトキシ
ベンジル）−ピロリジン−２−オンおよびその酸付加塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】 ４−ジエチルアミノメチル−１−ベンジ
ル−ピロリジン−２−オンおよびその酸付加塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】 ５−ジエチルアミノメチル−１−ベンジ
ル−ピロリジン−２−オンおよびその酸付加塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項８】 ５−アミノメチル−１−ベンジル−ピロ
リジン−２−オンおよびその酸付加塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項９】 一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中Ｒ2 は炭素数１〜２のアルコキシ、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキ
ル、ヒドロキシまたはニトロによりモノ置換またはジ置
換されていてもよいフェニル基あるいはピリジル基を表
わし；Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なっていてもよ
く、水素または炭素数１〜２のアルキル基を表わすか、
あるいはＲ3 およびＲ4 の２個の基は窒素原子と一緒に
なって、ＯまたはＮ原子をさらに別のヘテロ原子として
含有していてもよく、および場合によりメチル基により
置換されていてもよい飽和５または６員環を形成してい
るか、またはこれらの基はイミダゾール環を形成してお
り、そしてアミノアルキル基は４位または５位に存在す
る。但し、Ｒ3 及び／又はＲ4 は水素以外の基であ
る。〕で示される１−ベンジル−アミノアルキル−ピロ
リジノン化合物の製造方法であって、式（II) 【化３】 〔式中Ｒ2 は前記定義のとおりである。〕のヒドロキシ
メチルピロリジン−２−オンをチオニルまたはリンハラ
イドあるいはトシルまたはメシルハライドと反応させ、
生成する一般式（III) 【化４】 〔式中Ｒ2 は前記定義のとおりであり、そしてＸはハロ
ゲンあるいはトシルオキシまたはメシルオキシ基を表わ
す。〕の化合物を一般式（IV) ＮＨＲ3 Ｒ4 〔式中Ｒ3 およびＲ4 は前記定義のとおりである。〕の
１級または２級アミンと反応させることを特徴とする上
記方法。 - 【請求項１０】 一般式（Ｉ） 【化５】 〔式中Ｒ2 は炭素数１〜２のアルコキシ、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキ
ル、ヒドロキシまたはニトロによりモノ置換またはジ置
換されていてもよいフェニル基あるいはピリジル基を表
わし；Ｒ3 およびＲ4 は水素を表わす。そしてアミノア
ルキル基は４位または５位に存在する。〕で示される１
−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物の製
造方法であって、一般式（III) 【化６】 〔式中Ｒ2 は前記定義のとおりであり、そしてＸはハロ
ゲンあるいはトシルオキシまたはメシルオキシ基を表わ
す。〕の化合物をフタルイミドあるいはフタルイミドの
アルカリ金属塩と反応させ、生成する４−フタルイミド
メチル化合物をヒドラジンと反応させることを特徴とす
る上記方法。 - 【請求項１１】 一般式（Ｉ） 【化７】 〔式中Ｒ2 は炭素数１〜２のアルコキシ、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキ
ル、ヒドロキシまたはニトロによりモノ置換またはジ置
換されていてもよいフェニル基あるいはピリジル基を表
わし；Ｒ3 およびＲ4 は水素を表わす。そしてアミノア
ルキル基は４位または５位に存在する。〕で示される１
−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物の製
造方法であって、一般式（Ｖ） 【化８】 〔式中Ｒ2 は前記定義のとおりであり、そしてＹは基−
ＣＨ2 Ｎ3 または−ＣＮの１種を表わす。〕の化合物を
水素添加することを特徴とする上記方法。
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