FI78463B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerad-4-hydroximetyl-pyrrolidin-2-oner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerad-4-hydroximetyl-pyrrolidin-2-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78463B FI78463B FI842955A FI842955A FI78463B FI 78463 B FI78463 B FI 78463B FI 842955 A FI842955 A FI 842955A FI 842955 A FI842955 A FI 842955A FI 78463 B FI78463 B FI 78463B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrrolidin
- group
- hydroxymethyl
- formula
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
78463
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-substitu-oitu-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oneja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-substitu-erad-4-hydroximetyl-pyrrolidin-2-oner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-substituoitu-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oneja, joiden kaava (I) on
HO-H2C
^>. -
N
4-ri r2 jossa
Rl on vety tai metyyliryhmä ja R2 on 1 - 2 hiiliatomisella alkyylillä, 1-2 hiiliatomisella alkoksilla, fluorilla, kloorilla, bromilla, trifluori-metyylillä, nitrolla, bentsyylioksilla tai hydroksilla mahdollisesti kerran, kaksi kertaa tai kolme kertaa substituoitu fenyyliryhmä tai pyridyyliryhmä.
2 78463
Eläinkokeessa ovat uudet yhdisteet osoittautuneet tehokkaiksi vähennettäessä tai estettäessä tiloja, joissa aivojen suorituskyky on rajoitettu.
Rakenteeltaan samankaltaisista nootropikoista on kirjallisuudessa jo kuvattu 1-karbamoyylimetyyli-pyrrolidin- 2-oni (piratsetaami), l-(p-metoksibentsoyyli)-pyrrolidin- 2-oni (aniratsetaami) ja l-karbamaoyylimetyyli-4-hydroksi-pyrrolidin-2-oni (oksiratsetaami), kts. B.J.R. Nicolaus, Drug Development Res. 2, 464 (1982), P.L. Paytasch, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1415 (1950).
Nyttemmin on yllättäen havaittu, että jo suhteellisen vähäinen muutos molekyylissä parantaa oleellisesti tunnettujen nootropikoiden vaikutusta.
Parhaana pidetään sellaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on substituoimaton tai kerran, kahdesti tai kolme kertaa nietoksilla substituoitu fenyylirengas.
Uusilla yhdisteillä on asymmetriakeskus ja ne voivat sen vuoksi olla rasemaatteina. Nämä rasemaatit voidaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi esteröimällä optisesti aktiivisten happojen kanssa, muuntaa vastaaviksi optisesti aktiivisiksi estereiksi, jotka sen jälkeen saippuoidaan lopputuotteiden optisesti aktiivisiksi muodoiksi.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan uusia 3 78463 yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä. Tässä menetelmässä pelkistetään selektiivisesti kompleksisella aika 1i-boorihydridi11ä ylkeiskaavan Ila mukainen pyrrolidinoni-4-karboksyylihappo- esteri COO-alempi alkyyli (Ha) a, - ch i ¾ jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Selektiivinen pelkistäminen suoritetaan kompleksisilla aikaii-boorihydrideillä säilyttämällä renkaassa amidifunktio.
Pelkistämisen liuottimena voidaan käyttää alempia alkoholeja, kuten metanolia tai butanolia, mahdollisesti lisäämällä vettä. Reaktiolämpötilat ovat -5°C ja alkoholin kiehumispisteen välillä.
Sellaisen yleiskaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on hydroksi-substituoitu fenyyliryhmä ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, hydrataan katalyyttisesti yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa on vastaava bentsyylioksi-substi-tuoitu fenyyliryhmä.
Hydraus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti orgaanisen liuottimen, esimerkiksi metanolin, ja hydrauskatalyytin , esimerkiksi Pd/C-katalyytin läsnäollessa.
Välituotteina käytetyt yleiskaavan II mukaiset hapot ja esterit voidaan saada seuraavan kaavion mukaisesti yhtä suurista moolimääristä itakonihappoa ja vastaavaa amiinia, mahdollisesti sen jälkeen esteröimällä: 4 78463 ho9c r,o~c
Vf-»% Ob V» Ob *1 * “2°^% VfH H- > VP1 R2 *2 R^j = alempi alkyyli
Monissa tapauksissa on edelleen mahdollista lähteä itakoni-happoe steristä , jonka yleiskaava on 0
II
C - C - O-alempi alkyyli alempi alkyyli—0 — C - CH9 n * o ja saattaa tämä reagoimaan suoraan halutun amiinin kanssa esteriksi II.
Sykloadditio pyrrolidinokarboksyylihapoksi tapahtua kiehuvassa vedessä tai ilman liuotinta, tarkoituksenmukaisesti inertissä kaasukehässä, esimerkiksi typessä, lämpötiloissa 100 - 150°C.
Edellä kuvatulla menetelmällä voidaan saada esimerkiksi seuraavat lopputuotteet: l-bentsyyli-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni l-(2-metoksibentsyyli)-4-hy'droksimetyyli-pyrrolidin-2-oni l-(3-metoksibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni 5 1-(4-metoksibentsyyli)-4-hyroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni 1- (3,4-d imetoksibentsyyli)-4-hdyroksimetyyli-pyrrolidin- 2- on i 1- (3,4,>-trimetoksibent syyli)-4-hdyroksimetyyli-pyrrolidin- 2- on i l-(4_metyylibentsyyli) -4-hydro ks imet yyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni l-(2-klooribentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni l_(4_fluoribentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni l-(3-trifluorimetyylibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni l-(3-hydroksi-4-metoksibentsyyli)-4-h$ldroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni 1-(3-metoksi-4-hydroksibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni 1-(2-metyyli-4-klooribentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin--2-oni l-(a-metyylibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni 1-(,a-metyyli-4-metoks ibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni l-pyridyyli-(2)-rnetyyli-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni l-pyridyyli-(3)-metyyli-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni 6 78463 l-pyridyyli-(4)-metyyli-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni l-(4-hydroksibentsyyli)-4-hydroks imetyyli-pyrrolidin-2-oni
Uusien pyrrolidinoni-johdosten kyky estää tai pienentää tiloja, joissa aivojen suorituskyky on rajoitettu, on tutkittu eläinkokeissa.
Hiirillä suoritetuissa suuntaa-antavissa sietokokeissa ei näillä yhdisteillä ole mitään akuuttia toksisuutta (14 päivän tarkkailuaika). E läinkokee11isesti niillä on erinomaisia vaikutuksia spontaaneihin kongnitiivis iin suorituksiin, kuten kokeellisesti rajoitettuihin oppimis- ja muistamis-tapahtumiin. Kokeissa, joissa on rajoitettu lyhytaikaista muistia tai estetty lyhytaikaisen muistin sisällön siirtyminen pitkäaikaiseen muistiin, antamalla kolinergisia muskariini-antagonisteja (skopolamiini 0,6 mg/kg i.p.; kts. myös Psychapharmacology 7Ό, 104 111 (1982)), yhdisteet ovat kyenneet vaikuttamaan näiden farmakologisesti indusoitujen aivojen toimintavajavuuksien vastaisesti tai estämään niitä.
Myös rottien oppimiskyky aktiivisessa välttämiskoulutuksessa (J. pharmacol. Methods, £, 255 - 263 (1983) paranee, kuten myös niiden spontaani sopeutuminen tai tutkiva orientoitu-misaktiviteetti uudessa ympäristössä.
Uusien pyrrolidinoni-johdosten vaikutusta voidaan verrata rakenteeltaan erilaisten pyrrolidinonien kanssa, joita aivojen toimintavajavuuden tai aivo-orgaanisen psykodromin, jälkitraumaattisen ja alkoholiperäisen aivovaurion jne. suhteen jo käytetään ihmislääketieteessä lääkeaineina (piratsetaami) tai tutkitaan tällä hetkellä kliinisesti (anriatset aarni ) .
Uudet yhdisteet ovat selvästi parempia kuin mainitut yhdisteet sekä tehokkaan annoksen että myös eläinkokeessa saavutetun 7 73463 suorituskyvyn paranemisen suhteen.
Far ma kologiset_vertailukokeet
Kokeissa tutkittiin aiheutettua dementiaa kumoava vaikutus, menetelmällä, joka on kuvattu Psychopharmacology Band 78, s. 104 - 111 (1982). Kokeissa käytettiin rottia, jotka oli opetettu pelastautumaan korokkeelle häkin pohjasta saaduista sähköiskuista. 80 % eläimistä oppi tietyn ajanjakson kuluttua, että koroke oli turvallinen paikka sähköiskujen suhteen.
Kun koe-eläimille annettiin skopolamiinia (0,6 mg/kg i.v.) voitiin 80 %:ssa koe-eläimistä havaita taannehtiva vaikutus jo opitulle, toisin sanoen eläimet olivat unohtaneet, että koroke oli turvallinen paikka.
Aine, joka pystyy vastustamaan tätä aivojen vajaatoimintaa, voi myöskin kumota tämän haitallisen vaikutuksen. Koe-eläimille annetiin skopolamiiniannoksen yhteydessä myöskin koeyhdistettä ja mitattiin kuinka monta prosenttia koe-eläimistä skopolamii-nista huolimatta pystyi muistamaan. Seuraavassa taulukossa on annettu ne koe- ja vertailuyhdisteen annokset, jotka saivat aikaan sen, että skopolamiini aiheuttama dementia oli kumoutunut ainakin 50 %:lla koe-elämistä.
HO-CH~ ζ>·
HC-R
,1 R2 8 73463
Skopolamiinidementia __Rj2_____ ___Rl Annos (mg) Vaimmennus (%) [Q] H 10 29 30 50 ('/-s'] H 10 54 och3 och3 H 30 44 0CH3 (Oj 10 35
OH
[Oi H 10 35 *<->1och3
0H
[O1 H 30 42
N
Piratsetaami 100 50 50 «
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä muiden keksinnön mukaisten tehoaineiden, mahdollisesti myös yhdistelmänä muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden, 9 78463 esimerkiksi muiden aivo-aktivaattoreiden kanssa. Sopivia käyttömuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, puikot, liuokset, mehut, emulsiot tai dispergoitavat jauheet. Vastaavia tabletteja voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla tehoaine tai tehoaineet tunnettujen apuaineiden kanssa, joita ovat esimerkiksi inertit laimentimet, kuten kasliumkarbo-naatti, kalsiumfosfaatti tai maitosokeri, tehostusaineet, kuten maissitärkkelys tai algiinihappo, sideaineet, kuten tärkkelys tai gelatiini, voiteluaineet, kuten magnesium-stearaatti tai talkki, ja/tai aineet, joilla saadaan aikaan kestovaikutus, kuten karboksipolymetyleeni, karboksimetyyli-selluloosa, selluloosa-asetaattiftalaatti tai polyvinyyli-asetaatti. Tabletit voivat koostua myös useammista kerroksista.
Vastaavasti voidaan lääkerakeet valmistaa päällystämällä tablettien kanssa analogisesti valmistetut ryhmät tavalliseen tapaan rakeiden päällystyksessä käytetyillä aineilla, esimerkiksi kollidonilla tai sellakalla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Kestovaikutuksen aikaansaamiseksi tai jotta vältettäisiin yhteensopimattomuus voivat ytimet myös muodostua useammista kerroksista. Samoin voivat myös kestovaikutukset muodostua useammasta kerroksesta kestovaikutuksen aikaansaamiseksi, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaisten tehoaineiden tai tehoaineyhdistelmien mehut voivat lisäksi sisältää makeutinta, kuten sakkariinia, syklamaattia, glyseriiniä tai sokeria, sekä makua parantavaa ainetta, esimerkiksi aromiaineita, kuten vanilliinia tai appelsiiniuutetta. Ne voivat sisältää lisäksi suspendoinnin apuaineita tai sakeuttimia, kuten natriumkarboksimetyylisel- 10 78463 luloosaa, kostutusainetta, kuten rasva-alkoholien kondensaa-tiotuotteita etyleenioksidin kanssa, tai suoja-aineita, kuten p-hydroksibentsoaatteja.
Injektioliuokset valmistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi lisäämällä säilytysaineita, kuten p-hydroksibentsoaattia, tai stabilisäättore it a, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahapon aikaiisuoloja, ja täytetään injektiopulloihin tai ampulleihin.
Yhtä tai useampaa tehoainetta tai tehoaineyhdistelmää sisältävät kapselit voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että tehoaine sekoitetaan kantajien, kuten maitosokerin tai sorbiitin kanssa ja täytetään gelatiin ikäpseleihin.
Sopivat puikot voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tähän tarkoitettujen kantajien, kuten neutraalirasvojen tai polyetyleeniglykolin tai sen johdosten kanssa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä öitä kuitenkaan rajoittamatta:
Esimerkki 1 1- (3,4-dimetoksibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrol idin- 2- oni 8,0 g 1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-(etoksikarbonyyli-pyrro-lidin-2-onia liuotetaan 100 mitään metanolia. Mekaanisesti sekoittaen lisätään 20 minuutin aikana 0 - l0°C:ssa liuos, joka sisältää 2,8 g natirumboorihydridiä 30 ml:ssa vettä, ja sekoitetaan vielä 5 tuntia 0 - 10°C:ssa. Sen jälkeen hajotetaan ylimääräinen boorihydridi lisäämällä varovasti jääetikkaa, kunnes pH on 5 ja kaasun kehitys lakkaa, ja metanoli tislataan pois tyhjiössä. Lisätään vettä ja reaktio-tuote otetaan metyleenikloridiin . Metyleenikloridifaasi pestään tämän jälkeen, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös 11 73463 kromatogrfoidaan piihappogeeli11ä (eluointi metyleeniklori-di/metanolilla 98:2). Eluaatista saadaan lopuksi 4,8 g = 62 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sp. 78 - 79°C.
Lähtöaineena käytetty esteri valmistettiin seuraavasti: a; 6,0 g (46 millimooli) itakonihappoa ja 7,7 g (46 milli-moolia) 3,4-dimetoksibentsyyliamiinia kuumennetaan typpikaa-sukehässä 2 tuntia 130°C:ssa. Noin 100°C:een jäähdyttämisen jälkeen lisätään mekaanisesti sekoittaen 70 ml 10-prosenttista natriumhydroksidia sakeaan reaktioseokseen ja tämän jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Liukenemattomat ainekset poistetaan ravistelemalla natriumsuolaliuosta ja 50 - 100 ml etikkahappoesteriä ja tekemällä vesifaasi happameksi laimennetulla suolahapolla. Saostunut öljy otetaan metyleeni-kloridiin, metyleenikloridifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytyy lisättäessä eetteriä. Saadaan 8,7 g eli 68 % 1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-karboksi-pyrrolidin- 2-onia, sp. 176 - 178°C.
b) 8,6 g (30 millimoolia) happoa liuobetaan 120 ml:aan absoluuttista etanolia ja liuosta keitetään 2 tuntia refluk-soiden, jona aikana koko ajan johdetaan liuokseen kuivaa HCl-kaasua. Tämän jälkeen ylimääräinen alkoholi tislataan pois tyhjiössä ja jäännös säädetään pH-arvoon 8 30-pro-senttisella soodaliuoksella samalla jäähdyttäen. Ravistellaan metyleenikloridin kanssa, pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuotin pois, jolloin saadaan noin 10 g 1-(3,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-etoksikarbonyyli-pyrrolidin-2-onia keltaisena öljynä, joka voidaan puhdistamatta saattaa reagoimaan edelleen.
Kohdan b) mukaisesti saatu esteri voidaan valmistaa myös analogisesti seuraavalla menetelmällä: 10 g (0,064 moolia) itakonihappodimetyyliesteriä ja 7,7 g (0,064 moolia) α-Eenyylietyyliamiinia sekoitetaan typpi- 12 78463 kaasukehän alla 2 tuntia 120 - 130°C:ssa. Tämän jälkeen reaktiotuote fraktiotislataan 150 - l55°C:ssa ja 0,1 Torrin paineessa .
Saadaan 9,5 g = 61 % teoreettisesta keltaista öljyä, joka muuttamattomana käytettiin selektiivisessä pelkistyksessä.
Esimerkki 2 l-(p-fluoribentsyyli)-4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oni 4,0 g (16 moolia) 1-(p-fluoribentsyyli)-4-etoksikarbonyyli-py rrolidin-2-onia liuotetaan 60 ml:aan tertiääristä butanolia ja liuokseen lisätään 1,5 g natriumboorihydridiä. Lämmitetään refluksointilämpotilaan ja lisätään yhden tunnin aikana vähitellen 12 ml kuivaa metanolia. Tunnin kuluttua reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös laimennetaan vedellä, otsikko-yhdiste ravistellaan metyleenikloridin kanssa ja jatkokäsi-tellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Puhdasta otsikko-yhdistettä saadaan 2,5 g, sp. 121 - 122°C, mikä on 72 % teoreettisesta laskettuna puhdistamattomasta esteristä.
Esteri saatiin seuraavasti: 7 g (54 millimoolia) itakonihappoa ja 6,θ g (54 millimoolia) 4-fluori-bentsyy1iamiin ia sekä 50 ml vettä keitetään 3 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen tehdään selvästi alkaliseksi 10-prosenttisella natriumhydroksidi11a, veteen liukenemattomat ainekset uutetaan etyyliasetaatilla ja vesifaasi tehdään happameksi suolahapolla. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti. Saadaan vastaavan karboksyylihapon vaaleanruskeita kiteitä, sp. 152 153°C. Yhdiste esteröidään esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.
Edellä kuvatuilla menetelmillä saatiin seuraavissa taulukoissa annetut lopputuotteet myös annettujen karboksyylihappojen kautta: I3 78463
R, - CH
^ I
»2
R R1 R2 SP.°C K?o,l °C R SP · °C
-CH2-0H H 63-64 C02H 144-146 -CH2-OH H -©-XBj 188-190 C02H 158-159 /0CH3 -CH2-0H H /qC 165-168 C02H 112-113 -CHg-OH H 165-168 COgH 156-157 -CH2-OH H -©-CL 77-78 162-165 C02H 160-161
-CH2-OH H 95-96 C02H
-CH2-0H CH3 146-147 C02H 180-181 -CH2-0H CH3 ^-OCH3 170-172 CO£H 165-166
-CH2-OH H 178-182 C02H
i4 78463 ,Μ_ΗΗ|ΗΗ_ΗΙ^ΗΙΜΗΜιΜΜΜΗ^ΗνΜΗ^···Μ··ΜΜΗ··Μ·······«·······η·Ι
R 1¾ R2 Sp.°C Kp0>1 °C R Sp.oC
-ch2-oh H K> 79-80 C02H
-CH2-0H H 160-163 00£Η ^o-ch2-c6h5 -CH2-0H H -<O“0CH3 ö1 00¾ -CHg-OH H Ö1 -ch2-oh h o-ch2-c5h5 104-105 -0¾-OH H L50-152 -CH2-OH H -φ-ΟΗ 99-101 noch3 -CH2-0H Η 128
'OH
-ch2-oh h 84-86
Cl
Claims (1)
15 73463 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-substituoitu- 4-hydroksimetyyli-pyrrolidin-2-oneja, joiden kaava (I) on HO-H2C V HC-Ri r2 jossa Rl on vety tai metyyliryhmä ja R2 on 1 - 2 hiiliatomisella alkyylillä, 1-2 hiiliatomisella alkoksilla, fluorilla, kloorilla, bromilla, trifluoriraetyylillä, nitrolla, bentsyylioksilla tai hydroksilla mahdollisesti kerran, kaksi kertaa tai kolme kertaa substituoitu fenyyliryhmä tai pyridyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) kompleksisella alkali-boorihydridillä pelkistetään selektiivisesti yleiskaavan II mukainen pyrrolidinoni-4-karboksyyli-happoesteri 0 -'"'CX \/ 0 Rl-CH r2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on alempi alkyyliryhmä, tai 16 78463 b) yleiskaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on hydroksisubs-tituoitu fenyyliryhmä ja Ri tarkoittaa samaa kuin edellä, valmistamiseksi hydrataan katalyyttisesti yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vastaava bentsyylioksisubstituoitu fenyyliryhmä , c) itakonihappodimetyyli- tai dietyyliesteri saatetaan reagoimaan vastaavan amiinin H2N-CHRiR2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja pelkistetään selektiivisesti alkaliboorihydridillä. 73463 Förfarande för framställning av i farmakologiskt värdefulla l-substituerade-4-hydroximetyl-pyrrolidin-2-oner med formeln I HO-HoC h, - N HC-Ri I ^ R2 där Rl är väte eller metylgrupp och R2 är en eventuellt med en alkyl med 1-2 kolatomer, en alkoxi med 1-2 kolatomer, fluor, klor, brom, trifluormetyl, nitro, benzyloxi eller hydroxi en gang, tva ganger eller tre ganger substituerad fenylgrupp eller pyridylgrupp, känneteck-n a t därav, att a) en pyrrolidinon-4-karboxylsyraester med den allmänna formeln II 0 "'‘Τχ N Rl-CH «2 där R1 och R2 avser samma som ovan och R3 är en lägre alkylgrupp, reduceras selektivt med komplex alkali-borhydrid, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3326724 | 1983-07-25 | ||
| DE19833326724 DE3326724A1 (de) | 1983-07-25 | 1983-07-25 | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842955A0 FI842955A0 (fi) | 1984-07-25 |
| FI842955A FI842955A (fi) | 1985-01-26 |
| FI78463B true FI78463B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78463C FI78463C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=6204831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842955A FI78463C (fi) | 1983-07-25 | 1984-07-25 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerad-4-hydroximetyl-pyrrolidin-2-oner. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581364A (fi) |
| EP (1) | EP0132811B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6051172A (fi) |
| KR (1) | KR910003613B1 (fi) |
| AT (1) | ATE37537T1 (fi) |
| AU (1) | AU568863B2 (fi) |
| CA (1) | CA1253159A (fi) |
| CS (1) | CS244447B2 (fi) |
| DD (1) | DD233125A5 (fi) |
| DE (2) | DE3326724A1 (fi) |
| DK (1) | DK362584A (fi) |
| ES (1) | ES8602649A1 (fi) |
| FI (1) | FI78463C (fi) |
| GR (1) | GR82221B (fi) |
| HU (1) | HU192039B (fi) |
| IL (1) | IL72477A (fi) |
| NO (1) | NO163814C (fi) |
| NZ (1) | NZ208990A (fi) |
| PH (1) | PH21119A (fi) |
| PL (1) | PL142583B1 (fi) |
| PT (1) | PT78968B (fi) |
| SU (1) | SU1498385A3 (fi) |
| YU (1) | YU42901B (fi) |
| ZA (1) | ZA845697B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| JPH066571B2 (ja) * | 1985-05-09 | 1994-01-26 | エーザイ株式会社 | ２−ピロリドン誘導体 |
| US4700244A (en) * | 1986-02-14 | 1987-10-13 | Hewlett-Packard Company | Process and system for compensating for information shifts on disc storage media |
| DE3706399A1 (de) * | 1987-02-27 | 1988-09-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Mittel mit antidepressiver wirkung |
| US4981974A (en) * | 1989-05-08 | 1991-01-01 | Gaf Chemicals Corporation | Polymerizable pyrrolidonyl oxazoline monomers |
| IT1231921B (it) * | 1989-06-12 | 1992-01-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 1-acil-2-pirrolidoni quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| DE69025840T2 (de) * | 1989-09-29 | 1996-10-17 | Seagate Technology | Verfahren und Gerät zum Erfassen von Positionierungsfehlern eines Schreib/Lesekopfes |
| CA2842660C (en) * | 2011-07-21 | 2019-05-28 | The Lubrizol Corporation | Carboxylic pyrrolidinones and methods of use thereof |
| EP2734502B1 (en) * | 2011-07-21 | 2017-07-05 | The Lubrizol Corporation | Overbased friction modifiers and methods of use thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| DE2454325C2 (de) * | 1974-11-15 | 1987-03-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von Zusatzbeschleunigern zur Härtung ungesättigter Polyesterharze |
| US4119637A (en) * | 1975-09-23 | 1978-10-10 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinones |
| JPS5246067A (en) * | 1975-10-07 | 1977-04-12 | Teijin Ltd | Reduction of optically active 5-oxo-2-pyrrolidinacetic acid esters |
| US4144245A (en) * | 1977-05-11 | 1979-03-13 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinones |
| DE2757680A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-06-28 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Neue 2-oxo-1-pyrrolidinessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| DE2923975A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Nattermann A & Cie | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| CH657527A5 (de) * | 1980-02-13 | 1986-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist. |
| DE3031118A1 (de) * | 1980-08-18 | 1982-04-01 | Meditest Institut für medizinisch-pharmazeutische Untersuchungen GmbH & Co KG, 7958 Laupheim | N,n'-bis(5-oxo-1-methyl-pyrrolidin-2-yl-essigsaeure)-hydrazid, verfahren zu dessen herstellung und seine verwendung als arzneimittel |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
-
1983
- 1983-07-25 DE DE19833326724 patent/DE3326724A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-07-09 US US06/628,739 patent/US4581364A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 SU SU843767329A patent/SU1498385A3/ru active
- 1984-07-20 IL IL72477A patent/IL72477A/xx unknown
- 1984-07-21 DE DE8484108642T patent/DE3474300D1/de not_active Expired
- 1984-07-21 AT AT84108642T patent/ATE37537T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-21 EP EP84108642A patent/EP0132811B1/de not_active Expired
- 1984-07-23 PL PL1984248898A patent/PL142583B1/pl unknown
- 1984-07-23 YU YU1308/84A patent/YU42901B/xx unknown
- 1984-07-23 GR GR75405A patent/GR82221B/el unknown
- 1984-07-23 DD DD84265563A patent/DD233125A5/de unknown
- 1984-07-24 NZ NZ208990A patent/NZ208990A/en unknown
- 1984-07-24 PT PT78968A patent/PT78968B/pt unknown
- 1984-07-24 AU AU31101/84A patent/AU568863B2/en not_active Ceased
- 1984-07-24 HU HU842855A patent/HU192039B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-24 NO NO843004A patent/NO163814C/no unknown
- 1984-07-24 ES ES534587A patent/ES8602649A1/es not_active Expired
- 1984-07-24 CA CA000459535A patent/CA1253159A/en not_active Expired
- 1984-07-24 ZA ZA845697A patent/ZA845697B/xx unknown
- 1984-07-24 DK DK362584A patent/DK362584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-24 KR KR1019840004385A patent/KR910003613B1/ko active IP Right Grant
- 1984-07-24 CS CS845710A patent/CS244447B2/cs unknown
- 1984-07-25 JP JP59155102A patent/JPS6051172A/ja active Granted
- 1984-07-25 PH PH31028A patent/PH21119A/en unknown
- 1984-07-25 FI FI842955A patent/FI78463C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78463B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerad-4-hydroximetyl-pyrrolidin-2-oner. | |
| US5073671A (en) | 1-(benzyl or pyridylmethyl)-4 or 5-aminomethyl-pyrrolidin-2-ones | |
| OA13317A (fr) | Dérivés de N-hétérocyclylméthylbenzamides, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| AU593605B2 (en) | New dihydrobenzofuran- and chroman-carboxamide derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as neuroleptics | |
| FI78462C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoner. | |
| DE3627155A1 (de) | Imidazol-derivate | |
| IE42626B1 (en) | 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2- )-imidazole derivatives, processes for their manufacture and compositions containing them | |
| WO2003039439A2 (de) | Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2707270A1 (de) | Pyrazolo-diazepine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CA1298301C (fr) | Benzamides, leur procede d'obtention et leurs applications therapeutiques | |
| FR2593179A1 (fr) | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4584313A (en) | (Substituted-phenyl)-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and esters thereof, and use for reversing electroconvulsive shock-induced amnesia | |
| Phillips | Ethanolamides of Some Mono-and Dicarboxylic Acids | |
| FR2593180A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US3989689A (en) | 4-Carbamoyl-1-benzazepines | |
| KR790001233B1 (ko) | 헤테로싸이클 화합물의 제법 | |
| US3900466A (en) | 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines | |
| CH337531A (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydrazinoverbindungen der 5-Nitro-furan-Reihe | |
| CN114349751A (zh) | 一种6,7-二氢-5h-吡咯并吡啶的制备方法 | |
| US5149808A (en) | N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones | |
| FR2593181A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CH643845A5 (de) | Pyrido(2,3-e)-as-triazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| DD266351A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrol-1-yl)-phonoxy]-2-propanol | |
| CH496696A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |