<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines 8-Chlorobenzothiazepins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verbesserung der Zusammensetzung von Lipiden im Blut.
Hyperlipidämie ist eine der Ursachen für verschiedene Erkrankungen beim erwachsenen Menschen, und hypolipidämische Mittel, wie Clofibrate (chemische Bezeichnung : Ethyl-2- (4-chlorophenoxy)-2-methylpropanat), Probucol (chemische Bezeichnung : 4, 4' -[ (1-Methy lethyliden) -bis (thio) ]bis[2, 6-bis (1, 1-dimethylethyl) phenol]), etc. sind bereits zur Heilung und als prophylaktische Mittel hierfür verwendet worden. In der CH-PS 661. 867 ist weiters eine hyperlipidämische Aktivität von Diltiazem beschrieben.
Im Krankheitsbild der Hyperlipidämie besteht eine starke kausale Beziehung zu Hypercholesterolämie, insbesondere Arteriosklerose. Andererseits liegt Cholesterin im Blut in Form von sehr niedrigdichtem Lipoprotein- (nachfolgend als VLDL bezeichnet) Cholesterin, niedrigdichtem Lipoprotein- (nachfolgend als LDL bezeichnet) Cholesterin, hochdichtem Lipoprotein- (nachfolgend als HDL bezeichnet) Cholesterin etc. vor, und von diesen beschleunigen VLDL und LDL die Abscheidung von Cholesterin an den Arterienwänden, während HDL die Abscheidung von Cholesterin vermeidet. Dies wird im Stand der Technik beschrieben (Annalen der Inneren Medizin, Band 90, Seiten 85 bis 91,1979).
Es ist auch bekannt, dass eine negative Beziehung zwischen HDL-Cholesterin und dem Auftreten von ischämischen Herzerkrankungen besteht und dass eine Person, die einen hohen Wert an HDL-Cholesterin aufweist, selten an ischämischen Herzerkrankungen erkrankt (The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, Band 88, Seite 941, 1976).
Die vorliegende Erfindung stellt in bezug auf den vorher genannten Stand der Technik eine neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verbesserung der Bestandteile von Lipiden im Blut, wodurch die Menge an HDL-Cholesterin im Blut erhöht wird, zur Verfügung.
Es hat sich gezeigt, dass (+) -cis-2- (4-Methoxyphenyl) -3-acetoxy-5-[2- (dimethylamino) ethy1]-8-chloro-2, 3- dihydro-l, 5-benzothiazepin-4 (5H)-on, nachfolgend als"8-Chlorobenzothiazepin-Derivat"bezeichnet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon geeignet ist, die Zusammensetzung von Lipiden im Blut zu verbessern.
EMI1.1
annehmbaren Säureadditionssalz desselben zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verbesserung der Zusammensetzung von Lipiden im Blut, wobei das Verhältnis der Menge an HDL-Cholesterin zu der Menge an Gesamt-Serumcholesterin erhöht wird.
Als pharmazeutisch annehmbares Additionssalz wird vorteilhaft das Maleat verwendet.
Das erfindungsgemäss verwendete 8-Chlorobenzothiazepin-Derivat oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon sind brauchbare pharmazeutische Verbindungen, von denen bereits bekannt ist, dass sie eine hypotensive Aktivität sowie eine Cerebral- oder koronarvasodilatorische Aktivität aufweisen (US-PS 4, 567, 175), wobei jedoch überraschenderweise gefunden wurde, dass diese Verbindung eine spezielle pharmakologische Wirkung aufweist, indem sie nämlich merklich nur die HDL-Cholesterinmenge erhöht, während die Menge an VLDL- und LDL-Cholesterin im Blut gleich gehalten oder reduziert wird und darüber hinaus auch die Menge der Serumtriglyceride.
