DE3319347C2 - - Google Patents
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel zum Verstärken der
therapeutischen Wirkung von antibiotischen oder Pflanzenalkaloid-
Antitumormitteln, unter Verwendung von
Diltiazem oder einem pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalz davon.
Es ist bekannt, daß Diltiazem (chemische Bezeichnung:
d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-
2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on) eine
wirksame koronarvasodilatorische Aktivität aufweist
und daß es als koronarzirkulationsstimulierendes
Mittel wirkt, jedoch ist es nicht bekannt, daß es
die Antitumoraktivität von Antitumormitteln verstärkt.
Im allgemeinen können chemotherapeutische Mittel
zur Behandlung von verschiedenen Tumoren, wie Leukämie,
Lymphoma und festen Tumoren, nur schwer die
Tumore vollständig heilen, wenn man sie allein verwendet,
weil die Tumorzellen unterschiedliche Empfindlichkeiten
gegenüber den jeweiligen Antitumormitteln
aufweisen, d. h. daß sie heterogen sind. Wenn
außerdem ein Antitumormittel kontinuierlich angewendet
wird, dann entwickelt sich eine Resistenz gegenüber
dem Antitumormittel (erworbene Resistenz). So
ist es bekannt, daß Vincaalkaloide, wie Vincristin
und Vinblastin, die aus Vinca Rosea, Apocynaceae
oder Doxorubicin aus Kulturen eines Mutanten von
Streptomyces peucetius isoliert worden sind, eine
starke Antitumoraktivität gegenüber lymphatischer
Leukämie, myelogener Leukämie und Hodgkin's disease
aufweisen, aber die Tumorzellen erwerben eine Resistenz
gegenüber diesen Mitteln, wenn sie während eines
längeren Zeitraumes kontinuierlich angewendet werden.
Ein weiteres ernstes Problem bei der therapeutischen
Behandlung von Tumor oder Leukämie besteht in der
Kreuzresistenz, die zwischen Antitumormitteln ähnlicher
Struktur ausgebildet wird und dadurch wird es erheblich
erschwert, daß ein Antitumormittel die gewünschte
therapeutische Wirkung zeigt.
Gründliche Untersuchungen haben nun zu
dem unerwarteten Ergebnis geführt, daß der bekannte
Koronarvasodilator, Diltiazem, in Kombination mit
einem antibiotischen oder Pflanzenalkaloid-
Antitumormittel die therapeutische Wirkung des
Antitumormittels erheblich verstärkt.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mittel zur Verfügung
zu stellen, mit dessen Hilfe man die therapeutische
Wirkung eines antibiotischen oder Pflanzenalkaloid-
Antitumormittels verstärken kann.
Diese Aufgabe wird durch ein Arzneimittel mit
Antitumorwirkung gemäß Anspruch 1 gelöst.
Der hier nachfolgend verwendete Ausdruck "Antitumormittel"
beinhaltet immer ein antibiotisches Antitumormittel oder ein
Pflanzenalkaloid-Antitumormittel.
Durch das Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung
wird nicht nur die Sensibilität von Tumorzellen, die
keine Resistenz gegenüber Antitumormitteln zeigen,
sogenannte Virginzellen, verstärkt, sondern auch von
solchen Tumorzellen, die gegenüber dem Antitumormittel
resistent sind. Wenn man infolgedessen das erfindungsgemäße
Mittel zusammen mit dem Antitumormittel
verwendet, dann kann das Wachstum der Tumorzellen
nahezu vollständig inhibiert werden, unabhängig
davon, ob die Tumorzellen gegenüber dem Antitumormittel
eine Resistenz aufweisen oder nicht. Das heißt,
daß dann, wenn ein Antitumormittel allein verwendet
wird, die Tumorzellen, die gegenüber dem Mittel eine
Resistenz entwickelt haben, am Leben bleiben und das
Tumorzellenwachstum wieder beginnt. Verwendet man dagegen
Diltiazem zusammen mit dem Antitumormittel,
dann zeigen die Tumorzellen, die gegenüber dem Antitumormittel
resistent sind, eine stark erhöhte Sensibilität
gegenüber dem Antitumormittel und die Resistenz
verschwindet und dadurch kann man das Tumorzellenwachstum
wirksam inhibieren und den Tumor vollständig
heilen und ein Rezidiv inhibieren.
Darüber hinaus werden Antitumormittel im allgemeinen
in Maximaldosen verwendet, um dadurch die höchste
therapeutische Wirkung zu erzielen, jedoch kann man
die Dosis des Antitumormittels vermindern, wenn man
das Antitumormittel zusammen mit Diltiazem gemäß
der vorliegenden Erfindung anwendet, weil durch das
erfindungsgemäße Mittel die Sensibilität der Tumorzellen
gegenüber dem Antitumormittel verstärkt wird.
Wendet man daher das Antitumormittel zusammen mit
Diltiazem an, dann kann man die
gewünschte Antitumoraktivität schon bei niedrigeren
Dosen mit einer geringeren Toxizität erreichen. Bei
einem Versuch, bei dem man P 388-Leukämiezellen mit
einer Resistenz gegenüber Vincristin verwendete,
muß Vincristin, bei alleiniger Verwendung, in einer
Dosis von 60 ng/ml angewendet werden, um eine 50%ige
Inhibierung der Tumorzellen zu erreichen. Wenn man
andererseits Vincristin zusammen mit Diltiazem
(Hydrochlorid) in einer Konzentration von 35 µM oder
100 µM anwendet, dann wird eine 50%ige Inhibierung
der resistenten Zellen schon bei einer Vincristinkonzentration
von 1 ng/ml oder weniger erreicht. Bei
einem Versuch, bei dem man P 388-Leukämiezellen mit
einer Resistenz gegenüber Doxorubicin verwendete, mußte
man Doxorubicin bei alleiniger Verwendung in einer
Dosis von 592 ng/ml anwenden, um eine 50%ige Inhibierung
der Tumorzellen zu erreichen. Dagegen konnte
man bei Verwendung von Doxorubicin zusammen mit Diltiazem
in einer Menbe von 100 µM eine 50%ige Inhibierung
der Zellen bei einer Konzentration von etwa 30 ng/ml
erreichen.
Diltiazem kann in Form der
freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes
davon verwendet werden. Geeignete
pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind
Salze mit organischen Säuren, wie Acetate, Oxalate,
Malonate, Tartrate, Citrate, Laktate oder Aspartate,
und Salze von anorganischen Säuren, wie das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Sulfat, Nitrat oder Perchlorat.
Antibiotische Antitumormittel sind beispielsweise
Mitomycin C, Bleomycin, Aclacinomycin
A, Daunorubicin, Doxorubicin, Chromomycin A₃,
4′-O-Tetrahydropyranyladriamycin und Actinomycin D;
Antitumor-Pflanzenalkaloiden sind beispielsweise Vincristin, Vinblastin
oder Vindesin und Podophyllotoxinderivate, wie
4′-Demethylepipodophlyllotoxin-β-D-ethyliden-glukosid.
Von diesen Mitteln werden Daunorubicin, Doxorubicin,
Vincristin, Vinblastin, 4′-O-Tetrahydropyranyladriamycin,
Vindesin, 4′-Demethylepipodophyllotoxin-β-D-
ethyliden-glukosid und Aclacinomycin A besonders bevorzugt
mit dem erfindungsgemäßen Mittel verwendet.
Die Dosis von Diltiazem oder eines Säureadditionssalzes
davon kann, je nach der Verabreichungsart,
dem Alter des Patienten, der Schwere der Erkrankung
und auch des damit verwendeten Tumormittels variieren,
liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 1 mg/kg
bis 20 mg/kg und vorzugsweise 5 mg/kg bis 15 mg/kg
pro Tag.
Die zusammen mit Diltiazem oder einem Säureadditionssalz
davon verwendete Dosis des Antitumormittels ist
nicht kritisch, aber der im allgemeinen angewendete
Bereich liegt bei etwa 10 µg bis 30 mg und vorzugsweise
0,005 bis 20 mg und insbesondere 0,01 bis 10 mg,
wobei 0,01 bis 3 mg besonders bevorzugt sind.
Mitomycin C, Bleomycin oder Chromomycin A₃
werden intravenös in einer Dosis von etwa 0,02 bis
etwa 0,05 mg/kg, von etwa 0,2 bis 0,4 mg/kg bzw. von
etwa 0,005 bis 0,02 mg/kg angewendet. Actinomycin D
wird intravenös in einer Dosis von etwa 10 µg/kg
angewendet. Daunorubicin oder Doxorubicin werden
intravenös in einer Dosis von etwa 0,2 bis 3 mg/kg
und Vincristin oder Vinblastin in einer Dosis von
0,01 bis 0,2 mg/kg angewendet.
Diltiazem oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz
davon sind somit geeignet, um eine
Reihe von malignen Tumoren zu behandeln oder zu verhindern,
indem man es zusammen mit dem
Antitumormittel einem Warmblüter, einschließlich
dem Menschen, der von einem malignen Tumor befallen
ist, verabreicht.
Diltiazem oder ein Säureadditionssalz davon und
das Antitumormittel können in jeder möglichen pharmazeutischen
Zubereitung für orale oder perorale
Verabreichung formuliert werden.
Antitumormittel werden
im allgemeinen absatzweise oder kontinuierlich verabreicht,
wobei man ihre Wirkung und Toxizität berücksichtigen
muß, aber auf jeden Fall kann das erfindungsgemäße
Mittel eine Verstärkung der Antitumoraktivität
des Antitumormittels bewirken.
Diltiazem oder ein Säureadditionssalz davon und
das Antitumormittel können in üblichen Zubereitungsformen
und in Mischung mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren
Trägern oder Verdünnungsmitteln angewendet
werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger oder
Verdünnungsmittel für die Zubereitung von Diltiazem
oder einem Säureadditionssalz davon und für die orale
Verabreichung von Antitumormitteln schließen beispielsweise
Bindemittel (z. B. Sirup, Gummiarabikum,
Gelatine, Sorbit, Tragacanth, Polyvinylpyrrolidon),
Verdünnungsmittel (z. B. Laktose, Saccharose,
Maisstärke, Kaliumphosphat, Sorbit, Glyzin),
Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol,
Siliziumdioxid), Zerfallsmittel
(z. B. Kartoffelstärke), Befeuchtungsmittel
(z. B. Natriumlaurylsulfat) ein. Die Zubereitungen
können als übliche pharmazeutische Zubereitungen
in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Kapseln und
Granulaten vorliegen.
Für parenterale Verabreichungen kann man sie in Form
von Injektionen oder als Tropfinfusionen in Mischung
mit destilliertem Wasser, mit physiologischer Kochsalzlösung
oder wäßrigen Glukoselösungen anwenden oder
in Form einer Suspension, Dispersion oder Emulsion
in Mischung mit Glyzerin, Propylenglykol,
Ethanol, Fettölen, Ethylenglykol oder Sorbit.
Die Zubereitungen, die Diltiazem oder ein pharmazeutisch
annehmbares Säureadditionssalz davon und das Antitumormittel
enthalten,
enthalten Diltiazem oder ein Säureadditionssalz
davon in einer Menge von 10 bis 120 mg und vorzugsweise
20 bis 100 mg und das Antitumormittel in einer Menge
von 3 µg bis 30 mg, vorzugsweise 0,005 bis 15 mg und
insbesondere 0,003 bis 3 mg in einer Dosierungseinheit.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann zur
Behandlung von verschiedenen malignen Tumoren
verwendet werden.
Das Antitumormittel wird, je nach der Art des
Tumors, gewählt, wobei als Tumore beispielsweise in
Frage kommen Hodgkin's disease, Reticulosarkom,
akute Leukämie, chronische lymphatische Leukämie,
chronische myelogene Leukämie, Multiplemyeloma,
Zwölffingerdarmsarcom, Wilms-Tumor, Neuroblatoma,
Rhabdomyosarcoma, Carcinoma Planoepitheliale, Lungenkrebs,
Brustkrebs, Eierstock- oder Uteruskrebs, Magenkrebs,
Dickdarmkrebs, häpatischer Krebs, Pankreaskrebs,
Hautkrebs, Blasenkrebs und dergleichen.
Diltiazem oder ein Säureadditionssalz davon können
die Aktivität einer Reihe von Antitumormitteln gegenüber
Tumorzellen, die gegenüber dem Mittel resistent
sind, verstärken und ist auch wirksam, um die Dosis
des Antitumormittels sowohl bei resistenten als auch
bei nicht-resistenten Tumorzellen zu vermindern und
infolgedessen kann man die Toxizität und Nebenwirkungen
von Antitumormitteln bei der Verabreichung an
Patienten verringern. Darüber hinaus wird durch Diltiazem
die Antitumoraktivität von Antitumormitteln selbst
bei solchen Tumorzellen verstärkt, bei denen eine
Kreuzresistenz gegenüber den Mitteln vorliegt und
infolgedessen kann man Antitumormittel verwenden, ohne
daß man die Kreuzresistenz der Tumorzellen gegenüber
dem Antitumormittel berücksichtigen muß, wenn
man das Antitumormittel zusammen mit Diltiazem einem
Patienten verabreicht.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen
näher erläutert.
Ein Medium (2 ml), enthaltend P 388-Leukämiezellen
(3,0×10⁴), die gegenüber Vincristin (nachfolgend
als "VCR" abgekürzt) resistent sind, wird bei 37°C
in einer feuchten Atmosphäre mit einem Gehalt von
5% Kohlendioxidgas in einem Kultivierungsrohr inkubiert.
Nach 24stündigem Kultivieren wird eine Lösung
von Diltiazem-hydrochlorid und VCR in einer
physiologischen Kochsalzlösung zu der Kulturbrühe
gegeben und die Mischung wird weiter kultiviert.
Zur Kontrolle wird das oben erwähnte Verfahren wiederholt,
wobei jedoch VCR alleine zu der Kulturbrühe
gegeben wird.
Nach 48stündigem Kultivieren wird die Zahl der Zellen
in der Kulturbrühe mit einem Coulter-Zähler gezählt.
Die wachstumsinhibierende Wirkung wird gemessen,
indem man die Konzentration des Mittels und das Wachstumsverhältnis
(Verhältnis der Wachstumsrate in den
mit dem Mittel behandelten Zellen im Vergleich zu der
Kontrolle) in einer grafischen Darstellung aufträgt
und die Konzentration des Mittels (IC₅₀), bei welcher
das Wachstum der Zellen um 50% inhibiert wird, abliest.
Die Ergebnisse sind in der anliegenden Zeichnung gezeigt,
wobei jede Linie die Wachstumsrate von Zellen
anzeigt, die (1) mit VCR alleine, (2) mit einer Kombination
von VCR und Diltiazem 10 µM), (3) einer Kombination
von VCR und Diltiazem (35 µM) und (4) einer Konzentration
von VCR und Diltiazem (100 µM) behandelt worden
waren.
Weibliche CDF₁-Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 23 g
(eine Gruppe: jeweils 5 Mäuse) wurden intraperitoneal
mit einer verdünnten Ascitesflüssigkeit, enthaltend
VCR-resistente P 388-Leukämiezellen (1×10⁶) inokuliert.
Getrennt davon wurden zwei Lösungen von VCR
und Diltiazem-hydrochlorid in einer 0,9%igen wäßrigen
Kochsalzlösung hergestellt und miteinander vermischt.
Die Mischung wurde intraperitoneal den Mäusen
in einer Dosis von 0,01 ml/g Körpergewicht während
10 Tagen nach dem Inokulieren der Leukämiezellen verabreicht.
Die Antitumorverstärkungswirkung wird durch das Verhältnis:
T/C und T/V, entsprechend den nachfolgenden
Gleichungen, bewertet.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Weibliche CDF₁-Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis
23 g (1 Gruppe: 5 Mäuse) wurden intraperitoneal mit
einer verdünnten Ascitesflüssigkeit, enthaltend P 388-
Leukämiezellen (1×10⁵), die gegenüber Doxorubicin
resistent sind (nachfolgend als "ADM" bezeichnet) inokuliert.
Getrennt davon wurden zwei Lösungen von
ADM und Diltiazem-hydrochlorid in 0,9%iger wäßriger
Kochsalzlösung hergestellt und dann vermischt.
Die Mäuse wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 2
behandelt und die antitumorverstärkende Wirkung von
Diltiazem bei ADM wird in gleicher Weise bewertet.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch P 388-Leukämiezellen
verwendet werden, die keine Resistenz oder
die Resistenz gegenüber VCR und ADM aufweisen und
wobei humane Leukämiezellen K 562 als Tumorzellen verwendet
werden und VCR und ADM allein oder zusammen
mit Diltiazem-hydrochlorid angewendet werden. Die Konzentration
der Mittel für eine 50%ige Wachstumsinhibierung
wurde, wie vorher angegeben, gemessen.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt (hinsichtlich
der Daten von ADM) und in Tabelle 4 (hinsichtlich
der Daten von VCR). Aus diesen Tabellen geht
hervor, daß die Antitumoraktivität der Mittel durch
Diltiazem verstärkt wird, unabhängig davon, ob die
Tumorzellen resistent oder nicht-resistent sind.
Die antitumorverstärkende Wirkung von Diltiazem bei
VCR wurde in B₁₆-Melanoma-Tumorzellinien (B₁₆-Mischung,
F₁₀, F₁, B₂ und BL-6) und Colon 26-Tumorzellinien
(C₂₆-Mischung, NL-33, N-1, N-5 und KL-2) untersucht.
Der Versuch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2
durchgeführt, wobei die Tumorzellen 24 Stunden kultiviert
wurden und nach Behandlung mit dem Mittel die
Kultivierung 72 Stunden fortgesetzt wurde und wobei
der IC₅₀ in gleicher Weise gemessen wurde.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.
Ein 36 Jahre alter männlicher Patien, der subjektive
Symptome eines Lymphadenoms in der linken Armbeuge aufwies,
die als Hodgkin's Krankheit (nodulare Sklerosis)
durch Biopsie diagnostiziert wurde, wurde in ein Krankenhaus
eingeliefert. Er wurde einer MOPP-Therapie
unterzogen (cf. Ann. intern. Med., 73, 881-895, 1970)
als Fall des klinischen Stadiums IIIa (cf. Cancer
Research, Bd. 31 (1971), 1860-1861). Das heißt, am
ersten Tag wurde Vicristinsulfat (1,4 mg/m²) und
N-Lost (nitrogen mustard; 6 mg/m²) intravenös injiziert
und weiter wurden Procarbazin-hydrochlorid (100 mg/m²)
und Prednison (40 mg/m²) dem Patienten oral verabreicht.
Das Procarbazin-hydrochlorid und das Prednison wurden
täglich verabreicht, was während 14 Tagen fortgesetzt
wurde, während das Vincristinsulfat und das N-Lost am
ersten und am achten Tag in der gleichen Dosis verabreicht
wurden. Vom 14. bis zum 28. Tag wurden keine
Drogen verabreicht. Der vorstehend beschriebene Behandlungszyklus
wurde während etwa 6 Monaten (insgesamt
6 Zyklen) wiederholt, wobei jedoch keine Verringerung
des Lymphadenoms festgestellt werden konnte. Ungefähr
einen Monat nach der vorstehend beschriebenen MOPP-
Therapie wurde dem Patienten Diltiazem-hydrochlorid
(90 mg) zusätzlich zu der MOPP-Therapie verabreicht.
Als Ergebnis wurde das Lymphadenom zeitweise beträchtlich
reduziert. Obwohl das Lymphadenom nach einem Monat
erneut vergrößert war, wurde es durch Verabreichung
von Diltiazem (180 mg/Tag, welches aufgeteilt und dreimal
täglich verabreicht wurde) während 4 Tagen reduziert.
Während der Behandlung wurden keine Nebenwirkungen festgestellt.
Die Patientin war eine Frau (36 Jahre alt), die zunächst
eine Erhöhung der Leukozyten (9200 /µl) nach
6 Wochen Schwangerschaft aufwies, wobei bei genauer
Untersuchung ein chronisches Myeloplast diagnostiziert
wurde. Ihr wurde zunächst Busulfan (1,4-Butandioldimethansulfonat)
während etwa 1 Jahr verabreicht. Danach
zeigten sich Symptome von Geniculararthralgia
rechts, Pyrexie, Zunahme von Splenoma und von Leukozyten
und sie wurde in das Krankenhaus eingeliefert.
Im Krankenhaus wurde ihr Vincristin (1 mg/Woche) und
Predonisolon (60 mg/Tag) verabreicht. Als Ergebnis
wurde die Zahl der Leukozyten und die Splenoma zeitweilig
wieder etwas normalisiert aber sogar nach der
dritten Verabreichung von Vincristin (1 mg/Woche)
nahm die Zahl der Leukozyten und der Splenoma noch zu
und es wurde Diltiazem-hydrochlorid in einer Dosis
von 180 mg/Tag) verabreicht, die auf dreimal täglich
aufgeteilt und verabreicht wurde. Die Verabreichung
dauerte 4 Tage zusätzlich zu der Verabreichung von
Vincristion (1 mg/Woche) an. Als Ergebnis wurden beide
Symptome beträchtlich verbessert und die Wirkung dauerte
während etwa 2 Wochen an. Während der Behandlung
wurden keine Nebenwirkungen festgestellt.
Claims (3)
1. Arzneimittel mit Antitumorwirkung, dadurch
gekennzeichnet, daß es Diltiazem oder ein
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon und
ein antibiotisches Antitumormittel oder
Pflanzenalkaloid-Antitumormittel, gegebenenfalls unter
Zumischung von herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren
Trägern, Verdünnungsstoffen oder anderen Hilfsstoffen
enthält.
2. Arzneimittel mit Antitumorwirkung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß as Diltiazem
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz
hiervon in einer Menge von 10 bis 120 mg und das
Antitumormittel in einer Menge von 3 µg bis 30 mg in
einer Dosiseinheit vorliegt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Antitumormittel
unter Vincristin, Vinblastin, Doxorubicin, Acrasinomycin
A, 4′-Demethylepipodophyllotoxin-β-D-ethyliden-glukosid,
4′-O-Tetrahydropyranyladriamycin oder Vindesin ausgewählt
ist.
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