DK164021B - Anvendelse af diltiazem til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til behandling af hyperlipidemi - Google Patents
Anvendelse af diltiazem til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til behandling af hyperlipidemi Download PDFInfo
- Publication number
- DK164021B DK164021B DK284084A DK284084A DK164021B DK 164021 B DK164021 B DK 164021B DK 284084 A DK284084 A DK 284084A DK 284084 A DK284084 A DK 284084A DK 164021 B DK164021 B DK 164021B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- diltiazem
- preparation
- serum
- ratio
- day
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
i
DK 164021 B
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt anvendelse af d- 3-acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphe-nyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til 5 behandling af hyperlipidemi.
Det vides at d-3-acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino) ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on er nyttigt som et lægemiddel med fremragende koronar vasodilator!sk aktivitet (jf. Anzneim-Forsch. (Drug. Res.), 21, 1338-1343 (1971)) men det har ikke før 10 været kendt, at denne forbindelse udviser hypolipidemisk aktivitet.
Som et resultat af omfattende studier i forbindelse med den foreliggende opfindelse har det vist sig, at d-3-acetoxy-cis-2,3-dihyro- 5- [2- (dimethyl ami no) ethyl ] -2- (p-methoxyphenyl )-1,5-benzothi azepin-4(5H) -on (i det følgende omtalt som "diltiazem") eller som et farmaceutisk 15 acceptabelt syreadditionssalt deraf, har fremragende aktivitet med hensyn til at sænke den samlede mængde serumlipider og serumcholesterol og følgelig er nyttig som hypolipidemisk middel.
Diltiazems fremragende hypolipidemiske aktivitet bekræftedes af følgende forsøg.
20 En gelatinekapsel med testforbindelsen administreredes oralt til Beaglehunde af hankøn en gang dagligt i 6 måneder (seks dage om ugen), og forholdet mellem den samlede mængde serumlipider efter 6 måneder og den samlede mængde serumlipider på forsøgets første dag beregnedes (idet den samlede mængde serumlipider på forsøgets første dag sattes til 100).
25 Resultatet var at forholdet i gruppen, hvortil testforbindelsen ikke administreredes, var 131,0 (gennemsnit for 5 hunde), mens forholdet i gruppen hvortil diltiazem, hydrochlorid (20 mg/kg/dag) administererdes var 61,3 (gennemsnit på 5 hunde). Desuden fandt man ved tilsvarende beregning af forholdet mellem serumcholesterol efter 6 måneder og serum-30 cholesterol på forsøgets første dag at forholdet i gruppen, hvortil testforbindelsen ikke administreredes var 101,1 (gennemsnit for 5 hunde), mens det i gruppen hvortil diltiazem, hydrochlorid (20 mg/kg/ dag) administreredes var 82,3 (gennemsnit for 5 hunde). Desuden har den omhandlede forbindelse meget lav toxicitet. For eksempel har diltiazem, 35 hydrochlorid en LD5ø-værdi (50% lethal dosis) på 740 mg/kg 72 timer efter oral administrering til ddY mus af hankøn.
Den aktive forbindelse, diltiazem, kan administreres i form af enten en fri base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
2
DK 164021 B
Passende eksempler på farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er salte med uorganiske syrer, såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid, sulfat, nitrat eller perchlorat eller salte med organiske syrer såsom acetat, oxalat, malonat, tartrat, citrat, laktat eller aspartat.
5 Diltiazem eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt kan administreres oralt eller parenteralt, men oral administrering foretrækkes. Forbindelsen kan administreres på enhver konventionel dosisform for eksempel i faste præparater, såsom tabletter, piller, pulver, kapsler eller granula og i flydende præparater såsom opløsninger, suspensioner, 10 emulsioner eller dispersioner. Til parenteral administrering kan de anvendes i en form beregnet til injektion eller instillation.
Diltiazem eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf kan anvendes i blanding med konventionelle farmaceutisk acceptable bærere eller diluenter. Acceptable bærere eller diluenter omfatter for 15 eksempel gummi arabikum, gelatine, sorbitol, tragantgummi, polyvinyl-pyrrolidon, laktose, sakkarose, majsstivelse, kaliumphosphat, glycerin, magniumsterat, talkum, polyethylenglycol, kartoffelstivelse, natrium-laurylsulfat.
Dosen af diltiazem eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditions-20 salt deraf kan variere 1 overensstemmel se med patientens alder og legemsvægt, arten og alvorligheden af sygdommen, administreringsvejen og lignende, men ligger fortrinsvis i området 10 til 400 mg/dag, mere foretrukket 30 til 360 mg/dag ved oral administrering til voksne.
Diltiazem og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er 25 nyttige som et hypolipidemisk middel og kan anvendes til behandling af hyperlipidemi i dyr og mennesker.
Anvendelse af diltiazem ved forsøg med hensyn til farmakologisk aktiviteter og toxicitet vises nedenfor.
Forsøg 1.
30 Beaglehunde af hankøn (alder: 44 til 51 uger, gennemsnitsvægt: 13,2 kg, en gruppe: 5 hunde) foderedes med kommercielt tilgængeligt hunde-foder (Dog chow ) leveret af Purina Co. og vand i forskellige skåle.
En gelatinekapsel pakket med testforbindelsen (diltiazem, hydrogenchlorid) administeredes oralt en gang dagligt (dog ikke søndag) (dosis 20 35 mg/kg/dag) i 6 måneder. Til kontrolgruppen administreredes en gelatinekapsel uden testforbindelse på samme måde. Med et interval på en måned efter forsøgets begyndelse opsamledes blod fra en radial hudvene, og den samlede mængde serum!ipider måltes ved hjælp af Sperry og Brand metoden 3
DK 164021 B
(jf. Journal of Biological Chemistry, vol. 213, side 69, 1955), mens serumcholesterol måltes ved hjælp af Zak metoden (jf. America! Journal of Clinical Pathology, vol. 24, side 1307, 1954) og den tidsmæssige ændring i den samlede mængde serumlipider og serumcholesterol i iagt-5 toges. Resultaterne vises i tabel I og II.
Forholdet for samlet mængde serumlipider og serumcholesterol i tabellerne beregnedes ved hjælp af følgende udtryk:
Forhold for Samlet mængde serumlipider efter admini- 10 samlet mæng- strering af testforbindelsen (mg/dl) x 100 de serumlipider Samlet mængde serumlipider før admini strering af testforbindelse (mg/dl)
Forhold for Serumcholesterol efter administrering 15 for serum = af testforbindelsen (mg/dl)_ x 100 cholesterol Serumcholesterol før administrering af testforbindelsen (mg/dl)
20 Tabel I
Dosis af Forhold for samlet mængde serumlipider diltiazem, (gennemsnit i standardafvigelse)_ hydrogen- 25 chlorid Periode (måned) efter administrering af testforbindel sen.
(mg/kg/dag) 0123 456 0 100 111,1 115,3 159,9 130,6 123,6 131,0 ±24,3 ±29,5 ±84,1 ±30,8 ±38,8 ±22,5 30 20 100 79,2 77,6 78,5 79,0 69,2 63,1 ±8,4 ±6,3 ±6,1 ±7,7 ±7,1 ±7,2 Ændringen i forholdet (gennemsnitlig) som vist i ovennævnte tabel I 35 kan belyses som i fig. 1.
40
DK 164021 B
4
Tabel II
Dosis af Forhold for serumcholesterol diltiazem, (gennemsnit i standardafvigelse) 5 hydrogen- chlorid Periode (måned) efter administrering af testforb.
(mg/kg/dag) 0 1 2 3 4 5 6 0 100 117,4 108,6 96,2 105,0 110,3 101,1 ± 4,0 ± 5,5 ± 4,7 ± 6,6 ± 3,5 i 7,5 10 _ 20 100 109,3 89,2 83,1 90,9 78,2 82,3 ±12,1 ±11,8 ±5,7 ±6,9 ±9,6 ±6,8 15 Ændringen i forholdet (gennemsnitlig) som vist i ovennævnte tabel II kan belyses som i fig. 1.
note : I de ovennævnte tabeller I og II betyder måned 0 den første dag i forsøget.
20 Forsøg 2
Akut toksicitet:
Diltiazem, hydrochlorid, administreredes oralt til ddY mus eller Wistar rotter, og 72 timer efter administreringen beregnedes 50% dødelig dose (LDjq) ved Litchfield-Wilcoxonmetoden. Resultatet vises i tabel 25 (III).
Tabel III
Dyr køn LD5Q (mg/kg) 30 _
Mus han 740 hun 640 rotter han 560 35 hun 610
Den foreliggende opfindelse belyses ved de følgende eksempler.
DK 164021 B
5
Eksempel 1 (Tablet)
Diltiazem, hydrochlorid 45,0 g 5 Majsstivelse 20,1 g
Laktose 82,4 g
Polyvinyl pyrrol idon 3,0 g
Krystallinsk cellulose 38,0 g
Magniumstearat 1,5 g 10 _
Total 190 g
En blanding af diltiazem, hydrochlorid, laktose og majsstivelse blandes med en al kohol opløsning af polyvinyl pyrrol idon, og blandingen æltes og granuleres ved en vådgranuleringmetode og tørres derefter.
15 Magniumstearat og krystallinsk cellulose sættes til det tørrede granulat, og blandingen presses til tabletter på 8 mm i diameter (gennemsnitsvægt for tabletterne: 190 mg).
Eksempel 2 (Injektion) 20 Diltiazem, hydrochlorid (10 g) opløses i destilleret vand til injektion (2 liter). Opløsningen filtreres med et membranfilter (porestørrelse. 0,22 μm), hældes på ampuller under sterile betingelser, og ampullerne forsegles til dannelse af ampuller til injektion (opløsningsindhold i hver ampul: 2 ml).
25
Eksempel 3 (Pulvere)
Diltiazem, hydrochlorid 10 g
Laktose 90 g 30 _
Totalt 100 g
De ovennævnte ingredienser blandes homogent til dannelse af 10-foldspulvere.
35
Claims (1)
- 5 Anvendelse af d-3-acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)- ethyl]-2-(p-methoxypheny1)-1,5-benzopthi azepi n-4(5H)-on (diItiazem) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af hyperlipidemi. 10 15 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10469183 | 1983-06-10 | ||
| JP58104691A JPS59231018A (ja) | 1983-06-10 | 1983-06-10 | 抗脂血剤 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK284084D0 DK284084D0 (da) | 1984-06-08 |
| DK284084A DK284084A (da) | 1984-12-11 |
| DK164021B true DK164021B (da) | 1992-05-04 |
| DK164021C DK164021C (da) | 1992-09-28 |
Family
ID=14387491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK284084A DK164021C (da) | 1983-06-10 | 1984-06-08 | Anvendelse af diltiazem til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til behandling af hyperlipidemi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59231018A (da) |
| BE (1) | BE899867A (da) |
| CH (1) | CH661867A5 (da) |
| DE (1) | DE3419425A1 (da) |
| DK (1) | DK164021C (da) |
| FR (1) | FR2547730B1 (da) |
| GB (1) | GB2141027B (da) |
| HK (1) | HK45489A (da) |
| IT (1) | IT1196710B (da) |
| NL (1) | NL8401793A (da) |
| SE (1) | SE465352B (da) |
| SG (1) | SG21089G (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4778791A (en) * | 1986-05-16 | 1988-10-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for improving constitution of lipids in blood |
| JPS63107925A (ja) * | 1986-05-23 | 1988-05-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 動脈硬化症予防・治療剤 |
| AT389446B (de) * | 1987-10-08 | 1989-12-11 | Tanabe Seiyaku Co | Verwendung eines 8-chlorobenzothiazepins zur herstellung eines arzneimittels |
| DE3737741A1 (de) * | 1987-11-06 | 1989-05-18 | Goedecke Ag | Oral anzuwendende arzneiform zur einmal taeglichen behandlung der hypertonie mit diltiazemhydrochlorid |
| GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| JPS58208222A (ja) * | 1982-05-28 | 1983-12-03 | Japan Found Cancer | 抗腫瘍剤効果増強剤 |
| JPS5970611A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
-
1983
- 1983-06-10 JP JP58104691A patent/JPS59231018A/ja active Granted
-
1984
- 1984-05-24 DE DE19843419425 patent/DE3419425A1/de active Granted
- 1984-06-05 NL NL8401793A patent/NL8401793A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-06-06 SE SE8403042A patent/SE465352B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 GB GB08414498A patent/GB2141027B/en not_active Expired
- 1984-06-08 FR FR8409077A patent/FR2547730B1/fr not_active Expired
- 1984-06-08 IT IT67596/84A patent/IT1196710B/it active
- 1984-06-08 BE BE0/213101A patent/BE899867A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 DK DK284084A patent/DK164021C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-12 CH CH2838/84A patent/CH661867A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-07 SG SG210/89A patent/SG21089G/en unknown
- 1989-06-07 HK HK454/89A patent/HK45489A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE899867A (fr) | 1984-10-01 |
| CH661867A5 (de) | 1987-08-31 |
| GB8414498D0 (en) | 1984-07-11 |
| IT1196710B (it) | 1988-11-25 |
| DK284084D0 (da) | 1984-06-08 |
| GB2141027B (en) | 1986-10-22 |
| FR2547730A1 (fr) | 1984-12-28 |
| IT8467596A1 (it) | 1985-12-08 |
| IT8467596A0 (it) | 1984-06-08 |
| JPS59231018A (ja) | 1984-12-25 |
| SE8403042L (sv) | 1984-12-11 |
| DK164021C (da) | 1992-09-28 |
| DK284084A (da) | 1984-12-11 |
| SE465352B (sv) | 1991-09-02 |
| SG21089G (en) | 1990-01-26 |
| SE8403042D0 (sv) | 1984-06-06 |
| DE3419425C2 (da) | 1989-06-08 |
| DE3419425A1 (de) | 1984-12-13 |
| NL8401793A (nl) | 1985-01-02 |
| GB2141027A (en) | 1984-12-12 |
| FR2547730B1 (fr) | 1987-11-13 |
| JPS6317810B2 (da) | 1988-04-15 |
| HK45489A (en) | 1989-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2221563C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона, способ ее получения, способ лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона | |
| US5624945A (en) | Use of riluzole for the treatment of neuro-aids | |
| WO2016184381A1 (zh) | 右旋奥拉西坦在制药领域中的应用 | |
| DK164021B (da) | Anvendelse af diltiazem til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til behandling af hyperlipidemi | |
| US3144387A (en) | Anti-inflammatory compositions | |
| AU666992B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating arteriosclerosis | |
| EP0278449B1 (en) | Agent having renal function-improving effect and diuretic effect and the use of a benzothiazepin derivative contained therein | |
| US4778791A (en) | Pharmaceutical composition for improving constitution of lipids in blood | |
| KR920003579B1 (ko) | 혈중 지질 조성을 개선시키기 위한 제약 조성물 | |
| US3969525A (en) | Method for reducing the heart beat frequency | |
| JPS6317045B2 (da) | ||
| US5464869A (en) | Use of dimercaptan acids, salts and metabolites thereof as antiretroviral treatments | |
| SE502323C2 (sv) | Användning av N-(2-hydroxietyl)nikotinamidnitrat eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav för framställning av ett läkemedel aktivt för behandling av sjukdomar förbundna med cerebral ischemi | |
| US4163851A (en) | 3α,16α-14,15-Dihydroeburnamenine | |
| EP0082667A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CA1263843A (en) | Treatment of sleep disorders | |
| JPH03115220A (ja) | 非心臓由来の不整脈防止薬 | |
| JPH0539226A (ja) | サイトメガロウイルス感染症用薬剤 | |
| WO1997042945A1 (en) | Oral pharmaceutical compositions | |
| DK163712B (da) | Anvendelse af diltiazem eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| JPH0374330A (ja) | 脱髄疾患治療剤 | |
| JPH0440328B2 (da) | ||
| EP0005733A1 (en) | Pharmaceutical compositions for use in the treatment of diabetic nephropathy and method for preparing them | |
| JPS63107925A (ja) | 動脈硬化症予防・治療剤 | |
| CA1080622A (en) | Hypolipidemic compositions and method of producing hypolipidemic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |