HU192039B - Process for production of substituated in 1-position 4-hydroxi-methil-pirrolidonons - Google Patents
Process for production of substituated in 1-position 4-hydroxi-methil-pirrolidonons Download PDFInfo
- Publication number
- HU192039B HU192039B HU842855A HU285584A HU192039B HU 192039 B HU192039 B HU 192039B HU 842855 A HU842855 A HU 842855A HU 285584 A HU285584 A HU 285584A HU 192039 B HU192039 B HU 192039B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydroxymethylpyrrolidin
- preparation
- reduced
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya az 1 -es helyzetben szubsztituált, új 4 -hidroxi-metil-pirrolidinon-származékok előállítására, és az ezeket a vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az új vegyületek állatkísérletben alkalmasnak bizonyultak a beszűkült cerebrális teljesítőképesség formáinak csökkentésére, illetve megszüntetésére.
Mint szerkezetileg hasonlóan felépített nootropica az irodalomból már ismert az 1-karbamoil-metil-pirrolidin-2-on (Pirazetam), az l-(p-metoxi-benzoil)-pirrolidin-2-on (Anirazetam) és az l-karbamoil-metil-4-hidroxi-pirrolidin-2-oíi (Oxírazetam), lásd B.J.R. Nicolaus, Drug Developnrent Rés. 2, 464 (1982), P.L. Paytasch, J. Anier. Chem. Soc. 72, 1415/1950).
Meglepő módon azt találtuk, hogy a molekulán belüli viszonylag csekély változás az ismert nootropica hatását lényegesen javítja.
A találmány tárgya az (1) általános képletű, új, az 1-es helyzetben szubsztituált 4-hidroxi-metil-pirrolidinon-származékok előállítása, a képletben
Rí hidrogénatomot vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
R2 adott esetben 1—2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, benzil-oxi- vagy hidroxicsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoportot vagy piridilcsoportot jelent.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben szubsztituálatlan vagy metoxicsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport van.
Az új vegyületeknek aszimmetriacentruma van, és ezért racemátokként nyérhetőek. Ezeket a racemátokat azonban a szokásos módon, például optikailag aktív savakkal való észterezéssel a megfelelő optikailag aktív észterekké átalakíthatjuk, amiket végül optikailag aktív végtermékké szappanosíthatunk el.
A találmány szerinti eljárásban köztitermékként a (II) általános képletű, új savakat és észtereket használjuk, a képletben
Rí hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
Rj 1—2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, benzil-oxivagy hidroxicsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoportot vagy piridilcsoportot jelent, és
R karboxiesoportot vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű, új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II?) általános képletű pirroBdinon-4-karbonsavésztereket — a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — komplex alkálifém-bór-hidriddel szelektíven redukáljuk. Í!
A szelektív redukciót a komplex alkálifém-bór-hidridekkel úgy végezzük el, hogy az amidfunkció .a gyűrűben megmaradjon. A redukcióhoz oldószerként szolgálhatnak 4 kis szénatomszámú, adott esetben vizes alkoholok, így a metanol vagy a butanol. A reakcióhőmérséklet —5 °C és az alkohol forráspontja között van.
A köztitermékként használt (II) általános képletű savakat és észtereket ekvimoláris mennyiségű itakontavból és a megfelelő aminokból állítjuk elő, adott esetben az ezt követő észterezéssel, az (A) reakció vázlat szerint.
Az (A) reakcióvázlatban R3 kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent.
Esetenként az is lehetséges, hogy (III) általános képletű itakonsavészterből indulunk ki, és ezt a kívánt aminokkal közvetlenül reagáltatva a (II) általános képletű észtereket nyerjük,
A pirrolidinon-karbonsawá való gyűrűzárásos addíciót forrásban levő vízben vagy oldószer nélkül hajtjuk végre, célszerűen közömbös védőgáz, például nitrogén alatt, 100-150 °C közötti hőmérsékleten.
A fent leírt eljárással például a következő végterméket állíthatjuk elő:
l-benzil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(2-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(3-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pinolidin-2-on, 1 -(3,4-dimetoxi-benzil)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-metil-benzil)-4-hidroxÍ-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-klór-benzíI)-4-hídroxi-metil-pírroÜdín-2-on, l-(2-klór-benzil)-4-hdiroxi-metil-pirrolidin-2-on,
-(4-fluor-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(3-trifluor-inctil-benzil)-4-hidroxi-metil-pirroBdin-2-on, l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(3-metoxi-4-hidroxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(2-metil-4-klór-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on,
-(a-melil-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, l-(a-metil-4-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirro• lidin-2-on, l-piridil-(2)-metil-4-hidroxi-metil-pirroBdin-2-on, l-piridil-(3)-metil-4-hidroxi-metil-plrrolidin-2-on, l-piridil-(4)-metil-4-hidroxi-metil-pirrolídin-2-on,
-(4-hidroxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirroUdin-2-on. Az új pirrolidinon-származékok, állatkísérletekben vizsgálva, a beszűkült cerebrális teljesítőképesség formáit megszüntetik, illetve csökkentik.
Az új vegyületeknek legfeljebb 2 g/kg dózisban (egyszeri, szájon ái történő alkalmazásban) nincs akut toxieitásuk (14 napos utómegfigyelés) az egereken végzett tájékoztató tűrőképességi vizsgálatok szerint. Ezeknek az új vegyületeknek állatkísérletekben kiváló hatásuk van a spontán felismerési képességekre, így a kísérletesen beszűkített tanulási- és emlékezési folyamatokra, A rövid idejű emlékezés beszűkítésével, illetve a rövid idejű emlékezés tartalmának a hosszú idejű emlékezésbe való átmenetének gátlásával végzett kísérletekben, amit muszkarinszerű cholinerg antagonista adásával értünk el (Scopolamin 0,6 mg/ /kg i.p., lásd Psychopharmacology 78, 104—111 /1982/), ezek az új vegyületek képesek voltak a farmakológiailag indukált verebrálís elégtelenséget ellensúlyozni, illetve megszüntetni.
A patkányok tanulási képessége aktív kikerülési idomításban (J. Pharmacol. Methods 8, 255—263 /1983/) éppen úgy megjavult, mint új környezethez a spontán hozzászokásuk, illetve vizsgálódó, tájékozódási aktivitásuk.
Az új pirrolidinon-származékokat hatásukban öszszehasonlitottuk más szerkezetű pirrolidinon-származékokkal, amelyeket a cerebrális elégtelenség, az agyi eredetű psychodrom, a trauma utáni és az alkoholos agykárosodás stb. esetében a humán gyógyá-21 izatban már orvosságként alkalmaznak (Pírazetam), 'illetve jelenleg kllnikailag már kipróbáltak (Anriazetam).
Az új vegyületek mind a hatásos dózisban, mind pedik az állatkísérletben elért teljesítményjavulásban jelentősen felülmúlják az előbb megnevezett hatóanyagokat.
Az új vegyületeket magukban, vagy a találmány szerinti más hatóanyagokkal vagy adott esetben további farmakológiailag aktív hatóanyagokkal, például cerebroaktivátorokkal való kombinációban alkalmazhatjuk. Megfelelő alkalmazási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók és a diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat nyerhetünk például a hatóanyagnak vagy a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal való keverésével, például közömbös hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, szétesést könnyítő segédanyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsawal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerekkel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depót hatás elérésén szolgáló szerekkel, így karboxl-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetátftaláttal vagy polivinil-acetáttal. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Ennek megfelelően kaphatjuk a drazsékat, a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagok bevonásával, a drazsébevonatokban szokásos szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, arab mézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral. A depót hatás elérése vagy az inkompatibilitás elkerülése céljából a drazsémagok több rétegből is állhatnak. A depót hatás elérése céljából a drazsébevonatok is több rétegűek lehetnek, amelyek előállításához a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk.
A találmány szerinti hatóanyagokból vagy hatóanyagkombinációkból előállított szirupokhoz adhatunk még édesítőszereket, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szereket, például aromaanyagokat, így vanilint vagy narancsextraktumot. Ezenkívül tartalmazhatnak még szuszpenziós segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboxi-metil-cellulózt, nedvesítőszereket, például a zsíralkoholoknak etilén-oxiddal képzett kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, így p-hidroxi-benzoátokat.
Az injekciós oldatokat a szokásos módon, például konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoátok, vagy stabilizátorok, így az etilén-diamin-tetraecetsav alkálisói hozzáadásával készítjük el, és injekciós palackokba vagy ampullákba töltjük.
Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagokat közömbös hordozóanyagokkal, így tejcukorral vagy szorbittal elkeverjük, és zselatin kapszulákba töltjük.
Megfelelő kúpokat például a megfelelő hordozószerrel/ így közömbös zsírral vagy polietilén-glikollal való elkeveréssel állíthatunk elő.
A következő példák a hatóanyagoknak a találmány szerinti előállítását mutatják anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a példák eseteire korlátoznánk.
1. példa
-(3,4-Dímetoxi-benzil)-4-hidroxl-metil-pirrolldin-2-on
8,0 g l-(3-dimetoxl-benzil)-4-etoxl-karbonll-plrro· lidln-2-ont 100 ml metanolban oldunk. Állandó keverés közben, 0—10 °C hőmérsékleten a reakcióelegyhez 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,8 g nátrium-bór-hidrid 30 ml vízzel készült oldatát, és a reakcióelegyet még 5 óra hosszat keverjük, 0-10 °C hőmérsékleten. Végül a nátrium-bór-hidrid feleslegét jégecet hozzáadásával óvatosan elbontjuk, mig a pH= =5 nem lesz, illetve míg a gázfejlődés be nem fejeződik, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. Ezután kevés vizet adunk a maradékhoz, és a reakcióterméket diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános fázist végül mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (eluálószer: diklór-metán/metanoh 98:2). Áz eluátumból végül 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 62%). Olvadáspontja: )8-79 °C.
A kiindulási észter a következőképp kapható meg:
a) 6,0 g (46 mmól) itakonsavat és 7,7 g (46 mmól)
3,4-dimetoxi-benzil-amint nitrogén védőgáz alatt 2 óra hosszat hevítünk 130 °C-on. Kb. 100 °C-ra való lehűlés után mechanikus keverés közben a viszkózus reakcióelegyhez 70 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk, és végül az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldhatatlan rész eltávolítására a nátriumsó oldatot 50-100 ml etil-acetáttal kirázzuk, és a vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált olajat dl,,klór-metánnal felvesszük, a diklór-metános fázist szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradék éter hozzáadására kikristályosodik. így 8,7 g 1-(3,4-dimetoxi-benzol)-4-karboxl-pinolidin-2-ont kapunk (kitermelés: 68%). Olvadáspontja: 176-178 °C.
b) 8,6 g (30 mmól) l-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-karboxi-pirrolidm-2-ont 120 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk, és ezalatt az oldatba állandóan száraz sósavgázt vezetünk be. Végül az alkohol feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a bepárlási maradék ρΗ-ját-hűtés közben, 30%-os szódaoldattal 8-ra állítjuk. Diklór-metánnal való kirázás után, a diklór-metános fázist mossuk, szárítjuk és az oldószer ledesztillálása után sárga olajként körülbelül 10 g l-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-etoxi-karbonil-pirrolidin-2-ont kapunk, amit nyerstermékként a további reakcióhoz felhasználhatunk.
A b) eljárással kapott észtert a következő eljárással analóg módon is megkaphatjuk;
g (0,064 mól) itakonsav-dimetilésztert és 7,7 g (0,064 mól) α-fenil-etil-amint nitrogén védőgáz alatt 2 óra hosszat keverünk 120—130 C-on a reakcióterméket ezután 0,1 tón nyomáson és 150-155 ÖC hőmérsékleten frakcionált desztillációval nyerjük.
így 9,5 g világos olajat kapunk (kitermelés: 61%), amit a szelektív redukcióhoz minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
2. példa (p-Fluor-benzil)-4-hidroxi-metiI-pinolidin-2-on
4,0 g (16 mmől) l-(p-fluor-benzil)-4-etoxi-karbonil-plrrolídin-2-ont 60 ml tercier butanolban oldunk, és
1,5 g nátrium-bór-hidridet adunk az oldathoz. A reakcióeíegyet forrásig hevítjük, és egy óra alatt apránként 12 ml vízmentes metanolt adunk a reakcióelegyhez. Újabb egy óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel hígítjuk, a cím szerinti vegyületet diklór-metánnal kirázzuk, és a feldolgozást az 1. példában leírtak szerint végezzük el. így 121-122 °C olvadáspontú, 2,5 g súlyú tiszta cím szerinti vegyületet nyerünk, ami a nyers észterre vonatkoztatva 72%-os kitermelést jelent.
Az észtert a következőképp állíthatjuk elő:
g (54 mmól) itakonsavat és 6,8 g (54 mmól) 4-fluor-benzil-amint 50 ml vízzel visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat fonalunk. Végül a reakcióelegyet 10%-os nátrium-hidroxid oldattal határozottan lúgossá tesszük, a vízben oldhatatlan részeket etil-acetáttal kirázzuk, és a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk. A további feldolgozás az 1. példában leírtak szerint történik. így világos barna kristályokként kapjuk a megfelelő karbonsavat (olvadáspontja: 152—153 °C), amit az 1. példa szerint észterezünk.
Az alább felsorolt végtermékek az ugyancsak felsorolt karbonsavakból a fenti eljárás segítségével kaphatók:
-Benzil-4-hidroxl-metil-pirrolidin-2-on (olvadáspontja: 63—64°C)‘, az l-benzil-4-karboxi-pirrolidin-2-onból (olvadáspontja.-144—146 °C).
l-(p-Metoxi-benzil)-4-hidroxÍ-metil-pirrolidin-2-on (fonáspontja 0,1 tonnái: 188-190 °C), az l(p-metoxi-benzíl-4-karboxí-pirrolidin-2-ónból (olvadáspontja: 158-159 °C), l-(m-Metoxi-benziJ)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (fonáspontja 0,1 tonnái: 165—168 °C), az l-(m-metoxi-benzil)-4-karboxi-pínolidin-2-onból (olvadáspontja: 112-113 °C).
l-(p-Metil-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (forráspontja 0,1 tonnái: 165-168 °C),az l-(p-metil-benzil)-4-karboxi-pirrolidin-2-onból (olvadáspontja:, 156-157°C).
-(p-Klór-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (olvadáspontja 77-78 °C, forráspontja 0,1 tonnái: 162—165 C), az l-(p-klór-benzil)-4-karboxi-pinolidin-2-onból (olvadáspontja: 160—161 °C).
l(m-Trifluor-metil-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidln-2-on (forráspontja 0,1 tonnái: 95-96 °C), az l(m-trifluor-metil-benzil)-4-karboxi-pinolidin-2-ónból.
l-{a-Metil-benzil)-4-hidroxi-metil-pirroIidin-2-on (forráspontja 0,1 tonnái: 146-147 ^C), az l-(a-metil-benzil)-4-karboxi-pinolidin-2-onból (olvadáspontja: 180-181 °C).
l-(a-Metil-4-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pinolid· in-2-οη (forráspontja 0,1 tormái: 170-172 °C), az 1(a-metil-4-metoxi-benzil)-4-karboxi-pinolidin-2-onból (olvadáspontja 165-166 °C).
(Pirid-3-il)-metil-4-hidroxi-metil-pinolidin-2-on (forráspontja 0,1 tonnái: 178-182 °C),az l(pirid-3-il)-metil-4-karboxí-pirrolidin-2-onbóI.
](Pirid-4-il)-metil-4-hidroxj-metil-pinolidin-2-on (olvadáspontja: 79—80 °C), az 1 (pirid-4-il)-metil-4-karboxi-pirrolidin-2-onból.
-(Pirid-2-il)-metil-4-hidroxi-metij-p{nolidin-2-on (forráspontja 0,1 tonnái: 160—163 °C), az l(pirid-2-il)-metil-4-Karboxi-pinolidin-2-onból.
l(3-Benzil-oxi-4-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, olaj.
(3 -Metoxi-4-benzrl-oxi-benzil)-4 -hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, olaj.
l(4-Benzil-oxi-benzil)4-hidroxi-metil-pinolidin-2-on (olvadáspontja: 104—105 °C).
l(4-Hidroxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pinolidin-2-on (olvadáspontja: 150—152 °C).
(3 -Metoxi-4-hidroxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pinolidin-2-on (olvadáspontja 99—101 °C),
-(3 -Hidroxi-4-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on (olvadáspontja: 128 °C).
l-(2-Klór-benzil)4-hrdroxi-metil-pinolidin-2-on (olvadáspontja: 84—86 °C).