Deshalb hat diese Verbindung die überraschende Eigenschaft, dass sie eine Verbesserung des Aufbaues der Lipide im Blut bewirkt, d. h. dass sie das LipoproteinZusammensetzungsverhältnis im Blut (das Zusammensetzungsverhältnis von HDL-Cholesterin in bezug auf VLDL- und LDL-Cholesterin) verbessert. Wird das 8-Chlorobenzothiazepin-Derivat (z. B. als Maleat) SDStamm-Ratten in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag kontinuierlich während sieben Tagen verabreicht, dann wird das Verhältnis der Menge an HDL-Cholesterin in bezug auf die Gesamtmenge an Serumcholesterin um etwa 30 % erhöht im Vergleich zu der Gruppe, der keine der Testverbindungen verabreicht wurde.
Die Wirkung des erfindungsgemäss verwendeten 8-Chlorobenzothiazepin-Derivates übertrifft jene des in der CH-PS 661. 867 genannten Diltiazems um ein Mehrfaches, wie weiter unten gezeigt wird.
Die das 8-Chlorobenzothiazepin-Derivat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Bei einer oralen Verabreichung kann das 8-Chlorobenzothiazepin-Derivat oder dessen pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz als solches oder als eine pharmazeutische Zubereitung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, welcher für die orale Verabreichung geeignet ist, wie ein Exzipiens, ein Bindemittel, ein Zerfallsmittel, ein Gleitmittel etc., formuliert werden. Geeignete pharmazeutische Träger sind z. B. normale Exzipientien, Bindemittel, Zerfallsmittel, Gleitmittel, wie Stärke, Laktose, Glukose, Gelatine, Sorbit, Tragacanthharz, Polyvinylpyrrolidon, Zucker, Maisstärke, Polyethylenglykol, Talkum, Kaliumphosphat, Magnesiumstearat sowie andere.
Die Dosierungsformulierung kann als feste Zubereitung vorliegen, z. B. als Tablette, Pille, Kapsel, Suppositorium, oder als eine flüssige Zubereitung, wie eine Lösung, Suspension oder Emulsion. Bei einer parenteralen Verabreichung wird die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise als eine indizierbare Zubereitung verwendet, wobei geeignete pharmazeutische Träger für diesen Zweck, beispielsweise destilliertes Wasser für Injektionszwecke, Pflanzenöl, Propylenglykol, etc., sind und wobei man weiterhin Auflösemittel, Puffermittel, Stabilisierungsmittel, etc., zugeben kann.
Das 8-Chlorobenzothiazepin-Derivat kann als freie Base oder als ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon eingesetzt werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Perchlorat, Sulfat und Phosphat ; oder organische Säureadditionssalze, wie Oxalat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Methansulfonat und dgl.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung kann je nach der Art der Erkrankung, dem Alter und
Gewicht des Patienten, der Schwere der Erkrankung und der Verabreichungsroute variieren. Jedoch wird die 8- Chlorobenzothiazepinverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als aktiver Bestandteil im allgemeinen in einer Menge von 3 bis 500 mg und vorzugsweise 5 bis 100 mg pro Tag bei einem erwachsenen Menschen bei einer oralen Verabreichung verabreicht
Die durch die erfindungsgemässe Verwendung des 8-Chlorobenzothiazepin-Derivates herstellbare pharmazeutische Zusammensetzung ist als prophylaktisches Mittel und als Heilmittel bei zahlreichen Erkrankungen, die durch die Blutlipide, wie Cholesterin, verursacht werden, wirksam.
Beispiele
Versuchsbeispiel l
Männliche SD-Ratten (eine Gruppe : 8 Ratten, Durchschnittsgewicht 135 g) wurden ad libitum mit einer Diät, enthaltend 2 W/W% Cholesterin und 0, 5 W/W% Natriumcholat (CE-2 ; hergestellt von Nihon CLEA) gefüttert, und (+)-cis-2- (4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl]-8-chloro-2, 3-dihydro-l, 5- benzothiazepin-4 (5H)-on (als Maleat) (suspendiert in 10 ml destilliertem Wasser) wurde mittels einer Magensonde während 7 Tagen in einer Dosis von 30 mg oder 60 mg/kg/Tag verabreicht. Weiterhin erhielten in der Kontrollgruppe die Ratten ad libitum die vorerwähnte Diät, enthaltend Cholesterin und Natriumcholat.
Nach der Verabreichung wurde Blut aus der abdominalen Aorta unter einer Etheranästhesie gesammelt, und die Menge an Cholesterin im Serum, die beim Zentrifugieren des Blutes erhalten wurde, wurde gemäss einer enzymatischen Methode (Clinical Chemistry, Band 20, Seite 470,1974) untersucht. Weiterhin wurde von einem Teil des Serums Serum-HDL durch Lipoproteinausfällung unter Verwendung von Natriumdextransulfat (Canadian Journal of Biochemistry, Band 47, Seite 1043,1969) abgetrennt und die HDL-Cholesterinmenge wurde nach der vorerwähnten enzymatischen Methode untersucht. Die Menge an Serum-Triglycerid wurde gemäss der enzymatischen Methode (beschrieben in Rinsho Kensa (Clinical Test), Band 22, Seite 1304,1978) untersucht.
(Ergebnisse)
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt :
Tabelle 1
EMI2.1
<tb>
<tb> Gruppe, <SEP> welche <SEP> die
<tb> Testverbindung <SEP> er- <SEP> Kontroll- <SEP>
<tb> hielt <SEP> (Dosis <SEP> ; <SEP> gruppe <SEP>
<tb> mK/kKTaK)
<tb> 30 <SEP> 60
<tb> Menge <SEP> an <SEP> Serum-Cholesterin <SEP> (mg/dl) <SEP> 195,4 <SEP> 199,6 <SEP> 193,1 <SEP>
<tb> Menge <SEP> an <SEP> HDL-Cholesterin <SEP> (mg/dl) <SEP> 20,4 <SEP> 20,6 <SEP> 16,6
<tb> (Erhöhungsverhältnis <SEP> a) <SEP> (%)) <SEP> (22,9) <SEP> (24,1)
<tb> Menge <SEP> an <SEP> Serum-Triglycerid <SEP> (mg/dl) <SEP> 84,3 <SEP> 84,1 <SEP> 100,4
<tb> (Abnahmeverhaltnis <SEP> (%)) <SEP> (16. <SEP> 0) <SEP> (16. <SEP> 2) <SEP>
<tb>
a) :
"Erhöhungsverhaitnis"bedeutet den Prozentsatz der Erhöhungsmenge an HDL-Cholesterin bei der Gruppe, welche die Testverbindung erhielt, im Vergleich zur Kontrollgruppe. b): "Abnahmeverhältnis" bedeutet den Prozentsatz der Abnahmemenge an Serum-Triglyceridmenge bei der Gruppe, welche die Testverbindung erhielt, im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Versuchsbeispiel 2 (+) -cis-2- (4-Methoxyphenyl) - 3-acetoxy-5-[2- (dimethylamino) ethyl]-8-chloro-2, 3-dihydro-l. 5-benzothiazepin- 4 (5H)-on (als Maleat) (gelöst in 5 ml destilliertem Wasser), wurde männlichen Ratten vom SHR-Stamm (Alter 21 Wochen, Gruppe, welche die Testverbindung erhielt : 11 Raten, Kontrollgruppe : 13 Ratten) während 28 Tagen in einer Dosis von 30 bzw. 60 mg/kg/Tag oral verabreicht. Weiterhin wurde destilliertes Wasser einer Kontrollgruppe in einer Dosis von 5 m1Jkglfag verabreicht. Nach der Verabreichung wurde aus der abdominalen Aorta unter einer Etheranästhesie Blut gesammelt und das Blut wurde in gleicher Weise wie im Versuchsbeispiel 1 behandelt, um die Menge an Serum-Cholesterin und HDL-Cholesterin zu bestimmen.
