NO165239B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinon-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinon-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO165239B
NO165239B NO843979A NO843979A NO165239B NO 165239 B NO165239 B NO 165239B NO 843979 A NO843979 A NO 843979A NO 843979 A NO843979 A NO 843979A NO 165239 B NO165239 B NO 165239B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
pyrrolidin
benzyl
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
NO843979A
Other languages
English (en)
Other versions
NO843979L (no
NO165239C (no
Inventor
Karl-Heinz Weber
Gerhard Walther
Claus Schneider
Dieter Hinzen
Franz Josef Kuhn
Erich Lehr
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of NO843979L publication Critical patent/NO843979L/no
Publication of NO165239B publication Critical patent/NO165239B/no
Publication of NO165239C publication Critical patent/NO165239C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling
av nye 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinoner og deres syreaddisjonssalter som kan anvendes som legemidler.
De nye forbindelser har evnen til å motvirke innskrenkning av kortidshukommelsen efter administrering av muskarine, kolinerge antagonister og har dessuten en utpreget anti-hypoksi-aktivitet.
Som strukturelt lignende oppbyggede Nootropika er 1-karbamoylmetyl-pyrrolidin-2-on (Piracetam), 1-(p-metoksybenzoy1)-pyrrolidin-2-on (Aniracetam) og l-karbamoylmetyl-4-hydroksy-pyrrolidin-2-on (Oxiracetam) tidligere beskrevet i litteraturen, se B. J. R. Nicolaus, Drug Development Res. 2, 464 (1982),
P. L. Paytasch, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1415 (1959).
Det er nu funnet at innføring av en aminometylgruppe i pyrrolidinonmolekylet medfører en vesentlig forbedring av virk-ningen sammenlignet med de kjente stoffer.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles nye 1-benzyl-aminoalkyl-pyrroldinon-derivater med den generelle formel
hvor
R^ betyr hydrogen eller metyl,
R2 betyr en fenylrest som kan være mono- eller disubstituert med 2~alkoksy, fluor, klor, brom, trifluormetyl, C^^-alkyl, hydroksy eller nitro; eller en pyridylrest, og
R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en 2~alkylrest, eller begge restene R^ og R^ sammen med nitrogenatomet danner en piperidin-, morfolin-, piperazin- eller pyrrolidin-ring som eventuelt er substituert med metyl, eller en imidazolring,
og aminoalkylgruppen står i 4- eller 5-stilling,
og syreaddisjonssalter derav, med det forbehold at for basen hvor R^ er metyl, R2 er fenyl og aminometylgruppen står i 5-stilling, kan R^ og R^ ikke begge bety hydrogen.
I den generelle formel I kan den som betydning for R-nevnte pyridylring være knyttet til metylenbroen i 2-, 3-eller 4-stilling.
Sluttproduktene med den generelle formel I kan eventuelt ved vanlige metoder overføres til sine fysiologisk mottagbare syreaddisjonssalter.
Som syrer egner seg her både uorganiske syrer såsom halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre dg aminosulfon-syre, og også organiske syrer såsom maursyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, glykolsyre, glukonsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, benzoesyre, salicylsyre, sitron-syre, ascorbinsyre, p-toluensulfonsyre eller oksyetansulfon-syre.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er
de hvor betyr hydrogen, R2 betyr en eventuelt med fluor, klor, metyl eller metoksy i o- eller p-stillingen substituert fenylrest, og R^ og R^ betyr hydrogen eller metyl.
De nye forbindelser med den generelle formel I hvor restene R^ og/eller R^ er forskjellige fra hydrogen, kan fremstilles ved å gå ut fra hydroksymetyl-pyrrolidinoner med den generelle formel
hvor
R-^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, med omsetning med et tionyl- eller fosforhalogenid eller et tosyl- eller mesylhalogenid til en forbindelse med den generelle formel
III
hvor
R-^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, og X betyr et halogenatom eller en tosyloksy- resp. mesyloksy-rest, og derefter omsetning med et primært eller sekundært amin med den generelle formel
hvor
R^ og R4 har den ovenfor angitte betydning.
Herunder overføres en forbindelse med den generelle formel II enten med et tionyl- eller fosfor-halogenid til den tilsvarende 4-halogenmetylforbindelse resp. med et tosyl- eller mesyl-halogenid til den tilsvarende 4-tosyl- resp. 4-mesyl-ester. Reaksjonen finner fortrinnsvis sted under anvendelse av et inert organisk oppløsningsmiddel, som for eksempel kloro-form, metylenklorid, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, ved temperaturer mellom romtemperatur og det anvendte oppløsnings-middels kokepunkt. Når det er tale om forestring, tilsettes hensiktsmessig en tertiær organisk base, for eksempel trietylamin eller pyridin. De som mellomprodukter dannede 4-halogen-metylf orbindelser resp. 4-tosyl- eller 4-mesylestrene kan isoleres eller også omsettes videre in situ. Man får ved å behandle dem med primære eller sekundære aminer de.tilsvarende sluttprodukter med den generelle formel I. Reaksjonen kan gjennomføres i tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril eller fortrinnsvis i dimetylformamid; temperaturene ligger omtrent mellom 5 0 og 15 0°C, idet de enkelte reaksjonsbetingelser er avhengig av den basiske karakter og kokepunktet for aminet; omsetningen kan også utføres uten anvendelse av et oppløsnings-middel i et overskudd av aminet. Ved anvendelse av lavt-kokende aminer og reaksjonen eventuelt skje i autoklav.
