DE3906883A1 - Pharmazeutisches praeparat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Verbesserungen bei der Behandlung gastrointestinaler Störungen. Sie betrifft insbesondere die Verwendung einer Verbindung mit antagonistischer Aktivität bie 5HT₃-Rezeptoren und Dexamethason bei der Behandlung des Erbrechens und pharmazeutische Präparate, welche die beiden Verbindungen enthalten.

In der britischen Patentschrift 21 53 821A der gleichen An­ melderin werden inter alia 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on, welches durch die Formel (I)

dargestellt wird, und seine physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und seine physiologisch annehmbaren Äquivalente be­ schrieben.

In der zuvor erwähnten Druckschrift werden die Verbindungen als potente und selektive Antagonisten von 5-Hydroxytryptamin (5HT) bei "neuronalen" 5HT-Rezeptoren des Typs beschrieben, die an Terminalen von primären afferenten Nerven lokalisiert sind und welche ebenfalls in dem zentralen Nerven­ system vorhanden sind. Rezeptoren dieses Typs werden jetzt als 5HT₃-Rezeptoren bezeichnet. Es wird beschrieben, daß die Verbindungen bei der Behandlung von Menschen oder Tieren nützlich sind, die an einem Zustand leiden, der durch Störungen der neuronalen 5HT-Funktion hervorgerufen wird, bei­ spielsweise bei der Behandlung von Migräneschmerzen oder psychotischen Störungen, wie Schizophrenie. Die Verbindungen können ebenfalls bei der Behandlung von Zuständen, wie Angstzuständen, Fettsucht und Manie, nützlich sein.

Die Anmelderin hat gefunden, wie es in ihrer europäischen Patentschrift 2 26 266 beschrieben wird, daß die Verbindungen, die in der britischen Patentschrift 21 53 821A be­ schrieben werden, zusätzlich die Magenentleerung aktivieren und somit nützlich bei der Behandlung von Zuständen sind, welche durch die Promotion der Magenentleerung er­ leichtert werden. Solche Zustände umfassen Magenstase und Symptome gastrointestinaler Dysfunktion, wie Dyspepsie, Rückflußösophagitis, peptischen Ulcer und Flatulenz.

Entsprechend der publizierten europäischen Patentschrift 2 26 266 wurde weiterhin gefunden, daß die Verbindungen anti­ emetisch wirken und bei der Behandlung oder Prophylaxe von Nausea und Erbrechen verwendet werden können. Die Verwendung dieser Verbindungen für die Behandlung von Erbrechen ist ebenfalls in der publizierten europäischen Patentschrift 2 01 165 beschrieben, wobei in dieser Patent­ schrift zusätzlich die Verwendung der Verbindungen für die Behandlung des reizbaren Darmsyndroms beschrieben wird.

Untersuchungen haben gezeigt, daß die antiemetischen Eigen­ schaften der Verbindung der Formel (I) durch Verabreichung der Verbindung zusammen mit Dexamethason verstärkt werden. Dexamethason ist ein systemisches antiinflammatorisches Corticosteroid, von dem bekannt ist, daß es antiemetische Eigenschaften aufweist und daß es bei der Behandlung von Erbrechen nützlich ist, was durch die Chemotherapie, insbe­ sondere die Krebs-Chemotherapie, hervorgerufen wird, bei der beispielsweise Cisplatin verwendet wird.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Behand­ lung und/oder Prophylaxe von Nausea und Erbrechen, das da­ durch gekennzeichnet ist, daß man einem Menschen oder einem Tier die Verbindung der Formel (I) oder sein physiologisch annehmbares Salz oder sein Solvat und Dexamethason oder sein physiologisch annehmbares Salz oder seinen Ester verabreicht.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder ihres physiologisch annehmbaren Salzes oder ihres Solvats für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verabreichung in Verbindung mit Dexamethason oder seinem physiologisch annehmbaren Salz oder seinem Ester für die Behandlung und/oder Propylaxe von Nausea und Erbrechen.

Die Koverabreichung der Verbindung der Formel (I) mit Dexa­ methason ist besonders für die Behandlung und/oder Prophy­ laxe von Nausea und Erbrechen nützlich, die mit der Chemo­ therapie, insbesondere der Krebs-Chemotherapie, bei der bei­ spielsweise Cisplatin verwendet wird, assoziiert sind. Eine solche Koverabreichung kann ebenfalls die verzögerte Nausea und das verzögerte Erbrechen, die mit dieser Art von Chemo­ therapie assoziiert sind, verringern.

Die Verbindung der Formel (I) oder ihre physiologisch annehm­ bares Salz oder Solvat und Dexamethason oder sein physiolo­ gisch annehmbares Salz oder sein Ester können als einziges pharmazeutisches Präparat, welches wirksame Mengen der beiden aktiven Bestandteile enthält, verabreicht werden. Alter­ nativ können die beiden aktiven Bestandteile in Form von zwei getrennten pharmazeutischen Präparaten für die gleich­ zeitige oder periodisch abgestufte Verwendung koverabreicht werden.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze von Carbazolon der Formel (I) für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfin­ dung sind die Säureadditionssalze, welche mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Citrate, Fumarate und Maleate. Die Solvate können beispielsweise die Hydrate sein. Eine bevorzugte Form der Verbindung der For­ mel (I) für die erfindungsgemäße Verwendung ist das Hydro­ chlorid, insbesondere in hydratisierter Form, d. h. das Di­ hydrat.

Dexamethason kann erfindungsgemäß als Dexamethasonalkohol oder in Form seines physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters verabreicht werden. Geeignete Salze und Ester sind das Acetat, das Isonikotinoat, das Phenylpropionat, das Piva­ lat, das t-Butylacetat, das Trioxaundecanoat, das Dinatrium­ metasulfobanzoat und das Dinatriumphosphat.

Eine vorgeschlagene Dosis der Verbindung der Formel (I) für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung für die Verabreichung an Menschen (ungefähres Körpergewicht 70 kg) beträgt 0,05 bis 25 mg, mehr bevorzugt 0,05 bis 20 mg, und am meisten bevorzugt 0,1 bis 10 mg, pro Dosiseinheit, aus­ gedrückt als das Gewicht der freien Base. Eine bevorzugte Dosis von Dexamethason für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich von 0,5 bis 20 mg pro Dosiseinheit, ausgedrückt als das Gewicht des Alkohols.

Die Dosiseinheiten können beispielsweise 1- bis 4mal täglich verabreicht werden. Die genaue Dosis wird von dem Verab­ reichungsweg und dem zu behandelnden Zustand abhängen, und es ist offensichtlich, daß es erforderlich sein kann, Routinevariationen in der Dosis vorzunehmen, abhängig von dem Alter und dem Gewicht des Patienten wie auch von der Stärke bzw. Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Zustands.

Wenn die beiden aktiven Bestandteile als getrennte Präparate verabreicht werden, werden sie bevorzugt oral oder par­ enteral verabreicht (beispielsweise intramuskulär oder be­ vorzugter intravenös).

Die Erfindung betrifft weiterhin ein pharmazeutisches Prä­ parat für die Verwendung in der Human- oder Verterinärmedizin, welches die Verbindung der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate und Dexametha­ son oder sein physiologisch annehmbares Salz oder seinen Ester enthält.

Erfindungsgemäße Präparate können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch an­ nehmbaren Träger oder Verdünnungsmitteln formuliert werden. Die Präparate können beispielsweise für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Präparate für die Verabreichung auf oralem Weg in Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln sind bevorzugt.

Präparate für die orale Verwendung, wie Tabletten und Kap­ seln, können nach an sich bekannten Verfahren mit pharma­ zeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyr­ rolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (bei­ spielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calcium­ hydrogenphosphat); Schmiermitteln (beispielsweise Magnesium­ stearat, Talk oder Siliciumdioxid); Desintegrationsmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), formuliert werden. Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können in Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vor­ liegen. Solche flüssigen Zubereitungen können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatz­ stoffen, wie Suspensionsmitteln (beispielsweise Sorbit­ sirup, Cellulosederivaten oder hydrierten Genußfetten); Emulgiermitteln (beispielsweise Lecithin oder Akazial); nicht­ wäßrigen Trägern (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservie­ rungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxy­ benzoate oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Zuberei­ tungen können ebenfalls Puffer-Salze, Geschmacks- bzw. Aromamittel, Farbstoffe und Süßstoffe, je nach Bedarf, ent­ halten.

Zubereitungen für die orale Verabreichung können auf geeignete Weise so formuliert werden, daß sie eine kontrollierte Freigabe von einem oder beiden aktiven Bestandteil(en) ergeben.

Für die parenterale Verabreichung können die Präparate in einer Form vorliegen, die für die Bolus-Injektion oder für die kontinuierliche Infusion geeignet ist.

Formulierungen für die Injektion können in Dosiseinheitsformen, beispielsweise in Ampullen oder in Behältern für viele Dosiseinheiten, mit zugegebenen Konservierungsmitteln vor­ liegen. Die Präparate können die Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen, und sie können Rezeptur-Hilfsmittel, wie Sus­ pensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ können die aktiven Bestandteile in Pulverform für die Konstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Ver­ wendung vorliegen.

Für die rektale Verabreichung können die Zubereitungen als Suppositorien oder Retentions-Klistiere vorliegen, beispiels­ weise als solche, welche übliche Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Verfahren, die in der pharmazeutischen Industrie gut bekannt sind, hergestellt werden. Sie können beispielsweise die Verbindung der Formel (I) oder ihr Salz oder ihr Solvat und das Dexamethason oder das Dexamethason­ salz oder sein Ester miteinander vermischt werden, gegebenen­ falls mit geeigneten Verdünnungsmitteln. Tabletten können beispielsweise durch direkte Verpressung eines solchen Ge­ misches hergestellt werden. Kapseln können hergestellt werden, indem das Gemisch zusammen mit geeigneten Verdünnungs­ mitteln in Gelatinekapseln abgefüllt wird, wobei eine ge­ eignete Füllmaschine verwendet wird. Formen mit kontrollierter Freisetzung für die orale oder rektale Verabreichung können in an sich bekannter Weise, wie es für die Formen mit kon­ trollierter Freisetzung bekannt ist, hergestellt werden.

Die Präparate, die erfindungsgemäß verwendet werden, können gegebenenfalls in einer Packung oder in einer Abgabevor­ richtung vorliegen, welche eine oder mehrere Dosiseinheits­ formen, die die aktiven Bestandteile enthalten, enthalten. Die Packung kann beispielsweise Metall- oder Kunststoffolie enthalten, wie eine Blisterpackung bzw. Durchdrückpackung. Der Packung oder der Abgabevorrichtung können Handzettel bzw. Instruktionen für die Verabreichung beiliegen. Wenn die Verbindung der Formel (I) und das Dexamethason als zwei getrennte Präparate verabreicht werden sollen, können sie beispielsweise in einer Doppelpackung oder einer Zwillings­ packung vorliegen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Ver­ bindung der Formel (I). Die Temperaturen werden in °C ange­ geben.

Beispiel 1 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 3-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro- 9-methyl-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid (1,7 g) in Wasser (17 ml) wird mit 2-Methylimidazol (1,4 g) behandelt und dann am Rückfluß 20 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird mit Wasser (3×15 ml) ge­ waschen. Es wird ein Produkt (1,7 g), Fp. 221 bis 221,5°, erhalten. Dieses Material wird aus Methanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,4 g), Fp. 231 bis 232°, erhalten wird.

Beispiel 2 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochloriddihydrat

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)­ methyl]-4H-carbazol-4-on (18,3 g) in einem heißen Gemisch aus Isopropanol (90 ml) und Wasser (18,3 ml) wird mit kon­ zentrierter Chlorwasserstoffsäure (6,25 ml) behandelt. Das heiße Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird mit Iso­ propanol (90 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt, auf 2° gekühlt, und der Feststoff wird abfiltriert (21,6 g). Eine Probe (6 g) wird aus einem Gemisch aus Wasser (6 ml) und Isopropanol (10 ml) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff (6 g), Fp. 178,5 bis 179,5°, erhalten wird.

Analyse gefunden: C₁₈H₁₉H₃O · HCl · 2 H₂O
C: 59,45; H: 6,45; N: 11,5%
berechnet:	C: 59,1; H: 6,6; N: 11,5%
Wasseranalyse gefunden: C₁₈H₁₉N₃O · HCl · 2 H₂₀	10,23%
berechnet:	9,85%

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharma­ zeutische Präparate, welche 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydro­ chloriddihydrat (Verbindung A) und Dexamethason als aktive Bestandteile enthalten. Andere physiologisch annehmbare Sal­ ze und/oder Solvate der Verbindung der Formel (I) und Dexa­ methason oder seine physiologisch annehmbaren Salze oder seine Ester können auf ähnliche Weise verarbeitet werden.

Tabletten für die orale Verabreichung

Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren, wie durch Direktverpressung oder durch Naßgranulation, hergestellt werden.

Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahren filmbeschichtet werden.

Die Verbindung A und das Dexamethason werden durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, vorgelatinisierter Stärke und Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird zu Tabletten verpreßt, wobei eine geeignete Tablettenpresse verwendet wird, die mit 6,5 mm normalen konkaven Aus­ stanzungen versehen ist.

Tabletten mit anderen Festigkeiten und/oder Kombinationen von Dosismengen können durch geeignete Änderungen in den Mengen an aktiven Bestandteilen und Verdünnungsmitteln und unter Verwendung geeigneter Ausstanzungen hergestellt werden.

Kapseln
mg/Kapsel
Verbindung A
10,00
Dexamethason BP	4,00
vorgelatinisierte Stärke USNF	70,625
Magnesiumstearat BP	0,375
Füllgewicht	85,00

Die Verbindung A und das Dexamethason werden durch ein 250-µm-Sieb gesiebt und mit vorgelatinisierter Stärke und Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird in Größe-3-Hartgelatinekapseln unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt.

Claims (19)

1. Pharmazeutisches Präparat für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, dadurch gekenn­ zeichnet, daß es 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on- oder sein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat und Dexa­ methason oder sein physiologisch annehmbares Salz oder seinen Ester enthält.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,2,3,9-Tetrahydro-9- methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4- on in Form des Hydrochloridsalzes verwendet wird.

3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1,2,3,9-Tetrahydro-9- methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4- on in Form des Hydrochloriddihydrats verwendet wird.

4. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Dosiereinheitsform, dadurch gekenn­ zeichnet, daß es 0,05 bis 25 mg pro Dosiseinheit 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)­ methyl]-4H-carbazol-4-on, ausgedrückt als das Gewicht der freien Base, und 0,5 bis 20 mg pro Dosiseinheit Dexamethason, ausgedrückt als das Gewicht des Alkohols, enthält.

5. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheit von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)­ methyl]-4H-carbazol-4-on 0,1 bis 10 mg beträgt.

6. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Ver­ abreichung geeigneten Form vorliegt.

7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es für die orale Verab­ reichung in Form von Tabletten vorliegt.

8. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es min­ destens einen physiologisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält.

9. Verfahren für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten nach an sich bekannten Verfahren unter Bildung des pharmazeuti­ schen Präparats verarbeitet.

10. Verwendung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl- 1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on oder seines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats für die Her­ stellung eines Arzneimittels für die Verabreichung in Ver­ bindung mit Dexamethason oder seinem physiologisch annehmbaren Salz oder Ester bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Nausea und Erbrechen.

11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekenn­ zeichnet, daß 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2- methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on in Form des Hydrochloridsalzes verwendet wird.

12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2- methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on in Form des Hydrochloriddihydrats verwendet wird.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in Dosiseinheitsform vorliegt und 0,05 bis 25 mg pro Dosis­ einheit 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on, ausgedrückt als das Gewicht der freien Base, für die Verabreichung im Zusammenhang mit Dexamethason in einer Dosiseinheit von 0,5 bis 20 mg, aus­ gedrückt als das Gewicht des Alkohols, enthält.

14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Dosiseinheit von 1,2,3,9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]- 4H-carbazol-4-on 0,1 bis 10 mg beträgt.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in einer für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Ver­ abreichung geeigneten Form vorliegt.

16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Arzneimittel für die orale Ver­ abreichung in Form von Tabletten vorliegt.

17. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel für die Verabreichung im Zusammenhang mit Dexamethason, aber getrennt davon, vorliegt, wobei das Arzneimittel und Dexamethason für die parenterale Verabreichung in Form eines Präparats vorliegt, das für die intravenöse Verabreichung geeignet ist.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel mindestens einen physiologisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält.

19. Doppel- bzw. Zwillingspackung, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie getrennte Dosiseinheits­ formen von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imi­ dazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on oder seines physiolo­ gisch annehmbaren Salzes oder Solvats und Dexamethason oder seines physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters in Assoziierung für die getrennte Verabreichung enthält.