NO163814B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO163814B
NO163814B NO843004A NO843004A NO163814B NO 163814 B NO163814 B NO 163814B NO 843004 A NO843004 A NO 843004A NO 843004 A NO843004 A NO 843004A NO 163814 B NO163814 B NO 163814B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxymethyl
pyrrolidin
general formula
substituted
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO843004A
Other languages
English (en)
Other versions
NO163814C (no
NO843004L (no
Inventor
Karl-Heinz Weber
Gerhard Walther
Claus Schneider
Dieter Hinzen
Franz Josef Kuhn
Erich Lehr
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of NO843004L publication Critical patent/NO843004L/no
Publication of NO163814B publication Critical patent/NO163814B/no
Publication of NO163814C publication Critical patent/NO163814C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for
fremstilling av nye, i 1-stilling substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater som kan anvendes i farmasøytiske preparater. Videre beskrives nye syrer og estere som anvendes som mellomprodukter. De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har ved dyreforsøk vist seg å være virksomme til å forbedre eller oppheve tilstander med begrenset cerebral ytelsesevne.
Som strukturelt lignende oppbyggede nootropika er 1-karba-moylmetyl-pyrrolidin-2-on (Pirazetam), 1-(p-metoksybenzoyl)-pyrrolidin-2-on (Anirazetam) og l-karbamoylmetyl-4-hydroksy-pyr-rolidin-2-on (Oxirazetam) beskrevet i litteraturen, se B.J.R.
Nicolaus, Drug Development Res. 2, 464 (1982), P.L. Paytasch, J.Amer.Chem. Soc. 72, 1415 (1950).
Overraskende er det nå funnet at en forholdsvis liten for-
andring i molekylet fører til en ganske vesentlig forbedring av virkningen av de kjente nootropika.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for frem-
stilling av nye, i 1-stilling substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater med den generelle formel
hvor
R^ betyr hydrogen eller en alkylrest med 1, 2, 3 eller 4 karbon-
atomer, og
R2 betyr en eventuelt med alkyl med 1-2 karbonatomer, alkoksy
med 1-2 karbonatomer, fluor, klor, brom, trifluormetyl, ni-
tro, benzyloksy eller hydroksy mono-, di- eller tri-substitu-
ert fenylrest eller en pyridylrest.
Særlig skal fremheves slike forbindelser med den generelle
formel I som bærer en usubstituert eller en med metoksy mono-,
di- eller tri-substituert fenylring.
De nye forbindelser har et asymmetrisentrum og foreligger
således som racemater. Disse racemater kan på vanlig måte, f.eks.
ved forestring med optisk aktive syrer, overføres til de tilsva-
rende optisk aktive estere som deretter kan forsepes til de op-tiske aktive former av sluttproduktene.
Som mellomprodukter ved deres fremstilling anvendes nye syrer og estere med den generelle formel
hvor
betyr hydrogen eller en alkylrest med 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer ,
R2 betyr en med alkyl med 1-2 karbonatomer, alkoksy med 1-2
karbonatomer, fluor, klor, brom, trifluormetyl, nitro, benzyloksy eller hydroksy mono-, di- eller tri-substituert fenylrest eller en pyridylrest, og
R betyr en av restene -COOH og -COO-lavere-alkyl.
De nye forbindelser med den generelle formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at en pyrrolidinon-4-karboksylsyreester med den generelle formel
hvor
R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, reduseres selektivt med et komplekst alkali-borhydrid.
Den selektive reduksjon foretas med komplekse alkali-bor-hydrider under opprettholdelse av amidfunksjonen i ringen. Som oppløsningsmidler for reduksjonen kan anvendes lavere alkoholer såsom metanol eller butanol, eventuelt under vanntilsetning. Reaksjonstemperaturen ligger mellom -5°C og alkoholens kokepunkt.
For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en hydroksysubstituert fenylrest og R^ har den ovenfor angitte betydning, hydrogeneres katalytisk en forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en tilsvarende benzyloksysubstituert fenylrest.
Hydrogeneringen foretas hensiktsmessig i nærvær av et or-ganisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, og en hydrogenerings-katalysator, f.eks. Pd/C.
De som mellomprodukter anvendte syrer og estere med den generelle formel II kan fremstilles av ekvimolare mengder av itakonsyre og de tilsvarende aminer med eventuelt påfølgende forestring i henhold til det følgende skjema:
R-j = lavere alkyl
I mange tilfeller er det dessuten mulig å gå ut fra en ita-konsyreester med den generelle formel
og omsette denne direkte med det ønskede amin til esteren II.
Cykloaddisjonen til pyrrolidinon-karboksylsyren kan skje i kokende vann eller uten oppløsningsmiddel, hensiktsmessig i en inertgassatmosfære, f.eks. N2 ved temperaturer på 100 - 150°C.
Med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan f.eks. de føl-gende sluttprodukter fremstilles: l-benzyl-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on
1-(2-metoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(3-metoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-metoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-metylbenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-klorbenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(2-klorbenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-fluorbenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(3-trifluormetylbenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(3-metoksy-4-hydroksybenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(2-metyl-4-klorbenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(a-metylbenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(a-metyl-4-metoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-pyridyl-(2)-metyl-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-pyridyl-(3)-metyl-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-pyridyl-(4)-metyl-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 1-(4-hydroksybenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on.
De nye pyrrolidinon-derivater er ved dyreforsøk undersøkt med hensyn til sin virkning til å oppheve eller redusere tilstander med begrenset cerebral ytelsesevne.
Forbindelsene viser ved orienterende forlikelighetsundersø-kelser på mus i doseringer opptil 2 g/kg (en gang oral administrering) ingen akutt toksisitet (14 dager etter observasjon)•
De viser dyreeksperimentelt utmerkede virkninger på spontane kognitive ytelser, såsom eksperimentelt begrensede lære- og hu-kommelsesforløp. Ved forsøk med innskrenkning av korttidshukom-melsen resp. hindring av overgangen av innhold av korttidshukom-melsen til langtidshukommelsen ved administrering av en muscarin-kolinerg antagonist (Skopolamin 0,6 mg/kg i.p.; se også Psycho-pharmacology 78, 104 - 111 (1982)), er forbindelsene i stand til å motvirke denne farmakologisk fremkalte, cerebrale svikt eller å oppheve den.
Læreevnen hos rotter ved en aktiv unngåelsesdressur (J. pharamcol. Methods, 8, 255 - 263 (1983) forbedres likeledes, slik som deres spontane tilpasning eller utforskende oriente-ringsaktivitet i en ny omgivelse.
De nye pyrrolidinon-derivater ble sammenlignet med hensyn til sin virkning med andre typer pyrrolidinon-derivater, som i tilknytning til cerebral svikt resp. hjerneorganisk psykodrom, posttraumatisk og alkoholisk hjerneskade osv., allerede anvendes i humanmedisinen som legemiddel (Pirazetam) resp. for tiden un-dersøkes klinisk (Anriazetam).
De nye forbindelser er med hensyn til den oppnådde ytelsesforbedring ved dyreforsøk klart overlegne i forhold til de nevnte forbindelser.
De nye forbindelser kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre virkestoffer fremstilt ifølge oppfinnelsen, eventuelt også i kombinasjon med andre farmakologisk aktive virkestoffer, f.eks. andre cerebroaktivatorer. Egnede anvendelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Passende tabletter kan f.eks. oppnås ved å blande virkestoffet eller virkestoffene med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler såsom kal-siumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler såsom maisstivelse eller alginsyre, bindemidler såsom stivelse eller gelatin, smøremidler såsom magnesiumstearat eller talk, og/ eller midler for å oppnå en depotvirkning, såsom karboksypoly-metylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere skikt.
Tilsvarende kan drageer fremstilles ved at kjerner fremstilt analogt med tablettene overtrekkes med midler som er vanlige i drageeovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å unngå uforlikeligheter kan kjernen også bestå av flere skikt. Likeledes kan også drageeovertrekket bestå av flere skikt for å oppnå en depotvirkning, idet de ovenfor for
tablettene nevnte hjelpestoffer kan anvendes.
Safter av de nye virkestoffer eller virkestoffkombinasjoner kan dessuten inneholde et søtningsmiddel såsom sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt et smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoffer såsom vanilin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller fortyk-ningsmidler såsom natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler såsom kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer såsom p-hydroksybenzoater.
Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. under tilsetning av konserveringsmidler såsom p-hydroksybenzoater, eller stabilisatorer såsom alkalisalter av etylendiamintet-raeddiksyre, og fylles i injeksjonsflasker eller ampuller.
Kapsler inneholdende ett eller flere virkestoffer eller virkestoffkombinasjoner kan f.eks. fremstilles ved at virkestoffene blandes med inerte bæremidler såsom melkesukker eller sor-bitol og innkapsles i gelatinkapsler.
Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved blanding med passende bæremidler såsom nøytrale fettyper eller polyetylengly-kol eller derivater derav.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
EKSEMPEL 1
1- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on
8,0 g 1- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-etoksykarbonylpyrrolidin-2- on oppløses i 100 ml metanol. Under mekanisk omrøring tilsetter man dråpevis i 20 minutter ved 0 - 10°C en oppløsning av 2,8 g natriumborhydrid i 30 ml vann og omrører i ytterligere 5 timer ved 0 - 10°C. Deretter dekomponeres overskudd av borhydrid forsiktig ved tilsetning av iseddik til en pH på 5 og til gassutviklingen opphører, og metanolen avdestilleres i vakuum. Man tilsetter noe vann og opptar reaksjonsproduktet i metylenklorid. Metylenkloridfasen vaskes deretter, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferer man over silikagel (eluering med metylenklorid/metanol 98 : 2). Fra eluatet får man endelig 4,8 g = 62% av det teoretiske av tittelforbindelsen med et smeltepunkt 78 - 79°C.
Utgangsesteren ble oppnådd som følger:
a) 6,0 g (46 mMol) itakonsyre og 7,7 g.(46 mMol) 3,4-dimetok-sybenzylamin oppvarmes til 130°C under en nitrogenatmosfære
i 2 timer. Etter avkjøling til ca. 100°C setter man under mekanisk omrøring 70 ml 10% natronlut til den seigtflytende reaksjonsblanding og avkjøler deretter til romtemperatur. For å fjerne uoppløselige bestanddeler utrister man natri-umsaltoppløsningen med 50 - 100 ml etylacetat og surgjør den vandige fase med fortynnet saltsyre. Den utfelte olje opptas i metylenklorid, og metylenkloridfasen tørkes og inndampes. Residuet krystalliserer ved etertilsetning. Man får 8,7 g, 68% 1-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-karboksy-pyrroli-
o
din-2-on med sm.p. 176 - 178 C.
b) 8,6 g (30 mMol) av syren oppløses i 120 ml absolutt etanol, og oppløsningen kokes i 2 timer under tilbakeløpskjøling mens man stadig fører inn tørr HCl-gass. Deretter avdestilleres overskudd av alkohol i vakuum, og residuet bringes til pH 8 med 30% sodaoppløsning under avkjøling. Etter utristing med metylenklorid, vasking, tørking og avdampning av oppløsningsmiddelet får man ca. 10 g 1-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-etoksykarbonyl-pyrrolidin-2-on som en gul olje, som kan omsettes videre i rå tilstand.
Den ifølge b) oppnådde ester kan også fremstilles ved den følgende fremgangsmåte: 10 g (0,064 Mol) itakonsyredimetylester og 7,7 g (0,064 Mol) a-fenyletylamin omrøres i 2 timer ved 120 - 130°C under ni-trogen atmosfære . Reaksjonsproduktet destilleres deretter frak-sjonert ved 150 - 155°C og 0,1 Torr. Man får 9,5 g = 61% av det teoretiske av en lys olje som anvendes uforandret til selektiv reduksjon.
EKSEMPEL 2
1-(p-fluorbenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on
4,0 g (16 Mol) 1-(p-fluorbenzyl)-4-etoksykarbonyl-pyrroli-din-2-on oppløses i 60 ml tertiær butanol og tilsettes 1,5 g natriumborhydrid. Man bringer blandingen til tilbakeløpstempe-ratur og tilsetter deretter 12 ml tørr metanol litt etter litt i 1 time.
Etter ytterligere 1 time inndampes reaksjonsblandingen i vakuum. Residuet fortynner man med vann, utrister tittelforbindelsen med metylenklorid og opparbeider som beskrevet under eksempel 1. Utbyttet av ren tittelforbindelse utgjør 2,5 g med smeltepunkt 121 - 122°C, dvs. 72% av det teoretiske, basert på råesteren.
Esteren ble fremstilt som følger:
7 g (54 mMol) itakonsyre og 6,8 g (54 mMol) 4-fluor-benzyl-amin kokes sammen med 50 ml vann i 3 timer under tilbakeløpskjø-ling. Deretter gjør man reaksjonsblandingen tydelig alkalisk med 10% natronlut, utrister de vannuoppløselige bestanddeler med etylacetat og surgjør den vandige fase med HC1. Den videre opp-arbeidelse skjer analogt med eksempel 1. Man får lysebrune krys-taller av den tilsvarende karboksylsyre med smeltepunkt 152 - 153°C, som forestres som beskrevet i eksempel 1.
Ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble de i den føl-gende tabell angitte sluttprodukter oppnådd via de likeledes angitte karboksylsyrer:

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, i 1-stilling substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon- derivater med den generelle formel hvor betyr hydrogen eller en alkylrest med 1, 2, 3 eller 4 karbon atomer, og R2 betyr en eventuelt med alkyl med 1-2 karbonatomer, alkoksy med 1-2 karbonatomer, fluor, klor, brom, trifluormetyl, nitro, benzyloksy eller hydroksy mono-, di- eller tri-substi tuert fenylrest eller en pyridylrest, karakterisert ved at a) en pyrrolidinon-4-karboksylsyreester med den generelle formel hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, og R^ betyr en lavere alkylgruppe, reduseres selektivt med et komplekst alkali-borhydrid, eller b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en hydroksysubstituert fenylrest og R^ har den ovenfor angitte betydning, hydrogeneres katalytisk en forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en tilsvarende benzyloksy-substituert fenylrest.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor betyr hydrogen eller en alkylrest•med 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer, og R2 betyr en eventuelt med metoksy mono-, di- eller tri-substituert fenylrest, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-benzyl-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(4-metoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO843004A 1983-07-25 1984-07-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater. NO163814C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833326724 DE3326724A1 (de) 1983-07-25 1983-07-25 In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO843004L NO843004L (no) 1985-01-28
NO163814B true NO163814B (no) 1990-04-17
NO163814C NO163814C (no) 1990-07-25

Family

ID=6204831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843004A NO163814C (no) 1983-07-25 1984-07-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4581364A (no)
EP (1) EP0132811B1 (no)
JP (1) JPS6051172A (no)
KR (1) KR910003613B1 (no)
AT (1) ATE37537T1 (no)
AU (1) AU568863B2 (no)
CA (1) CA1253159A (no)
CS (1) CS244447B2 (no)
DD (1) DD233125A5 (no)
DE (2) DE3326724A1 (no)
DK (1) DK362584A (no)
ES (1) ES8602649A1 (no)
FI (1) FI78463C (no)
GR (1) GR82221B (no)
HU (1) HU192039B (no)
IL (1) IL72477A (no)
NO (1) NO163814C (no)
NZ (1) NZ208990A (no)
PH (1) PH21119A (no)
PL (1) PL142583B1 (no)
PT (1) PT78968B (no)
SU (1) SU1498385A3 (no)
YU (1) YU42901B (no)
ZA (1) ZA845697B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
JPH066571B2 (ja) * 1985-05-09 1994-01-26 エーザイ株式会社 ２−ピロリドン誘導体
US4700244A (en) * 1986-02-14 1987-10-13 Hewlett-Packard Company Process and system for compensating for information shifts on disc storage media
DE3706399A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Ingelheim Kg Mittel mit antidepressiver wirkung
US4981974A (en) * 1989-05-08 1991-01-01 Gaf Chemicals Corporation Polymerizable pyrrolidonyl oxazoline monomers
IT1231921B (it) * 1989-06-12 1992-01-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti 1-acil-2-pirrolidoni quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
DE69025840T2 (de) * 1989-09-29 1996-10-17 Seagate Technology Verfahren und Gerät zum Erfassen von Positionierungsfehlern eines Schreib/Lesekopfes
CA2842660C (en) * 2011-07-21 2019-05-28 The Lubrizol Corporation Carboxylic pyrrolidinones and methods of use thereof
CA2842669A1 (en) * 2011-07-21 2013-01-24 The Lubrizol Corporation Overbased friction modifiers and methods of use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
DE2454325A1 (de) * 1974-11-15 1976-05-20 Bayer Ag Zusatzbeschleuniger enthaltende ungesaettigte polyesterharze
US4119637A (en) * 1975-09-23 1978-10-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinones
JPS5246067A (en) * 1975-10-07 1977-04-12 Teijin Ltd Reduction of optically active 5-oxo-2-pyrrolidinacetic acid esters
US4144245A (en) * 1977-05-11 1979-03-13 A. H. Robins Company, Inc. 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinones
DE2757680A1 (de) * 1977-12-23 1979-06-28 Troponwerke Gmbh & Co Kg Neue 2-oxo-1-pyrrolidinessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
DE2923975A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Nattermann A & Cie Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH657527A5 (de) * 1980-02-13 1986-09-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist.
DE3031118A1 (de) * 1980-08-18 1982-04-01 Meditest Institut für medizinisch-pharmazeutische Untersuchungen GmbH & Co KG, 7958 Laupheim N,n'-bis(5-oxo-1-methyl-pyrrolidin-2-yl-essigsaeure)-hydrazid, verfahren zu dessen herstellung und seine verwendung als arzneimittel
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES534587A0 (es) 1985-12-01
ATE37537T1 (de) 1988-10-15
NO163814C (no) 1990-07-25
DD233125A5 (de) 1986-02-19
FI78463B (fi) 1989-04-28
NO843004L (no) 1985-01-28
EP0132811B1 (de) 1988-09-28
KR850001166A (ko) 1985-03-16
YU42901B (en) 1988-12-31
IL72477A (en) 1988-02-29
NZ208990A (en) 1987-10-30
PL248898A1 (en) 1985-07-16
DK362584A (da) 1985-01-26
FI842955A (fi) 1985-01-26
HU192039B (en) 1987-04-28
CS244447B2 (en) 1986-07-17
FI842955A0 (fi) 1984-07-25
YU130884A (en) 1986-10-31
CS571084A2 (en) 1985-08-15
US4581364A (en) 1986-04-08
KR910003613B1 (ko) 1991-06-07
GR82221B (no) 1984-12-13
SU1498385A3 (ru) 1989-07-30
JPH0463872B2 (no) 1992-10-13
HUT36454A (en) 1985-09-30
DE3326724A1 (de) 1985-02-07
PT78968A (de) 1984-08-01
DK362584D0 (da) 1984-07-24
CA1253159A (en) 1989-04-25
IL72477A0 (en) 1984-11-30
PH21119A (en) 1987-07-27
ES8602649A1 (es) 1985-12-01
PL142583B1 (en) 1987-11-30
EP0132811A1 (de) 1985-02-13
PT78968B (de) 1986-10-21
FI78463C (fi) 1989-08-10
JPS6051172A (ja) 1985-03-22
DE3474300D1 (en) 1988-11-03
AU3110184A (en) 1985-01-31
AU568863B2 (en) 1988-01-14
ZA845697B (en) 1986-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910007882B1 (ko) 1-벤질-아미노알킬-피롤리디논의 제조방법
FR2555584A1 (fr) Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives
EP0009425A1 (en) Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO162977B (no) Filt for fremstilling av en vaatpressefilt for en papirmaskin, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav.
NO137440B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner
NO163814B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater.
DE2504250A1 (de) Tetrahydroisochinolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
HU193393B (en) Process for preparing new, substituted pyrrolidinones
BE823841A (fr) Derives de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-carbostyryle substitue et de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-(3,4-dihydro) carbostyryle substitue et leur procede de preparation
NO163597B (no) Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey.
US3818090A (en) Novel quinolines in the treatment of pain and inflammation
AU2004268896A1 (en) Chroman carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
US4479952A (en) Monosubstituted piperazines
US4256753A (en) 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives
US3687936A (en) 11-AMINOALIPHATIC-5:10-METHANODIBENZO {8 a:d{9 {0 {8 1:4{9 {0 CYCLOHEPTADIENES AND THE SALTS THEREOF
NO150280B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater
US3211745A (en) Demvatives of j-cyclopropylamesfo- methyl-indole
KR800000492B1 (ko) 4-하이드록시-2H-나프토[2, 1-e]-1, 2-티아진-3-카복사마이드-1, 1-디옥사이드류의 제조방법
CA1133494A (en) Substituted 4-aryl-2,5-dihydro-furane- 2-ones and 4-aryl-1,5-dihydro-2h-pyrrole-2-ones and method of their production
BE875470A (fr) Composes piperazinyl-benzoheterocycliques, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
US3591595A (en) Certain 2 - hydroxyloweralkyl-tetrahydro-2-h-indeno(1,2-c) pyridines and 2-hydroxy loweralkyl-hexahydro-2-h-indeno(1,2-c) pyridin 5-ols
EP0278265A1 (en) 1- [(4-Morpholinyl) alkyl] -1H-indoles useful as analgesics and preparation thereof
EP0384844A2 (fr) Nouveaux dérivés de la 1-arylsulfonyl pyrrollidin-2-thione ou de la 1-aryl-sulfonyl pipéridin-2-thione, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
HU197316B (en) Process for production of n-imidasolile-metil-diphenilazo-methin derivatives and medical compounds containing them
NO144671B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamider