DE3419425C2 - - Google Patents
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- DE3419425C2 DE3419425C2 DE3419425A DE3419425A DE3419425C2 DE 3419425 C2 DE3419425 C2 DE 3419425C2 DE 3419425 A DE3419425 A DE 3419425A DE 3419425 A DE3419425 A DE 3419425A DE 3419425 C2 DE3419425 C2 DE 3419425C2
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Bekämpfung
der Hyperlipidämie. Sie betrifft insbesondere die
Verwendung von d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-[2-
dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-
4(5H)-on oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzes davon als Mittel zur Behandlung
bzw. Bekämpfung von Hyperlipidämie.
d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-
2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on ist
als Arzneimittel mit einer sehr guten koronarvasodilatorischen
Aktivität bekannt (siehe Arzneimittelforschung
21, 1338-1343 [1971]). Bisher wurde noch
niemals festgestellt, daß diese Verbindung eine hypolipidämische
Aktivität aufweist.
Untersuchungen haben nun ergeben, daß d-3-Acetoxy-
cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-
methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (nachfolgend
als "Diltiazem" bezeichnet) oder dessen pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze, eine hohe
Aktivität zur Senkung der Gesamtserumlipide aufweisen
und auch das Serum-Cholesterin erniedrigen
und daß sie deshalb als hypolipidämisches Mittel
geeignet sind.
Die sehr gute hypolipidämische Aktivität von Diltiazem
wurde durch die nachfolgenden Versuche bestätigt.
Eine Gelatinekapsel mit der Testverbindung wurde oral
männlichen Beagle-Hunden einmal täglich während 6
Monaten (an 6 Tagen in der Woche) verabreicht und
die relativen Werte der Gesamtserumlipide nach 6
Monaten in bezug auf die Gesamtserumlipide am ersten
Tag der Untersuchung wurden berechnet (wobei die Gesamtserumlipide
am ersten Untersuchungstag mit 100
eingesetzt wurden). Als Ergebnis wurde festgestellt,
daß die Werte für die Gruppe, die keine Behandlung
mit der Testverbindung erfahren hatte, 131,0 betrug
(bei einem Durchschnitt von 5 Hunden), während andererseits
bei einer Gruppe, welcher Diltiazem-Hydrochlorid
(20 mg/kg/Tag) verabreicht wurde, der Wert 63,1
betrug (Durchschnitt von 5 Hunden). Wenn man in gleicher
Weise die relativen Werte für das Serumcholesterin
nach 6 Monaten zum Serumcholesterin am ersten
Behandlungstag in Beziehung setzt, dann betragen die
relativen Werte bei der nicht-behandelten Gruppe 101,1
(bei einem Durchschnitt von 5 Hunden), während andererseits
die Werte bei der mit Diltiazem-Hydrochlorid
behandelten Gruppe (20 mg/kg/Tag) 82,3 betrugen (bei
einem Durchschnitt von 5 Hunden). Darüber hinaus hat
Diltiazem-Hydrochlorid sehr niedrige Toxizität,
nämlich eine LD₅₀ (50%ige lethale Dosis) von 740 mg/kg,
72 Stunden nach oraler Verabreichung, an männliche
ddY-Mäuse.
Die aktive Verbindung, also Diltiazem, kann als
freie Base oder als ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz verabreicht werden. Geeignete Beispiele
für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze,
wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das
Sulfat, das Nitrat oder das Perchlorat, oder organische
Säureadditionssalze, wie das Acetat, Oxalat,
Malonat, Tartrat, Citrat, Lactat oder Aspartat.
Diltiazem oder dessen pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze können oral oder parenteral verabreicht
werden, wobei die orale Route bevorzugt
wird. Man kann die Verbindungen in üblichen Dosierungsformen,
z. B. in fester Form als Tabletten, Pillen,
Pulver, Kapseln oder Granulate, oder als flüssige
Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen
oder Dispersionen, verabreichen. Für parentherale
Verabreichungen kann man sie in Form von Injektionen
oder Infusionen verwenden.
Diltiazem oder dessen pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditonssalze kann man in Kombination mit üblichen
pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Verdünnungsmitteln
einsetzen. Geeignete Träger oder Verdünnungsmittel
sind beispielsweise Gummiarabicum,
Gelatine, Sorbit, Tragacanthharz, Polyvinylpyrrolidon,
Lactose, Saccharose, Maisstärke, Kaliumphosphat,
Glycin, Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglykol,
Kartoffelstärke und Natriumlaurylsulfat.
Die Dosierung von Diltiazem oder dessen pharmazeutisch
annehmbarem Salz hängt vom Alter und Körpergewicht
des Patienten, von der Art und der Schwere
der Erkrankung, von der Verabreichungsroute und dergleichen
ab. Vorzugsweise verabreicht man 10 bis
400 mg/Tag und insbesondere 30 bis 360 mg/Tag oral
an Erwachsene.
Diltiazem und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
stellen ein wirksames hypolipidämisches
Mittel dar und man kann dieses Mittel infolgedessen
bei der Hyperlipidämie beim Tier und beim
Menschen anwenden.
Nachfolgend werden pharmazeutische Aktivitäten für
die erfindungsgemäß verwendete Verbindung gezeigt.
Männliche Beagle-Hunde (44 bis 51 Wochen alt, Durchschnittsgewicht
13,2 kg, eine Gruppe jeweils 5 Hunde)
wurden mit einem im Handel erhältlichen Hundefutter
sowie mit
Wasser in einem abgetrennten Käfig gefüttert. Eine
Gelatinekapsel, in welcher die Testverbindung Diltiazem-
Hydrochlorid enthalten war, wurde einmal täglich
während 6 Monaten (20 mg/kg/Tag), ausgenommen
an Sonntagen, verabreicht. Die Kontrollhunde erhielten
lediglich Gelatinekapseln ohne die Testverbindung.
In einem Abstand von jeweils einem Monat nach
Einleitung des Versuches wurde Blut von der radialen
Hautvene gesammelt und Gesamtserumlipide wurden nach
der Methode von Sperry und Brand (Journal of Biological
Chemistry, Bd. 213, Seite 69, 1955) gemessen
und das Gesamtcholesterin wurde nach der Zak-Methode
(American Journal of Clinical Pathology, Bd. 24,
Seite 1307, 1954) gemessen und die Veränderung der
Gesamtserumlipide und des Serumcholesterins mit dem
Ablauf der Zeit wurde festgestellt. Die Ergebnisse
werden in Tabellen 1 und 2 gezeigt.
Die relativen Werte für die Gesamtserumlipide und das
Serumcholesterin in den Tabellen wurden gemäß den
folgenden Gleichungen berechnet:
Die Veränderung der relativen Werte (im Durchschnitt)
in der obigen Tabelle 1 werden in der Fig. 1 gezeigt.
Die Veränderung der relativen Werte (im Durchschnitt)
in der obigen Tabelle 2 werden in der Fig. 2 gezeigt.
Anmerkung: In den obigen Tabellen 1 und 2 bedeutet
0 Monate den ersten Tag der Einleitung
des Versuchs.
Diltiazem-Hydrochlorid wurde oral an ddY-Mäuse oder
Wistar-Ratten verabreicht und 72 Stunden nach der
Verabreichung wurde die LD₅₀ nach der Litchfield-
Wilcoxon-Methode berechnet. Die Ergebnisse werden in
Tabelle 3 gezeigt.
Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden
in den Beispielen gezeigt.
Diltiazem-Hydrochlorid|45,0 g | |
Maisstärke | 20,1 g |
Lactose | 82,4 g |
Polyvinylpyrrolidon | 3,0 g |
kristalline Cellulose | 38,0 g |
Magnesiumstearat | 1,5 g |
gesamt | 190 g |
Eine Mischung aus Diltiazem-Hydrochlorid, Lactose
und Maisstärke wurde mit einer alkoholischen Lösung
von Polyvinylpyrrolidon vermischt und die Mischung
wurde geknetet und nach einer Naßgranulierungsmethode
granuliert und dann getrocknet. Magnesiumstearat
und kristalline Cellulose wurden zu dem getrockneten
Granulat hinzugegeben und die Mischung wurde dann zu
Tabletten von 8 mm Durchmesser (Durchschnittsgewicht
einer jeden Tablette 190 mg) verpreßt.
Diltiazem-Hydrochlorid (10 g) wird in destilliertem
Wasser für Injektionszwecke (2 l) gelöst. Die Lösung
wird durch ein Membranfilter mit einer Porengröße
von 0,22 µm filtriert und unter sterilen Bedingungen
in Ampullen gefüllt und die Ampullen werden verschlossen,
wobei jede Ampulle 2 ml der Lösung enthielt.
Diltiazem-Hydrochlorid|10 g | |
Lactose | 90 g |
gesamt | 100 g |
Die obigen Bestandteile wurden homogen in einem doppelkonischen Mischer vermischt.
Claims (1)
- Verwendung von d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5- [2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Behandlung von Hyperlipidämie.
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