Basierend auf diesen Ergebnissen wurde das Lipoprotein-Zusammensetzungsverhältnis im Blut gemäss der vorliegenden Formel berechnet
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
HDL-Cholesterinmenge(Ergebnisse) Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
EMI3.2
<tb>
<tb> Gruppe, <SEP> welche <SEP> die
<tb> Testverbindung <SEP> er- <SEP> Kontroll- <SEP>
<tb> hielt <SEP> (Dosis <SEP> ; <SEP> gruppe
<tb> mg/kg/Tag)
<tb> 30 <SEP> 60
<tb> Menge <SEP> an <SEP> Serum-Cholesterin <SEP> m <SEP> 1) <SEP> 686 <SEP> 757 <SEP> 578 <SEP>
<tb> Menge <SEP> an <SEP> HDL-Cholesterin <SEP> m <SEP> dl <SEP> 48, <SEP> 6 <SEP> 57, <SEP> 4 <SEP> 366 <SEP>
<tb> Lipoprotein-Zusammensetzungsverhältnis
<tb> im <SEP> Blut <SEP> 2,48 <SEP> 3,44 <SEP> 1,80
<tb> (Verbesserungsverhältnis <SEP> c) <SEP> (%)) <SEP> (37,8) <SEP> (91,1)
<tb>
EMI3.3
Gruppe, welche die Testverbindung erhielt, im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Versuchsbeispiel 3
Männliche SD-Stamm-Ratten (1 Gruppe ; 5 Raten, durchschnittliches Körpergewicht : etwa 120 g) erhielten ad libitum während 7 Tagen eine Diät, enthaltend 0, 2 W/W% (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2- (dimethylamino) ethyl]-8-chloro-2, 3-dihydro-l, 5-benzothiazepin-4 (5H)-on (als Maleat), 2 W/W % Cholesterin and 0, 5 W/W % Natriumcholat. Die Kontrollgruppe erhielt ad libitum eine Diät, die nur Cholesterin und Natriumcholat enthielt. Nach der Verabreichung wurde aus der abdominalen Aorta unter einer Etheranästhesie Blut gesammelt und das Blut wurde in gleicher Weise, wie im Versuchsbeispiel l beschrieben, behandelt, um die Mengen an Serum-Cholesterin und HDL-Cholesterin zu bestimmen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
EMI3.4
<tb>
<tb> Gruppe, <SEP> welche
<tb> die <SEP> Testver- <SEP> Kontroll- <SEP>
<tb> bindung <SEP> erhielt <SEP> gruppe <SEP>
<tb> Menge <SEP> an <SEP> Serum-Cholesterin <SEP> (mg/dl) <SEP> 194,5 <SEP> 181, <SEP> 3
<tb> Menge <SEP> an <SEP> HDL-Cholesterin <SEP> (mg/dl) <SEP> 34,2 <SEP> 20,4
<tb> (Erhöhungsverhältnis <SEP> a) <SEP> (%)) <SEP> (52, <SEP> 7) <SEP>
<tb>
a) : Die gleiche Bedeutung wie in Tabelle 1.
Beispiel 1 (Tablette)
EMI3.5
<tb>
<tb> 8-Chlorobenzothiazepin-Derivat
<tb> (Maleat) <SEP> 45, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Maisstärke <SEP> 20, <SEP> 1 <SEP> g <SEP>
<tb> Laktose <SEP> 82, <SEP> 4 <SEP> g <SEP>
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> kristalline <SEP> Cellulose <SEP> 38, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> g
<tb> insgesamt <SEP> 190, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
Das 8-Chlorobenzothiazepin-Derivat (Maleat), Laktose und Maisstärke wurden mit einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon vermischt und nach einer Nassgranulierungsmethode durch Kneten granuliert und anschliessend getrocknet.
Im Anschluss daran wurde Magnesiumstearat und kristalline Cellulose zu dem Granulat gegeben und die Mischung wurde auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten von 8 mm Durchmesser und einer Masse von 190 mg verpresst.
Beispiel 2 (Injektion)
10 g 8-Chlorobenzothiazepin-Derivat (Maleat) wurden in 21 destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst.
Die Lösung wurde durch ein Membranfilter mit einer Porengrösse von 0,22 ,um filtriert, und in Ampullen unter aseptischen Bedingungen in Mengen von jeweils 2 ml abgefüllt, und die Ampullen wurden verschlossen und für Injektionszwecke verwendet.
Beispiel 3 (Pulver)
EMI4.1
<tb>
<tb> 8-Chlorobenzothiazepin- <SEP> Derivat <SEP> (Maleat) <SEP> 10 <SEP> g <SEP>
<tb> Laktose <SEP> 9011 <SEP>
<tb> Total <SEP> 100 <SEP> g <SEP>
<tb>
Die oben erwähnten Bestandteile wurden in einem doppelkonischen Mischer homogen vermischt.
Vergleichsversuche :
Die nachfolgenden Versuche wurden durchgeführt, um (+)-cis-2- (4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl]-8-chlor-2, 3-dihydro-l, 5-benzothiazepin-4 (5H)-on, welches den erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoff darstellt, mit Diltiazem (offenbart in CH-PS 661. 867) im Hinblick auf deren Aktivität zur Verbesserung der Zusammensetzung von Lipiden im Blut zu vergleichen.
Testverfahren :
Männliche Ratten vom SD-Stamm (eine Gruppe : 8 Ratten, durchschnittliches Körpergewicht : 135 g) wurden ad libitum mit einer Diät gefüttert, die 2 Gew. % Cholesterin und 0, 5 Gew. % Natriumcholat (CE-2 ; hergestellt
EMI4.2
Hydrochlorid), beide suspendiert in 10 ml destilliertem Wasser, oral an die Gruppe A und die Gruppe B mit Hilfe eines Magenschlauches 7 Tage lang in einer Dosis von 30 mg oder 60 mg/kg/Tag verabreicht. Die Kontrollgruppe von Ratten wurde ad libitum mit der vorstehenden Diät, die Cholesterin und Natriumcholat enthielt, gefüttert.
Nach Verabreichung wurde aus der Abdominal-Aorta unter Etheranästhesie Blut gezogen ; das Serum-HDL wurde durch Zentrifugation aus dem Serum des vorstehend gesammelten Blutes zentrifugiert, u. zw. mit Hilfe des Verfahrens der Lipoprotein-Präzipitation unter Verwendung von Natriumdextransulfat (Canadian Journal of Biochemistry, Band 47, Seite 1043, 1969) ; daraufhin wurde die Menge an HDL-Cholesterin mit Hilfe eines enzymatischen Verfahrens (Clinical Chemistry, Band 20, Seite 470,1974) bestimmt.
Ergebnisse :
Die in den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefasst :
Tabelle 1
EMI4.3
<tb>
<tb> Verabreichung <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> der
<tb> Testverbindung <SEP> an <SEP> Testverbindung <SEP> an
<tb> die <SEP> Gruppe <SEP> A <SEP> die <SEP> Gruppe <SEP> B <SEP> Kontrollgruppe
<tb> (Dosis <SEP> ; <SEP> mg/kg <SEP> Tag) <SEP> (Dosis <SEP> ;
<SEP> mg/kg/Tag) <SEP>
<tb> 30 <SEP> 60 <SEP> 30 <SEP> 60 <SEP>
<tb> Menge <SEP> an <SEP> HDL-Cholesterin <SEP> (mg/dl) <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP> 20, <SEP> 6 <SEP> 17, <SEP> 1 <SEP> 17, <SEP> 9 <SEP> 16, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Zunahme <SEP> in <SEP> % <SEP> a) <SEP> 22,9 <SEP> 24,1 <SEP> 3,0 <SEP> 7,8
<tb>
a) "Zunahme in %"bedeutet den Prozentsatz der Menge an erhöhtem HDL-Cholesterin als Vergleich zwischen der verabreichten Testverbindung und der Kontrollgruppe.
<Desc/Clms Page number 5>
Den vorstehenden Ergebnissen ist zu entnehmen, dass die prozentuelle Zunahme des erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffes das 3- bis 8-fache des Wertes beträgt, wie er für Diltiazem erhalten wurde.
PATENTANSPRÜCHE 1. Verwendung von (+)-cis-2- (4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5- [2- (dimethylamino) ethyl]-8-chloro-2, 3-dihydro-l, 5- benzothiazepin-4 (5H)-on oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz desselben zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verbesserung der Zusammensetzung von Lipiden im Blut, wobei das Verhältnis der Menge an HDL-Cholesterin zu der Menge an Gesamt-Serumcholesterin erhöht wird.