Syntesen av sluttprodukter med den generelle formel I
med frie aminogrupper skjer fortrinnsvis ved omsetning av en. forbindelse med den generelle formel III med ftalimid resp. et alkalisalt av ftalimid, og spaltning av den således oppnådde 4-ftalimido-metylforbindelse med hydrazin.
Omsetningen med ftalimid finner sted i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom acetonitril eller en alkohol eller fortrinnsvis i dimetylformamid ved forhøyet temperatur - opp til reaksjonsblandingens kokepunkt. 4-ftalimidometydfor-bindelsen kan isoleres eller omsettes videre in situ; avspaltningen av ftalimidgruppen kan skje med hydrazin. Ved avspaltningen kan alkoholer, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid eller blandinger av alkoholer og dimetylformamid tjene som oppløsningsmiddel. Ofte skjer reaksjonen allerede ved romtemperatur; eventuelt velges en høyere temperatur for å fremskynde reaksjonen.
En ytterligere fremstillingsmulighet for Norforbindelsen består i hydrogenering av en forbindelse med den generelle formel V
hvor
og R2 har den ovenfor angitte betydning, og Y betyr en av restene -CP^N-^ eller -CN. Hydrogeneringen skjer fortrinnsvis med Raney-nikkel i metanol eller også med palladium i metanol/vann, og for hydrogeneringen av nitrilet eventuelt under ammoniakk-tilsetning.
Et azid med den generelle formel V (Y = -CJ^N-j) får man ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III, hvor X betyr et halogenatom eller en tosyl- resp. mesylgruppe, med natriumazid i et inert organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol eller en eter såsom tetrahydrofuran eller dioksan.
Et nitril med den generelle formel V (Y = -CN) fremstilles for eksempel ved omsetning av en i acetonitril oppløst syre med den generelle formel
hvor
og R2 har den ovenfor angitte betydning, med klorsulfonyl-isocyanat og derefter med trietylamin eller ved dehydrati-sering av det tilsvarende karboksylsyreamid med for eksempel P0C13 (se H. Vorbruggen, Tetrahedron Letters 1968, s. 1631-1634).
De nye forbindelser med den generelle formel I har et asymmetrisentrum og foreligger således som racemater. Disse racemater kan på vanlig måte, for eksempel ved saltdannelse med optisk aktive syrer, overføres til de tilsvarende diastereomerer, som derefter kan omdannes til de optisk aktive sluttprodukter.
Eventuelt kan alkoholene med den generelle formel II
ved esterdannelse med optisk aktive syrer overføres til de tilsvarende diastereomerblandinger, som derefter på vanlig måte, for eksempel ved kolonnekromatografi eller fraksjonert krystallisasjon, kan separeres i de enkelte diastereomerer. Efter forsepning av disse estere får man de enantiomere alkoholer, fra hvilke de tilsvarende aminer fremstilles ved en fremgangsmåtene a) eller b).
Ved å gå ut fra de rene enantiomere Nor-forbindelser
kan man ved reduktiv alkylering, for eksempel med acetaldehyd/- I^/katalysator fremstille de tilsvarende optisk rene dietyl-forbindelser eller med formaldehyd/maursyre de tilsvarende optisk rene dimetylforbindelser.
Utgangsstoffene for de ovenfor beskrevne fremgangsmåter
er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Således fremstilles pyrrolidinon-karboksylsyren med den generelle formel VI ved omsetning av ekvimolare mengder av itakonsyre og et pass' •'le amin. Av syren kan utgangsfor-bindelsen med formel II fremstilles over esteren med selektiv reduksjon med et komplekst alkaliborhydrid (se tysk patent-
ansøkning P 33 26724.3).
Når det gjelder 5-aminoalkylforbindelser kan man gå ut fra tilgjengelige 5-pyrrolidinon-karboksylsyrer, forestere disse, alkylere dem på nitrogenet med eventuelt substituert benzylhalogenid og, som beskrevet ovenfor, omsette viere.
I henhold til de beskrevne fremgangsmåter kan for eksempel de følgende sluttprodukter fremstilles, eventuelt i form av sine syreaddisjonssalter og eventuelt i form av sine rene enantiomerer: l-bezyl-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-metoksybenzyl)-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-metylbenzyl)-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-fluorbenzyl)-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-klorbenzyl)-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(3-trifluormetylbenzyl)-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-pyridylmetyl)-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(a-metylbenzyl)-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on 1-benzyl-4-piperidinometyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-fluorbenzyl)-4-morfolino-pyrrolidin-2-on l-benzyl-4-(N-metylpiperazino)-pyrrolidin-2-on
l-benzyl-4-imidazol-l-yl-pyrrolidin-2-on
1-benzy1-4-metylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(p-fluorbenzyl)-4-dimetylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-benzy1-4-dietylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-nitrobenzyl)-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-hydroksybenzyl)-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(o-klorbenzyl)-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(o-klorbenzyl)-4-dietylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-benzy1-4-isopropylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(p-metylbenzyl)-4-dietylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-benzy1-5-dimetylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-benzyl-5-dietylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-benzy1-5-morfolinometyl-pyrrolidin-2-on l-benzyl-5-(4-metylpiperazino)-metyl-pyrrolidin-2-on 1-benzyl-5-pyrrolidinometyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-metylbenzyl)-5-dimetylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-metylbenzyl)-5-dietylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(p-klorbenzyl)-5-dimetylaminometyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-klorbenzy1)-5-dietylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(3,4-diklorbenzyl)-5-dimetylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(3,4-diklorbenzyl)-5-dietylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(p-metoksybenzyl)-5-dimetylaminometyl-pyrrolidin-2-on 1-(p-metoksybenzyl)-5-dietylaminomety1-pyrrolidin-2-on 1-benzy1-5-aminometyl-pyrrolidin-2-on
De nye pyrrolidinon-derivater ble undersøkt ved dyre-forsøk med hensyn til sin virkning til å oppheve eller redusere tilstander med begrenset hjernevirksomhet.
Forbindelsene oppviser ved orienterende forlikelighets-undersøkelser på mus i doseringer opp til 2 g/kg (en gang oral administrering) ingen akutt toksisitet (14 dager efter observasjon). De viser ved dyreforsøk utmerkede virkninger på spontane kognitive ytelser, såsom eksperimentelt begrensede lære- og hukommelsesprosesser. Ved forsøk med begrensning av korttidshukommelsen resp. hindring av overgangen fra inn-holdet i korttidshukommelsen til langtidshukommelsen ved administrering av en muskarin, kolinerg antagonist (Skopolamin 0,6 mg/kg i.p.; se også Psychopharmacology 78, 104 - 11 (1982)), er forbindelsene istand til å motvirke resp. oppheve denne farmakologisk fremkalte hjernesvikt.
Læreevnen hos rotter ved en aktiv unngåelses-dressur
(J. pharmacol. Methods, 8, 255 - 263 (1983)) forbedres likeledes slik som deres spontane tilvenning resp. utforskende orienteringsaktivitet i en ny omgivelse.
Ved undersøkelse av overlevelsesevnen hos dyr i et lukket kammer (hypoksi-toleransetest) som ble gjennomstrømmet med en gassblanding bestående av 96,5 % N2 og 3,5 % 02, oppviste de dyr som på forhånd var behandlet med de nye forbindelser,
en statistisk høysignifikant større overlevelsesevne enn kontrolldyrene resp. dyr som på forhånd var behandlet med Piracetam. Dessuten var den hjernebeskyttende virkning av forbindelsene ved denne metode utpreget allerede ved en dose på 50 mg/kg p.o.
De nye pyrrolidinon-derivater ble sammenlignet med hensyn til sin virkning med pyrrolidinoner av annen struktur,
som i tilknytning til cerebral svikt resp. hjerneorganisk psykodrom, posttraumatisk og alkoholisk hjerneskade osv. allerede anvendes i human-medisinen som legemiddel (Piracetam) resp. for tiden utprøves klinisk (Aniracetam).
De nye forbindelser er både med hensyn til den virksomme dose og også ved den ytelsesforbedring som oppnåes ved dyreforsøk, klart overlegne i forhold til de nevnte stoffer.
De nye forbindelser kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre virkestoffer fremstilt ifølge oppfinnelsen, eventuelt også i kombinasjon med andre farmakologisk aktive virkestoffer, for eksempel andre cerebroaktivatorer. Egnede anvendelsesformer er for eksempel tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Passende tabletter kan for eksempel fremstilles ved blanding av virkestoffet eller virkestoffene med kjente hjelpestoffer, for eksempel inerte fortynningsmidler såsom kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler såsom maisstivelse eller alginsyre, bindemidler såsom stivelse eller gelatin, smøremidler såsom magnesiumstearat eller talk, og/eller midler for å oppnå en depotvirkning, såsom karboksy-polymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå"av flere sjikt.
Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved at kjerner fremstilt analogt med tablettene overtrekkes med midler som er vanlig anvendt i dragée-overtrekk, for eksempel kollidon eller skjellakk, gummi-arabikum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å unngå uforlikeligheter kan kjernen også bestå av flere sjikt. Dessuten kan også dragée-overtrekket bestå av flere sjikt
for å oppnå en depotvirkning, idet de ovenfor for tablettene nevnte hjelpestoffer kan anvendes.
Safter av de nye virkestoffer eller virkestoff-kombinasjoner kan dessuten inneholde et søtningsmiddel såsom sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt et smaks-forbedrende middel, for eksempel aromastoffer såsom vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspen-der ingshjelpestoffer eller fortykningsmidler såsom natrium-karboksymetylcellulose, fuktemidler såsom kondensasjons-produkter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelses-stoffer såsom p-hydroksybenzoater.
.Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, for eksempel under tilsetning av konserveringsmidler såsom p-
hydroksybenzoater, eller stabilisatorer såscm alkalisalter av etylendiamintetraeddiksyre, og fylles i injeksjonsflasker eller ampuller.
Kapsler inneholdende ett eller flere virkestoffer eller kombinasjoner av slike kan for eksempel fremstilles ved at virkestoffene blandes med inerte bæremidler såsom melkesukker eller sorbitol og innkapsles i gelatin-kapsler.
