FI78464C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-benzyl-aminoalkylpyrrolidinoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-benzyl-aminoalkylpyrrolidinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78464C FI78464C FI843856A FI843856A FI78464C FI 78464 C FI78464 C FI 78464C FI 843856 A FI843856 A FI 843856A FI 843856 A FI843856 A FI 843856A FI 78464 C FI78464 C FI 78464C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- pyrrolidin
- benzyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 phosphorus halide Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- PJEXUIKBGBSHBS-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCN1CCCC1=O PJEXUIKBGBSHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 34
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 9
- LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N nebracetam Chemical compound O=C1CC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHUVCTXJJNLPAZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(diethylaminomethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(CN(CC)CC)CN1CC1=CC=CC=C1 ZHUVCTXJJNLPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- FOSWNKPFGXVPJG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[(dimethylamino)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CN(C)CC1CCC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 FOSWNKPFGXVPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGTAZORWPDEZKF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-benzyl-3-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1C(C)C(N)CN1CC1=CC=CC=C1 XGTAZORWPDEZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNBKOCWSOYITIC-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5-(diethylaminomethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCC(=O)N1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PNBKOCWSOYITIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXKWPWEZMUSBG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(CO)CN1CC1=CC=C(F)C=C1 JBXKWPWEZMUSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJSZYRUJZMYEOV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(morpholin-4-ylmethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C(=O)CC(CN2CCOCC2)C1 XJSZYRUJZMYEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHCQCNOZYLESNE-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methylpiperazin-2-yl]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1=CC=C(CN2C(CN(CC2)C)CN2C(CCC2)=O)C=C1 QHCQCNOZYLESNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDLYYUYIXQXAD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(chloromethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(CCl)CN1CC1=CC=CC=C1 NPDLYYUYIXQXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNWTBGLUKBKME-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 KJNWTBGLUKBKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCCSSFDVWXCCB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(CN(C)C)CN1CC1=CC=CC=C1 VFCCSSFDVWXCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OECBQTBLDLREAV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCC1CCC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 OECBQTBLDLREAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 2-(hydrazinecarbonyl)benzoic acid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYBRCJTKSXCMG-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1CC(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)CN1CC1=CC=CC=C1 XLYBRCJTKSXCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XJACRAAZMDIAST-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(CN)CN1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XJACRAAZMDIAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCISRISURLUIBU-WLHGVMLRSA-N 4-(aminomethyl)-1-benzylpyrrolidin-2-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1CC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 YCISRISURLUIBU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GWYYAEOBJOZRTK-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-benzylpyrrolidin-2-one;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.O=C1CC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 GWYYAEOBJOZRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNYYHTKPRDZGNT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(N)CN1CC1=CC=C(F)C=C1 WNYYHTKPRDZGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PNDMBRFYYHJFSA-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-1-benzylpyrrolidin-2-one Chemical compound NCC1CCC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 PNDMBRFYYHJFSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- RXQOBLSATUOASG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C(CC(C1)N1C=NC=C1)=O.C(C1=CC=CC=C1)N1C(CC(C1)N1CCN(CC1)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(CC(C1)N1C=NC=C1)=O.C(C1=CC=CC=C1)N1C(CC(C1)N1CCN(CC1)C)=O RXQOBLSATUOASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTJLTSTILMERH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN(CC)CC)=O)C=C1.ClC1=C(CN2C(CC(C2)CN(CC)CC)C2C(N(CC2CNC(C)C)CC2=CC=CC=C2)=O)C=CC=C1 Chemical compound CC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN(CC)CC)=O)C=C1.ClC1=C(CN2C(CC(C2)CN(CC)CC)C2C(N(CC2CNC(C)C)CC2=CC=CC=C2)=O)C=CC=C1 ZLTJLTSTILMERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCTNMCFZDRUINM-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C(N2C(CC(C2)CN)=O)C)C=C1.ClC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1.CC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C(N2C(CC(C2)CN)=O)C)C=C1.ClC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1.CC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1 YCTNMCFZDRUINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNBRBPJJCHRGOU-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN2C(CCC2CN(C)C)=O)C=C1.ClC=1C=C(CN2C(CCC2CN(CC)CC)=O)C=CC1Cl Chemical compound COC1=CC=C(CN2C(CCC2CN(C)C)=O)C=C1.ClC=1C=C(CN2C(CCC2CN(CC)CC)=O)C=CC1Cl SNBRBPJJCHRGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZMYOBNRNBEIQ-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=CC1OC.COC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1.C(C1=CC=CC=C1)N1C(CC(C1)CN)=O Chemical compound COC=1C=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=CC1OC.COC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1.C(C1=CC=CC=C1)N1C(CC(C1)CN)=O DLZMYOBNRNBEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MODOEIZWRRELCM-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)N1C(CN(CC1)C)CN1C(CCC1)=O Chemical compound ClC1=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)N1C(CN(CC1)C)CN1C(CCC1)=O MODOEIZWRRELCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACPIJHWFENTGEI-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=CC=C1.OC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=CC=C1.OC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1 ACPIJHWFENTGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLIGQNKRSQIACO-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1.FC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1.CC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1.FC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1.CC1=CC=C(CN2C(CC(C2)CN)=O)C=C1 QLIGQNKRSQIACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- IETGUGQTRXBQIY-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CN2C(CC(C2)N2CCOCC2)=O)C=C1.C(C1=CC=CC=C1)N1C(CC(C1)CN1CCCCC1)=O.CC(C1=CC=CC=C1)N1C(CC(C1)CN)=O.N1=CC=C(C=C1)CN1C(CC(C1)CN)=O Chemical compound FC1=CC=C(CN2C(CC(C2)N2CCOCC2)=O)C=C1.C(C1=CC=CC=C1)N1C(CC(C1)CN1CCCCC1)=O.CC(C1=CC=CC=C1)N1C(CC(C1)CN)=O.N1=CC=C(C=C1)CN1C(CC(C1)CN)=O IETGUGQTRXBQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUIFFRITUVUDKD-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CN2C(CN(CC2)C)C2C(N(CC2)C)=O)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN2C(CN(CC2)C)C2C(N(CC2)C)=O)C=C1 CUIFFRITUVUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019210 POCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-bentsyyli- aminoalkyylipyrolidinoneja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinoner χ 78464
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-bentsyyli-aminoalkyylipyrolidinoneja, joiden kaavan I on
RK
N - CH2 V\.
N
HC-Ri »2 jossa
Rl on vety tai metyyliryhmä R2 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kerran tai kaksi kertaa alkoksilla, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, fluorilla, kloorilla, bromilla, trifluorimetyylillä, suora-tai haaraketjuisella, alkyylillä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydrosilla tai nitrolla, tai pyridyyliryhmä ja R3 ja R4, jotka voiva olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1 tai 2 hiili-atomia, tai molemmat ryhmät R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpi-atomin kanssa tyydytetyn 5- tai 6-renkaan, joka ylimääräisenä heteroatomina voi sisältää 0- tai N-atomin ja joka mahdollisesti voi olla substituoitu metyylillä, tai imidatsolirenkaan, ja aminoalkyyliryhmä on 4- tai 5-asemassa, edellyttäen, että kun R^ on metyyli, R2 on fenyyli ja amino-metyyliryhmä on 5-asemassa, niin R3 ja R4 eivät molemmat tarkoita vetyä ja näiden happoadditiosuoloja.
2 78464
Uusilla yhdisteillä on mahdollista vaikuttaa lyhytaikaismuistin rajoittumista vastaan, jota tapahtuu muskariinikolinergisten antagonistien antamisen jälkeen, ja niillä on sitä paitsi selvä hypoksian vastainen aktiivisuus.
Kirjallisuudessa, kts. B.J.R. Nicolaus, Drug Development Res. 2, 464 (1982), P.L. Paytasch, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1415 (1950), on jo kuvattu rakenteellisesti samankaltaisesti muodostettuina nootrooppeina l-karbamoyyli-metyylipyrrolidin-2-oni (pirasetami), l-(p-metoksibentoyyli)-pyrrolidin-2-oni (anirasetami) ja 1-karba-moyylimetyyli-4-hydroksi-pyrrolidin-2-oni (oksirasetami).
Nyttemmin on havaittu, että aminometyyliryhmän liittäminen pyrro-lidinonimolekyyliin parantaa oleellisesti vaikutusta verrattuna tunnettuihin aineisiin.
Chemical Abstracts voi. 89 (1978) 109080q käsitellään japanilaista patenttihakemusta 119300/76, joka kuvaa 1-(^X-metyyli-bentsyyli)-5-aminometyyli-pyrrolidin-2-onia. Yhdiste kuvataan ainoastaan välituotteena mainitsematta mitään yhdisteen farma-kolgisista ominaisuuksista.
Yleiskaavassa I "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta 1-4-hiiliatomista alkyyliryhmää ja "alkoksi" 1-2-hiili-atomista ryhmää; ryhmän R2 yhteydessä mainittu pyridyylirengas voi olla liittynyt metyleenisiltaan 2-, 3- tai 4-asemassa.
Yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet voidaan haluttaessa muuntaa tavanomaisilla menetelmillä fysiologisesti vaarattomiksi happo-additiosuoloikseen.
Happoina sopivat tähän tarkoitukseen sekä epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo ja aminosul-fonihappo että myös orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, maitohappo, glykolihappo, glukoni- 3 78464 happo, maleiinihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, viinihappo, bentsoehappo, salisyylihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, p-tolueenisulfonihappo tai oksietaanisulfonihappo.
Parhaina pidettyjä yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Ri on vety, R2 on mahdollisesti fluorilla, kloorilla, metyylillä tai nietoksilla o- tai p-asemassa substituoitu fenyyli-ryhmä ja R3 ja R4 tarkoittavat vetyä tai metyyliä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ryhmät R3 ja/tai R4 tarkoittavat jotain muuta kuin vetyä, esimerkiksi lähtemällä yleiskaavan II mukaisista hydorksimetyyli-pyrrolidinoneista HO-CH2 HC-R1 jossa r2
Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saattamalla reagoimaan nämä tionyyli- tai fosfori-halogenidin tai tosyyli- tai mesyyli-halogenidin kanssa yleiskaavan III mukaiseksi yhdisteeksi X-CH- \N/ 0 (III) HC-R.
R2 jossa
Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi tai tosyylioksi- tai mesyylioksiryhmä ja sen jälkeen saattamalla reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisen primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa 4 78464 >r3
HNX W
^4 jossa
Rj ja tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleiskaavan II mukainen yhdiste muunnetaan tällöin tionyyli-tai fosfori-haiogenidilla vastaavaksi 4-halogeenimetyyli -yhdisteeksi tai tosyyli- tai mesyyli-ha 1ogenidilla vastaavaksi 4-tosyyli- tai 4-mesyyliesteriksi. Reaktio tapahtuu parhaiten käyttämällä inerttiä orgaanista liuotinta, kuten esimerkiksi kloroformia, metyleenikloridia, tetrahydrofuraania tai dimetyyliformamidia, huoneen lämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Esteröinnin ollessa kyseessä lisätään tarkoituksenmukaisesti tertiääristä orgaanista emästä, esimerkiksi trietyyliamiinia tai pyridiiniä. Välituotteina muodostuvat 4-halogeenimetyyliyhdisteet tai 4-tosyyli- tai 4-mesyyliesterit voidaan eristää tai saattaa myös jatkoreagoimaan in situ. Käsittelemällä nämä primäärisillä' tai sekundäärisillä amiineilla saadaan vastaavat yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet. Reaktio voidaan suorittaa tetrahyd-rofuraanissa, dioksaanissa , asetonitriiiissä tai parhaiten dimetyyliformamidissa; lämpötilat ovat välillä noin 50 ja 150°C, jolloin yksittäiset reaktio-olosuhteet riippuvat amiinin emäksisyydestä ja kiehumispisteistä; reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös käyttämättä liuotinta amiinin ylimäärässä. Käytettäessä matalalla kiehuvia amiineja on reaktio suoritettava joissakin tapauksissa autoklaavissa.
Yleiskaavan I mukaisten lopputuotteiden, joissa on vapaa aminoryhma, synteesi tapahtuu parhaiten saattamalla yleiskaavan III mukainen yhdiste reagoimaan ftalimidin tai ftalimidin alkalisuolan kanssa ja lohkaisemalla hydratsiinilla näin saatu 4-ftalimido-metyyliyhdiste.
Reaktio ftalimidin kanssa tapahtuu inertissä orgaanisessa 5 liuott imessa, kuten asetonitriilissä tai alkoholissa ta^.^^^ parhaiten dimetyyliformamidissa korotetussa lämpötilassa -aina reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti. 4-ftalimi-dometyyliyhdiste voidaan eristää tai saattaa'reagoimaan edelleen in situ; ftalimidoryhmä voidaan lohkaista hydrat-siinilla. Lohkaisussa voidaan käyttää liuottimena alkoholeja, tetrahydrofuraania, dioksaania tai dimetyyliformamidia tai alkoholien ja dimetyyliformamidin seoksia. Reaktio tapahtuu usein jo huoneen lämpötilassa; reaktion nopeuttamiseksi on mahdollista valita korkeampi lämpötila.
Noryhdisteen eräässä toisessa valmistusmahdollisuudessa hydrataan yleiskaavan V mukainen yhdiste
Y
HC-R, · i 1 ?2 jossa
Rl ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on ryhmä -CH^Nj tai -CN. Hydraus tapahtuu parhaiten Raney-nikkelillä meta-nolissa tai myös palladiumilla metanoli/vedessä, nitriiliä hydrattaessa mahdollisesti ammoniakkia lisäten.
Yleiskaavan V mukainen atsidi (Y = -CH^N^) saadaan sattamalla yleiskaavan lii mukainen yhdiste, jossa X on halogeeniatomi tai tosyyli- tai mesyyliryhmä, reagoimaan natriumatsidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa tai eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa.
Yleiskaavan V mukainen nitriili (Y s -CN) valmistetaan saattamalla asetonitriiliin liuotettu yleiskaavan VI mukainen 6 78464 ha ppo
HOOC
(VI) \n/ o HC-R, r2 jossa R, ja tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kloori-sulfonyyli-isosyanaatin kanssa ja sen jälkeen trietyyliamiinin kanssa tai dehydratisoimalla vastaava karboksyylihappoamidi esimerkiksi POCl^slla (vrt. H. Vorbriiggen, Tetrahedron Letters 1968, s. 1631 - 1634).
Uusissa yleiskaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetria-keskus ja ne esiintyvät sen vuoksi rasemaatteina. Nämä rasemaatit voidaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi muodostamalla suola optisesti aktiivisten happojen kanssa, muuntaa vastaaviksi diastereomeereiksi, jotka sen jälkeen voidaan muuntaa optisesti aktiivisiksi lopputuotteiksi.
Yleiskaavan II mukaiset alkoholit voidaan muodostamalla esteri optisesti aktiivisten happojen kanssa muuntaa vastaaviksi diastereomeeriseoksiksi, jotka sen jälkeen voidaan erottaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi pylväskromatograa-fisesti tai fraktiokiteyttämällä, vastaaviksi diastereo-meereiksi. Tämän esterin saippuoinnin jälkeen saadaan enantio-meerisiä alkoholeja, joista voidaan valmistaa vastaavat amiinit menetelmällä a) tai b).
Lähtemällä puhtaista enantiomeerisistä nor-yhdisteistä voidaan saada vastaavat optisesti puhtaat dietyyliyhdisteet alkyloimalla reduktiivisesti, esimerkiksi asetaldehydi/ 7 78464 ^/katalyytillä tai vastaavat optisesti puhtaat dimetyyliyh-disteet alkyioimalla reduktiivisesti formaldehydi/muurahais-hapolla.
Edellä kuvattujen menetelmien lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Yleiskaavan VI mukainen pyrrolidinonikarboksyylihappo voidaan siten valmistaa saattamalla reagoimaan yhtä suuret moolimäärät itakonihappoa ja vastaavaa amiinia. Haposta voidaan saada lähtöyhdiste II esterin kautta pelkistämällä selektiivisesti kompleksisella alkaliboorihydridillä (vrt. saksalainen patenttihakemus P 33 26724.3).
5-aminoalkyyliyhdisteen tapauksessa voidaan lähteä kaupallisista 5-pyrroli dinonikarboksyyli hapoista, jotka esteröityvät, alkyloidaan typpi atomissa mahdollisesti substituoidulla bentsyylihalogenidilla ja saatetaan reagoimaan edelleen edellä kuvatulla tavalla.
Kuvatuilla menetelmillä voidaan saada esimerkiksi seuraavat lopputuotteet, mahdollisesti happoadditiosuoloinaan ja puhtaina enantiomeereinään: 1-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-metoksibetsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-metyyli bentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-fluoribentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-klooribentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 1- (3-trifluorimetyylibentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin- 2- oni 8 78464 1_(4-pyridyylimetyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(a-metyylibentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 1- bentsyyli-4-piperidinometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-fluoribentsyyli)-4-mo&folino-pyrrolidin-2-on i 1-bents yyli-4-(N-metyylipiperatsino)-pyrrolidin-2-oni 1-bentsyyli-4-imi datsol-l-yyli-pyrrolidin-2-on i 1-bentsyyli-4-metyyli aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 1- (p-fluoribentsyyli)-4-dimetyyli aminometyyli-pyrrolidin- 2- oni 1-bents yyli-4-dietyyli aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-nitrobentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 1_(4_hydroksibentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni l-(o-klooribentsyyii)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 1- (o-k1ooribentsyyli)-4-dietyyli aminometyyli-pyrrolidin- 2- on i 1- bentsyyli -4-isopropyyliaminometyyli-pyrrolidin-2-oni l_(p_metyylibentsyyli)-4-dietyyliaminometyyli-pyrrolidin- 2- oni 1-bents yyli-5-dimetyyliaminomety yli-pyrrolidin-2-oni 1-bents yyli-!>-di et yyli aminomety yli -pyr rolidin-2-oni 9 73464 l-bentsyyli-5-morfolinometyyli-pyrrolidin-2-oni 1- bentsyyli-b-(4-metyyli piper atsino)-metyyli-pyrrolidin- 2- oni 1-bentsyyli-5-pyrroli dinometyyli -pyrrolidin-2-oni 1- (4-metyyli bents yyli)-5-dimetyyli aminometyyli-pyrrolidin- 2- oni l_(4_metyylibentsyyli)-5-dietyyliamiometyyli -pyrrolidin- 2-on i 1- (p-klooribentsyyli)-5-dimet yyli aminometyyli-pyrrolidin- 2- oni 1- (p-klooribentsyli)-5-dietyyliaminometyyli-pyrrolidin- 2- on i l-(3,4-di klooribentsyyli)-5-dimetyyli aminometyyli -pyrroli din-2-o ni l-(3,4-diklooribentsyyli)-5-dietyyliaminometyyli-pyrro- lidin-2-oni l-(p-metoksibentsyyli)-5-dimetyyli aminometyyli-pyrro-lidin-2-oni 1- (p-metoksibentsyyli)->-dietyyliaminometyylipyrrolidin- 2- oni 1-bentsyyli-5-aminometyyli-pyrrolidin-2-on i
Uusista pyrrolidinoni-johdoksista tutkittiin eläinkokeissa niiden kyky estää tai pienentää aivojen suorituskyvyltään rajoittuneita tiloja.
Hiirillä suoritetuissa suuntaa-antavissa sietotutkimuksisa ίο 78 464 ei yhdisteillä ollut mitään akuuttia toksisuutta (14 päivän tarkkailuaika) 2 g/kg annostuksiin asti. Eläinkokeissa niillä on erinomainen vaikutus spontaaneihin kognitiivisiin suorituksiin, kuten kokeellisesti rajoitettuihin oppimis- ja muistamis-tapahtumiin. Kokeissa, joissa lyhytaikaismuistia on rajoitettu tai lyhytaikaismuitin sisällön siirtyminen pitkäaikaismuistiin on estetty antamalla muskariini-kolinergisia antagonisteja (skopolamiini 0,6 mg/kh i.p.; kts. myös Psychopharmacology 78, 104 - 111 (1982)), pystyvät nämä yhdisteet vaikuttamaan tämän farmakologisesti indusoidun aivojen toimintavajavuuden vastaisesti tai estämään sen.
Myös rottien oppimiskyky aktiivisessa välttämiskoulutuksessa (J. pharmacol. Methods, 8, 255 - 263 (1983)) paranee kuten myös niiden spontaani sopeutuminen tai tutkiva orientoitumis-aktiivisuus uudessa ympäristössä.
Farmakologiset vertailukokeet
Vertailukokeissa kokeiltiin skopolamiini11a aiheutetun tylsistymisen (dementian) kumoava vaikutus menetelmällä, joka on kuvattu teoksessa Psychopharmacology Band 78, s. 104 - 111 (1982). Kokeissa käytettiin rottia, jotka oli opetettu siirtymään suoja-alustalle välttääkseen rimahäkin pohjan aiheuttamat sähköiskut. 80 % eläimistä oppi tietyn ajan kuluessa, että suoja-alustalla ne olivat suojassa sähköiskuilta.
Kun näitä eläimiä käsiteltiin skopolamiinilla (0,6 mg/kg i.v.), voitiin 80 %:lla rotista havaita lyhytaikaismuistissa taannehtiva vaikutus, ts. eläimet olivat unohtaneet alustalevyn turvan.
Yhdiste, joka pystyi vaikuttamaan tätä aivojen vajaatoimintaa vastaan pystyi myös torjumaan tämän muistikadon. Eläimille annettiin skopolamiinin lisäksi koeyhdistettä ja seurattiin koe-eläimiä ja laskettiin kuinka monta prosenttia eläimistä skopol- 1L 78464 amiiniannoksesta huolimatta muistivat opitut asiat. Seuraavassa taulukossa on annettun koe- ja vertailuyhdisteiden ne annokset, joiden johdosta ainakin 50 % koe-eläimistä muistivat opitut asiat.
mg/kg ___Yhdiste_____________________________ rottia p.o.
l-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 10 l-bentsyyli-5-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 10 1-(4-fluoribentsyyli)-4-N-metyylipiperatsinyyli metyyi-pyrrolidin-2-oni 30 l-bentsyyli-4-dietyyliaminometyylipyrrolidin-2-oni 30 1- (4-metyylibentsyyli)-4-aminometyylipyrrolidin- 2- oni 10 1-(4-klooribentsyyli)-4-aminometyylipyrrolidin-2-oni 30 1-(4-metoksi- -metyylibentsyyli)-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 10 1-(3,4-diklooribentsyyli)-5-dietyyliaminometyyli-pyrrolidin-2-oni 50 l-bentsyyli-4-N-metyylipiperatsinyylimetyyli-pyrrolidin-2-oni 30 1(2-klooribentsyyli)-4-aminometyylipyrrolidin-2-oni 50 *piratsetami 100 O.
N
CH2 o nh2
Tutkittaessa eläinten eloonjääntikykyä suljetussa kammiossa (hypoksian sietokoe), jonka läpi virtasi kaasuseos (96,5 % 02 ja 3,5 % O2), uusilla yhdisteillä esikäsitellyillä eläimillä oli tilastollisesti erittäin merkitsevästi suurempi eloonjäänti- 12 78464 kyky kuin vertailueläimillä tai pirasetamilla esikäsitellyillä eläimillä. Sitä paitsi oli tällä menetelmällä tutkittu yhdisteiden aivoja suojaava vaikutus selvä jo 50 mg/kg p.o. annoksella.
Uusien pyrrolidinoni-johdosten teho oli verrattavissa rakenteeltaan muunlaisiin pyrrolisinoneihin, joilla aivojen toimintavaja-vuuteen tai aivo-orgaaniseen psykodromiin, jälkitraumaattiseen ja alkoholiperäiseen aivovaurioon jne. liittyvän vaikutuksensa vuoksi on jo käyttöä lääkeaineena ihmislääketieteessä (pirat-setami) tai joita tällä hetkellä tutkitaan kliinisesti (anira-setami).
Uudet yhdisteet ovat selvästi parempia kuin mainitut aineet sekä tehokkaan annoksensa että myös eläinkokeissa saavutetun suorituskyvyn paranemisen suhteen.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta:
Esimerkki 1 l-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 54 g (0,16 moolia) 4-ftalimidometyyli-l-bentsyylipyrrolidin-2-onia 1,3-litrassa etyyliakloholia, johon on lisätty 32 g hydrat-siinihydraattia, sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa.
Sakka (ftaalihappohydratsidi) erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 500 ml metyleenikloridia ja ravistellaan 3 kertaa 100 mitan kanssa vettä. Orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jäänyt jäännös liuotetaan 500 ml:aan metanolia ja lisätään kiehumislämmössä ja sekoittamalla erittäin 20 g (0,17 moolia) kiinteää fumaarihappoa. Jäähdytettäessä erottuu värittömiä kiteitä, jotka erotetaan imulla ja pestään metanolilla ja eetterillä.
Saanto: 20 - 25 g (48 - 60 % teoreettisesta) 13 7 8 4 6 4
Sp. 209 - 211°C
Yhdiste sisältää 1/2 moolia fumaarihappoa.
Lähtöaine saadaan seuraavasti: a) 94 g (0,46 moolia) l-bentsyyli-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin- 2-onia, 700 ml metyleenikloridia ja 40 ml (0,34 moolia) tionyylikloridia sekoitetaan 25 tuntia refluksoiden ja sen jälkeen reaktioseos neutraloidaan laimealla ammoniakilla samalla jäähdyttäen. Erottamisen, kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäljelle jää 85 - 90 g tummaa öljyä, joka käytetään suoraan jatkoreaktiossa.
b) 43,5 g (0,195 moolia) puhdistamatonta 1-bentsyyli-4- kloorimetyyli-pyrrolidin-2-onia, 36 g (0,195 moolia) ftali-midikaliumia ja 700 ml dimetyyliformamidia keitetään 2 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös otetaan metyleenikloridiin. Ravistellaan useita kertoja veden kanssa, kuivataan orgaaniset faasit, jolloin kromatografoimalla piidioksidilla saadaan 45 g (70 S teoreettisesta) ftalimidoyhdistettä, sp. 108 - 109°C.
Esimerkki 2 1- bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni a) 58 g (0,z9 moolia) l-bentsyyli-4-nitrilo-pyrrolidin- 2- onia liuotetaan metanoliin ja hydrataan katalyyttisesti Raney-nikkelillä lisäämällä nestemäistä ammoniakkia. Reak-tioliuoksen haihduttamisen jälkeen liuotetaan metanoliin, katalyyttijäämät erotetaan suodattamalla, lämmitetään noin 50°C:een ja lisätään 17 g fumaarihappoa. Fumaarihappo liukenee hetkeksi sekoittamalla, minkä jälkeen l-bentsyyli-4-amino-metyyli-pyrrolidin-2-oni-fumaraatti alkaa kiteytyä.
Saanto: 68 g (s 91 % teoreettisesta); sp. 192 - 194°C.
b) Nitriloyhdistettä saadaan öljynä 96 % saannolla vastaavasta 14 78464 amidista, sp. 162 - 166°C, dehydratisoimalla POCl^jn avulla dimetyyiiformamidissa noin 60°C:ssa.
Esimerkki 3 1- bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-on in r asemäatt ilohkaisu a) 24,0 g (0,117 moolia) l-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin- 2- onia liuotetaan 200 ml:aan kuumaa metanolia ja samoin liuotetaan 17,6 g (0,117 moolia) L(+)-viinihappoa 200 ml:aan kuumaa metanolia. Molemmat liuokset yhdistetään ja annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan samalla sekoittaen, jolloin suola kiteytyy. Kiteet erotetaan kylmänä imulla, pestään kylmällä metanolilla ja kuivataan.
Saanto: 18,0 g 4-aminometyyli-1-bentsyyli-pyrrolidin-2-oni-tartraattia, sp. 204 - 206°C (metanolista), aQ s +6,3° (c = 1,0; vesi).
b) Tartraatti muunnetaan emäkseksi liuottamalla tartraatti kylmänä veden (20 ml) ja väkevän natriumhydroksidin (10 ml) seokseen, uuttamalla kolme kertaa metyleenikloridilla, kuivaamalla yhdistetyt metyleenikioridifaasit magnesiumsulfaatilla ja poistamalla liuotin tyhjiössä.
Saadaan (-)-4-aminometyyli-1-bentsyyli-pyrrolidin-2-onia, αβ = -8,4° (C = 1,0; vesi).
c) Kohdassa a) esitetyssä jatkokäsittelyssä muodostuvat emäliuokset haihdutetaan tyhjiössä. Sadaan 38,0 g tartraattia, joka otetaan kylmänä 140 ml:aan vettä ja 50 ml:aan väkevää natriumhydroksidia ja ravistellaan kolme kertaa metyleeni-kloridin kanssa. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjiössä. Saadaan 19,3 g emästä, joka kohdassa a) kuvatulla tavalla muunnetaan vastaavaksi tartraatiksi D-(-)-viinihapon avulla.
Saanto: 19,0 g, sp. 20 - 205°C.
d) Tartraatti muunnetaan emäkseksi kondassa b) kuvatulla 78464 15 tavalla.
Saadaan 5,7 g ( + )-4-aminomety yli-l-bentsyylipyrrolidin-2-onia, jonka otp = + 8,4° (c = 1,0} vesi)
Esimerkki 4 (-)-1-bentsyyli-4-diroetyyliaminometyyli-pyrrolidin-2-oni
Seokseen, jossa on 4,0 g (0,02 moolia) (-)-l-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-Z-onia ja 5,4 g 85-prosenttista muurahaishappoa, lisätään 4,8 ml formaliininuosta ja sekoitetaan yön yli 100°C:ssa (öljyhaude). Sen jälkeen ylimääräinen happo tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan veteen, säädetään alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidilla ja ravistellaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla, liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäännös suodatetaan SiO^-pylvään läpi (ajoaine: metyleenikloridi:metanoli s 97:3). Yhtenäiset jakeet haihdutetaan tyhjiössä.
Saadaan otsikkoyhdistettä 3,5 g saannolla (öljynä). aQ = -7,6° (c = 1,0; metanoli) cig s -16,8° (c = 1,0; vesi).
Esimerkin 4 mukaisesti saadaan, kun käytetään 5,8 g (0,028 mooli a) ( + )-1-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-onia, 7,9 g 85-prosenttista muurahaishappoa ja 7 ml formaliiniliuosta, 6,1 g (+)-l-bentsyyli-4-dimetyyliaminometyyli-pyrroli-din-2-onia, oip = +7,9° (c = 1,0; metanoli).
Esimerkki 5 1-bentsyyli-4-di-etyyliaminometyyli-pyrrolidin-2-oni 14 g (0,06 moolia) puhdistamtonta l-bentsyyli-4-kloorimetyyli- 78464 pyrrolidin-2-onia (valmistettu esimerkin la) mukaisesti), 10 g di etyyli amiinia ja 50 ml dimetyyliformamidia sekoitetaan tai ravistellaan 2 tuntia autoklaavissa 150°C:ssa. Haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään ensin vedellä ja uutetaan sen jälkeen otsikkoyhdiste kaksi kertaa 25 ml:lla 2 N suolahappoa. Vesifaasi erotetaan, säädetään alkaliseksi natriumhydroksidi11a ja orgaaninen faasi ravistellaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridifaasi haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 10 g (61 % teor.), KpQ05 = 155 - 158°C.
Esimerkki 6 (-)_l-bentsyyli-4-di etyyliaminometyyli-pyrroiidin-2-oni 11,5 g (0,056 moolia) (-)-1-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-onia, 130 ml vettä, 13 g asetaldehydiä, 5,8 ml väkevää suolahappoa ja 6,5 g 20 % Pd/hiiltä hydrataan 5 barin paineessa 25°C:ssa 5 1/4 tunnin aikana. Jäännös haihdutetaan, otetaan 30 ml:aan vettä ja ravistellaan mety-leenikioridin kanssa. Suolahappopitoinen vesiliuos säädetään alkaliseksi ja uutetaan myös metyleenikloridilla.
Tislaamalla kuulaputkessa saadaan 11,2 g (76,4 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä ctp s -9,4° (c = 1,0; metanoli).
Esimerkin 6 mukaisesti hydrataan seos, jossa on 8,4 g (0,041 moolia) (+)-l-bentsyyli-4-aminometyyli-pyrrolidin-2-onia, 95 ml vettä, 9,5 g asetaldehydiä, 4,2 ml väkevää suolahappoa ja 4,7 g 20 Ä Pd/hiiltä, jolloin saadaan ( + )-l-bentsyyli- 4-dietyyliaminometyyli-pyrrolidi n-2-on ia, aD = +9,4° (c = 1,0; metanoli).
Esimerkki 7 l-( 4-.fluori-bentsy yli )-4-N-metyy li piper atsinyy lime tyyli -pyrroiidin-2-oni 17 73464 a) 24 g (0,11 moolia) l-(4-fluori-bentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-onia, 10 ml (0,14 moolia) tionyylikloridia ja 200 ml metyleenikloridia keitetään refluksoiden ensin 10 tuntia ja sen jälkeen vielä 6 tuntia, kun on lisätty 10 ml tionyylikloridia. Neutraloidaan ammoniakilla jäissä jäähdyttäen ja orgaanisen faasin erottamisen jälkeen tämä kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jää 23 g (92 % teoreettisesta) punaruskeaa öljyä, joka käytetään enempää puhdistamatta.
b) 5 g (0,002 moolia) edellä saatua öljyä ja 4,4 g (0,04 moolia) 1-metyyli-piperatsiinia keitetään 1-2 tuntia refluksoiden 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen suurin osa dimetyyliformamidista tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikioridiin, pestään vedellä, kuivataan orgaaninen faasi ja haihdutetaan uudelleen. Jäännös kromato-grafoidaan piidioksidilla käyttämällä ajoaineena metyleenikl oridi/metanoli a 95:5. Pääjae haihdutetaan ja jäännös (5 g) liuotetaan 30 ml:aan metanolia. Tähän liuokseen lisätään 2.8 g fumaarihappoa. Kiteisenä fumaraattina erottuu 5,2 g (48 S teoreettisesta) otsikkoyhdistettä.
Sp. 179 - 180°C.
Esimerkki 8 l-(4-fluoribents yyli)-4-morfolinometyyli-pyrrolidin-2-oni a) Seokseen, jossa on 8,9 g (0,04 moolia) l-(4-fluoribent-syyli)-4-hydroksimetyylipyrrolidin-2-onia 100 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia ja 4,8 g pyridiiniä, lisätään 6.9 g (0,06 moolia) metaanisulfonihappokloridia. Keitetään 2,5 tuntia refluksoiden, jäähdytetään ja ravistellaan laimean ammoniakin ja veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 11 g (93 S teoreettisesta) puhdista-matonta esteriä, sp. 84 - 86°C.
18 78464 b) 6,7 g (0,023 moolia) esteriä ja 2,6 g (0,03 moolia) morfoliinia keitetään refluksoiden 2 tuntia 20 ml:ssa di oksaa-nia. Liuotin haihdutetaan pois tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin ja uutetaan 30 ml:lla 2 N suolahappoa. Vesxuutteet säädetään alkaliseksi ammoniakilla ja öljymäinen emäs ravistellaan metyleeniki oridin kanssa. Metyleenikloridi-faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös (4,2 g) otetaan 30 ml:aan metanolia ja tähän lisätään lämmössä 1,2 g fumaari-happoa. Jäähdyttämisen jälkeen otsikkoyhdisteen fumaraatti saostuu kiteisenä.
Saanto: 7 g = 57 ?ό teoreettisesta värittömiä kiteitä, sp. 175 - 176°C.
Esimerkki 9 l-(4-fluoribentsyyli)-4-amino-pyrrolidin-2-oni a) 4,U g (0,013 moolia) meayyliesteriä, joka on valmistettu esimerkin 7 mukaisesti, sekä 2,8 g (0,015 moolia) ftalimidi-kaliumia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia keitetään refluksoiden 30 minuuttia. Haihdutetaan tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan orgaaninen faasi ja haihdutetaan uudelleen. Jäännös hierretään eetterin kanssa, jolloin saadaan 3,6 g (78 % teoreettisesta) vaaleanharmaita kiteitä, sp. 124 - 125°C.
b) 3,3 g (0,1 moolia) edellä saatua ftalimidiyhdistetta ja 5,3 g hydratsiinihydraattia 200 ml:ssa alkoholia sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 2,5 g (89 % teoreettisesta) otsikkoyhdisteen fumaraattia, sp. 214 - 215°C.
Otsikkoyhdiste voidaan saada myös siten, että 5 g (16 milli-moolia) mesyyli-esteriä (kts. esimerkki 7) liuotetaan 100 78464 19 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 1,3 g natriumatsidia ja lämmitetään 2 tuntia 100°C:ssa, saadun öljyn vastaavan jatkokäsittelyn jälkeen hydrataan metanolissa Raney-nikkeli11ä ja emäs muunnetaan edellä kuvatulla tavalla fumaraatiksi. Saanto: 4,2 g (90 % teoreettisesta).
Edellisissä esimerkeissä kuvatuilla tavoilla saadaan vielä seuraavat lopputuotteet: 20 78464 R - CH2 4-¾ a2
f Esim. ä Ρζ- S2 Sp. °C / Kp.°C
n : o I ~ 10 -NH2 H -/~VoCH3 Sp. 215 - 215 (fumaraatti) 11 -NH- H V^^-OCH, Sp. 187 - 189“ (fumaraatti; 0CH3 12 -NHp H /><*, Sp. 225 - 226 - 3 (fumaraatti) 13 -nh2 η ^3·α Sp. 139 - 191 (fumaraatti; 14 -NH2 H Sp. 168-- 169 j '—f (fumaraatti) ; cf3 15 -NH2 ; H Sp. 179 - 181- (fumaraatti) 16 -NH2 -OH, -<^3~OCH5 sP· 167 - 168 (fumaraatti) 17 V \ H SP · 53 60 Λ=/ Kp0>05 180 (emäs)
LJ_I
21 78464
Esi». ä Γζ ζ Sp'°c / KP-°C
n ; o ' 18 -l( Sl-CH, H Sp. 190 - 192 >—f (fumaraatti) 19 -<□ H -^3 X?,0,05 230 (Emäs) 2D -HH-CH3 H hQ Kp.0 05 180 (tmäs)
Cl 21 -NHo H Sp. 179 - 180” ^ (fumaraatti) C g d- 22 -<cY H ^0,05156 C2il5 \=/ (Emäs) 23 -MH-CH(CH3)2 H- O KP-0,05 175 (Emäs) 24 -<?H5 H Kp-0,05 175 U2*5 (Emäs) — . --- -------- j. ------ ---- .
78464 22
Esimerkki 25 1-bents yyli-5-dimetyyliaminomet yyli-pyrrolidin-2 -oni a) Liuokseen, jossa on 10,26 g (0,05 moolia) l-bentsyyii-5-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-onia (sp. 76 - 77°C) ja 5,6 g (0,U55 moolia) trietyyliamiinia 80 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 6,3 g (0,055 moolia) metaanisulfonihappokloridia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta kuumennetaan sen jälkeen 1 tunti refluksoiden ja jäähdyttämisen jälkeen ravistellaan veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatiila ja haihdutetaan sen jälkeen pyörö-haihduttimessa. Saadaan 14,1 g (keltainen öljy) puhdistamatonta 1-bents yyli-3-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni-metaanisulfoni«-happoesteriä, joka käytetään seuraavassa reaktiovaiheessa enempää puhdistamatta.
b) 8,3 g (0,03 moolia) kohdassa a) saatua mesylaattia ja liuosta, jossa on 10 g dimetyyliamiinia 60 ml:ssa dioksaania, kuumennetaan autoklaavissa 3 tuntia 130°C:ssa. Jäähdytetty reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös liuotetaan 2 N suolahappoon ja uutetaan eetterillä. Hapan vesifaasi säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Metyleenikloridifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännsö (6,5 g) muunnetaan otsikkoyhdisteen happameksi fumaraatiksi käyttämällä yhtä suuri moolimäärä fumaarihappoa .
Saanto: 6,4 g (61 % teoreettisesta), sp. 137 - 138°C.
78464 23
Esimerkin 25 mukaisesti valmistetaan vielä: HC-Rl r2
Esimerkit R R-, R- Sp.°C / Kp.°C
n:o ·* ^ _ 26 -Ν(02Η5)ρ p Sp. 163 - 164 ^ * v '/ (hydrokloridi) s 27 ~K^J° H Sp. 167 - 169 (oksalaatti i j 28 -nQn-CHj H -Q Sp. 258 (dihydrokloridi) | 29 -VH H Sp. 188 - 190 V—I (hydrokloridi) : 30 -N(CH,)9 H -/^VcH, Sp. 163 - 164 5 2 ^ (fumaraatt i) 31 -Ν(05Ης)2 H SP· I52 - 153 2 5 2 * \__y (hydrokloridi) 52 -N(CH^)2 H —(fumaraatti) 33 -Ν(02Ης)ρ H -^TVci Sp. 149 - 151 2 5 2 (hydrokloridi) -!—- 78464 24
Esimerkki & Sp.°C / Kp.°C
n: o _ _ ,
Jh -N(CH,)9 H Sp. 167 - 168 * ^ J (fumaraatti) 35 -N(C2H5)2 H Sp. 159 - 161 (hydrokloridi) 36 -N(CH3)2 H ^Q-OCH3 Ö1JL) 37 -H(C2H5)2 H -OocH3 ?ϋϊ.) Eäcierkki 38 l-bentsyyli-5-aminometyyli-pyrrolidin-2-oni 16,4 g (0,07 moolia) 1-bentsyyli-5-hydroksimetyyli-pyrro-lidin-2-oni-metaanisulfonihappoesteriä (kts. esimerkki 25 a)) liuotetaan 200 ml:aan di metyyli formamidi a, lisätään 4,6 g (0,07 moolia) natriumatsidia ja sekoitetaan 90 minuuttia 100°C!Ssa. Haihduttamisen, veden ja metyleenikioridin kesken jakamisen ja orgaanisen faasin jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 13,8 g (92 % teoreettisesta) öljyä, joka voidaan puhdistamattomana saattaa reagoimaan edelleen. Se liuotetaan 200 ml :aan metanolia, lisätään Raney-nikkeiiä ja hydrataan 20°C:ssa ja 5 barin paineessa. Katalyytti erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 11 g (85 % teoreettisesta) öljyä, joka liuotetaan metanoliin ja josta saadaan haluttu otsikkoyhdisteen puolifumaraatti fumaarihapon lisäämisen jälkeen (sp. 187 - 188°C).
Claims (1)
- 25 78464 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-bentsyyli-aminoalkyylipyrolidinoneja, joiden kaavan I on N - CHo r/ \ \λ HC-Ri \ «2 jossa Rl on vety tai metyyliryhmä R2 on fenyyliryhmä/ joka voi olla substituoitu kerran tai kaksi kertaa alkoksilla, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, fluorilla, kloorilla, bromilla, trifluorimetyylillä, suora-tai haaraketjuisella, alkyylillä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydrosilla tai nitrolla, tai pyridyyliryhmä ja R3 ja R4, jotka voiva olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1 tai 2 hiili-atomia, tai molemmat ryhmät R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpi-atomin kanssa tyydytetyn 5- tai 6-renkaan, joka ylimääräisenä heteroatomina voi sisältää O- tai N-atomin ja joka mahdollisesti voi olla substituoitu metyylillä, tai imidatsolirenkaan, ja aminoalkyyliryhmä on 4- tai 5-asemassa, edellyttäen, että kun Ri on metyyli, R2 on fenyyli ja amino-metyyliryhmä on 5-asemassa, niin R3 ja R4 eivät molemmat tarkoita vetyä ja näiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että 26 7 3 4 6 4 a) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ryhmät R3 ja/tai R4 tarkoittavat jotain muuta kuin vetyä, yleiskaavan II mukainen hydroksimetyylipyrrolidin- 2-oni HO-CH2 Χλ HC-Ri *2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tionyyli- tai fosfori-halogenidin tai tosyyli- tai mesyyli-halogenidin kanssa ja näin saatu yleiskaavan III mukainen yhdiste X-CH2 V (III) V· HC-Ri R2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi tai tosyylioksi- tai mesyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa /-3 HN (IV) Ns-r4 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä tai että 27 78464 b) yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on vapaa aminoryhmä, valmistamiseksi oO yleiskaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ftalimidin tai ftalimidin alkalisuolan kanssa ja näin saatu 4-ftalimidometyyliyhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, tai β) hydrataan yleiskaavan V mukainen yhdiste XX N HC-Ri «2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on ryhmä -CH2N3 tai -CN, ja että sen jälkeen näin saatu yleiskaavan I mukainen lopputuote muunnetaan tavanomaisilla menetelmillä fysiologisesti vaarattomiksi happoadditiosuoloiksi. 28 78464 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-benzyl-aminoalkylpyrolidinoner med formeln I RK N - CHo /V (I) N t HC-Ri \ *2 där Rl är väte eller en metylgrupp, R2 är en fenylgrupp, som kan vara substituerad en gang eller tva gang med alkoxi med 1 eller 2 kolatomer, fluor, klor, brom, trifluormetyl, en rak eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer, hydroxi eller nitro, eller en pyridylgrupp och R3 och R4, vilka kan vara lika eller olika, avser väte eller en alkylgrupp med 1 eller 2 kolatomer eller bägge grupperna R3 och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en mättad 5- eller 6-ring, vilken som extra heteroatom kan innehalla en 0- eller N-atom och som eventuellt kan vara substituerad med metyl, eller en imidazolring, och amino-alkylgruppen är i 4- eller 5-ställning, förutsatt, att da R^ är metyl, R2 är fenyl och aminometyl-gruppen är i 5-ställning, sa avser R3 och R4 inte bägge väte och dessas syraadditionssalter, kännetecknat därav, att 29 78464 a) för framställning av sadana föreningar med den allmänna formeln I, i vilka grupperna R3 och/eller R4 avser nlgot annat an väte, hydroximetyl-pyrrolidin-2-on med den allmänna formeln II HO-CH2 X>. HC-Ri «2 där Rl och R2 avser samma som ovan, bringas att reagera med tionyl- eller fosfor-halogenid eller tosyl- eller mesyl-halogenid och den salunda erhallna föreningar med den allmänna formeln III X-CH2 NNS^ V. (III) N H<f-Rl «2 där Rl och R2 avser samma som ovan och X är en halogenatom eller tosylioxi- eller mesyloxigrupp, bringas att reagera med en primär eller sekundär amin med den allmänna formeln IV />3 HN (IV) N‘R4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3336024 | 1983-10-04 | ||
| DE19833336024 DE3336024A1 (de) | 1983-10-04 | 1983-10-04 | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843856A0 FI843856A0 (fi) | 1984-10-02 |
| FI843856L FI843856L (fi) | 1985-04-05 |
| FI78464B FI78464B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78464C true FI78464C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=6210932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843856A FI78464C (fi) | 1983-10-04 | 1984-10-02 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-benzyl-aminoalkylpyrrolidinoner. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4767759A (fi) |
| EP (1) | EP0136658B1 (fi) |
| JP (2) | JPS6094959A (fi) |
| KR (1) | KR910007882B1 (fi) |
| AR (1) | AR243503A1 (fi) |
| AU (1) | AU565839B2 (fi) |
| CA (1) | CA1242193A (fi) |
| CS (2) | CS244148B2 (fi) |
| DD (1) | DD227963A5 (fi) |
| DE (2) | DE3336024A1 (fi) |
| DK (1) | DK164049C (fi) |
| ES (3) | ES8505652A1 (fi) |
| FI (1) | FI78464C (fi) |
| GR (1) | GR80546B (fi) |
| HK (1) | HK75892A (fi) |
| HU (1) | HU193229B (fi) |
| IE (1) | IE58155B1 (fi) |
| IL (1) | IL73125A (fi) |
| NO (1) | NO165239C (fi) |
| NZ (1) | NZ209759A (fi) |
| PH (1) | PH23764A (fi) |
| PL (2) | PL145630B1 (fi) |
| PT (1) | PT79306B (fi) |
| SG (1) | SG44192G (fi) |
| SU (2) | SU1373318A3 (fi) |
| YU (2) | YU43858B (fi) |
| ZA (1) | ZA847755B (fi) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3634220A1 (de) * | 1986-10-08 | 1988-04-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva |
| DE3706399A1 (de) * | 1987-02-27 | 1988-09-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Mittel mit antidepressiver wirkung |
| DE3864124D1 (de) * | 1987-05-20 | 1991-09-12 | Zambon Spa | Isoxazole mit nootropischer wirkung. |
| US4772601A (en) * | 1988-01-25 | 1988-09-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use |
| EP0342613B1 (en) * | 1988-05-20 | 1992-11-11 | ZAMBON GROUP S.p.A. | Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL93051A0 (en) * | 1989-01-17 | 1990-11-05 | Hoffmann La Roche | ((5-oxo-2-pyrrolidinyl)methyl)cyclohexaneacetamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| US5066663A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Company | Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
| JPH083023Y2 (ja) * | 1991-05-21 | 1996-01-29 | 株式会社四国総合研究所 | 太陽電池モジュール用架台 |
| US5538985A (en) * | 1994-01-27 | 1996-07-23 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Pyrrolidinone derivatives |
| JP2000507585A (ja) * | 1996-04-03 | 2000-06-20 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
| US6001835A (en) * | 1996-04-03 | 1999-12-14 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| EA001466B1 (ru) * | 1996-06-21 | 2001-04-23 | Синтролеум Корпорейшн | Система и способ выработки синтез-газа |
| MY118075A (en) | 1996-07-09 | 2004-08-30 | Syntroleum Corp | Process for converting gas to liquids |
| US5969138A (en) * | 1996-11-01 | 1999-10-19 | Mitsui Chemicals, Inc. | Pyrrolidinone derivatives |
| US5950732A (en) * | 1997-04-02 | 1999-09-14 | Syntroleum Corporation | System and method for hydrate recovery |
| WO1999019277A1 (en) | 1997-10-10 | 1999-04-22 | Syntroleum Corporation | System and method for converting light hydrocarbons to heavier hydrocarbons with separation of water into oxygen and hydrogen |
| AU3389300A (en) | 1999-03-02 | 2000-09-21 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
| WO2000051607A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
| US6489354B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-12-03 | Merck & Co., Inc. | 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
| RU2195447C1 (ru) * | 2001-07-31 | 2002-12-27 | Кубанский государственный технологический университет | 1-(4-нитрофенил)-4-n-x-аминопирролидоны-2, проявляющие рострегулирующую и антистрессовую активность, и способ их получения |
| US6794417B2 (en) | 2002-06-19 | 2004-09-21 | Syntroleum Corporation | System and method for treatment of water and disposal of contaminants produced by converting lighter hydrocarbons into heavier hydrocarbon |
| MXPA06002550A (es) * | 2003-09-03 | 2006-06-20 | Pfizer | Compuestos de bencimidazolona que tienen actividad agonista del receptor 5-ht4. |
| BRPI0512046A (pt) | 2004-06-15 | 2008-02-06 | Pfizer | derivados de ácido benzimidazolona carboxìlico |
| GR1004905B (el) * | 2004-07-14 | 2005-05-27 | Ε.Ι.Ε. (Εθνικο Ιδρυμα Ερευνων) | Καινοτομα αντιυπερτασικα προιοντα |
| RU2330660C2 (ru) * | 2005-12-01 | 2008-08-10 | ГОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | ПРИМЕНЕНИЕ ИМИДАЗО[4,5-b]ИНДОЛ-2-ТИОНА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЕМИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ |
| RU2327458C1 (ru) * | 2007-02-19 | 2008-06-27 | Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" | Новая препаративная форма вещества, обладающего ноотропной и нейромодуляторной активностью, и способ ее получения |
| FR2940609B1 (fr) * | 2008-12-30 | 2011-05-06 | Oreal | Association de monosaccharides et d'agents desquamants et son utilisation en cosmetique |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3133082A (en) * | 1960-06-09 | 1964-05-12 | Mead Johnson & Co | 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines |
| GB1047257A (fi) * | 1962-07-13 | |||
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| BE791606A (fr) * | 1972-07-10 | 1973-03-16 | Pilot Pen Co Ltd | Procede et appareil pour aspirer et soulever la feuille la plussuperieure d'une pile de feuilles de ce type |
| JPS5344559A (en) * | 1976-10-06 | 1978-04-21 | Teijin Ltd | New urethanes and their preparation |
| JPS5346966A (en) * | 1976-10-06 | 1978-04-27 | Teijin Ltd | Lactamamines and their preparation |
| FR2387218A1 (fr) * | 1977-04-15 | 1978-11-10 | Ile De France | Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| AU518986B2 (en) * | 1977-10-11 | 1981-10-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Lactams |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| CA1115212A (en) * | 1978-02-10 | 1981-12-29 | Emilio Kyburz | Pyrrolidine derivatives |
| DE2923975A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Nattermann A & Cie | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2924011C2 (de) * | 1979-06-13 | 1982-04-08 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten |
| CH657527A5 (de) * | 1980-02-13 | 1986-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist. |
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| EP0089900B1 (en) * | 1982-03-24 | 1985-12-27 | Prodes S.A. | New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts |
| FR2549053B1 (fr) * | 1983-07-12 | 1985-12-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant |
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
-
1983
- 1983-10-04 DE DE19833336024 patent/DE3336024A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-09-27 EP EP84111512A patent/EP0136658B1/de not_active Expired
- 1984-09-27 DE DE8484111512T patent/DE3477922D1/de not_active Expired
- 1984-09-30 IL IL73125A patent/IL73125A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-10-02 FI FI843856A patent/FI78464C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-02 DD DD84267910A patent/DD227963A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-02 YU YU1696/84A patent/YU43858B/xx unknown
- 1984-10-03 PL PL1984249852A patent/PL145630B1/pl unknown
- 1984-10-03 SU SU843796136A patent/SU1373318A3/ru active
- 1984-10-03 ZA ZA847755A patent/ZA847755B/xx unknown
- 1984-10-03 GR GR80546A patent/GR80546B/el unknown
- 1984-10-03 NZ NZ209759A patent/NZ209759A/xx unknown
- 1984-10-03 HU HU843741A patent/HU193229B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 DK DK474684A patent/DK164049C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 NO NO843979A patent/NO165239C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 PT PT79306A patent/PT79306B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 ES ES536469A patent/ES8505652A1/es not_active Expired
- 1984-10-03 CA CA000464585A patent/CA1242193A/en not_active Expired
- 1984-10-03 CS CS851537A patent/CS244148B2/cs unknown
- 1984-10-03 JP JP59207918A patent/JPS6094959A/ja active Granted
- 1984-10-03 IE IE251984A patent/IE58155B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 PL PL1984253280A patent/PL145637B1/pl unknown
- 1984-10-04 AU AU33834/84A patent/AU565839B2/en not_active Ceased
- 1984-10-04 AR AR84298171A patent/AR243503A1/es active
- 1984-10-04 KR KR1019840006136A patent/KR910007882B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-01-28 ES ES539884A patent/ES8601878A1/es not_active Expired
- 1985-01-28 ES ES539883A patent/ES8601877A1/es not_active Expired
- 1985-04-05 SU SU853873456A patent/SU1306472A3/ru active
-
1986
- 1986-06-26 US US06/878,828 patent/US4767759A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-13 PH PH34476A patent/PH23764A/en unknown
- 1986-11-21 YU YU1990/86A patent/YU43901B/xx unknown
-
1988
- 1988-05-26 US US07/199,291 patent/US4833140A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-05-11 US US07/350,597 patent/US4996224A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-21 US US07/632,351 patent/US5073671A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-16 JP JP3084169A patent/JPH0739387B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-27 CS CS914108A patent/CS410891A3/cs unknown
-
1992
- 1992-04-22 SG SG441/92A patent/SG44192G/en unknown
- 1992-10-01 HK HK758/92A patent/HK75892A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78464C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-benzyl-aminoalkylpyrrolidinoner. | |
| AU703041B2 (en) | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| CA1289956C (en) | Naphthyridine- and quinolonecarboxylic acids as antibacterial agents | |
| US5723464A (en) | Piperazine derivatives | |
| CZ210992A3 (en) | Pyrazolopyrimidine compounds, process of their preparation and use | |
| FI66180B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner | |
| Stanton et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some tetracyclic indole derivatives | |
| FI78462C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoner. | |
| Culbertson et al. | Quinolone antibacterial agents substituted at the 7-position with spiroamines. Synthesis and structure-activity relationships | |
| CA1177830A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| FI64145B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| KR20000052891A (ko) | 에세레톨로부터 피소스티그민 카르바메이트 유도체를 제조하는방법 | |
| KR100586683B1 (ko) | 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법및 이들을 함유하는 약제 조성물 | |
| FI91853C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0347851B1 (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| FI76075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat. | |
| KR910002564B1 (ko) | 헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| US3424749A (en) | Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof | |
| EP0299345A2 (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| Rehwald et al. | New syntheses of 2, 4-diaminopyrroles and aminopyrrolinones | |
| EP0012347B1 (de) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3433802A (en) | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines | |
| NO129744B (fi) | ||
| US5149808A (en) | N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |