KR920003579B1 - 혈중 지질 조성을 개선시키기 위한 제약 조성물 - Google Patents

Abstract

내용 없음

Description

혈중 지질 조성을 개선시키기 위한 제약 조성물

본 발명은 혈중 지질 조성을 개선시키기 위한 제약 조성물, 이 조성물 제조를 위한 8-클로로벤조티아제 핀 화합물의 용도 및 이 조성물을 사용하여 혈중 지질 조성을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

과지질혈증은 각종 성인병의 원인 중의 하나로서 알려져 있으며, 클로피브레이트[화학명 : 에틸 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노에이트], 프로부콜[화학명 : 4,4'-{(1-메틸에틸리덴)비스(티오)}비스{2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀}]등과 같은 항지질혈제가 상기 질병의 치료 및 예방제로서 사용되어 왔다. 과지질혈증 중 과콜레스테롤혈증은 특히 동맥경화증과 깊은 관련성을 갖는다. 한편, 콜레스테롤은 혈중에서 초저비중 리포프로테인(이하, VLDL이라 칭함) 콜레스테롤, 저비중 리포프로테인(이하, LDL이라 칭함) 콜레스테롤, 고비중 리포프로테인(이하, HDL이라 칭함) 콜레스테롤등의 형태로 존재하며, 이들 중에서 VLDL 및 LDL은 동맥 벽에의 콜레스테롤의 침착을 촉진시키지만, HDL은 콜레스테롤의 침착을 방지한다는 것이 당업계에 공지되어 있다[Annals of Internal Medicine, 제90권, 제85-91페이지(1979년) 참조]. 또한, HDL-콜레스테롤과 허혈성 심장 질환의 발병율간에는 상관관계가 있으며, HDL-콜레스테롤치가 높은 사람은 거의 허혈성 심장 질환에 걸리지 않는다는 것이 알려져 있다[The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 제88권, 제941페이지(1976년) 참조].

본 발명은, 상기 선행 기술을 고려해서 혈중의 HDL-콜레스테롤양을 증가시킬 수 있는 신규의 혈중 지질 조성을 개선시키기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온(이하, 간단히 ＂8-클로로벤조티아제핀 화합물＂이라 약칭함) 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 혈중 지질 조성을 개선시키기 위한 제약 조성물(이하, 간단히 ＂본 발명의 제약 조성물＂이라 약칭함)을 제공한다.

또한, 본 발명은 혈중 지질 조성을 개선시키는 방법을 제공한다.

추가로, 본 발명은 혈중 지질 조성을 개선시키기 위한 제약 조성물 제조를 위한 8-클로로벤조티아제핀 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 유효 성분인 상기 8-클로로벤조티아제핀 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염은 그 자체로서 항압작용 및 뇌 또는 관상 혈관 확장 작용을 갖는 것으로 알려져 있는 유용한 제약 화합물[미합중국 특허 제4,567,175호에 대응하는 일본국 트거 공개공보 제225174/1984호 참조]이지만, 놀라웁게도, 이 화합물은 혈중의 VLDL- 및 LDL-콜레스테롤양을 유지 또는 감소시키는 한편, HDL-콜레스테롤양만을 현저하게 증가시키며, 부가해서 혈장 트리글리세리드양을 감소시키는 특이적인 약리학적 효과를 나타냄으로써, 혈중 지질 조성 즉, 혈중의 리포프로테인 조성비(HDL-콜레스테롤의 VLDL- 및 LDL-콜레스테롤에 대한 조성비)의 개선제로서 우수한 특성을 갖는다. 예를들면, SD계 쥐에 본 발명의 8-클로로벤조티아제핀 화합물(말레산염)의 (+)-시스 이성질체를 7일 동안 연속해서 30mg/kg/일의 양으로 투여할 경우, 총 혈청 콜레스테롤양에 대한 HDL-콜레스테롤양의 비는 시험 화합물을 투여하지 않은 군에 비교해서 약 30%증가한다.

본 발명의 제약 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방벙에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여할 경우, 8-클로로벤조티아제핀 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염은 그 자체로서 또는 경구 투여에 적합한 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등의 제약 담체와 함께 제약 조성물로서 사용될 수 있다. 상기 제약 담체로서는, 예를들면 전분, 락토오스, 글루코오스, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 검, 폴리비닐피롤리돈, 당, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 인산칼륨, 스테아린산 마그네슘 등과 같은 통상의 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 적합하게 사용할 수 있다. 또한, 투여 형태는 정제, 환제, 캡슐제, 좌제와 같은 고상 제제물이 좋으며, 용액제, 현탁액제, 에멀젼제와 같은 액상 제제물도 좋다. 한편, 비경구 투여할 경우, 본 발명의 제약 조성물은 주사제로서 사용하는 것이 적합하며, 이러한 목적을 위한 제약 담체로서는, 예를들면 주사용 증류수, 식물유, 프로필렌 글리콜 등을 적합하게 사용할 수 있으며, 추가로 용해 보조제, 완충제, 안정화제 등도 함유시킬 수 있다.

본 발명의 유효 성분인 8-클로로벤조티아제핀 화합물은 유리렴기로서 또는 그의 제약상 허용되는 산부가 염으로서 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 산부가염의 예로서는, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 과염소산염, 황산염, 인산염과 같은 무기산염 또는 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염 등과 같은 유기산염 등을 들 수 있다.

본 발명의 제약 조성물의 투여량은 질병의 종류, 환자의 나이 및 체중, 질병 상태의 정도 및 투여 경로에 따라 다르지만, 유효 성분인 8-클로로벤조티아제핀 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염의 투여량은 통상적으로 성인에 있어서 경구 투여시 3 내지 500mg/일, 적합하기로는 5 내지 100mg/일이 적당하다.

본 발명의 유효 성분인 8-클로로벤조티아제핀 화합물은 분자내에 2개의 부재 탄소 원자를 갖기 때문에, 2종류의 입체이성질체(즉, 시스- 및 트란스-이성질체) 또는 4종류의 광학 이성질체(즉, (+)-시스-,(-)-시스, (+)-트란스 및 (-)-트란스-이성질체)가 존재한다. 본 발명의 목적을 위해서, 상기 이서질체 및 이들의 혼합물을 모두 사용할 수 있지만, 일반적으로는 시스-이성질체를 사용하는 것이 적합하다.

상기한 바와 같이, 유효 성분으로서 8-클로로벤조티아제핀 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염을 함유하는 본 발명의 제약 조성물은 혈중의 VLDL- 및 LDL-콜레스테롤양을 유지시키거나 또는 가소 시키는 반면에, HDL-콜레스테롤양을 증가시키며, 더우기 혈청 트리글리세리드양을 감소시키는 등의 혈중지질 조성을 개선시키는 효과가 있기 때문에, 콜레스테롤 등과 같은 혈중 지질의 증가에 기인하는 각종 질환의 예방 및 치료제로서 유효하게 사용될 수 있다.

[실시예]

[실험예 1]

SD계 수컷 쥐(1군 : 8마리, 평균 체중 : 135g)에게 콜레스테롤 2w/w% 및 담즙산 나트륨 0.5w/w%를 함유하는 사료[CE-2, 니흔 클레아(Nihon CLEA)사 제품]를 임의량 섭취시키고, (+)-시스-8-클로로벤조티아제핀 화합물(말레산염) 300mg 또는 60mg/kg/일(증류수 10ml에 현탁시킴)을 7일 동안 위관에 의해 경구 투여하였다. 한편, 대조군에는 상기 콜레스테롤 및 담즙산 나트륨을 함유하는 사료만을 임의량 섭취시켰다. 투여후, 에테르 마취하에 복부 대동맥에서 채혈하고, 이 혈액을 원심분리시켜서 얻은 혈청 중의 콜레스테롤의 양을 효소법[Clinical Chemistry, 제20권, 제470페이지(1974년) 참조]에 의해 측정하였다. 또한, 상기 혈청의 일부로부터 덱스트란황산나트륨을 사용하여 리포프로테인 침전법[Canadian Journal of Biochemistry, 제47권, 제1043페이지(1969년) 참조]에 의해 혈청 HDL을 분리시키고, HDL-콜레스테롤양을 상기 효소법에 의해 측정하였다.혈청 트리글리세리드양은 효소법[Rinsho Kensa(임상 시험), 제22권, 제1304페이지(1978년) 참조]에 의해 측정하였다.

[결과]

그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1]

a) : ＂증가율＂은 시험 화합물 투여군과 대조군 사이의 HDL-콜레스테롤 양의 증가 백분율을 의미한다.

b) : ＂감소율＂은 시험 화합물 투여군과 대조군 사이의 혈청 트리글리세리드 양의 감소 백분율을 의미한다.

[실험예 2]

SHR-계 수컷 쥐(21주령, 시험 화합물 투여군 : 11마리, 대조군 : 13마리)에게 (+)-시스-8-클로로벤조티아제핀 화합물(말레산염) 30 또는 60mg/kg/일(증류수 5ml에 용해됨)의 투여량으로 28일 동안 경구 투여하였다. 한편, 대조군에는 증류수를 5ml/kg/일의 투여량으로 투여하였다. 투여후, 에테르 마취하에, 복부 대동맥으로부터 채혈하고, 이 혈액을 실험예 1과 동일한 방법으로 처리하여 혈청 콜레스테롤양 및 HDL-콜레스테롤양을 측정하였다. 이 결과를 기초로 하여 혈중 리포프로테인 조성비를 다음 식으로부터 계산하였다.

[결과]

그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

[표2]

c) : ＂개선율＂은 시험 화합물 투여군과 대조군 사이의 리포프로테인 조성비의 증가 백분율을 의미한다.

[실험예 3]

SD계 수컷 쥐(1군 : 5마리, 평균 체중 : 약 120g)에게 (+)-시스-8-클로로벤조티아제핀 화합물(말레산염) 0.2w/w%, 콜레스테롤 2w/w% 및 담즙산 나트륨 0.5w/w%를 함유시킨 사료를 7일 동안 임의량 섭취시켰다. 한편, 대조군에는 콜레스테롤 및 담즙산 나트륨만을 함유시킨 사료를 임의량 섭취시켰다. 투여후, 에테르 마취하에 복부 대동맥으로부터 채혈하고, 이 혈액을 실험예 1과 동일한 방법으로 처리해서 혈청 콜레스테롤양 및 HDL-콜레스테롤양을 측정하였다.

[결과]

그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

[표 3]

a) : 표1의 각주와 동일하다.

[실시예 1]

(+)-시스-8-클로로벤조티아제핀 화합물(말레산염), 락토오스 및 옥수수 전분을 폴리비닐피롤리돈의 알코올 용액과 혼합시키고, 습식 조립법에 의해 반죽하여 조립후, 건조시켜서 과립을 형성하였다. 이어서, 스테아린산 마그네슘 및 결정 셀룰로오스를 과립에 첨가시키고, 이 혼합물을 타정기로 압착하여 직경 8mm, 중량 190mg의 정제를 얻었다.

[실시예 2]

[주사제]

(+)-시스-8-클로로벤조티아제핀 화합물(말레산염) 10g을 주사용 증류수 2ℓ에 용해시켰다. 이 용액을 공극 직경 0.22㎛의 막 필터를 통해 여과시킨 후, 무균 조건하에 2ml씩 앰플에 붓고, 밀폐시켜서 주사용 앰플을 얻었다.

[실시예 3]

Claims (5)

1. 유효 성분으로서 2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3,-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염, 및 제약상 허용되는 담체와의 혼합물로 되는 혈중 지질 조성을 개선시키기 위한 제약조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 유효 성분이 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 제약상 허용되는 산부가염이 그의 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 과염소산염, 황산염, 인산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염 및 메탄술폰산염 중에서 선택된 것인 조성물.
4. 제3항에 있어서, 상기 제약상 허용되는 산부가염이 말레산염인 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 혈중 지질 조성의 개선이 HDL-콜레스테롤양 대 총혈청 콜레스테롤양의 비를 증가시키는 것인 제약 조성물.