Egnede stikkpiller kan for eksempel fremstilles ved blanding med dertil egnede bæremidler såsom nøytrale fett-typer eller polyetylenglykol eller derivater derav.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
1- benzy1- 4- aminometyl- pyrrolidin- 2- on
54 g (0,16 mol) 4-ftalimidometyl-l-benzyl-pyrrolidin-2-on omrøres i 1,3 1 etylalkohol i 4 timer ved romtemperatur efter tilsetning av 32 g hydrazinhydrat. Bunnfallet (ftalsyre-hydrazid) avsuges, og filtratet inndampes. Man setter 500 ml metylenklorid til residuet og utrister tre ganger med 100 ml vann. Den organiske fase tørkes og inndampes. Det gjen-værende residuum oppløser man i 500 ml metanol og tilsetter 20 g (0,17 mol) fast fumarsyre porsjonsvis ved koketemperatur under omrøring. Ved avkjøling utskilles farveløse krystaller som man avsuger og efter-vasker med metanol og eter.
Utbytte: 20 - 25 g (48 - 60 % av det teoretiske) med
smp. 209 -' 211°C.
Forbindelsen inneholder 1/2 mol fumarsyre.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 94 g (0,46 mol) l-benzyl-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on omrøres med 700 ml metylenklorid og 40 ml (0,54 mol) tionylklorid i 25 timer under tilbakeløpskokning, og reaksjons-blandingen nøytraliseres derefter med fortynnet ammoniakk under avkjøling. Efter fraskillelse, tørking og inndampning blir det tilbake 85 - 90 g av en mørk olje som anvendes direkte til videre omsetning. b) 43,5 g (0,195 mol) rått l-benzyl-4-klormetyl-pyrrolidin-2-on, 36 g (0,195 mol) ftalimidkalium og 700 ml dimetylformamid kokes i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Reak-sjonsblandingen inndampes derefter i vakuum, og residuet opptaes i metylenklorid. Man utrister flere ganger med vann, tørker den organiske fase og får efter kromatografi over SiC^ 45 g (70 % av det teoretiske) av ftalimido-forbindelsen med smp. 108 - 109°C
E ksempel 2
. l- benzyl- 3- aminometyl- pyrrolidin- 2- on
a) 58 g (0,29 mol) l-benzyl-4-nitrilo-pyrrolidin-2'-on opp-løses i metanol og hydrogeneres katalytisk over Raney-nikkel under tilsetning av flytende ammoniakk. Efter inndampning av reaksjonsoppløsningen oppløses residuet i metanol, katalysator-rester frafiltreres, og efter oppvarmning til ca. 50°C tilsettes 17 g fumarsyre. Under omrøring går fumarsyren efter kort tid i oppløsning, og derefter begynner krystallisasjonen av l-benzyl-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on-fumarat.
Utbytte: 68 g (= 91 % av det teoretiske); smp. 192 - 194°C. b) Nitriloforbindelsen oppnåes som en olje i 96 % utbytte fra det tilvarende amid med smp. 162 .- 166°C ved dehydratiser-ing ved hjelp av POCl^ i dimetylf ormamid ved ca. 60°C.
Eksempel 3
Racematspaltning av l- benzyl- 4- aminometyl- pyrrolidin- 2- on
a) 24.0 g (0,117 mol) l-benzyl-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on oppløses i 200 ml varm metanol, og 17,6 g (0,117 mol)
L(+)-vinsyre oppløses likeledes i 200 ml varm metanol. De to oppløsninger blandes og får avkjøles til romtemperatur under omrøring, hvorved saltet utkrystalliserer. Krystallene avsuges kaldt, vaskes med kald metanol og tørkes.
Ubytte: 18,0 g 4-aminometyl-l-benzyl-pyrrolidin-2-on-tartrat, smp. 204 - 206°C (fra metanol), aD = +6,3°
(c = 1,0; vann) .
b) For omvandling av tartratet til basen oppløses tartratet kaldt i 20 ml vann og 10 ml konsentrert natronlut, ekstraheres tre ganger'med metylenklorid, de samlede metylenklorid-faser tørkes over MgSO^, og oppløsningsmidlet avdrives i vakuum..
Man får (-)-4-aminometyl-l-benzyl-pyrrolidin-2-on,
aQ = -8,4° (c = 1,0; vann).
c) Moderluten som oppnåes ved den under a) angitte opparbeidelse, inndampes i vakuum. Man får 38,0 g av
tartratet som opptaes kaldt i 140 ml vann og 50 ml konsentrert natronlut og utristes tre ganger med metylenklorid. De samlede metylenklorid-faser tørkes over MgS04,
og oppløsningsmidlet avdrives i vakuum.
Man får 19,3 g base som, slik som beskrevet under a), over-føres til det tilsvarende tartrat med D-(-)-vinsyre.
Utbytte: 19,0 g med smp. 204 - 205°C.
d) Omvandlingen av tartratet til basen skjer som beskrevet under b).
Man får 5,7 g (+)-4-aminometyl-l-benzyl-pyrrolidin-2-on
med en dreiningsevne a = +8,4° (c = 1,0; vann).
Eksempel 4
(-)- 1- benzy1- 4- dimetylaminometyl- pyrrolidin- 2- on
4,0 g (0,02 mol) (-)-l-benzyl-4-aminometyl-pyrrolidin-
2-on og 5,4 g 85 %-ig maursyre tilsettes 4,8 ml formalin-oppløsning og omrøres natten over ved 100°C (oljebad). Derefter avdestilleres overskudd av syre i vakuum, residuet opptaes i vann, gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og utristes tre ganger med metylenklorid. De samlede metylenklorid-faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, oppløsnings-midlet inndampes i vakuum, og residuet filtreres over en Si02~ kolonne (elueringsmiddel: metylenklorid: metanol = 97:3).
