DE3839883A1 - Pharmazeutisches praeparat - Google Patents

Pharmazeutisches praeparat

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Description

Die Erfindung betrifft Verbesserungen bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer Verbindung mit antagonistischer Aktivität gegenüber 5HT₃-Rezeptoren in Verbindung mit einer Verbindung, die eine antagonistische Aktivität gegenüber H₂-Rezeptoren hat, bei der Behandlung solcher Zustände. Die Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Präparate, die die zwei genannten Verbindungen enthalten.
Die GB-PS 21 53 821A beschreibt unter anderem 1,2,3,9-Tetrahydro- 9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol- 4-on der Formel (I)
sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und physiologisch annehmbaren Äquivalente davon.
In dieser Druckschrift werden die Verbindungen als potente und selektive Antagonisten von 5-Hydroxytryptamin (5HT) gegenüber "neuronalen" 5HT-Rezeptoren des Typs beschrieben, die auf den Enden von primären zuführenden Nerven angeordnet sind und die auch im zentralen Nervensystem vorhanden sind. Rezeptoren dieses Typs werden nunmehr als 5HT₃-Rezeptoren bezeichnet. Es heißt dort, daß diese Verbindungen zur Behandlung von Menschen oder Tieren geeignet sind, die an Zuständen leiden, die durch Störungen der neuronalen 5HT-Funktion bewirkt werden. Als Beispiel wird die Behandlung von Migräne- Schmerzen oder psychotischen Störungen, wie Schizophrenie, beschrieben. Die Verbindungen sollen auch zur Behandlung von Zuständen, wie Angst, Verstopfung und Manien, geeignet sein.
Wie in der EP-B 2 26 266 beschrieben wird, sollen die in der GB-PS 21 53 821A beschriebenen Verbindungen zusätzlich die Magen­ entleerung fördern und somit zur Behandlung von Zuständen geeignet sein, die durch die Förderung der Magenentleerung gemildert werden. Solche Zustände sind zum Beispiel eine gastrische Stase und Symptome von gastrointestinalen Dysfunktionen, wie Dyspepsie, Aufstoßen-Ösophagitis, peptische Geschwüre und Flatulenz.
Gemäß der EP-B 2 26 266 wurde auch gefunden, daß die Verbindungen Antiemetika darstellen und zur Behandlung oder Prophylaxe von Nausea und Erbrechen verwendet werden können. Die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Emesis wird auch in der EP-B 2 01 165 beschrieben. Darin wird zusätzlich noch die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung des störenden Dickdarmsyndroms angesprochen.
Die GB 20 47 238B beschreibt eine Klasse von Triazolderivaten und physiologisch annehmbaren Salzen mit Einschluß von 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]amino]- 1H-1,2,4-triazol-3-methanol der Formel (II)
Die Verbindung der Formel (II) ist ein potenter Histamin-H₂- Antagonist und kann zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, wo es von Vorteil ist, die Magenazidität zu senken. Solche Beispiele sind Dundenale, gastrische und peptische Geschwüre, Aufstoßen-Ösophagitis und das Zollinger-Ellison- Syndrom. Die Verbindung der Formel (II) kann auch prophylaktisch bei Operationen sowie zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, die durch Histamin hervorgerufen werden, verwendet werden.
Die Kombination eines 5HT₃-Rezeptor-Antagonisten, insbesondere der Verbindung der Formel (I), mit dem H₂-Rezeptor-Antagonisten der Formel (II) liefert eine einsetzbare und vorteilhafte Kombination zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen. Die Kombinationstherapie dieses Typs ist besonders gut zur Behandlung von Zuständen, wie Aufstoßen-Ösophagitis, geeignet, wo die Förderung der Magenentleerung durch den 5HT₃-Rezeptor das Aufstoßen mildern kann, wodurch der Heilungseffekt gefördert wird, der von der Verminderung der gastrischen Azidität resultiert, welche ihrerseits von dem H₂-Rezeptor-Antagonisten induziert wird. Eine derartige gemeinsame Verabreichung kann auch für die Allgemein-Anästhesie nützlich sein. Insbesondere wenn die zwei Verbindungen vor oder während der Anästhesie verabreicht werden, dann verhindert die Förderung der Magenentleerung durch den 5HT₃-Antagonisten und die Verminderung der Magensäureproduktion durch die Verbindung der Formel (II) sowohl eine Säure­ inhalierung während der Anästhesie als auch ein post-anästhetisches Nausea und Erbrechen. Die Kombinationstherapie dieses Typs kann auch zur Behandlung des störenden Dickdarm- bzw. Aftersyndroms verwendet werden.
Erfindungsgemäß wird daher die Verwendung des 5HT₃-Rezeptor- Antagonisten der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verabreichung in Verbindung mit der Verbindung der Formel (II) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon in Betracht gezogen, wobei das genannte Arzneimittel zur Behandlung von Zuständen vorgesehen ist, die durch eine Förderung der Magenentleerung und/oder Milderung von Nausea und Erbrechen gemildert werden.
Die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon und die Verbindung der Formel (II) oder ein physiologisch annehmbares Salz davon kann als einziges pharmazeutisches Präparat, das wirksame Mengen der zwei Wirkstoffe enthält, verabreicht werden. Alternativ können die zwei Wirkstoffe zusammen in Form von zwei getrennten pharmazeutischen Präparaten für die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verwendung co-verabreicht bzw. gemeinsam verabreicht werden.
Beispiele für geeignete physiologisch annehmbare Salze des Carbazolons der Formel (I) zur Verwendung gemäß der Erfindung sind Säureadditionssalze, gebildet mit organischen oder an­ organischen Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Citrate, Fumarate und Maleate. Die Solvate können zum Beispiel Hydrate sein. Eine bevorzugte Form der Verbindung der Formel (I) zur erfindungsgemäßen Verwendung ist das Hydrochlorid, insbesondere in hydratisierter Form, wie zum Beispiel das Dihydrat.
Die Verwendung von physiologisch annehmbaren Äquivalenten der Verbindung der Formel (I), d. h. einer physiologisch annehmbaren Verbindung, die in vivo in die Stammverbindung der Formel (I) umgewandelt wird, ist gleichfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Erfindungsgemäß kann das Triazol der Formel (II) entweder in Form seiner freien Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes verabreicht werden. Geeignete Salze sind zum Beispiel die Salze von anorganischen oder organischen Säuren, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Methansulfonat-, Acetat-, Maleat-, Succinat-, Citrat-, Tartrat-, Benzoat- und Fumaratsalze.
Die Verbindung der Formel (II) in der Form eines Succinatsalzes (zum Beispiel des Hemisuccinat-2 : 1-salzes mit Bernsteinsäure) stellt eine bevorzugte Form für die Verabreichung dar.
Eine vorgeschlagene Dosierung der Verbindung der Formel (I) zur erfindungsgemäßen Verwendung für die Verabreichung an den Menschen (mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg) ist 0,05 bis 25 mg, mehr bevorzugt 0,05 bis 20 mg, und am meisten bevorzugt 0,1 bis 10 mg pro Einheitsdosis, ausgedrückt als Gewicht der freien Base.
Eine bevorzugte Dosis der Verbindung der Formel (II) zur erfindungsgemäßen Verwendung liegt im Bereich von 5 bis 200 mg, mehr bevorzugt 5 bis 150 mg, und beispielsweise 5 bis 80 mg pro Dosiseinheit, ausgedrückt als Gewicht der freien Base.
Die Einheitsdosen können beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Die exakte Dosis hängt vom Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Zustand ab. Naturgemäß kann es erforderlich sein, Routinevariationen der Dosis je nach dem Alter und Gewicht des Patienten sowie der Schwere des zu behandelnden Krankheitszustandes vorzunehmen.
Durch die Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der durch eine Förderung der Magenentleerung und/oder Milderung von Nausea und Erbrechen gemildert werden kann, zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Menschen oder dem Tier die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon und die Verbindung der Formel (II) oder ein physiologisch annehmbares Salz davon verabreicht.
Weiterhin wird erfindungsgemäß ein pharmazeutisches Präparat zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon und die Verbindung der Formel (II) oder ein physiologisch annehmbares Salz davon enthält.
Auch Präparate, die die Verbindung der Formel (I) in der Form eines physiologisch annehmbaren Äquivalents, wie oben definiert, enthalten, fallen gleichfalls unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Präparate können in herkömmlicher Weise und unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Somit können die Präparate beispielsweise für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden.
Besonders gut geeignete pharmazeutische Präparate für die erfindungsgemäße Verwendung sind solche, die in einer Form vorliegen, welche für die orale oder rektale Verabreichung geeignet ist.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln einnehmen, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmitteln, wie Bindemitteln (zum Beispiel vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (zum Beispiel Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Sprengmitteln (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Befeuchtungsmitteln (zum Beispiel Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, oder sie können als Trockenprodukt für die Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger für den Gebrauch dargeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, wie Suspendierungsmitteln (zum Beispiel Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte genießbare Fette); Emulgierungsmitteln (zum Beispiel Lecithin oder Gummi Acacia); nichtwäßrigen Trägern (zum Beispiel Mandelöl, Ölestern, Ethylalkohol oder fraktionierten Pflanzenölen) und Konservierungsmitteln (zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Präparate können auch Puffer-Salze, Aromatisierungs-, Färbe- und Süßmittel enthalten.
Zubereitungen für die orale Verabreichung können geeigneterweise so formuliert werden, daß sie eine kontrollierte Freisetzung von einem oder von beiden Wirkstoffen ergeben.
Für die bukkale Verabreichung können die Präparate die Form von Tabletten oder Briefchen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden.
Für die parenterale Verabreichung können die Präparate in einer Form dargeboten werden, die für die Bolus-Injektion oder die kontinuierliche Infusion geeignet ist. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform, zum Beispiel in Ampullen oder in Viel-Dosenbehältern, mit zugesetztem Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Präparate können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, einnehmen, und sie können Formulierungs-Hilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ können die Wirkstoffe in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem pyrogenfreien Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
Für die rektale Verabreichung können die Präparate als Suppositorien oder Rententionseinläufe vorliegen, die zum Beispiel herkömmliche Suppositorien-Grundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die erfindungsgemäßen Präparate auch die Form von Depot-Präparaten einnehmen. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können zum Beispiel die Wirkstoffe mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder mit Ionenaustauscherharzen oder als kaum lösliche Derivate, zum Beispiel als kaum lösliches Salz, formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können nach herkömmlichen Techniken hergestellt werden, die in der pharmazeutischen Industrie gut bekannt sind. So können zum Beispiel die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon und die Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon gewünschtenfalls unter Zusatz von geeigneten Hilfsmitteln miteinander vermischt werden. Tabletten können beispielsweise durch direkte Verpressung eines solchen Gemisches hergestellt werden. Kapseln können dadurch hergestellt werden, daß das Gemisch zusammen mit geeigneten Hilfsmitteln in Gelatinekapseln unter Anwendung einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt wird. Formen mit kontrollierter Freisetzung für die orale oder rektale Verabreichung können in herkömmlicher Weise wie bei üblichen Retard-Präparaten formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Präparate können gewünschtenfalls auch in einer Packungs- oder Abgabevorrichtung dargeboten werden, die ein oder mehrere Einheitsdosisformen, die den Wirkstoff enthalten, enthält. Die Packung kann zum Beispiel eine Metall- oder Kunststoffolie, zum Beispiel eine Blister­ packung, sein. Die Packungs- oder Abgabevorrichtung kann Instruktionen für die Verabreichung enthalten. Wenn die Verbindungen der Formeln (I) und (II) als zwei gesonderte Mittel verabreicht werden sollen, dann können sie zum Beispiel in Form einer Doppel- bzw. Zwillingspackung dargeboten werden.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Verbindung der Formel (I). Temperaturen sind in °C.
Beispiel 1 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on
Eine Lösung von 3-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro- 9-methyl-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid (1,7 g) in Wasser (17 ml) wurde mit 2-Methylimidazol (1,4 g) behandelt und sodann 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde abfiltriert, und der Rückstand wurde mit Wasser (3 × 15 ml) gewaschen, wodurch ein Produkt (1,7 g), Fp. 221 bis 221,5°, erhalten wurde. Dieses Material wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (1,4 g), Fp. 231 bis 232°, erhalten wurde.
Beispiel 2 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid-dihydrat
1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on (18,3 g) in einem heißen Gemisch aus Isopropanol (90 ml) und Wasser (18,3 g) wurde mit konzentrierter Salzsäure (6,25 ml) behandelt. Das heiße Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Isopropanol (90 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Es wurde auf 2° abgekühlt, und der Feststoff wurde abfiltriert (21,6 g). Eine Probe (6 g) wurde aus einem Gemisch aus Wasser (6 ml) und Isopropanol (10 ml) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff (6 g), Fp. 178,5 bis 179,5°, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 59,45; H: 6,45; N: 11,5
Theoretische Werte für C₁₈H₁₉N₃O · HCl · 2 H₂O: C: 59,1; H: 6,6; N: 11,5%
Wasserbestimmung gefunden: 10,23%
Theoretische Werte für C₁₈H₁₉N₃O · HCl · 2 H₂O: 9,85%
Die folgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Präparate gemäß der Erfindung, die 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid- dihydrat (Verbindung A) und 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl) phenoxy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanol- succinat (2 :1 ) (Verbindung B) als Wirkstoffe enthalten. Andere physiologisch annehmbare Salze und/oder Solvate der Verbindung der Formel (I) und der Verbindung der Formel (II) oder physiologisch annehmbare Salze davon können in ähnlicher Weise formuliert werden.
Tabletten für die orale Verabreichung
Tabletten können nach normalen Methoden, wie Direktverpressung oder Naßgranulierung, hergestellt werden.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardtechniken filmbeschichtet werden.
Die Verbindung A und die Verbindung B werden mit den Hilfsmitteln vermengt. Das resultierende Gemisch wird in einer geeigneten Tablettenpresse, die mit normalen konkaven 8-mm- Stempeln ausgerüstet ist, zu Tabletten verpreßt.
Naßgranulierungs-Tablette
mg/Tablette
Verbindung A
10,0
Verbindung B 23,3
Lactose BP 134,7
Stärke BP 20,0
vorgelatinisierte Maisstärke BP 10,0
Magnesiumstearat BP 2,0
Kompressionsgewicht 200,0
Die Wirkstoffe werden durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinisierten Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden zugefügt, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wird sodann zu Tabletten unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm verpreßt.
Tabletten mit anderen Stärken und/oder anderer Kombination von Dosen können durch entsprechende Veränderungen der Mengen der Wirkstoffe und der Hilfsmittel und durch daran erfolgende Anpassung der Stempel hergestellt werden.
Sirup
Dieser kann entweder ein Saccharose enthaltendes oder saccharosefreies Präparat sein.
A. Saccharosesirup
mg/5-ml-Dosis
Verbindung A|10,0
Verbindung B 23,3
Saccharose BP 2750,0
Glycerin BP 500,0
Puffer wie erforderlich
Aromatisierungsmittel wie erforderlich
Färbemittel wie erforderlich
Konservierungsmittel wie erforderlich
gereinigtes Wasser BP, auf 5,0 ml
Die Wirkstoffe, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst und mit Glycerin versetzt. Der Rest des Wassers wird zur Auflösung der Saccharose erhitzt und sodann abgekühlt. Die zwei Lösungen werden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und miteinander vermischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt.
B. Saccharosefrei
mg/5-ml-Dosis
Verbindung A|10,0
Verbindung B 23,3
Hydroxypropylmethylcellulose USP @ (Viskositätstyp 4000) 22,5
Puffer wie erforderlich
Aromatisierungsmittel wie erforderlich
Färbemittel wie erforderlich
Konservierungsmittel wie erforderlich
Süßmittel wie erforderlich
gereinigtes Wasser BP, auf
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, abgekühlt und sodann mit einer wäßrigen Lösung, die die Wirkstoffe enthält, und den anderen Komponenten der Formulierung vermischt. Die resultierende Lösung wird auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt.

Claims (10)

1. Pharmazeutisches Präparat zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, daß es 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H- imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon und 1-Methyl-5-[[3-[3-(1- piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3- methanol oder ein physiologisch annehmbares Salz davon enthält.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,2,3,9-Tetrahydro- 9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol- 4-on in Form des Hydrochlorid-dihydratsalzes verwendet wird.
3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 1-Methyl-5- [[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]amino]-1H-1,2,4- triazol-3-methanol in Form des Succinatsalzes verwendet wird.
4. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Einheits­ dosisform vorliegt und 0,05 bis 25 mg pro Einheitsdosis 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- methyl]-4H-carbazol-4-on oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon und 5 bis 200 mg pro Einheitsdosis 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]amino]- 1H-1,2,4-triazol-3-methanol oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon, wobei beide Mengen als Gewicht der freien Base ausgedrückt sind, enthält.
5. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Form vorliegt, die für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung angepaßt ist.
6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es für die orale Verabreichung in Form von Tabletten vorliegt.
7. Verwendung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl- 1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verabreichung in Verbindung mit 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]amino]- 1H-1,2,4-triazol-3-methanol oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on in Form des Hydrochlorid-dihydratsalzes verwendet wird.
9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das 1-Methyl-5-[[3-[3-(1- piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3- methanol in Form des Succinatsalzes verwendet wird.
10. Doppelpackung, dadurch gekennzeichnet, daß sie getrennte Einheitsdosisformen von 1,2,3,9-Tetrahydro- 9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol- 4-on oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon und 1-Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy] propyl]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-methanol oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon in Assoziation für die getrennte Verabreichung enthält.
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