CS244447B2 - In position 1 substituted 4-hydroxymethylpyrrolidinones production method - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby v poloze 1 substituovaných 4-hydroxymethylpyrrolidinonů

Způsob výroby v poloze 1 substituovaných 4-hydro:xyRetyyppyrolidinonů obecného vzorce I

HC-R'

Ř2 ve kterém ^r1 znmaená aoea vodí to neto metylovou koipnnu a

R* představuje popřípadě metylovou skupinou, eetoxyskupinou, fluorem, chLoree, triftooettylovlt skupinou nebo benzyloxy skupinou mono- nebo disubstituovanou fenylovou skupinu nebo pyrid^^ou skupinu·

Vyráběné sloučeniny se pH patosech na zvířatech jeví jako účinné pro snižování, popřípadě úplnou inMbici různých forem omezené дог^нИо! výkonnost.

Vynález ae týká nových, v poloze 1 substituovaných 4-hydroxymetylpyrrolidinonů, způsobu jejich výroby, jejich použití ve farmaceutických preparátech a nových kyselin a esterů používaných jako meziprodukty. Zmíněná nové sloučeniny se při pokusech na svířatech projevily jako účinné pro snižování, popřípadě úplnou inhibici různých forem omezené cerebrální výkonnosti.

Jako strukturně příbuzná nootropika jsou již popsány 1-karbeezoylmetylpyrrolidin~2~on (Pirazetam), 1-(p-metoxybenzoyl)pyrrolidin-2-on (Anirazetasa) а I-karbamoylaetyl-4-hydroxypyrrolidin-2-on (Oxi raze tam) - viz B. J. R. Nicolaus, Drug Development Res. £, 464 (1962), P. L. Paytasch, J. Amer. Chem· Sqc·, 72. 1 415 (1950)·

S překvapením bylo nyní zjištěno, že již relativně nepatrná změna v molekule velmi podstatně zlepěí účinnost známého nootropika·

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových, v poloze X substituovaných 4-hydroxymetylpyrrolidinonů obecného vzorce X

(X) kde

R| znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu a představuje popřípadě metylovou skupinou, metoxyskupinou, fluorem, chlorem, trifluormetylovou skupinou nebo benzyloxyskupinou mono- nebo disubstituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu·

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce X, které obsahují nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma metoxyskupinami·

Tyto nové sloučeniny obsahují centrum asymetrie a mohou proto existovat jako racemáty· Tyto racemáty je možno obvyklým způsobem, například esterifikací opticky aktivními kyselinami, převést na odpovídající opticky aktivní estery, které se pak zmýdelní na opticky aktivní formy výsledných produktů·

Do rozsahu vynálezu spadají rovněž jako meziprodukty používané nové kyseliny a estery obecného vzorce IX

Vo

R^-CH (П)

R2 ve kterém

Rj znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu a

R^ představuje metylovou skupinou, methoxyskupinou, fluorem, chlorem, trifluormetylovou skupinou nebo benzyloxyskupinou jednou nebo dvakrát substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu s

R znamená karboxylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu.

V souladu s vynálezem se nové sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se derivát pyrrolidinon-4kkarboxylové kyseliny shora uvedeného obecného vzorce II selektivně redukuje komplexním borohydridem alkalického kovu.

Selektivní redukce kompPeoaními borotyáridy alkalických kovů probíhá za zachování ami&Lcké funkce v kruhu. Jako rozpouštěla pro redukci je možno používat nižší alkoholy, jako mrtvol nebo butwiol, popřípadě za přídavku vody. Rn^dmí teploty se pořvtbjí mezi -5 °C a teplotou varu alkoholu.

Jako meelprodukty používané kyseliny a estery obecného vzorce II je možno získat z eкviiolácníih midasv! ИСсоп^ kyseliny a odppoídajíiíhl aminu s případtaou následující esteerfikacc, pocdle následujícího reakčního schématu:

_/C02H R-CH-NH, + RC=C

I ² I ---------------*

R, HO₂C-CH₂ ^HO2C^x

r’-Čh

RjOU

----->

H*

R²

R¹ - · CH

R²

Ve shora uvedeném reakčním schématu znamená

R3 nižší alkylovou skupinu..

V četných případech je rovněž možno vOít z esteru itkonové kyseliny obecného vzorce

alk-O-C-CH.

II 2 a ten přímo reakcí s žádaným amine· převést.na ester obecného vzorce II.

Cykk.oe<d.ci vedoucí ke vzniku pyrrolidioonkarboaylové kyseliny je možno uskuteč^t ve vroucí vodě nebo v nepřítomnost rozp^i^U^tt^<U^a, účelně v atmorféře inertního plynu, napřítt^ Ausíku, ^při teplotě od Ю0 do 150 °C.

Shora popsaným způsobem je možno připravit například náatedijíií finální produkty:

l-benzyl-4-^virlχyιeeylpprroliiin-2-on

-(2-m^t^(^JX^13ennzl )-4-iyirlαlietylplrrllidin-2-on

- (3-netoxybenxyl )-4-hydroxnnetylpyrrolidin-2-on

- (4-aetoxybenxyl )-4-hydroxyiMtylpy rrolidin-2-on

- (3,4-dinetoxy benxy X )-4-hydro xyrneeylpy orolidin-2-in

- (4-netylb«nizyl )-4-‘hydoo:ιQyюtylprю>Oidin-2-on

- (4-chlorbenxyl )-4-hydolχyмeyУppyrolidin-2-oi

- (2-chlorbeniyl ^^hydroxymtltylpy rrólidin-2-on

- (4-fluorb«nxy1)-4-^yrdrlxy·tylpyroolidin-2-on (- (tOfrUOrěo·meVlieyzyl)-Уdordry·metylpr rrolii-2-lion

1—( 2-ě·eyl-4-ch1lrb·i»yl)-4hlyydroJy··tylpyoo<lidii-2-li

- (a -me Vlbenzyl )-4-h|dI'lxy·tylpy rroli din-2-on

1c(c·вyt41-ěaBltyχai*nzyl)-hУdr0ro··eУyPyyololidin-l-on

1-pydi2-У-yhУtyl-^У-dolryme·УyPyoooodini2-0non

-pyrid-3-ylm·tyl-4-^yrdrlxy^·tyУppyrr01din-2-ln

-py yid-4~ylMtyI-4-hydro]qynty ipp izrUdLn^-on·

Pyrrolidinonové deriváty po<d.e vynálezu . byly skoušeny testy na zvířatech co do schopnootí zcela inhibovat, popřípadě redukovat různé formy omezené cerebrální výkonnosU·

Zmněné sloučeniny pří orientačních zkouškách οΟΉΛοΙοοιΙΙ na mších nevykazují při jednorázové orální aplikací v dávce až do 2 g/kg Žádnou akutní toSLcitu (doba pozorování 14 dnů). Př testech na zvířatech vykiam j tyto látky vyn^kaící účinky na spontánní kognitivní výkony, jako jsou experimentálně omezené učební a pasátové schopnost, Př pokusech s omezení· krátkodobé panšti, popřípadě s ííMMcí přechodů obsahu krátkodobé paměti do dlouhodobé pamětí podáním antagoxU.stů miukccinových cholii·rgních rec·ptloů Qskopolamin v intrap·ritlieálnt aplikované dávce 0,6 mg/kg; víz rovněž Psychopharmmcology 78, 104 až 111 (1982)] . jsou tyto sloučeniny schopné pdisobit proti této fcrшCcoOo#Lcky vyvolané cerebrální ο^ο^βΙ^^^Ι, popřípadě jí úplně zamezt,

Rovněž se Zlepší schopnost krys učit se při aktivním nácviku návyku vyhýbat se místí· nebo předmětům spojeiým a nepřieeimými podnnty, jakož i jejich spontánní habitu^·, popřípadě jejich zkoumavá orientační Οίϋνί^ v novém prostředí,

Nové pyrroIidiro>nlvé deriváty byly co do účinnou! srovnávány s jiiými strukturně příbuznými pyrloolidiilny, které pe jíš poxiužívaji jako léčiva (Пгс!·^), popřípadě se kLinicky ztaouuejí (АнО^у!!· v oblasti léčby cer·bнáLií iedolSatečnolti, popřípadě organického mozkového p^chodnomu, př poúrazových a alkoholických poškozeních mozku apod.

Nové sloučeniny jsou, jak pokud jde o výši účinné dávky, tak pokud jde o zlepšení výkoшϊilti mozku zjištěné při pokusech na zvířatech, výrazně lepší než shora zmíněné látky.

Nové sloučeniny podíe vynálezu je možno používat samotné nebo v s jinými účinným lákami podle vynálezu, popřípadě i v s dalším faoěhcollgicky aktivními sloučeninam, napiříklad s dalším ^ο^Ιγο^^^^οι·

Vhodnými aplikačními f o mami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy emulze nebo dispergovatelné prášky· Příslušné tablety je možno získat například smísením účinné látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhllčiten vápenaty, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, látky způssobjjcí rozpad tablet, jeko kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, j^o stearát hořečnaty nebo maatek, neb)/a činidla k dooClení depotního efektu, jako karboxypolymetylen, karboxynetylcelulo'za, acctttftalát celulózy nebo polyvinylacetát· Tablety mohou rovnšž sestávat z někoUka vrstev·

OppoVddaícím způsobem je možno vyrábět dražé, a to povlékáním jader dražé, připravených analogický^ postupem jako tablety, běžnými činidly používanými obvykle jako povlaky při výrobě dražé, jako jsou například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cUtr· K doMlení depotního účinku nebo k tomu, aby se předešlo inkoímapabilltě, mohou rovněž jádra dražé sestávám z několika vrstev· Stejně mohou i obMy dražé k dosažení depotního účinku sestávat z několika vrstev, při jejichž výrobě je možno používat pomocné látky uvedené výše u výroby tablet·

Sirupy o^i^eahjícjí účinnou látku podle vynálezu, popřípadě korníbnaci účinných látek, mohou dále obsahovat sladidLo, jako sachhrin, cylkLaeít, glycerin - nebo cukr, jakož i prostředky zlepšující organ dep tické vlastnooti, například aroemaické přísady, j^o vanniin nebo pomerančový extrOct· Tyto sirupy mohou dále obsahovat pomocné tutpendační ^prostř^^e^dk^y nebo zehušlovacHa, jako natrU,mkarbo^χyDe^tyllclul^ózu^, sitóCda, jako kondenzační produkty mastných alkoholů t etylenoxidem, nebo ochranné látky, jako p'-hylroxyienzoáty·

Injekční roztoky te připraví jí obvyklým způsobem, například za přídavku konzervačních prostředků, jako p-hydr^oxybei^i^^^i^ltů, nebo ttabblizátorů, jako tooí ttyltndiaeintttraoctové kyseliny a alkaicckým soleM, a plní te do injekčních lahviček nebo aapuží·

KapdLe obstaLhjící jednu nebo několik účinných látek, popřípadě komeinιacX účinných látek, je možno připravovat například tak, že ae účinné látky smísí s inertními íoosčí, jako s mléčným cukrem nebo shrbitem, a smísS . . se plní želatinové kapsle·

Vhodné čípky je mošno připravovat například smísením příslušných nosných látek, jako neutráLních tuků nebo polyetylenglykolu, popřípadě jejich derivátů, s účinnou lákou nebo látkami·

Vynález ilustrují, iá sledující příklady provedení, jimiž se věak rozsah vynálezu v žádném směru neommzuje·

Příklad 1

-(3,4-Мее toxy beenzy )-4-hψlrlxymmtylpyrrdiltLn-2-on

8,0 g 1-(3,Φldieetoxyieeízl)·4-ttlxykarb)rnlpyrrolilií-2-líU se rozpuiSÍ ve 100 íL metanolu a k vzniklému roztoku se za míchání mechanickým míchaHem přikape během 20 minut ^při teplotě 0 až ¹0 °C roztok 2,8 ^g natduetorohydriclu ve ³⁰ ml vody· Remcční směs se je^št^ě 5 todin mích^{á p}ři teplotě ⁰ až ¹⁰ °C, pak se nadbytek borotydri^u ^zruší patrným přidáváním ledové kyseliny octové až k dosažení pH 5 a k vývoje plynu, načež se metanol l^ddltSiluít ve vakuu· K odparku se přidá trochu vody a reakCÍ produkt se vyjme emtylenchllridee· Metyltí chloridová fáze se promyje, po vysušení se odppař a zbytek se c^ro^mat^o^rraf^jje na silikfigelu za použití smísí eetyltíchllridu a metanolu (98 : 2) jako elučního činidla· . Z eLuátu se získá 4,8 g (62 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tán 78 ^až 79 ^óc·

Výchozí ester se připraví následujícím způsobem:

a) 6,0 g (46 mmol) itakonové kyseliny a 7,7 g (46 mmol) 3,4-dimetoxy benzylaminu se v dusíkové atmosféře 2 hodiny zahřívá na 130 °C. Po ochlazení zhruba na 100 °C se к viakózní reakční směsi za míchání mechanickým míchadlem přidá 70 ml 10% louhu sodného a směs se ochladí na teplotu místnosti. К odstranění nerozpustných podílů se roztok sodné soli protřepe s 50 až Ю0 ml etylacetátu a vodná fáze ae okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený olej se vyjme metylenchloridem, metylenchloridová fáze se vysuší, odpaří se a zbytek se krystaluje za přidání éteru. Získá se 8,7 g (68 %) 1-(3,4-dlmetoxybenzyl)-4-karboxypyrrolidin-2-onu o teplotě tání 176 až I78 °C.

b) 8,6 g (30 mmol) této kyseliny se rozpustí ve 120 ml absolutního etanolu a roztok se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, přičemž se do něj neustále uvádí suchý plynný chlorovodík. Nadbytek alkoholu se oddestiluje ve vakuu a zbytek se za chlazení zalkalizuje 30% roztokem uhličitanu sodného na pH 8. Směs se vytřepe metylenchloridem, organický roztok se promyje a po vysušení se rozpouštědlo odpaří. Získá se cca 10 g l-(3,4-dimetoxybenzyl)-4-etoxykarbonylpyrrolidin-2-onu ve formě žlutého oleje, který je možno zpracovávat bez dalšího čištění.

Ester připravený postupem podle odstavce b) je možno analogicky připravit rovněž následujícím způsobem:

Směs 10 g (0,064 mol) dimetylesteru itakonové kyseliny a 7,7 g (0,064 mol) «-feny1etylaminu se v dusíkové atmosféře 2 hodiny míchá při teplotě 120 až 130 °C. Reakční produkt se pak frakčně destiluje při 150 až 155 °C/t3 Pa. Získá se 9,5 g (61 % teorie) světlého oleje, který se bez dalšího zpracování nasazuje к selektivní redukci.

Příklad 2

1-(p-fluo rben zy1)-4-hy d ro xyme tylpy r roli din-2-on

4,0 g (16 mmol) 1-(p-fluorbenzyl)-4-etoxykarbonylpyrrolidin-2-onu se rozpustí v 60 ml terč .butanolu, к roztoku se přidá 1,5 g natriumborohydridu, směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem a během 1 hodiny se к ní pozvolna přidá 12 ml suchého metanolu·

Po další hodině se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou, sloučenina uvedená v názvu se vytřepe metylenchloridem a roztok se zpracuje postupem popsaným v příkladu 1 Výtěžek čisté sloučeniny uvedené v názvu, tající při 121 až 122 °C, činí 2,5 g, což odpovídá 72 % teorie počítáno na surový ester·

Výchozí ester se připraví následujícím způsobem:

g (54 mmol) itakonové kyseliny a 6,8 g (54 mmol) 4-fluorbenzylaminu se v 50 ml vody 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se pak silně zalkalizuje 10% louhem sodným, podíly nerozpustné ve vodě se vytřepou etylaeetátem a vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou· Další zpracování se pak provádí analogickým způsobem jako v příkladu l. Získá se odpovídající karboxylové kyselina ve formě světle hnědých krystalů o teplotě tání 152 až 153 °C. Tato kyselina se pak eaterifikuje postupem popsaným v příkladu 1·

Shora popsaným způsobem se získají finální produkty uvedené v následující tabulce, a to přes příslušné karboxylové kyseliny, které jsou v této tabulce rovněž uvedeny·

HO-CH₂

O

R¹- CH

Meziprodukt

Tabulka

Produkt

Ri

H

H

H

H

H

H

CH3

CH3

H

H

H

H

H

H

r2	Teplota tání (°C)
-<2>	63 až 64
~^O^~°cH3
ocH3
-{O^>-ch3
-<θλ°	77 až 78
,CF1
Ч2)
-<O> · -0CH3
-Ό
Ό	79 až 80
-D
O-CH2-C6H5
0CH3
olej
0CH3
<O> O CH2. .CgHg
olej

-•(o) ' ⁰ CH2 -Ce^H5 104 až 105

Teplota varu °C/13 Pa	R	Teplota
tání 1	:°c)
	CO2H	144 až	146
188 až 190	CO-jH	158 až	159
165 až 168	CQ^	112 až	113
165 až 168	COgH	156 až	157
162 až 165	COgH	160 až	161
95 až 96	CO2H	-
146 až 147	CO^	180 až	181
170 až 172	COgH	165 až	166
178 až 182	COgH	-
	COjH
160 až 163	COoH

V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků.

A) Tablety

Složka na 1 tabletu

Λ	účinná látka práškový riéčný cukr kukuřičný škrob pólyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý	100 mg 140 mg 240 mg '5 mg 5 mg
V		500 mg

Jemná rozeiíLetá účinná látka se snísí s riLéčnýta cukrem a kukuřičného Škrobu.

Směs se prošije, zvlhčí se vodným roztokem poly.vinnlpyrrolidonu, prohněte se, vlhká hmota se granuluje a vysuší se. G nandá t, zbytek kukuřičného Škrobu a stearát hořečnatý se prošijí, sníaí se a ze směsi se lisují tablety vhodné formy a Velikosti.

B) Tablety

Složka na 1 tabletu

účinná látka	80 mg
kukuřičný Škrob	190
mléčný cukr	55 mg
oikrokrystidická celulóza	35 mg
lolyVLnylpyrrclidon	15 mg
natrim-ka rtoxyoe tylškrob	23 o
stearát hořečnatý	2 mg
	400 mg

Jemně rozerietá účinná látka se sísí s kukuřičného škrobu, riéčným cukrem, oikrokry staUckou celulózou a polyvinylpyrrolioonem, směs se prošije, za pomoci zbytku kukuřičného škrobu a vody se zpracuje na grandát, který se vysuší a prošije. K suchému granidátu se přidá natrutm-kartoxyoetyl škrob a stearát hoiře<čnat.;ý, směs se promíchá a vylisují se z ní tablety o vhodné velikost.

C) Amprie

a) Rjztok účinné látky l-benzyl-4-^yircχynetylplУroCiiin-2-on 100 ng póly etylenglykol do 5 íL

b) ^destilovaná voda íL

Před aplikací injekce se k obsahu amoide s roztokem účinné látky přidá ředidlo. Získá se 10 ol roztoku vhodného k injekční a^^lika^c., 100 mg účinné látky.

D) Anpule

a) Rjztok účinné látky

-(4-meeo3xbeenyl )-4-hydroxyineeyl·uyrrolidin-2-on 120,0 og glykofurol do 3,5 ml

b) Ředidlo cřh.orid sodný 67,5 mg redestilovaná voda do 6,5 ml

Před aplikací injekce se k obsahu ampule s roztokem účinné látky přidá ředidlo. Získá se 10 m) roztoku vhodného k injekční apUikacC , obseahjícího 120 mg účinné látky

E) Amul·

Složka Mnžství

1-py rid-4-ylmetyl-4hyrdroxymett 1-

pyr roli din-ikon	80 mg
pyro příčit an sodný	20 mg
dvojsodná sůl etyleodicmiotetraoctové
kyseliny	8 mg
dhLorid sodný	50 mg
redestilovaná voda do	i 000 mg

tfčinná ^látka a ^pomocné totky so rozpusto v dostatečném mnhM vody a rozt.o^k t*e další vodou zředí na žádanou koncentraC. Výsledný roztok se zfiltruje a za aseptických podmínek se plní do ampuilí o objemu 1 m. Anmule se steeilizují a uzavřou· Každá ampul^ obsahuje 90 mg účinné látky.

Nové sloučeniny se aplikxjí v mn^ví 50 až 200 mg, s výhodou 70 až 150 mg/dárk*·

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU *

   Způsob výroby v poloze 1 substituovaných 4-hydro:χymeylpuyrolidinooů obecného vzorce I (X)

   R^{2 Rf}

   Rj ve kterém znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu a představuje popřípadě metylovou skupinou, metooqy stopinou, fuuorem, chlorem, triftoometylovou stopinou nebo benzyloxytkupinol mono- nebo ditlbttiUuovemol fenylovou stopinu nebo pyιoidyllvll skupinu, vyznačující se tím, Že se derivát pyrrolidinon-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce II

   R¹- CH

   Ř² (II) ve kterém a R₂ mají shora uvedený význam a R znamená karboxylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu, selektivně redukuje komplexním borohydridem alkalického kovu·