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására:
A példa
Tabletták tablettánként
Hatóanyag 100 mg
Porított tejcukor 140 mg
Kukoricakeményítő 240 mg
Polivinil-pinolidon 15 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
500 mg
A finoman elporított hatóanyagot, tejcukrot és a kukoricakeményítő egy részét egymással elkeverjük. Az elegyet szitáljuk, a polivinil-pirrolidon vizes oldatával megnedvesitjük, gyúrjuk, nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot, a kukoricakeményítő maradékát és a magnézlum-sztearátot szitáljuk és egymással elkeverjük. Az elegyet a megfelelő alakú és méretű tablettákká préseljük.
B példa
Tabletták tablettánként
Hatóanyag 80 mg
Kukoricakeményítő 190 mg
Tejcukor 55 mg
Mikrokristályos cellulóz 35 mg
Polivinil-pinolidon 15 mg
Nátrium-karboxi-metil-keményítő 23 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
400 mg
A finoman elporított hatóanyagot, a kukoricakeményítő egy részét, a tejcul rőt, a mikrokristályos cellulózt és a polivinil-pinolidont egymással elkeverjük, az elegyet átszitáljuk, és a kukoricakeményítő maradékával és vízzel granulátummá dolgozzuk fel, amit szárítunk és átszitálunk. Ehhez az elegyhez adjuk a nátrium-karboxi-metil-keményítőt és a magnézium-sztearátot, az elegyet elkeverjük, és megfelelő méretű tablettákká préseljük.
C példa
Ampullák
a) Hatóanyagoldat l-Benzil4-hidroxi-metll-pirrolidin-2-on 100 mg
192.039
Polietilén-glikol ad 5 ml
b) Diluens
Kétszer desztillált víz 5 ml
Injekció előtt a diluenst a hatóanyagampullába töltjük. így 10 ml injekciókész oldatot kapunk, ami
100 mg hatóanyagot tartalmaz.
D példa
Ampullák
a) Hatóanyagoldat l-(4-Metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidln-2-on 120,0 mg
Glikofurol ad 3,5 ml
b) Diluens
Nátrium-klorid 67,5 mg
Kétszer desztillált víz ad 6,5 ml
Injekció előtt a diluenst a hatóanyag ampullába töltjük. így 10 ml injekciókész oldatot kapunk, ami 120 mg hatóanyagot tartalmaz,
E példa
Ampullák
-(Pirid-4-Íl)-metil-4-hidroxi-metil•pirrolidin-2-on 80 mg
Nátrium-piroszulfit 20 mg
Etiléndiamin-tetraecetsav dinátriumsó 8 mg
Nátrium-klorid 50 mg
Kétszer desztillált víz ad 1000 mg
Előállítás:
A hatóanyagot és a segédanyagokat a megfelelő mennyiségű vízben oldjuk, és ezt az oldatot a szükséges mennyiségű vízzel a kívánt koncentrációjúra hígítjuk. Az oldatot szüljük, és aszeptikus körülmények között 1 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat végül sterilizáljuk és lezárjuk. Minden egyes ampulla 80 mg hatóanyagot tartalmaz.
Az új hatóanyagokból dózisonként 50—200 mg-ot, el 5nyősén 70-150 mg-ot alkalmazunk.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű, az 1-helyzetben szubsztituált 4-hidroxi-metil-pirroIidinon-származékok előállítására - a képletben
5 Rj hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
R2 adott esetben 1-2 szénatomos alkil-, 1—2 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, benzil-oxi- vagy hidroxilcsoporttal egy1 _ szer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoportot, vagy pi1 υ ridilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy (Ha) általános képletű pirroŰdinon-4-karbonsavésztert — a képletben Rj és R2 a fenti jelentésű —komplex alkálifém-bór-hidriddel szelektíven redukálunk.
-|g 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű, az 1-helyzetben szubsztituált 4-hidroxi-metil-pirrolidinon-származék előállítására, amelynek képletében . Rj hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
2C R2 adott esetben metoxicsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (Ha) általános képletű vegyűletet redukálunk, amelynek képletében Rj és R2 ebben az igénypontban megadott.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-benzil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy l-benzil-4-etoxi-karbonil-pirrolidin-2-ont redukálunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(4-metoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on előállítására, ηθ azzal jellemezve, hogy 1 (4-metoxi-benzil)-4-etoxi-karbonil-piirolidin-2-ont redukálunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on előállítására azzal jellemezve, hogy l-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-etoxi-karbonil-pirrolidin-2-ont redukálunk.
35 6. Eljárás az (I) általános képletű vegyűleteket Rí és R2 az 1. igénypontban megadott — hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy
40 egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
2 db rajz
Kiadja: Országos Találmányi Hivatal
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833326724 DE3326724A1 (de) | 1983-07-25 | 1983-07-25 | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36454A HUT36454A (en) | 1985-09-30 |
| HU192039B true HU192039B (en) | 1987-04-28 |
Family
ID=6204831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842855A HU192039B (en) | 1983-07-25 | 1984-07-24 | Process for production of substituated in 1-position 4-hydroxi-methil-pirrolidonons |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581364A (hu) |
| EP (1) | EP0132811B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6051172A (hu) |
| KR (1) | KR910003613B1 (hu) |
| AT (1) | ATE37537T1 (hu) |
| AU (1) | AU568863B2 (hu) |
| CA (1) | CA1253159A (hu) |
| CS (1) | CS244447B2 (hu) |
| DD (1) | DD233125A5 (hu) |
| DE (2) | DE3326724A1 (hu) |
| DK (1) | DK362584A (hu) |
| ES (1) | ES8602649A1 (hu) |
| FI (1) | FI78463C (hu) |
| GR (1) | GR82221B (hu) |
| HU (1) | HU192039B (hu) |
| IL (1) | IL72477A (hu) |
| NO (1) | NO163814C (hu) |
| NZ (1) | NZ208990A (hu) |
| PH (1) | PH21119A (hu) |
| PL (1) | PL142583B1 (hu) |
| PT (1) | PT78968B (hu) |
| SU (1) | SU1498385A3 (hu) |
| YU (1) | YU42901B (hu) |
| ZA (1) | ZA845697B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| JPH066571B2 (ja) * | 1985-05-09 | 1994-01-26 | エーザイ株式会社 | ２−ピロリドン誘導体 |
| US4700244A (en) * | 1986-02-14 | 1987-10-13 | Hewlett-Packard Company | Process and system for compensating for information shifts on disc storage media |
| DE3706399A1 (de) * | 1987-02-27 | 1988-09-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Mittel mit antidepressiver wirkung |
| US4981974A (en) * | 1989-05-08 | 1991-01-01 | Gaf Chemicals Corporation | Polymerizable pyrrolidonyl oxazoline monomers |
| IT1231921B (it) * | 1989-06-12 | 1992-01-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 1-acil-2-pirrolidoni quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| DE69025840T2 (de) * | 1989-09-29 | 1996-10-17 | Seagate Technology | Verfahren und Gerät zum Erfassen von Positionierungsfehlern eines Schreib/Lesekopfes |
| JP5940663B2 (ja) * | 2011-07-21 | 2016-06-29 | ザ ルブリゾル コーポレイションＴｈｅ Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 過塩基性摩擦調整剤およびその使用方法 |
| CN103827086B (zh) * | 2011-07-21 | 2016-04-13 | 路博润公司 | 羧酸吡咯烷酮及其使用方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| DE2454325A1 (de) * | 1974-11-15 | 1976-05-20 | Bayer Ag | Zusatzbeschleuniger enthaltende ungesaettigte polyesterharze |
| US4119637A (en) * | 1975-09-23 | 1978-10-10 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinones |
| JPS5246067A (en) * | 1975-10-07 | 1977-04-12 | Teijin Ltd | Reduction of optically active 5-oxo-2-pyrrolidinacetic acid esters |
| US4144245A (en) * | 1977-05-11 | 1979-03-13 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinones |
| DE2757680A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-06-28 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Neue 2-oxo-1-pyrrolidinessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| DE2923975A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Nattermann A & Cie | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| CH657527A5 (de) * | 1980-02-13 | 1986-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist. |
| DE3031118A1 (de) * | 1980-08-18 | 1982-04-01 | Meditest Institut für medizinisch-pharmazeutische Untersuchungen GmbH & Co KG, 7958 Laupheim | N,n'-bis(5-oxo-1-methyl-pyrrolidin-2-yl-essigsaeure)-hydrazid, verfahren zu dessen herstellung und seine verwendung als arzneimittel |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
-
1983
- 1983-07-25 DE DE19833326724 patent/DE3326724A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-07-09 US US06/628,739 patent/US4581364A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 IL IL72477A patent/IL72477A/xx unknown
- 1984-07-20 SU SU843767329A patent/SU1498385A3/ru active
- 1984-07-21 EP EP84108642A patent/EP0132811B1/de not_active Expired
- 1984-07-21 AT AT84108642T patent/ATE37537T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-21 DE DE8484108642T patent/DE3474300D1/de not_active Expired
- 1984-07-23 GR GR75405A patent/GR82221B/el unknown
- 1984-07-23 PL PL1984248898A patent/PL142583B1/pl unknown
- 1984-07-23 YU YU1308/84A patent/YU42901B/xx unknown
- 1984-07-23 DD DD84265563A patent/DD233125A5/de unknown
- 1984-07-24 NO NO843004A patent/NO163814C/no unknown
- 1984-07-24 KR KR1019840004385A patent/KR910003613B1/ko active IP Right Grant
- 1984-07-24 DK DK362584A patent/DK362584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-24 AU AU31101/84A patent/AU568863B2/en not_active Ceased
- 1984-07-24 PT PT78968A patent/PT78968B/pt unknown
- 1984-07-24 ZA ZA845697A patent/ZA845697B/xx unknown
- 1984-07-24 CS CS845710A patent/CS244447B2/cs unknown
- 1984-07-24 CA CA000459535A patent/CA1253159A/en not_active Expired
- 1984-07-24 ES ES534587A patent/ES8602649A1/es not_active Expired
- 1984-07-24 HU HU842855A patent/HU192039B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-24 NZ NZ208990A patent/NZ208990A/en unknown
- 1984-07-25 JP JP59155102A patent/JPS6051172A/ja active Granted
- 1984-07-25 PH PH31028A patent/PH21119A/en unknown
- 1984-07-25 FI FI842955A patent/FI78463C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910007882B1 (ko) | 1-벤질-아미노알킬-피롤리디논의 제조방법 | |
| EP0132845A2 (en) | Novel 1,8-Naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof | |
| OA13317A (fr) | Dérivés de N-hétérocyclylméthylbenzamides, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| JPS6356224B2 (hu) | ||
| JPH0463067B2 (hu) | ||
| EP0009425A1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU192039B (en) | Process for production of substituated in 1-position 4-hydroxi-methil-pirrolidonons | |
| JP2013529623A (ja) | デクスラベプラゾールの塩及び多形体 | |
| US4379166A (en) | Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols | |
| FR2537584A1 (fr) | Pyrazoloquinoleines substituees particulieres, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes et leur application therapeutique | |
| JPH0517904B2 (hu) | ||
| US3320282A (en) | Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids | |
| JP2582406B2 (ja) | 新規なキノキサリン誘導体及びそれを含有する坑潰瘍剤 | |
| US3576811A (en) | 1-alkyl-1-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-ones | |
| US6080756A (en) | Polymorphs of the prodrug 6-N-(L-ALA-L-ALA)-trovafloxacin | |
| JPS60260577A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体 | |
| USRE29003E (en) | (R)-1-(2-furoyloxy)-3-methylbutyl-penicillin | |
| US3956323A (en) | Furan, benzofuran and tetrahydrofuran carboxylic acid esters | |
| JPS61249970A (ja) | 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体 | |
| US2693470A (en) | fbom the potassium salt of i-diethylamino- | |
| JPS606692A (ja) | ６−（アミノメチル）ペニシラン酸１，１−ジオキサイド及びその誘導体の製造法 | |
| EP0164852A1 (en) | 1-(Substituted-aryl)-Dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-(2H,6H-)diones, a process for producing the compounds and a pharmaceutical composition comprising the compounds | |
| BE875470A (fr) | Composes piperazinyl-benzoheterocycliques, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
| JPH03106863A (ja) | 窒素系又は酸素系複素環を含有する新規のジカルボン酸誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 | |
| NL8400217A (nl) | Derivaten van acrylzuur die een heterocyclische, zuurstofhoudende, groep bevatten als geneesmiddel, nieuwe, industriele produkten en bereidingswerkwijzen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |