DE2314387A1 - Arzneimittel zur behandlung boesartiger neubildungen, vorzugsweise von haemoblastosen und chorionepitheliom - Google Patents
Arzneimittel zur behandlung boesartiger neubildungen, vorzugsweise von haemoblastosen und chorionepitheliomInfo
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Description
ARZNEIMITTEL ZUR BEHANDLUNG BÖSARTIGER NEUBILDUNGEN,
VORZUGSWEISE VON HÄMOBLASTOSSN UND CHORIONEPITBELIOM
Priorität vom 22. März 1972 UdSSR Nr. 1761451
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel
zur Behandlung bösartiger Neubildungen, vorzugsweise von
Hämoblastosen und Chorionepitheliom.
Es sind Arzneimittel zu den genannten Zielen bekannt, z.B. Folsäureantimetabolite - Methotrexat und Aminopterin (siehe
z.B. Farber S. "Chemotherapy of Cancer. Antimetabolites und
Antibiotics", "Acta Unio int, contra Cancrum", 1958, 15, 1,
37-41).
Diese Präparate haben eine niedrige Selektivität der tumoxhemmenden
Wirkung, üben eine starke toxische Wirkung auf den Organismus aus, unterdrücken scharf die Blutbildung, erzeugen
einen bedeutenden kumulativen Effekt. Außerdem entwickelt sich gewöhnlich während der Behandlung die Resistenz zu den genannten
Präparaten; infolgedessen erweist sich die nachfolgende Behandlung mit diesen Präparaten r<ls uneffektiv.
309841/1152
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Beseiti· gung der genannten Nachteile.
Der Erfindung wurde die Aufgabe zugrundegelegt, solch ein Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Neubildungen, vorzugsweise
von Hämoblastosen und Cborionepithelicii zu entwickeln.
welches eine genügend hohe Selektivität der tumorheGmencis.:
Y/irkung haben, die Blutbildung praktisch nicht unterdrücken?
einen niedrigen kumulativen Effekt besitzen würde, sowie die therapeutische Wirksamkeit Dei der !Resistenz des Organism';»l- zu.
den bekannten Folsäureantimetaboliton - Mcthotrexat und Aminopi:;
rin äußern würde.
Diese Aufgabe wird erfindungsge-EiäS dadurch gelöst, dsl.'
ein Arzneimittel zur Behandlung "bösartiger Neubildungen, vc:-:z--.-..^r
weise von Hämoblastosen und Chorionepitheliom angeboten wird, d.·
den Wirkstoff der allgemeinen Formel
N-
(D
enthält, worin R1 H, Alk, NH2I R2 Alk., OAIk, KH2, KHAIk,
N(AIk)2, Hal; R^ OH, NH2, NHJlIaI""; R4 H, Alk, CCOAIk, CII2
Ir H, Alk, Ar bedeuten,
Alk ist vorzugsweise ein Wiederalkylrest mit 1-4 C-Atonen
Ar der Benzolrest.
3 0 9 0 A 1 / 1 1 5 2
23U387
Der genannten Wirkstoff der allgemeinen Formel (1) stellt kristallines Pulver von weißer Farbe dar, das sich im Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Methanol, und im Falle von Ir = = NHtHaI" auch im Wasser gut löst.
Vorzugsweise ist ein Arzneimittel zu verwenden, welches als Wirkstoff 4-AIethoxy-6-amino-pyrimido(4,5-b) (1,4) thiazinhydrochlorid
der Formel
OCH
(II)
enthält·
Der Wirkstoff der Formel (II) wurde Thomizin genannt,
zin genannt.
Das vorgeschlagene Arzneimittel kann in Form von Wirkstoffpulver zur peroralen Anwendung ausgenutzt werden.
Es wird empfohlen zu intramuskulären und intravenösen
Injektionen ein Präparat zu verwenden, das den Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) bei Ir = NHilial" in Verbindung mit isotonischer
wäßriger ITatriumchloridlosung enthält· Außerdem können für intramuskuläre und intravenöse Injektionen Arzneimittel
verwendet werden, welche den Wirkstoff der allgemeinen Formel (1) in Verbindung mit einem Lösungsmittel enthalten welches ein
Gemisch von 3 Gewichtsteilen Polypropylenglykol und 1 Gewicht-
/1152
steil Dimethylsulfoxid darstellt. Es ist zweckmäßig, in beiden Fällen die Lösung zu verwenden, welche den Wirkstoff in einer
Menge von 0,1-0,5 Gew.% enthält.
Für intramuskuläre und intravenöse Injektionen wird vorzugsweise das Arzneimittel verwendet, welches als Wirkstoff 4-Letliciy-6-aminopyrimido(4,5-b)(1f4)thiazinhydrochlorid
der Formel (II) in Verbindung mit oben genannten pharmazeutischen Lösungsmitteln
enthält. Dabei ist eine Konzentration des Wirkstoffes in der Lösung von 0,1 bis 0,5 Gew.% vorzuziehen.
Zur peroralen Einnahme zwecks der Durchführung der Erhaliun^-
therapie empfiehlt es sich das Arzneimittel in Form von Pulvern zu verwenden, welche den 7/irkstoff der allgemeinen Formel (T) in
Verbindung mit einem pharmazeutischen Füllstoff für Pulver enthalten·
Als Füllstoff können z.B. Natriumchlorid, Glukose, Laktose verwendet werden (die letztere ist vorzuziehen)· Es ist
zweckmäßig Pulver zu verwenden, welche 10 bis 20 Gew.% Wirkstoff
enthalten.
Außerdem kann das Arzneimittel zur peroralen Einnahme in Form von Tabletten verwendet werden, welche den Wirkstoff der
allgemeinen Formel (I) in Verbindung mit einem Füllstoff für Tabletten enthalten. Als Füllstoff können z.B. Stärke, Glukose,
Natriumchlorid verwendet werden (das letztere ist vorzuziehen). Es wird empfohlen Tabletten zu verwenden, welche 10 bis 20 Gew.fS
Wirkstoff enthalten.
Zur peroralen Einnahme zwecks der Durchführung der Srhaltungstherapie
ist das Arzneimittel in Form von Pulvern.und Tab Io VU^
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vorzuziehen, welche als Wirkstoff 4~Methoxy-6-aminopyrimido
(4,5-b) (1,4-)thiazinhydrochlorid der Formel (II) in Verbindung
mit den oben erwähnten pharmazeutischen Füllstoffen enthalten. Dabei beträgt der zweckmäßigste Gehalt am Wirkstoff in Pulvern
und Tabletten 10 bis 20 Gew.%.
Bei der Untersuchung der tumorhe senden Wirkung des erfindungsgemäßen
Arzneimittels, welches den Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) enthält, in den Versuchen an Mäusen und Ratten
mit verschiedenen Geschwülsten, was die Struktur und die Herkunft anbetrifft, (Sarkom AK, Sarkom 371 Lympholeukose, NK/Ly,
Ehrlich-Asciteskarzinom, Jensen-Sarkom, Sarkom M-I u.a.) wurde
eine deutliche therapeutische Wirksamkeit des Präparats festgeEte^t;
So wurde bei der achtmaligen intraperitonealen Einführung des Präparats, welches als Wirkstoff Thoaizin enthielt,
das Wachstum von Sarkom AK um 60%, von Sarkom 37 - um 77% ι v°n
Jensen-Sarkom - um 50%, von Ehrlich-Asciteskarzinom - um 70% ι
von Lympholeukose NK/Ly (bei der fünfmaligen Einführung) - um 78% gehemmt.
Bei der subkutanen Einführung ist die therapeutische Wirksamkeit
des erfindungsgemäßen Präparats weniger ausgeprägt. So wurde im Falle der Behandlung von Mäusen mit Sarkom 37 bei der achtmaligen
intraperitonealen Einführung des Präparats, welches Thomizin enthielt, in einer Dosis von 60 mg/kg das Geschwulstwachstum um
77% t während bei der subkutanen Einführung - nur um 53% gehemmt.
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23H387
Der Vergleich der tumorhemmenden Wirkung des erfindungsgemäßen
Präparats und Methotrexats hat ergeben, daß die genannten Präparate in gleicher Dosierung dem toxischen Effekt
nach auch die gleiche therapeutische Wirksamkeit aufweisen. So wurde bei der Behandlung der Sarkom-AK-kranken Mäuse mit dem
erfindungsgemäßen Präparat, welches Thomizin enthält, der SuLuorwachstum
um 59% ι bei der Einführung von Lethoorexat - uia 5&/i
gehemmt. Bei der Erhöhung der Methotrexat-Dosis bis zur toxischen,
welche das Eingehen der Hälfte von Versuchstieren hervorruft;» wurde keine Wachstumshemmung von Sarkom AK beobachtet.
Das neue Präparat ist bedeutend weniger toxisch, als
Maihotrexat. So beträgt die Biiizelletaldcsis HUqq bei der
achtmaligen intraperitonealen Einführung des Thomizin enthaltenden
Präparats I50 mg/kg für Mäuse (LD^qq bei dergleichen Einführung
von Methotrexat beträgt 1 mg/kg für !,lause). Die maximal
verträgliche Dosis bei der einmaligen intraperitonealen Einführung des Thomizin enthaltenden Präparats beträgt 120 mg/kg
für Mäuse und 200 mg/kg für Batten (im Falle der einmaligen
Methotrexat-Einführimg - 4 mg/kg für föäuse) . Die maximal vsträgli ·
ehe Einzeldosis bei der achtmaligen Einführung des Thomisin enthaltenden
Präparats beträgt 62,5 mg/kg für Mäuse und 65 mg/kg
für Ratten (im Falle der achtmaligen I.iethotrexat-Eiir.ührung ~
O|375 Dig/kg für Mäuse) . Zum Unterschied von den meisten gebräuchlichen
Präparaten zur Behandlung von bösartigen iisubiläun-
gen hemmt das vorgeschlagene Präparat sogar in der Einzeldosis,
0 9 8 4 1/1 15 2
23U387 - 7 -
die die achtmalige maximal veträgliche Dosis übertrifft, u.z.
in einer Dosis von 75 mg/kg die Leukozytenproduktion bei den gesunden Ratten nicht.
Das erfindungsgemäße Arzneipräparat besitzt einen weniger ausgeprägten kumulativen Effekt als Methotrexat. So beträgt z.3.
der Kumulationsindex des Thomizin enthaltenden Präparats bei
dessen Einführung den Mäusen II, der Kumulationsindex von
Methotrexat ist 138 gleich.
Bei der Untersuchung des Einflusses des vorgeschlagenen Präparats auf die Gewebekultur wurde die wachstumhemmende
Wirkung bei den Konzentrationen des Präparats im Nährmedium von
—3 —4 -A- -A-10
ι 5·10 » 2.10 , 10 nachgewiesen. Dabei erwiesen sich die
Geschwulstze Ilen zur Wirkung des Präparats empfindlicher als
Normalzellen. So hemmt das Präparat das Wachstum der Geschwulstzellen (Sarkom 4-5) bei einer Konzentration von 10 J um 100%, und
das Wachstum der Zellen des Hühnerembryoherzens um 50-60?$· Bei
niedrigeren Konzentrationen übt das Präparat keine Wirkung auf das Wachstum der Kultur des Normalgewebes aus>
während das Wachstum des Geschwulstgewebes um 75-95^ gehemmt wird. Zum Unterschied
vom vorgeschlagenen Präparat übt Methotrexat die gleiche zytostatische Wirkung sowohl auf diß Kultur des ilonnalals
auch des Geschwulstgewebes aus.
Bei der Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemäSen
Präparats auf das Ferment Dihydrofolatreduktase, des aus der Leber von Normalratten isoliert und um das 6000-fache gereinigt
3 0 ? ° 4 1 / 1 1 5 ?
23H387
wurde, wurde festgestellt, daß das genannte Präparat ebenso wie Aminopterin die Aktivität des erwähnten Fermentes völlig inhibiert.
In den Versuchen an der teilweise gereinigten Dihydrofolatreduktase wurde auch die inhibierende Wirkung des erfindungsgemäßen
Präparats nachgewiesen. So hemmt z.B. das Thomizin enthaltende Präparat das Ferment um 60% (Aminopterin -
um 90%).
Die kennzeichnende Besonderheit des angebotenen Präparats
im Vergleich zu Methotrexat besteht in dessen Fähigkeit das Ferment Aminopterinreduktase (APR) zu inhibieren. Das genannte
Ferment setzt Aminopterin in Folsäure und deren Analoge um und, indem es dadurch den Antimetabolit inaktiviert, setzt dessen
therapeutischen Effekt herab und trägt zur Entwicklung der Resistenz
des Organismus zu Aminopterin und dengleichen Verbindungen bei· Zum Unterschied von Aminopterin wird das erfindungsgemäße
Präparat der Einwirkung von APR nicht unterzogen, in Gegenteil es inaktiviert selbst die letztere. Deswegen wird besonders
empfohlen das erfindungsgemäße Präparat zur Behandlung der Aminopterin-resistenten Kranken zu verwenden.
Auf solche Weise besitzt das erfindungsgemäße Präparat, welches den Wirkstoff der allgemeinen Formel (1) enthält, die
zytostatische Wirksamkeit in der Gewebekultur, heinmt das Wachstum
einer Reihe von transplantierbaren Geschwülsten der Ratten und Mäuse, inhibiert Dihydrofolatreduktase und kommt den aufgezählten
Indexen nach gleich und in einigen Fällen übertrifft bekannte
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Präparate zur Behandlung bösartiger Neubildungen - Methotrexat
und Aminopterin.
Außerdem hat das erfundene Präparat im Vergleich zu den erwähnten bekannten Präparaten wesentliche Vorteile· Es ist
weniger toxisch, erzeugt einen niedrigeren kumulativen Effekt und hemmt die B.lutbildung sogar in den Dosen, welche therapeutic
sehe Dosen übertreffen, nicht. Die wichtige Besonderheit des angebotenen
Präparats im Vergleich zu den bekannten Folsäureantimetaboliten besteht in seiner inhibierender Wirkung auf das Ferment
APR, welche Aminopterin inaktiviert.
Das neue Präparat, welches den Wirkstoff der allgemeinen Formeln(I) enthält, ist viel zugänglicher und viel billiger
als bekannte Präparate - Methotrexat und Aminopterin.
Bei der Behandlung der Kranken empfiehlt es sich das angebotene Präparat in folgenden Dosen zu verwenden.
Im Falle der Verwendung des Präparats in Form von 0,1-0,5/5*
iger Injektionslösung wird die letztere intravenös oder intramuskulär in einer Dosis von 20-4-0 mg Wirkstoff täglich eingeführt.
Insgesamt werden während der Behandlungskur 400-600 mg Wirkstoff eingeführt.
Für die Erhaltungstherapie empfiehlt es sich das erfindungsgemäße Präparat in Form von Pulvern (reinen und mit Füllstoffen)
und Tabletten (mit Füllstoffen)in einer Dosis von
20-40 mg Wirkstoff täglich oder jeden zweiten Tag während 2-3 Monate
zu verwenden.
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23U387 - 10 -
Als Kontraindikationen zur Anwendung . des erfindungsgemäßen
Präparats werden schwere Erkrankungen (Nichtgeschvnilstnatur)
von Leber und Nieren mit Insuffizienzerscheinungen, scharf ausgeprägte Leukopenie und Tronibozytopenie, terminale Krankheitsstadien angesehen.
von Leber und Nieren mit Insuffizienzerscheinungen, scharf ausgeprägte Leukopenie und Tronibozytopenie, terminale Krankheitsstadien angesehen.
Das angebotene Präparat wird in Form vom sterilen, z.B.
lyophilisierten Pulver, Tabletten und Ampullen-Injektionslösung im Lösungsmittel hergestellt, welches ein Gemisch von 3 Gewicht»
lyophilisierten Pulver, Tabletten und Ampullen-Injektionslösung im Lösungsmittel hergestellt, welches ein Gemisch von 3 Gewicht»
teilen Polypropylenglykol und 1 Gewichtsteil Dime thy lsulfcxil
darstellt.
In den genannten Formen kann das Präparat bei einer Temperatur von 0-(+4)°C in hermetischer Packung mindestens 1 Jahr
aufbewahrt werden, ohne dabei dessen Aktivität zu verlieren. Ir» wäßriger Lösung verliert das Präparat schnell (während 1-2 Stunden) seine Aktivität und deswegen ist es in isotonischer wäßriger Natriumchloridlösung unmittelbar vor der Verwendung aufzulösen.
aufbewahrt werden, ohne dabei dessen Aktivität zu verlieren. Ir» wäßriger Lösung verliert das Präparat schnell (während 1-2 Stunden) seine Aktivität und deswegen ist es in isotonischer wäßriger Natriumchloridlösung unmittelbar vor der Verwendung aufzulösen.
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Claims (22)
1. Arzneimittel zur Behandlung von "bösartigen Neubildungen,
vorzugsweise von Hämoblastosen und Chorionepitheliom, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff
der allgemeinen Formel
E2
(D
enthält, worin R1 H, Alk, NH2; R2 Alk, OAIk, NH2, NHAIk,
N(AIk)2, Half R3 OH, IiH2, NH^Hal"; R4 H, Alk, CCOAIk, CH2COCAIk;
R^ H, Alk, Ar "bedeuten,
2. Arzneimittel . nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß es als Wirkstoff 4-i/iethoxy-
_6-aminopyrimido-(4,5-b)(1,4)thiazinhydrochlorid der Formel
enthält.
OCH
8 4 1/115?
-AZ-
23H387
3· Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß es den Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) bei Ir = NHtHaI"" in Verbindung mit isotonischer
wäßriger Natriumchloridlosung enthält,
4. Arzneimittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet
, daß es den V.'irkstoff in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.% enthält.
5· Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet
, daß es den Wirkstoff der Forrael (II)
in Verbindung mit isotonischer wäßriger Natriunchloridlösung
enthält.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet
, daß es den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.% enthält.
7. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es den Wirkstoff der allgemeinen
Formel (I) in Verbindung mit einem Lösungsmittel enthält, welche;
das Gemisch von 3 Gewichtsteilen Polypropylenslykol und 1 Gewichtsteil
DimethylsuIfoxid darstellt.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet
, daß es den Wirkstoff in einer IJenge
vpn 0,1 bis 0,5 Gew.% enthält.
9. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet
, daß es den Wirkstoff der Formel (II) in Verbindung mit dem Lösungsmittel enthält, welches ein Ge-
0 9 8 4 1/115?
·· 13 -
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misch von 3 Gewichtsteilen Polypropylenglykol und 1 Gewichtsteil Dimethylsulfoxid darstellt.
10. Arzneimittel nach Anspruch 91 dadurch gekennzeichnet
, daß es den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.% enthält.
11 · Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es den Wirkstoff der allgemeinen
Formel (I) in Verbindung mit dem pharmazeutischen Füllstoff für Pulver enthält.
12. Arzneimittel nach Anspruch II, dadurch gekennzeichnet
, daß es als pharmazeutischen Füllstoff für Pulver Laktose enthält·
13· Arzneimittel nach Anspruch II und 12, dadurch
gekennzeichnet , daß es den Wirkstoff in einer Menge von 10-20 Gev;.% enthält.
14". Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet
, daß es den Wirkstoff der Formel (II) in Verbindung mit dem pharmazeutischen Füllstoff für Pulver
enthält.
15· Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß es als pharmazeutischen Füllstoff
für Pulver Laktose enthält·
16. Arzneimittel nach Anspruch 14 bis 15, dadurch gekennzeichnet , daß es den V/irkstoff in einer
Menge von 10-20 Gew.% enthält·
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23H387
17· Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es den Wirkstoff der allgemeinen
Formel (I) in Verbindung mit dem pharmazeutischen Füllstoff für Tabletten enthält.
18. Arzneimittel nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet , daß es als pharmazeutischen Füllstoff
für Tabletten Natriumchlorid enthält«
19· Arzneimittel nach Anspruch 17 und 18, dadurch gekennzeichnet , dal? es den Wirkstoff in einer
Menge von 10-20 Gew.% enthält.
20. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet
, daß es den Wirkstoff der Formel (II)
in Verbindung mit dem pharmazeutischen Füllstoff für Tabletten
enthält.
21. Arzneimittel, nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß es als pharmazeutischen I'üllstoiT
für Tabletten Natriumchlorid enthält.
22. Arzneimittel nach Anspruch 20 und 21, dadurch
gekennzeichnet , daß es den Wirkstoff in einer Menge von 10 bis 20 Gew.% enthält.
309841/1152
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU1761451 | 1972-03-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2314387A1 true DE2314387A1 (de) | 1973-10-11 |
| DE2314387B2 DE2314387B2 (de) | 1980-01-31 |
| DE2314387C3 DE2314387C3 (de) | 1980-10-02 |
Family
ID=20507196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732314387 Expired DE2314387C3 (de) | 1972-03-22 | 1973-03-22 | Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Neubildungen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2314387C3 (de) |
| FR (1) | FR2181827B1 (de) |
| GB (1) | GB1420780A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3042187A1 (de) * | 1980-11-08 | 1982-06-24 | Forschungsinstitut Borstel Institut für experimentelle Biologie und Medizin, 2061 Borstel | Pyrimido (4,5b) (1,4) thiazine und verfahren zu ihrer herstellung |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001265839A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-08 | Novo-Nordisk A/S | Use of potassium channel agonists for the treatment of cancer |
-
1973
- 1973-03-14 GB GB1229973A patent/GB1420780A/en not_active Expired
- 1973-03-16 FR FR7309563A patent/FR2181827B1/fr not_active Expired
- 1973-03-22 DE DE19732314387 patent/DE2314387C3/de not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3042187A1 (de) * | 1980-11-08 | 1982-06-24 | Forschungsinstitut Borstel Institut für experimentelle Biologie und Medizin, 2061 Borstel | Pyrimido (4,5b) (1,4) thiazine und verfahren zu ihrer herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2314387B2 (de) | 1980-01-31 |
| FR2181827A1 (de) | 1973-12-07 |
| FR2181827B1 (de) | 1976-05-14 |
| DE2314387C3 (de) | 1980-10-02 |
| GB1420780A (en) | 1976-01-14 |
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