CH657527A5

CH657527A5 - Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist.

Info

Publication number: CH657527A5
Application number: CH1169/80A
Authority: CH
Inventors: Peter Dr Truog
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1980-02-13
Filing date: 1980-02-13
Publication date: 1986-09-15
Also published as: DE3104703A1; NL8100579A; DE3104703C2; BE887487A; JPH0325407B2; JPS56128713A; US4620973A; ZA81936B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb die Verwendung von Nootropika in einem Mittel, welches zur Verhinderung oder Linderung von Nebenwirkungen bestimmt ist, i5 die im Zusammenhang mit der Krebstherapie durch cytosta-tisch wirksame Präparate verursacht werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie die Verwendung von Nootropika in einem Mittel, welches zur Verhinderung und Linderung von Nebenwirkungen, bestimmt 20 ist, welche durch cytostatisch wirkende Präparate verursacht werden und auf die Beeinflussung von relativ rasch proliferierenden Zellgeweben durch Cytostatika zurückzuführen sind.

Unter Nootropika versteht man in erster Linie zentral-2s nervös-wirksame Verbindungen, die einen direkten, positiven Effekt auf höhere psychische und mentale Funktionen, wie Lernfähigkeit und Gedächtnis ausüben. Dabei ist z.Zt. das pharmakologische Wirkungsprofil der Nootropika, das für die festgestellten klinischen Effekte verantwortlich ist, 30 nur zum Teil abgeklärt.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung hat es sich herausgestellt, dass in erster Linie Nootropika vom Typ der Formel

35

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— 0

40

N 1

CH -CO-NH-R"

(I)

worin Ri für Wasserstoff oder den Rest der Formel

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von zentralnervös-wirksamen Verbindungen, insbesondere von sog. Nootropika, in einem Mittel, welches zur Verhinderung oder Linderung von Nebenwirkungen bestimmt ist, die im Zusammenhang mit der Behandlung von Tumorerkrankungen mit cytostatisch wirksamen Verbindungen auftreten können und durch diese verursacht werden.

Die Behandlung von Krebserkrankungen mit cytostatisch wirksamen Chemotherapeutika nimmt einen immer breiteren Raum ein, sowohl allein oder zusammen mit anderen Behandlungsarten, wie operative Entfernung von Tumorgeweben und/oder Bestrahlung. Dabei werden fortlaufend neue Wirkstoffe geprüft und eingeführt, die gesteigerte und/oder spezifischere Wirksamkeiten bei besseren Verträglichkeiten aufweisen. Es ist jedoch bekannt, dass trotz erhöhter therapeutischer Breite die meisten cytostatisch wirksamen Verbindungen eine Reihe von mehr oder weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen verursachen, die praktisch allen diesen Präparaten gemeinsam sind. Ausser verschiedenartigen, z.T. Präparate-spezifischen Nebenwirkungen, wie myocardiotoxische Wirkungen, sind besonders ausgeprägt und häufig auftretende Nebenwirkungen auf Zellen mit hoher Teilungsrate, wie Knochenmark, Magendarm-

(R9)

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so

2'n l, j=0 N I

O^-co-NH-

(Ia)

bedeutet, R2 für Niederalkyl, insbesondere Methyl, steht und n eine ganze Zahl von 0 bis 4, insbesondere 0 oder 1, darstellt, wobei Verbindungen dieses Typs, worin n von 0 verschieden ist, in der Form von Isomerengemischen, z.B. Ra-55 cematen, oder von reinen Isomeren, z.B. optisch aktiven Antipoden, vorliegen können, mit Vorteil erfindungsgemäss in einem Mittel verwendet werden können. Insbesondere handelt es sich dabei um Verbindungen der Formel I, worin R] für Wasserstoff steht (Piracetam) oder einen Rest der For-60 mei la bedeutet, und worin R2 Methyl ist, das im 2-Oxo-l-pyrrolidinylrest die 5-Stellung einnimmt, und n für 0 (Du-pracetam) oder 1 steht, wobei in letzterem Fall die Verbindung in Form eines Isomerengemisches oder als reines Isomeres vorliegen kann. In erster Linie verwendet man erfin-65 dungsgemäss das Piracetam.

Ausser nootropisch wirksamen Verbindungen vom obigen Typ können erfindungsgemäss auch Nootropika vom Typ des Vincamins, z. B. Vincamin oder ein pharmazeutisch

verwendbares Säureadditionssalz davon, sowie andere noo-tropisch wirksame Verbindungen als Mittel verwendet werden.

Die erfindungsgemäss verwendeten nootropisch wirksamen Verbindungen können in Form von enterai oder parenteral (intravenös oder mittels Infusion) verabreichbaren, pharmazeutischen Mitteln eingesetzt werden. Dabei verwendet man die üblicherweise zur Erzielung der nootropischen Wirkungen verwendeten Dosen, so z.B. von etwa 0,1 g bis etwa 5 g einer Verbindung vom Typ der Formel I pro Einzeldosis, wobei die Dosis je nach Verabreichungsart stark variieren kann.

Es hat sich ferner herausgestellt, dass insbesondere die Verabreichung des nootropisch wirksamen Präparates als Mittel zur Verhinderung der Linderung von Nebenwirkungen vor der Behandlung mit einem oder mehreren cytostatisch wirksamen Präparaten, d.h. bei einer prophylaktischen Verabreichung des Nootropikums, als Mittel die üblicherweise auftretenden, auf das cytostatisch-wirksame Präparat zurückzuführenden Nebenwirkungen am wirksamsten verhindert bzw. ihre Auswirkungen am besten gelindert werden können. Üblicherweise wird das nootropisch wirksame Präparat relativ kurze Zeit, d.h. etwa 15 bis 60 Minuten vor der Behandlung mit dem Cytostatikum verabreicht, wobei die parenterale, insbesondere intravenöse Verabreichung etwa 30 Minuten vor der Behandlung mit dem bzw. den Cytostatika bevorzugt ist.

In Form von cytostatisch wirksamen Präparaten können die verschiedenartigsten Verbindungen mit solchen Wirkungen und den genannten Nebenwirkungen, insbesondere den auf schnell proliferierende Zellgewebe verbundenen Nebenwirkungen, wie Nausea und Erbrechen, Haarausfall, etc. im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden; dabei werden sie in den für die entsprechende Krebstherapie empfohlenen Dosen und Zeitabständen, sehr oft auch in Kombination, verwendet. Es wird in diesem Zusammenhang auf Brunner und Nagel, Internistische Krebstherapie (zweite Auflage, 1979, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York) hingewiesen.

Cytostatika, im Zusammenhang mit deren Behandlung erfindungsgemäss Nootropika verabreicht werden, sind u. a. alkylierende Substanzen, wie Mechloräthamin

[Nitrogen-Mustard oder N,N-Bis-(2-chloräthyl)-N-methyl-amin],

Triäthylenphosphoramid [Tri-(l-aziridinyl)-phosphin-oxid], Cyclophosphamid [2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3,4,5,6-

tetrahydro-2H-l,3,2-oxazophosphorin-2-oxid],

Ifosfamid [2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl)-

3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazophosphorin-2-oxid], Chlorambucil [4-(4-[Di-(2-chloräthyl)-amino]-phenyl)-

buttersäure],

Busulfan [1,4-Di-(methansulfonyloxy)-butan],

Melphalan [p-Di-(2-chloräthyl)-amino-2-phenylalanin]

oder Triazichon [2,3,5-Tri-(l-aziridinyl)-p-benzochinon], ferner Nitrosoharnstoffverbindungen, wie Carmustin[N,N'-Di-(2-chloräthyl)-N-nitroso-harnstoff], oder CCNU [N-(2-Chloräthyl)-N'-cyclohexyl-N-nitroso-harnstoff].

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Ferner werden Antimetaboliten, wie Methotrexat [Amethopterin oder L-(+)-N-[4-N-(2,4-Diamino-6-pteridinyl)-methyl-N-methyl-5 amino]-benzoyl-glutaminsäure],

Mercaptopurin [6-Mercapto-7H-purin],

Thioguanin [2-Amino-6-mercapto-7H-purin],

Cytarabin [Cytosin-Arabinosid oder 1-ß-D-Arabinofuranosyl-cytosin],

io Fluoruracil [5-Fluor-lH,3H-pyrimidin-2,4-dion],

Floxuridin [5-Fluorodeoxyuridin oder l-(2-Deoxy-ß-D-ribofuranosyl)-5-fluoruracil], oder Ftorafur [l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil]

verwendet. Zu einer weiteren Grppe von Cytostatika gehö-15 ren Vinblastin [Vincaleukoblastin] und Vincristin [Leurocri-stin], sowie gewisseAntibiotika, wie Actinomycin-D, Dauno-rubicin, Doxorubicin [Adriamycin], Mithramycin [Aureolic acid], Streptonigrin, Mitomycine und Bleomycine. Ferner kommen als Cytostatika u.a. auch 20 Procarbazin [4-(2-Methylhydrazino)-methyl-benzoesäure-isopropylamid],

Hydroxyurea[N-Hydroxy-harnstoff],

L-Asparginase,

Dacarbazin (DTIC oder 5-(3,3-Dimethyl-l-triazenyl)-25 lH-imidazol-4-carboxamid],

Mitotan [o,p'-DDD oder 2,2-Dichlor-l-(4-chlorphenyl)-

1 -(2-chlorphenyl)-äthan],

Estramustin [3-0-(N,N-Di-(2-chloräthyl)-carbamoyl)-ostradiol], oder Podophyllotoxin.

30 Die obgenannten cytostatisch wirksamen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften können, falls erwünscht, auch in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, verwendet werden.

35 Wie die nootropisch wirksamen Verbindungen als Mittel, werden die cytostatisch wirkenden Verbindungen in Form von pharmazeutisch verwendbaren Präparaten zur oralen oder vorzugsweise parenteralen, wie intravenösen oder zur Infusion geeigneten Form verwendet. Dabei können die 40 oben schon beschriebenen Präparateformen als Mittel auch im Zusammenhang mit den cytostatisch wirksamen Verbindungen verwendet werden.

Die Verwendung von nootropisch wirksamen Verbindungen in einem Mittel zur Verhinderung oder Linderung 45 bei der Behandlung von Tumorerkrankungen mit cytostatisch wirksamen Präparaten kann anhand des folgenden Beispiels illustriert werden:

Einem Patienten mit einer Tumorerkrankung, z.B. einer so Patientin mit Brustkrebs, werden 2000 mg Piracetam (Präparat: Nootropil®) intravenös verabreicht. Nach 30 Minuten wird die Behandlung mit einem oder mehreren Cytostatika, z.B. Adriamycin (Präparat: Adriblastin®), Vincristin (Präparat: Oncovin'®) und/oder Cyclophosphamid (Präparat: En-55 doxan®) eingeleitet, wobei diese Präparate je nach Zustand der Tumorerkrankung dosiert und üblicherweise intravenös verabreicht werden. Die gleiche Behandlung, d.h. Verabreichung von Piracetam, gefolgt von dem bzw. den Cytostatika wird je nach Krankheitsverlauf wiederholt.

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Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verwendung von Nootropika in einem Mittel, welches zur Verhinderung oder Linderung von Nebenwirkungen bestimmt ist, die durch Cytostatika verursacht werden.
2. Verwendung nach Anspruch 1 von Nootropika der Formel

•=Q

(I)

CH2-CO-NH-R1 worin Ri für Wasserstoff oder den Rest der Formel

(Ia)

bedeutet, R2 für Niederalkyl steht und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt, wobei Verbindungen der Formel I, worin n von 0 verschieden ist, in der Form von Isomerengemischen oder von reinen Isomeren vorliegen können, in einem Mittel, welches zur Verhinderung oder Linderung von Nebenwirkungen bestimmt ist, die durch Cytostatika verursacht werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1 von Nootropika der Formel I gemäss Anspruch 2, worin Rj für Wasserstoff steht oder einen Rest der Formel Ia gemäss Anspruch 2 bedeutet und worin R2 Methyl ist, das im 2-Oxo-l-pyrrolidinylrest die 5-Stellung einnimmt, und n für 0 oder 1 steht, wobei in letzterem Fall die Verbindung in Form eines Isomerengemisches oder als Isomeren vorliegen kann, in einem Mittel, welches zur Verhinderung oder Linderung von Nebenwirkungen bestimmt ist, die durch Cytostatika verursacht werden.
4. Verwendung nach Anspruch 1 von Piracetam als Noo-tropicum in einem Mittel, welches zur Verhinderung oder Linderung von Nebenwirkungen bestimmt, die durch Cytostatika verursacht werden.

trakt und Haare. Diese letzteren Effekte bewirken bei der Behandlung mit Cytostatika sehr oft Nausea, Erbrechen, Diarrhöe und Haarausfall.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass bei s der Verabreichung von gewissen zentralnervös-wirksamen Verbindungen, insbesondere von sog. Nootropika, im Zusammenhang mit der Behandlung mit Cytostatika, Nebenwirkungen, an relativ rasch proliferierenden Zellgeweben verhindert oder zumindest gemildert werden können. Dies io betrifft vor allem Nausea und Erbrechen, sowie Haarausfall u.a.