Den enhetlige fraksjon inndampes i vakuum.
Man får tittelforbindelsen i et utbytte på 3,5 g (som olje).
a = -7,6° (c = 1,0; metanol)
ctD = -16,8° (c = 1,0; vann).
Analogt med eksempel 4 får man fra 5,8 g (0,02 8 mol)
(+)-l-benzyl-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on, 7,9 g 85 %-ig maursyre og 7 ml formalinoppløsning 6,1 g (+)-l-benzyl-4-dimetylaminometyl-pyrrolidin-2-on, aD = +7,9° (c = 1,0; metanol).
Eksempel 5
1- benzy1- 4- dietylaminometyl- pyrrolidin- 2- on
14 g (0,06 mol) rått l-benzyl-4-klormetyi-pyrrolidin-2-on, fremstilt ifølge eksempel la), 10 g dietylamin og 50 ml dimetylf ormamid omrøres eller ristes i 2 timer ved 150°C i autoklav. Man inndamper til tørrhet i vakuum, opptar residuet
i metylenklorid, vasker først med vann og ekstraherer derefter
tittelforbindelsen med 25 ml 2 N HC1 to ganger. Den vandige fase fraskilles, gjøres alkalisk med natronlut,
og den organiske base utristes med metylenklorid. Metylen-klorid-fasen inndampes, og residuet destilleres i vakuum. Utbytte: 10 g (61 % av det teoretiske) med Kp = 155 - u, .■158°C.
Eksempel 6
(-)- 1- benzyl- 4- dietylaminometyl- pyrrolidin- 2- on
11,5 g (0,056 mol) (-)-benzyl-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on, 13 0 ml vann, 13 g acetaldehyd, 5,8 ml konsentrert saltsyre og 6,5 g Pd/C 2 0 % hydrogeneres ved 5 bar og 2 5°C. Residuet inndampes, opptas i 30 ml vann og utristes med metylenklorid. Den saltsure, vandige oppløsning gjøres alkalisk og ekstraheres likeledes med metylenklorid.
Ved destillasjon i kulerør får man 11,2 g (76,4 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen, aD = -9,4 (c = 1,0; metanol).
Analogt med eksempel 6 får man \/ed hydrogenering av
8,4 g (0,041 mol) (+)-l-benzyl-4-aminometyl-pyrrolidin-2-on,
95 ml vann, 9,5 g acetaldehyd, 4,2 ml konsentrert saltsyre og 4,7 g Pd/C 20 %, som produkt (+)-l-benzyl-4-dietylaminometyl-pyrrolidin-2-on, aQ = +9,4 (c = 1,0; metanol).
Eksempel 7
1-( 4- fluor- benzyl)- 4- N- metylpiperazinylmetyl- pyrrolidin- 2- on
a) 24 g (0,11 mol) 1-(4-fluor-benzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on kokes under tilbakeløpskjøling med 10 ml
(0,14 mol) tionylklorid i 200 ml metylenklorid først i 10 timer og efter tilsetning av ytterligere 10 ml tionylklorid i ytterligere 6 timer. Under isavkjøling nøytrali-seres med ammoniakk, og efter fraskillelse av den organiske fase blir denne tørket og inndampet. Det blir tilbake 23 g (92 % av det teoretiske) av en rødbrun olje som anvendes uten ytterligere rensning.
b) 5 g (0,002 mol) av den ovenstående olje kokes under tilbake-løpskjøling med 4,4 g (0,04 mol) 1-metyl-piperazin i 30 ml
dimetylformamid i 1 - 2 timer. Man avdestillerer derefter dimetylformamidet i vesentlig grad i vakuum, opptar residuet i metylenklorid, vasker med vann, tørker den organiske fase og inndamper på ny. Residuet kromatograferes over Si02 med metylenklorid/metanol 95:5 som elueringsmiddel.
Hovedfraksjonen inndampes, og residuet (5 g) oppløses
i 30 ml metanol. Til denne oppløsning settes 2,8 g fumarsyre.
5,2 g (48 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen utskilles i krystallinsk form som fumarat. Smp. 179 - 180°C.
Eksempel 8
1-( 4- fluorbenzyl)- 4- morfolinometyl- pyrrolidin- 2- on
a) 8,9 g (0,04 mol) 1-(4-fluorbenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on i 100 ml absolutt metylenklorid og 4,8 g
pyridin tilsettes 6,9 g (0,06 mol) metansulfonsyreklorid. Man koker i 2,5 timer under tilbakeløpskjøling, avkjøler derefter og utrister med fortynnet ammoniakk og vann. Den organiske fase tørkes og inndampes.
Man får 11 g (93 % av det teoretiske) rå ester med smp.
84 - 86°C.
b) 6,7 g (0,023 mol) ester og 2,6 g (0,03 mol) morfolin koker under tilbakeløpskjøling i 20 ml dioksan i 2 timer. Man
avdamper oppløsningsmidlet i vakuum, opptar residuet i metylenklorid og ekstraherer med 50 ml 2 n saltsyre. De vandige uttrekk gjøres alkaliske med ammoniakk, og den oljeaktige base utristes med metylenklorid. Metylenklorid-fasen tørkes og inndampes. Residuet (4,2 g) opptar man i 30 ml metanol og tilsetter 1,2 g fumarsyre i varme. Efter avkjøling utfelles fumaratet av tittelforbindelsen i krystallinsk form.
Utbytte: 7 g = 57 % av "det teoretiske, farveløse krystaller med smp. 175 - 176°C.
Eksempel 9
1-( 4- fluorbenzyl)- 4- amino- pyrrolidin- 2- on
a) 4,0 g (0,013 mol) mesyl-ester fremstilt ifølge eksempel 7, kokes med 2,8 g (0,015 mol) ftalimidkalium i 50 ml dimetylformamid i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Man inndamper i vakuum, opptar residuet i metylenklorid, vasker
med vann, tørker den organiske fase og inndamper på ny. Residuet utgnies med eter og fører til 3,6 g (78 % av det teoretiske) lysegrå krystaller med smp. 124 - 125°C.
b) 3,5 g (0,1 mol) av den ovennevnte ftalimidforbindelse om-røres sammen med 5,5 g hydrazinhydrat i 200 ml alkohol i
4 timer ved romtemperatur. Opparbeidelsen skjer som
beskrevet i eksempel 1.
Man får 2,5 g (8 9 % av det teoretiske) fumarat av tittelforbindelsen med smp. 214 - 215°C.
Tittelforbindelsen kan også oppnåes ved at 5 g (16 mmol) mesyl-ester (se eksempel 7) i 100 ml dimetylformamid oppløses og efter tilsetning av 1,3 g natriumazid i 2 timer oppvarmes til 100 °C, den efter tilsvarende opparbeidelse oppnådde olje hydrogeneres med Raney-nikkel i metanol, og basen omdannes til fumaratet som ovenfor beskrevet.
Utbytte: 4,2 g (90 % av det teoretiske).
Analogt med de i de ovenstående eksempler beskrevne prosesser ble dessuten de følgende sluttforbindelser fremstilt:
Eksempel 2 5
l- ben2yl- 5- dimetylaminometyl- pyrrolidin- 2- on
a) En oppløsning av 10,26 g (0,05 mol) l-benzyl-5-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on (smp. 76 - 77°C) og 5,6 g (0,055 mol)
trietylamin i 80 ml metylenklorid tilsettes 6,3 g (0,055 mol) metansulfonsyreklorid i 20 ml metylenklorid. Reaksjons-blandingen oppvarmes derefter i 1 time under tilbakeløps-kjøling og utristes efter avkjøling med vann. Efter tørking
over vannfritt natriumsulfat inndampes den organiske fase på en rotasjonsfordamper. Man får 14,1 g (gul olje) rå 1-benzyl-5-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on-metansulfon-syreester, som uten ytterligere rensning anvendes i neste reaksjonstrinn.
b) 8,5 g (0,03 mol) av det ifølge a) oppnådde mesylat oppvarmes med en oppløsning av 10 g dimetylamin i 60 ml
dioksan i en autoklav i 3 timer til 150°C. Den avkjølte reaksjonsblanding inndampes til tørrhet i vakuum. Man oppløser residuet i 2 n saltsyre og ekstraherer med eter. Den sure, vandige fase gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk og utristes med metylenklorid. Metylenklorid-oppløsningen tørkes og inndampes. Residuet (6,5 g) over-føres med en ekvivalent mengde fumarsyre til det sure fumarat av tittelforbindelsen.
Utbytte: 6,4 g (61 % av det teoretiske); smp. 137 - 138°C.
Analogt med eksempel 2 5 ble videre fremstilt:
Eksempel 38
l- benzyl- 5- aminometyl- pyrrolidin- 2- on
16,4 (0,07 mol) l-benzyl-5-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on-metansulfonsyreester (se eksempel 25 a)) oppløses i 200 ml dimetylformamid og omrøres i 9 0 minutter ved 100°C efter tilsetning av 4,6 g (0,07 mol) natriumazid. Efter inndampning, fordeling mellom vann og metylenklorid og opparbeidelse av den organiske fase får man 13,8 g (92 % av det teoretiske)
olje, som kan omsettes videre i rå form. Den oppløses i 2 00 ml metanol og hydrogeneres ved 20°C og 5 bar efter tilsetning av Raney-nikkel. Efter avsugning av katalysatoren og inndampning av filtratet får man 11 g (85 % av det teoretiske) olje som efter oppløsning i metanol og tilsetning av fumar-
syre gir det ønskede hemifumarat av tittelforbindelsen (smp.
187 - 188°C).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinon-derivater med den generelle formel hvor R± er hydrogen eller metyl, R2 er en fenylrest som kan være mono- eller disubstituert med C1-C2alkoksy, fluor, klor, brom, trifluormetyl, Ci-C4alkyl, hydroksy eller nitro; eller en pyridylrest, og R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en C1-C2alkylrest; eller begge restene R3 og R4 sammen med nitrogenatomet danner en piperidin-, morfolin-, piperazin- eller pyrrolidin-ring, som eventuelt er substituert med metyl; eller en imidazolring, og aminoalkyl-gruppen står i 4- eller 5-stilling, og syreaddisjonssalter derav, med det forbehold at for basen hvor R^ er metyl, R2 er fenyl og aminometylgruppen står i 5-stilling, kan R3 og R4 ikke begge bety hydrogen, karakterisert ved at a) for fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel I hvor restene R3 og/eller R4 er forskjellig fra hydrogen, omsettes et hydroksy-metyl-pyrrolidin-2-on med den generelle formel hvor R! og R2 har den ovenfor angitte betydning, med et tionyl-eller et fosfor-halogenid med et tosyl- eller mesylhalogenid, og den således oppnådde forbindelse med den generelle formel hvor Ri og R2 har den ovenfor angitte betydning, og X betyr et halogenatom eller en tosyloksy- resp. mesyloksy-rest, omsettes med et primært eller sekundært amin med den generelle formel hvor R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I med fri aminogruppe, a) omsettes en forbindelse med den generelle formel III med ftalimid eller et alkalisalt av ftalimidet, og den således oppnådde 4-ftalimidometyl-forbindelse omsettes med hydrazin, eller 3) en forbindelse med den generelle formel V hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, og Y betyr en av restene -CH2N3 eller -CN, hydrogeneres, og et således oppnådd sluttprodukt med den generelle formel I overføres eventuelt ved vanlige metoder til et fysiologisk godtagbart syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen med formel I hvor betyr hydrogen, R2 betyr en eventuelt med fluor, klor eller metoksy i p-stilling substituert fenylrest, og R3 og R4 betyr hydrogen eller metyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-aminometyl-l-benzyl-pyrrolidin-2-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor Ri betyr hydrogen, R2 betyr fenyl, R 3 og R4 betyr hver hydrogen, og sidekjeden er i 4-stilling.
NO843979A 1983-10-04 1984-10-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinon-derivater. NO165239C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833336024 DE3336024A1 (de) 1983-10-04 1983-10-04 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO843979L NO843979L (no) 1985-04-09
NO165239B true NO165239B (no) 1990-10-08
NO165239C NO165239C (no) 1991-01-16

Family

ID=6210932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843979A NO165239C (no) 1983-10-04 1984-10-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinon-derivater.

Country Status (27)

Country Link
US (4) US4767759A (no)
EP (1) EP0136658B1 (no)
JP (2) JPS6094959A (no)
KR (1) KR910007882B1 (no)
AR (1) AR243503A1 (no)
AU (1) AU565839B2 (no)
CA (1) CA1242193A (no)
CS (2) CS244148B2 (no)
DD (1) DD227963A5 (no)
DE (2) DE3336024A1 (no)
DK (1) DK164049C (no)
ES (3) ES536469A0 (no)
FI (1) FI78464C (no)
GR (1) GR80546B (no)
HK (1) HK75892A (no)
HU (1) HU193229B (no)
IE (1) IE58155B1 (no)
IL (1) IL73125A (no)
NO (1) NO165239C (no)
NZ (1) NZ209759A (no)
PH (1) PH23764A (no)
PL (2) PL145637B1 (no)
PT (1) PT79306B (no)
SG (1) SG44192G (no)
SU (2) SU1373318A3 (no)
YU (2) YU43858B (no)
ZA (1) ZA847755B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3634220A1 (de) * 1986-10-08 1988-04-14 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva
DE3706399A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Ingelheim Kg Mittel mit antidepressiver wirkung
DE3864124D1 (de) * 1987-05-20 1991-09-12 Zambon Spa Isoxazole mit nootropischer wirkung.
US4772601A (en) * 1988-01-25 1988-09-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use
IE61631B1 (en) * 1988-05-20 1994-11-16 Zambon Spa Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2007732A1 (en) * 1989-01-17 1990-07-17 Gary L. Olson Cyclohexaneacetamide derivatives
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5066663A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
JPH083023Y2 (ja) * 1991-05-21 1996-01-29 株式会社四国総合研究所 太陽電池モジュール用架台
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
WO1997036900A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6001835A (en) * 1996-04-03 1999-12-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
BR9709857A (pt) * 1996-06-21 2002-05-21 Syntroleum Corp processo e sistema de produção de gás de sìntese
PE17599A1 (es) 1996-07-09 1999-02-22 Syntroleum Corp Procedimiento para convertir gases a liquidos
US5969138A (en) * 1996-11-01 1999-10-19 Mitsui Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5950732A (en) * 1997-04-02 1999-09-14 Syntroleum Corporation System and method for hydrate recovery
AU9690298A (en) 1997-10-10 1999-05-03 Syntroleum Corporation System and method for converting light hydrocarbons to heavier hydrocarbons withseparation of water into oxygen and hydrogen
WO2000051607A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6489354B1 (en) 1999-03-02 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
AU3389300A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6794417B2 (en) 2002-06-19 2004-09-21 Syntroleum Corporation System and method for treatment of water and disposal of contaminants produced by converting lighter hydrocarbons into heavier hydrocarbon
ATE539077T1 (de) * 2003-09-03 2012-01-15 Pfizer Benzimidazolonverbindungen mit agonistischer wirkung am 5-ht4 rezeptor
GEP20094638B (en) 2004-06-15 2009-03-10 Pfizer Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
GR1004905B (el) * 2004-07-14 2005-05-27 Ε.Ι.Ε. (Εθνικο Ιδρυμα Ερευνων) Καινοτομα αντιυπερτασικα προιοντα
FR2940609B1 (fr) * 2008-12-30 2011-05-06 Oreal Association de monosaccharides et d'agents desquamants et son utilisation en cosmetique

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133082A (en) * 1960-06-09 1964-05-12 Mead Johnson & Co 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines
NL136272C (no) * 1962-07-13
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
BE791606A (fr) * 1972-07-10 1973-03-16 Pilot Pen Co Ltd Procede et appareil pour aspirer et soulever la feuille la plussuperieure d'une pile de feuilles de ce type
JPS5244559A (en) * 1975-10-06 1977-04-07 Ise Electronics Corp Fluorescent display tube with luminescent diode
JPS5346966A (en) * 1976-10-06 1978-04-27 Teijin Ltd Lactamamines and their preparation
JPS5344559A (en) * 1976-10-06 1978-04-21 Teijin Ltd New urethanes and their preparation
FR2387218A1 (fr) * 1977-04-15 1978-11-10 Ile De France Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
AU518986B2 (en) * 1977-10-11 1981-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Lactams
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
DE2924011C2 (de) * 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
DE2923975A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Nattermann A & Cie Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH657527A5 (de) * 1980-02-13 1986-09-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist.
CH646149A5 (de) * 1981-02-05 1984-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin-derivat.
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
FR2549053B1 (fr) * 1983-07-12 1985-12-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4767759A (en) 1988-08-30
EP0136658A2 (de) 1985-04-10
DE3477922D1 (en) 1989-06-01
ES8601878A1 (es) 1985-11-16
NZ209759A (en) 1989-04-26
PL249852A1 (en) 1985-09-10
CA1242193A (en) 1988-09-20
KR850003393A (ko) 1985-06-17
ES8601877A1 (es) 1985-11-16
ES8505652A1 (es) 1985-06-01
IL73125A0 (en) 1984-12-31
DK474684A (da) 1985-04-05
EP0136658A3 (no) 1985-06-05
DK164049B (da) 1992-05-04
PL253280A1 (en) 1986-02-11
SU1373318A3 (ru) 1988-02-07
YU43901B (en) 1989-12-31
ES539883A0 (es) 1985-11-16
CS153784A2 (en) 1985-08-15
PT79306B (de) 1986-11-13
NO843979L (no) 1985-04-09
US4996224A (en) 1991-02-26
DK474684D0 (da) 1984-10-03
YU43858B (en) 1989-12-31
CS244148B2 (en) 1986-07-17
JPH046684B2 (no) 1992-02-06
US5073671A (en) 1991-12-17
PT79306A (de) 1984-11-01
IE842519L (en) 1985-04-04
FI78464B (fi) 1989-04-28
AU565839B2 (en) 1987-10-01
SG44192G (en) 1992-09-04
AU3383484A (en) 1985-04-18
NO165239C (no) 1991-01-16
CS410891A3 (en) 1992-08-12
JPS6094959A (ja) 1985-05-28
ZA847755B (en) 1986-06-25
YU199086A (en) 1987-10-31
ES536469A0 (es) 1985-06-01
AR243503A1 (es) 1993-08-31
JPH04261152A (ja) 1992-09-17
DK164049C (da) 1992-09-28
FI78464C (fi) 1989-08-10
ES539884A0 (es) 1985-11-16
PL145630B1 (en) 1988-10-31
DD227963A5 (de) 1985-10-02
GR80546B (en) 1985-02-05
PL145637B1 (en) 1988-10-31
HUT35641A (en) 1985-07-29
HU193229B (en) 1987-08-28
YU169684A (en) 1987-10-31
JPH0739387B2 (ja) 1995-05-01
IL73125A (en) 1988-10-31
HK75892A (en) 1992-10-09
FI843856L (fi) 1985-04-05
US4833140A (en) 1989-05-23
KR910007882B1 (ko) 1991-10-04
FI843856A0 (fi) 1984-10-02
EP0136658B1 (de) 1989-04-26
SU1306472A3 (ru) 1987-04-23
DE3336024A1 (de) 1985-04-18
IE58155B1 (en) 1993-07-14
PH23764A (en) 1989-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO165239B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinon-derivater.
US5292739A (en) Aryl(or heteroaryl) piperazinylalkylazole derivatives, their preparation and their application as medicaments
AU2004255191A1 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
CZ289787A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
WO2000066551A1 (fr) Composes d'amides cycliques, leurs procedes de preparation et d'utilisation
NO138565B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinyl-propyl-1,2,4-triazolinonderivater
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
DE19707628A1 (de) Oxazolidinone
NO122124B (no)
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
NO159999B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive substituerte 2-fenyl-2-(pyridyloksy)-etylamin-derivater og isostere forbindelser.
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
NO163814B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater.
EP0506903A1 (en) 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
DE69615696T2 (de) Heterocyclische verbindungen zur behandlung von myokard-ischemia
DK162092B (da) Basisk substituerede 3-phenyl-quinolin-2-on-derivater, deres fremstilling og anvendelse samt laegemiddel indeholdende disse derivater
NO751009L (no)
US4812453A (en) Use of 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones as antidepressants
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
US5149808A (en) N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones
NO309037B1 (no) Substituerte aminoalkylaminopyridiner med virkning ovenfor Helicobacter pylori
NO146240B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrido(4,3-b)-indol-derivater
NO166857B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenyloxyalkylpiperidiner.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN APRIL 2003