DE3686622T2 - Verwendung von dioxopiperidin-derivaten zur behandlung von anxietas, zur herabsetzung von chronischen abnormal hohen gehirn-spiegeln serotonins oder 5-hydroxy-indolessigsaeure und zur behandlung von bakteriellen oder viralen infektionen. - Google Patents
Verwendung von dioxopiperidin-derivaten zur behandlung von anxietas, zur herabsetzung von chronischen abnormal hohen gehirn-spiegeln serotonins oder 5-hydroxy-indolessigsaeure und zur behandlung von bakteriellen oder viralen infektionen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Angstzuständen oder die Beeinflussung der anxiogenen Wirksamkeit von Benzodiazepin-Inversionsagonisten durch bestimmte 3-Phenyl-3-aminoalkyl-4-methyl-2,6-dioxopiperidinen und die gemeinsame Verabreichung dieser Verbindungen mit Benzodiazepin- Agonisten oder mit Benzodiazepin-Inversionsagonisten. Die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die diese Dioxopiperidine enthalten, und sieht die Verwendung dieser Verbindungen für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Angstzuständen oder die Beeinflussung der anxiogenen Wirksamkeit von Benzodiazepin-Inversionsagonisten vor.
- Die am meisten beschriebenen Antianxietas-Medikamente sind Benzodiazepin-Agonisten; weiterhin ist es bekannt, daß diese Medikamente durch Wechselwirkung mit einem Benzodiazepin-Rezeptor wirken. Bei Einsatz in geringen Dosen haben sie im wesentlichen keine Nebenwirkungen. Indessen ist ihre Antianxietas-Wirksamkeit oft nicht ausreichend. Eine Erhöhung der Dosis auf eine normalerweise wirksame Menge führt oft zu Nebenwirkungen, wie Schwindel und Sedierung. Diese Dosen können auch zu Gedächtnisbeeinträchtigungen führen. Weiterhin entwickelt sich eine Wirkungstoleranz innerhalb von vier Monaten bei kontinuierlicher Anwendung und besteht ein wesentliches Risiko der Süchtigkeit bei vielen Patienten.
- Die Benzodiazepin-Agonisten umfassen Benzodiazepin-Derivate, die eine 50%-ige Inhibierung von an einen Benzodiazepin-Rezeptor gebundenem tritiierten Flunitrazepam bei einer molaren Konzentration unterhalb von 10&supmin;&sup5; und anticonvulsive Wirkungen bei Lebewesen erzeugen, die einer Blockade durch den Benzodiazepin-Antagonisten RO 15-1788 unterworfen wurden. Herausstehend untere den Benzodiazepin-Agonisten sind Chlordiazepoxid (7-Chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-Benzodiazepin-4oxid), Diazepam (7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on), Bromazepam (i.E. 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-Pyridyl)-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on), Prazepam (7-Chlor-1-(cyclopropylmethyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on), Oxazepam (7-Chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on), Medazepam (7-Chlor-2,3-hydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-Benzodiazepin), Lorazepam (7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepine-2-on), Clorazepat (7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-Benzodiazepin-3-carboxysäure), Flunitrazepam (5-(2- Fluorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on), Nitrazepam (1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4benzodiazepin-2-on), und Clobazam (7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-Benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion).
- Spezifische Benzodiazepin-Antagonisten stehen nun zur Verfügung, die ihnen innehaftende Eigenschaften aufweisen, die entgegengesetzt sind zu denen von Benzodiazepin-Agonisten und als "Benzodiazepin-Inversionsagonisten" (Benzodiazepin inverse agonists) bezeichnet werden. Diese Inversions-Agonisten verbessern die Leistung von Lebewesen beim Lernen und Erinnern an Tests, und es wird angenommen, daß sie nützlich sein könnten bei der Behandlung von Altersdementia und Alzheimer'scher Krankheit. Indessen sind sie anxiogen sowohl gegenüber Tieren als auch Menschen, wodurch ihrer Einsatzfähigkeit Grenzen gesetzt sind.
- Die Benzodiazepin-Inversionsagonisten umfassen Verbindungen, die eine 50%-ige Inhibierung der Flunitrazepam-Bindung an einen Benzoalazepin-Rezeptor bei einer molaren Konzentration von weniger als 10&supmin;&sup5; erzeugen und Vorkrämpfe oder krampfartige Effekte bei Tieren auslösen, die einer Blockade durch den Benzodiazepin-Antagonisten RD 15-1788 unterworfen wurden. Hervorzuheben unter den Benzodiazepin-Inversionsagonisten sind Methyl-betacarbolin-3-carboxylat, Ethyl-beta-carbolin-3carboxylat, Methyl-6,7-dimethoxy-4-ethyl-beta-carbolin-3-carboxylat und 3-Methylaminocarbonyl-beta-carbolin.
- Es wird im allgemeinen angenommen, daß Benzodiazepin-Agonisten und Inversionsagonisten ihre jeweilige anxiolytische oder anxiogene Wirkung durch jeweils erhöhende oder erniedrigende Kupplungsfunktion von dem Benzodiazepin-Rezeptor an den Gammaaminobuttersäure (GABA)-Rezeptorchlorid-Kanalkomplex ausüben. Es ist auch bekannt, daß Benzodiazepin-Agonisten das Turnover von Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5HT) reduzieren, indessen ist die Signifikanz dieser Reduktion nicht vorbekannt.
- In GB 1455687 (und ebenso in AU 480855, BE 808958, DE 23630526, FR 7346904, JP 6053014 und US 3963729) ist beschrieben, daß 3-phenyl-3-aminoalkyl-4-methyl-2,6dioxopiperidin-derivate auf das zentrale Nervensystem, insbesondere antidepressiv wirken. Diese Verbindungen umfassen solche gemäß der nachfolgenden Formel I
- R&sub1; Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy,
- R&sub2; Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff
- R&sub3; jeweils unabhängig Methyl oder Ethyl,
- R&sub4; Wasserstoff oder Methyl,
- R&sub5; Wasserstoff oder Methyl und
- n 2 oder 3
- Typische Beispiele von diesen Verbindungen gemäß der Formel I sind entsprechend der US-PS: 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3''-N,Ndimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin, 3-(3'- Methoxyphenyl)-3-(2''-N,N-dimethyl-aminoethyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin, 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminoethyl)-4-methyl-2,6-dioxopiperidin und 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminoethyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxopiperidin.
- In der US 4 461 771 wurde vor kurzem beschrieben, daß Verbindungen der Formel I, in der R&sub4; Methyl entspricht und R&sub5; Wasserstoff ist, in vitro die Wirksamkeit der Tryptophanhydroxylase durch Blockieren der durch Depolarisation induzierten Wirkung des Enzyms in dem Hirnstamm reduzieren und daher möglicherweise in der prophylaktischen Behandlung des streßreichen Migräneleidens verwendbar sein könnten. Auch wurde berichtet, daß wenigstens eine Verbindung gemäß der Formel I 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin; AGN 2979) in vitro ebenfalls die Wirkung der Tryptophanhydroxylase blockiert, die resultiert aus der Exposition von Hirnstammstücken mit metabolischen Inhibitoren oder Methylxanthinen oder induziert durch Inkubation von obenaufschwimmenden Präparationen des Enzyms unter Phosphorylisierungsbedingungen (Boadle-Biber, M.C. et al, Biochm.Pharmacol.35, 1521-6(1986)). Indessen wurde auch berichtet, daß AGN 2979 keine signifikante Wirkung auf das nichtaktivierte Enzym in vitro aufweist (Boadle-Biber, M.C. et al, aaO).
- Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I eine anxiolytische Wirkung aufweisen, und zwar augenscheinlich ohne eine Affinität zu haben für oder irgendeine Aktion auszulösen auf den Benzodiazepin-Rezeptor. Der Erfinder nimmt an, daß diese Aktivität verursacht wird durch eine Verminderung vom Turnover des 5HT, resultierend aus der Inhibierung der Aktivität der Tryptophanhydroxylase, und dadurch angezeigt wird, daß das Turnover des 5HT ein wichtiger Faktor für den Eintritt der anxiolytischen und anxiogenen Wirkungen ist. Demzufolge sind die Verbindungen brauchbar für die Behandlung der Anxietät und weiterhin für die Verminderung einer Gewöhnung an Benzodiazepin-Agonisten (durch Mitverabreichung mit graduell reduzierten Benzodiazepin-Dosen) und die Beeinflussung der anxiogenen Wirkung von Benzodiazepin-Inversionsmitteln.
- Demzufolge wird nach einem ersten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung vorgesehen, eine Verbindung entsprechend der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Angstzuständen einzusetzen. Die anxiolytische Wirkung der Verbindungen entsprechend der Formel I kann beurteilt werden durch Beobachtung der explorativen Aktivität von Ratten bei der erhöhten Plus-Verwirrungsmethode von Fellow und File (Pharmacol. Biochem.Behav. 24, 525-529(1986)).
- Wie oben dargelegt, wird angenommen, daß der pharmakologische Mechanismus für die anxiolytische Aktivität der Verbindungen entsprechend er Formel I beruht auf ihrer Wirkung einer Blockierung der Depolarisitons-Aktivierung der Tryptophenhydroxylase, die resultiert in einer Verminderung des 5HT- Turnover. Diese Verminderung kann gemäß der Methode von Neff, Tozer und Brodie, beschrieben von Sugrue et al. (European J. Pharmacol.40, 121-30 (1976)), bestimmt werden. Zur Veranschaulichung vermindert eine ip-Dosis von 10 mg/kg von ACH 2979 das stündliche Turnover 5HT bei Ratten um 90%. Die Verbindungen entsprechend der Formel I können auf verschiedenste Weise verabreicht werden, um den gewünschten anxiolytischen Effekt zu erreichen. Die Verbindungen können allein oder in der Form von pharmazeutischen Preparationen dem zu behandelnden Patienten zugeführt werden, entweder oral oder parenteral, z. B. subcutan oder intravenös. Die Menge der zu verabreichenden Verbindung kann variieren und eine jede für die Angsthemmung ausreichende Menge sein. In Abhängigkeit vom Patienten und der Verabreichungsmethode läßt sich die Quantität der zu verabreichenden Verbindung in einem weiten Bereich variieren und so erreichen, von etwa 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg, gewöhnlich 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg vom Körpergewicht des Patienten je Dosis zu geben. Einzeldosen dieser Verbindungen können z. B. enthalten von etwa 10 mg bis 500 mg, gewöhnlich 10 bis 100 mg der Verbindung; die Verabreichung kann 1 bis 4 mal täglich erfolgen.
- Die Verbindungen entsprechend der Formel I haben im wesentlichen keinen Einfluß auf Benzodiazepin-Rezeptoren. Die Kapazität von einer ausgewählten Anzahl von Verbindungen entsprechend der Formel I zum Verdrängen von tritutiertem Flunitrazepam von Benzodiazepin-Rezeptoren wurde bestimmt; die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle I Verbindung gemäß der Formel 1 Diazepam* IC&sub5;&sub0;(uM) [³H]Flunitrazepam-Bindung *7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
- Das Nichteinwirken auf Benzodiazepin-Rezeptoren macht die Verbindungen entsprechend der Formel I besonders verwendbar für die gemeinsame Verabreichung mit Benzodiazepin-Agonisten; denn die Verbindungen scheinen ihre anxiolytische Aktivitäten auf verschiedenen Wegen auszuüben.
- Demzufolge sind gemäß der vorliegenden Erfindung in zweiter Hinsicht anxiolytische Pharmazeutika vorgesehen, die einen Benzodiazepin-Agonisten und eine Verbindung entsprechend der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten.
- Als drittes wird gemäß der Erfindung eine Packung vorgeschlagen, die eine Anzahl von in pharmazeutisch geeigneter Dosierung vorliegenden Benzodiazepin-Agonisten und getrennt davon eine Anzahl von in geeigneter Dosierung vorliegenden Verbindungen entsprechend der Formel 1 oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon enthält.
- Ein vierter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Angstzuständen durch eine Kombinations-Therapie mit einem Benzodiazepin-Agonisten und einer Verbindung entsprechend der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
- Die Kombinations-Therapie ermöglicht eine niedrige, gut verträgliche Dosis von einem zu verwendenden Benzodiazepin-Agonisten (mit dem von diesem bedingten sedierenden Effekt) unter Erhalt eines extrem wirksamen kombinierten sedierenden und anxiolytischen Ergebnisses, das besser ist als das mit einer erhöhten Dosis vom Benzodiazepin allein. Die Kombination wird besonders gut vertragen ohne Beschwerden verursachende Nebenwirkungen. Dieser Aspekt der Erfindung findet besondere Anwendung bei der Behandlung von psychotisch Depressiven, die sowohl unter Anxietät und Depression leiden als auch Probleme mit dem Einschlafen haben.
- Die beiden Wirkstoffe können zur Erreichung des erwünschten Effekts auf verschiedenste Weise verabreicht werden. Sie können alleine oder in der Form von pharmazeutischen Präparationen dem zu behandelnden Patienten oral oder parenteral, z. B. subcutan oder intravenös, gegeben werden. Die Menge der verabreichten Verbindung kann variieren und von jeder in Bezug auf die Anxietät wirksamen Höhe sein.
- Selbstverständlich variiert die Dosis unter Beachtung des Verhältnisses der Kombination von dem Benzodiazepin-Agonisten und der eingesetzten Verbindung entsprechend der Formel I, der Verabreichungsmethode, dem Patienten und der gewünschten Therapie. Im allgemeinen beträgt eine geeignete tägliche Menge an dem Dioxopiperidin-Derivat gemäß der Formel I: von 50 bis 700 mg, vorzugsweise 150 bis 500 mg. Da die Wirksamkeiten der Benzodiazepin-Agonisten schwanken, kann insoweit ein indiziertes Gewichtsverhältnis von Dioxopiperidin zu dem Benzodiazepin-Agonisten zwischen 400:1 bis 4:1 liegen. In Betracht kommt jedoch eine Dosis von Benzodiazepin in Höhe von 5 bis 50% der täglichen Menge für die Anxietäts-Indikation.
- Die tägliche Dosis kann wie üblich über 2 bis 4 mal am Tag in geteilten Mengen oder einmal oder zweimal je Tag in langzeitwirkender Form verabreicht werden. Der Benzodiazepin-Agonist und das Dioxopiperidin können kombiniert werden zu einer Einzeldosisform oder getrennt gehalten werden bis zur gemeinsamen Verabreichung.
- Das Nichteintreten einer Wirkung auf die Benzodiazepin-Rezeptoren macht die Verbindungen entsprechend der Formel I besonders geeignet für die gemeinsame Verabreichung mit Benzodiazepin-Inversionsagonisten zur Beeinflussung der anxiogenen Wirksamkeit von diesen; ihre Brauchbarkeit erstreckt sich daher auf die Behandlung von Altersdemenz und Alzheimer'schen Krankheit.
- Demzufolge sieht die Erfindung als fünften Gesichtspunkt eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die einen Benzodiazepin-Inversionsagonisten und eine Verbindung entsprechend der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
- Als sechstes ist erfindungsgemäß eine Packung vorgesehen, die eine Anzahl von einer pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsform eines Benzodiazepin-Inversionsagonisten und getrennt davon eine Anzahl von einer pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsform von einer Verbindung entsprechend der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
- Gemäß einem siebten Gesichtspunkt wird erfindungsgemäß die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Altersdemenz oder Alzheimer'scher Krankheit durch die Kombinationstherapie von einem Benzodiazepin-Inversionsagonisten und einer Verbindung entsprechend der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren davon vorgeschlagen.
- Die beiden Wirkstoffe können zur Erzielung des gewünschten Effekts in verschiedener Form verabreicht werden. Sie können für sich alleine oder in der Form einer pharmazeutischen Präparation dem zu behandelnden Patienten oral oder parenteral, z. B. subcutan oder intravenös gegeben werden.
- Die Dosierung hängt natürlich von dem Verhältnis für die Kombination vom Benzodiazepin-Inversionsagonisten und der eingesetzten Verbindung der Formel I, der Verabreichungsform, dem Patienten und der gewünschten Therapie ab. Im allgemeinen beträgt eine geeignete Dosis von den Dioxopiperidin-Derviaten entsprechend der Formel I 50 bis 700 mg, vorzugsweise 150 bis 500 mg. Insofern als die Wirksamkeiten der Benzodiazepin-Inversionsagonisten variieren, liegt das indizierte Gewichtsverhältnis vom Dioxopiperidin zu dem Benzodiazepin-Inversionsagonisten zwischen 200 bis 1 bis 4:1.
- Die Tagesdosis kann 2 bis 4 mal pro Tag in Teilmengen oder einmal oder ,zweimal in langzeitwirksamer Form gegeben werden. Die Benzodiazepin-Inversionsagonisten und Dioxopiperidine können in einer Einzeldosisform kombiniert werden oder getrennt bis zum jeweiligen Gebrauch gehalten werden.
- Bei den Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I sind die Phenylreste in einer oder beiden meta-Stellungen substituiert durch Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy. Derzeit ist es bevorzugt, daß der (die) Substituenten Hydroxy oder besonders Methoxy ist (sind). Es ist ebenfalls bevorzugt, daß nur ein Substituent vorliegt, aber im Falle von zwei Substituenten diese übereinstimmen.
- Die Aminogruppe in den Verbindungen entsprechend der Formel I ist Dimethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino, wobei Dimethylamino gegenwärtig bevorzugt wird. Die Aminogruppe ist mit dem Piperidinring verbunden durch einen zweiwertigen Ethylen-(also n = 2)- oder Trimethylen-(also n = 3)-Rest, wobei Trimethylen derzeit bevorzugt wird.
- Der Piperidinring in den Verbindungen der Formel I ist in der 4-Stellung mit Methyl substituiert und enthält gegebenenfalls noch eine oder zwei weitere Methylgruppen in der 4- und/oder 5-Stellung. Gegenwärtig wird bevorzugt, daß eine weitere Methylgruppe in der 4- oder 5-Stellung, besonders in der 4-Stellung, vorhanden ist. Beispiele von Verbindungen der Formel I umfassen die nachstehenden:
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2''-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin (Verbindung 2979, siehe später),
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2''-N,N-diethylminoethyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3''-N,N-diethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidine,
- 3-(3'-Hydroxyphenyl)-3-(2''-N,N-dimethylaminoethyl)-4 ,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Hydroxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2''-N,N-dimethylaminoethyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxopiperidin (Verbindung 2939, siehe später),
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxopiperidin (Verbindung 3181, siehe später),
- 3-(3'-Ethoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Ethoxyphenyl)-3-(3''-N,Ndethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminoethyl )-4,4- dimethyl-2,6-dioxopiperidin, (Verbindung 3222, siehe später),
- 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(2''-N,N-dimethylamino-ethyl)-4,4- dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,5- dimethyl-2,6-dioxopiperidin und
- 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(2''-N,N-dimethylaminoethyl)-4,5- dimethyl-2,6-dioxopiperidin.
- Die obigen Verbindungen können verabreicht werden in der Form der freien Base, des Alkalimetall- oder Erdalkalisalzes oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, mit der Maßgabe, daß ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz normalerweise nicht kombiniert wird mit einem Säureadditionssalz innerhalb einer Formulierung. Repräsentative Säureadditionssalze umfassen die Salze organischer Säuren, wie das Maleat oder Methansulfonat, oder Salze von Mineralsäuren, wie das Hydrochlorid oder Perchlorat.
- Die pharmazeutischen Formulierungen, in denen die Wirkstoffe gemäß der Erfindung normalerweise hergestellt werden, sind an sich in der Pharmazie allgemein bekannt und enthalten im allgemeinen wenigstens einen Wirkstoff gemäß der Formel I in Abmischung oder anderweitiger Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel dafür. Zur Herstellung derartiger Formulierungen wird der Wirkstoff üblicherweise mit einem Träger vermischt oder in einem Verdünnungsmittel verteilt oder eingeschlossen oder eingekapselt zu einer Kapsel, einem Sachet, Kachet, Papier oder anderen Behälter. Die Träger oder Verdünnungsmittel können fest, halbfest oder flüssig sein und dienen als Träger, Corrigens oder Medium für den Wirkstoff. Geeignete Träger und Verdünnungsmittel sind an sich wohlbekannt.
- Die Formulierungen können für eine enterale oder parenterale Verwendung angepaßt werden und dem Patienten dann in der Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Zäpfchen, Sirup, Suspensionen verabreicht werden.
- Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I und jeder Benzodiazepin-Agonist oder Inversionsagonist im Falle der gemeinsamen Verabreichung oral als eine Einzeldosis gegeben. Im Falle der gemeinsamen Verabreichung, wie in der Einzeldosisform, können die Wirkstoffe darin getrennt enthalten sein, z. B. in getrennten Schichten in einer Schichttablette. Gewöhnlich ist in einer jeden Einzeldosis die Verbindung entsprechend der Formel I im Bereich von 25 bis 200 mg vorhanden: jede Einzeldosis für den Benzodiazepin-Agonisten oder - Inversionsagonisten liegt im Bereich von 0,05 bis 50 mg.
- Der hier verwendete Ausdruck "Einzeldosisform" soll eine einzelne oder mehrfache Dosisform mit der Menge an Wirkstoff in Abmischung mit oder anderweitig in Assoziation mit einem Verdünnungsmittel oder Träger ,sein, wobei diese Menge so ist, daß eine oder mehrere vorherbestimmte Einheiten für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt werden. Im Falle von Mehrfachdosierungsformen, wie Flüssigkeiten oder eingekerbten Tabletten ist die vorherbestimmte Einheit ein Bruchteil dieser Mehrfachdosisform, z. B. 5 ml (ein Teelöffel) an der Flüssigkeit oder die Hälfte bzw. ein Viertel der gekerbten Tablette.
- Neben den Wirkstoffen können die Zusammensetzungen noch pharmazeutisch inerte organische oder anorganische Adjuvantien gegebenenfalls Granulationsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Dispergiermittel, Netzmittel und Schutzmittel enthalten. Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen noch färbende, duftende und süßmachende Substanzen enthalten. Adjuvantien für die Herstellung von Tabletten können z. B. sein: Calciumcarbonat, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Mannit oder Talkum. Stärke und Alginsäure oder mikrokristalline Cellulose können als Granulier- und zerfallende Mittel verwendet werden; Stärke; Polyvinylpyrrolidon und Gelatine können als Bindemittel eingesetzt werden sowie Magnesiumstearat, Stearinsäure, kolloidale Kieselsäure und Talkum als Gleitmittel vorliegen. Die Tablettenform kann umhüllt oder nicht umhüllt sein; der Überzug hat dabei den Zweck, Zerfall und Adsorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern. Geeignete Suspendiermittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen sind z. B. Methylcellulose und Natriumalginat. Kapselformulierungen können den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem inerten Verdünner, wie Calciumphosphat, Kornstärke, Lactose oder Mannit enthalten.
- Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden in keiner Weise beschränkenden Beispiele weiter erläutert.
- Durch übliche Techniken werden Tabletten hergestellt, von denen jede die folgende Zusammensetzung aufweist:
- mg/Tablette
- (a) Verbindung AGN 2979, als Base 50
- (b) Lactose 51,5
- (c) Maisstärke, getrocknet 45
- (d) Magnesiumstearat 1,5
- mg/Supp.
- (a) Verbindung AGN 2979, HCl 20
- (b) Theobromöl (Kakaobutter) 980
- Die Verbindung (a) wird gepulvert und durch ein BS No 100-Sieb gegeben und vermahlen mit dem geschmolzenen Öl bei 45ºC unter Bildung einer weichen Suspension. Die Mischung wird gut gerührt und zur Gewinnung von Zäpfchen in Formen gegossen, jede in der Größe 1 g.
- Tabletten-Formulierung
- (a) Verbindung AGN 2979, als Base 100 g
- (b) Tranxen 10 g
- (c) Weizenstärke 7 g
- (d) Lactose 20 g
- (e) Magnesiumstearat 1 g
- Die Mischung wird zu 1000 Tabletten verpreßt, von denen jede 138 mg wiegt. Analog kann man eine gleiche Gewichtsmenge von der Verbindung AGN 2939 oder 50 g von der Verbindung AGN 3222 einsetzen statt der Verbindung AGN 2979.
- Pillen-Formulierung je Pille
- (a) Verbindung AGN 2979, HC1 50 mg
- (b) Diazepam 3 mg
- (c) Kornstärke 45 mg
- (d) flüssige Glucose 7 ml
- Die Pillen werden hergestellt unter Vermischen der Wirkstoffe (a) und (b) und der Kornstärke, danach wird die flüssige Glukose zugesetzt und das Ganze zur Bildung einer plastischen Masse verknetet, aus der die Pillen geschnitten und geformt werden.
- Gelatinekapsel-Formulierung je Kapsel
- (a) Verbindung AGN 2979, HCl 50 mg
- (b) Chlordiazepoxid 2,5 mg
- (c) Talkum 20 mg
- Die Kapseln werden hergestellt unter Hindurchgeben der trockenen gepulverten Wirkstoffe (a) und (b) sowie des gepulverten Talkums durch ein feinmaschiges Sieb und gutes Vermischen. Das Pulver wird dann in harte Gelatinekapseln mit einer Nettofüllung von 72,5 mg je Kapsel eingefüllt.
- Zäpfchen
- (a) Verbindung AGN 2979, HCl 20 mg
- (b) Diazepam 1 mg
- (c) Theobromöl (Kakaobutter) 979 mg
- Die Verbindung (a) wird gepulvert und durch ein BS100 Sieb gegeben und dann mit dem geschmolzenen Theobromöl bei 45ºC unter Bildung einer Weichen Suspension vermischt. Die Mischung wird nach gutem Verrühren in Formen eingefüllt unter Bildung der Zäpfchen mit nominal 1 g.
- Dieses Beispiel erläutert die anxiolytische Wirksamkeit der Verbindungen entsprechend der Formel 1.
- 57 männliche, mit einer Haube versehene Lister-Ratten (Olac Ltd., Bicester) wurden in Bezug auf die explorative Aktivität gemäß dem als "elavated plus-/maze" bezeichneten Versuch von Pellow und File (Pharmacol. Biochem.Behav., 24, 525-529 (1986)) untersucht. Die Ratten wurden wahllos zusammengefaßt zu einer Kontrollgruppe (11 Ratten) oder Testgruppen für eine Injektion mit 3 mg/kg AGN 2979 (7 Ratten), 10 mg/kg AGN 7979 (8 Ratten), 30 mg/kg (8 Ratten), 60 mg/kg (8 Ratten), 80 mg/kg (7 Ratten oder 100 mg/kg (8 Ratten).
- Eine jede Ratte wurde intraperitoneal 30 Minuten vor dem Versuch injiziert; die Untersuchung der Ratten erfolgte in wahlloser Ordnung zwischen 1400 und 1600 Stunden.
- Eine jede Ratte wurde in das zentrale Quadrat der Versuchsanordnung eingebracht und von einem die Arzneibehandlung nicht kennenden Beobachter geprüft. Die Anzahl der Eintritte in die offenen und geschlossenen Arme und die Verweilzeit in jedem Armtyp wurde festgestellt. Die Anordnung hatte eine kreuzförmige Struktur mit entgegengesetzten offenen Armen (50·10 cm) und entgegengesetzten geschlossenen Armen (50·10·40 cm) mit offenen Dächern. Insgesamt zeigte sich bei AGN 2979 eine signifikante Erhöhung der prozentualen Anzahl von Eintritten in die offenen Arme (F (5,50) = 3,51, p 0,01), eine signifikante Verminderung der Gesamtanzahl an Eintritten in die Arme (F (6,50 = 6,3, p 0,0001), jedoch keine signifikante Wirksamkeit in Bezug auf den Prozentanteil der Verweilzeit auf den offenen Armen (F (6,50) = 2,1, p 0,7). Die durchschnittliche Prozentanzahl von Eintritten in offene Arme, die durchschnittliche prozentuale Verweilzeit auf den offenen Armen und die durchschnittliche Gesamtanzahl von Eintritten in die Arme sind in der nachstehenden Tabelle II zusammen mit den jeweiligen Standardabweichungen angeführt. Tabelle II Dosis % der Eintritte in offene Arme % der Zeit auf den offenen Armen Gesamteintritte
- Die Ergebnisse zeigen, daß AGN 2979 anxiolytisch zumindest bei einer Anfangs-ip-Dosis von 100 mg/kg wirksam ist und sedierend bei Anfangseinzel-ip-Dosen von 60, 80 und 100 mg/kg wirkt. Es ist jedoch zu erwarten, daß bei einem Dauerversuch die anxiolytische Wirkung sich auch bei Dosen unter 100 mg/kg zeigt und daß die sedierende Wirkung aufhören wird.
- Die festgestellte anxiolytische Wirkung liegt zwischen der vorher für Chlordiazepoxid und Diazepam erhaltenen und ist wenigstens so gut wie die, die mit dem Pyrazolopyridazinderivat Tracazolat und dem Triazolopyridin CL 218 872 (siehe Pellow und File, Pharmacol.Biochem.Beh., 24, 525-529 (1986)) erhalten wurde.
- Die sedierende Wirkung von AGN 2979 wurde ermittelt gemäß dem Hohlbrett (holeboard)-Test (File und Ward, 11, Psychopharmacologia 44, 53-59 (1975)). 48 männliche, mit Hauben versehene Ratten (Olac.Ltd., Bicester) wurden wahllos zusammengefaßt zu einer Kontrollgruppe (10 Ratten) und zu Testgruppen, denen 3 mg/kg AGN 2979 (9 Ratten), 10 mg/kg (10 Ratten), 30 mg/kg (9 Ratten) oder 100 mg/kg (9 Ratten) injiziert wurden. Jede Ratte wurde 30 Minuten vor Beginn des Versuchs intraperitoneal injiziert. Die Ratten wurden in wahlloser Art zwischen 800 und 1200 Stunden getestet.
- Jede Ratte wurde in das Zentrum von dem Lochbrett gebracht und ihr Verhalten automatisch durch Infrarot- Strahlunterbrechungen 5 Minuten registriert, insgesamt verminderte AGN 2979 die motorische Aktivität (F (4,42) = 7,3, p = 0,001) und die Anzahl der Kopfsenkungen (headdips) (F (4,43) = 2,8, p 0,05).
- Es bestand keine signifikante Abnahme in der Anzahl der erfolgten Aufrichtungen (rears) (F (4,43) = 2,15, p = 0,09) oder die aufgewendete Zeit für Kopfsenkungen (F (4,43) = 2,4, p = 0,06). Die durchschnittlichen Werte der Abweichungen (SD) sind in der nachfolgenden Tabelle III wiedergegeben. Tabelle III Dosis mg/kg mot. Aktivität* (SD) Anz. der Aufrichtungen (SD) Anz. der Kopfsenkungen (SD) Zeit für Kopfsenkungen (SD) * = Anzahl der Strahlunterbrechungen
- Diese Ergebnisse zeigen, daß AGN 2779 zumindest bei einer Anfangseinzel-ip-Dosis von 100 mg/kg sedierend wirkt. Indessen ist der sedierende Effekt maßvoll im Vergleich zu dem von Benzodiazepinen. Wie oben angeführt ist zu erwarten, daß die sedierende Wirkung nachläßt bei längerer Verabreichung von AGN 2979.
- Als ein illustratives Beispiel für den Nachweis der Wirksamkeit einer Kombination von dem Benzodiazepin und einer Verbindung entsprechend der Formel I wurden sechs im Krankenhaus befindliche depressive Patienten behandelt mit dem Dikaliumsalz von Chloazepat (Handelsname Tranxen) mit einer Tagesdosis von 50 mg und einer nichtwirksamen Menge an der Verbindung AGN 2979 (30 bis 150 mg/Tag): Sie zeigten keine signifikante Verminderung in der Hamilton-Anxietätswertung während 14 bis 28 Tagen, jedoch verminderte sich bei 8 im Krankenhaus befindlichen depressiven Patienten, denen Tranxen (50 mg/Tag) zusammen mit der Verbindung AGN 2979 (200 bis 400 mg/Tag) verabreicht worden war, die Hamilton-Anxietätswertung von einem Mittelwert von 35 auf einen Mittelwert von 6 (also 84%ige Verminderung) während 21 bis 28 Tagen.
- Bei den obigen Beispielen wurde die Wirksubstanz in der des Racemats (d, 1) gegeben. Indessen bestehen, wie aus der hier angeführten Formel I erhellt, AGN 2979 und andere Verbindungen dieser Formel als optische Isomere. Experimentelle Arbeiten zeigen bis jetzt, daß die einzelnen Isomeren im wesentlichen eine gleiche Wirksamkeit bei den medizinischen Anwendungen, auf die sich die Anmeldung bezieht, aufweisen.
Claims (22)
1. Verwendung der Erfindung gemäß der Formel I
worin bedeuten:
R&sub1; Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy,
R&sub2; Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff,
R&sub3; jeweils unabhängig Methyl oder Ethyl,
R&sub4; Wasserstoff oder Methyl,
R&sub5; Wasserstoff oder Methyl und
n 2- oder 3
oder von einem Pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalz
davon zu der Herstellung eines Medikaments für a) die Behandlung
von Angstzuständen oder b) die Beeinflussung der anxiogenen
Wirksamkeit von einem Benzodiazepin-Inversionsagonisten.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 wobei R&sub1; Methoxy oder Hydroxy
ist und R&sub2; Methoxy, Hydroxy oder Wasserstoff bedeutet.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R&sub2; Wasserstoff ist.
4. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche,
wobei R&sub3; Methyl ist.
5. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche,
wobei n gleich 3 ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; Methoxy oder Hydroxy
ist, R&sub2; Wasserstoff bedeutet, jedes R&sub3; Methyl darstellt und n
gleich 3 ist.
7. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche,
wobei R&sub4; Methyl ist und R&sub5; Wasserstoff bedeutet.
8. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Dioxopiperidin das
3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethyl-aminopropyl)-4,4dimethyl-2,6-dioxopiperidin ist.
9. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche,
wobei das Medikament für die Behandlung von Angstzuständen
bestimmt ist.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die Verbindung gemäß der
Formel I das alleinige anxiolytische Mittel in dem Medikament
ist.
11. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei das Medikament auch noch
einen Benzodiazepin-Agonisten enthält.
12. Verwendung gemäß einem jeden der Ansprüche 1 bis 8, wobei
das Medikament für die Beeinflussung der anxiogenen Wirksamkeit
von einem Benzodiazepin-Inversionsagonisten vorgesehen ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend a) einen
Benzodiazepinagonisten oder Benzodiazepin-Inversionsagonisten
und b) ein 3-Phenyl-3-Aminoalkyl-4-methyl-2,6-dioxopiperidin
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.
14. Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, enthaltend einen
Benzodiazepin-Agonisten.
15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei der Benzodiazepin-
Agonist ausgewählt ist aus Chlordiazepoxid, Diazepam,
Bromazepam,
Prazepam, Medazepam, Lorazepam, Chlorazepat, Nitrazepam
und Flunitrazepam.
16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14 oder 15, wobei das
Verhältnis von der Verbindung der Formel I zu dem Benzodiazepin
von 400:1 bis 4:1 beträgt.
17. Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, enthaltend einen
Benzodiazepin-Inversionsagonisten.
18. Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, wobei das Verhältnis von
der Verbindung gemäß der Formel I zu dem Benzodiazepin von
200:1 bis 4:1 beträgt.
19. Packung enthaltend eine Anzahl von einem Benzodiazepin-
Agonisten in einer pharmazeutisch brauchbaren Dosierungsform
und getrennt davon eine Anzahl von einer Verbindung gemäß der
Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in
einer pharmazeutisch brauchbaren Dosierungsform.
20. Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die
Behandlung von Angstzuständen durch Kombinationstherapie von
einem Benzodiazepin-Agonisten und einer Verbindung gemäß der
Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
21. Packung enthaltend, eine Anzahl von einem Benzodiazepin-
Inversionsagonisten in einer pharmazeutisch annehmbaren
Dosierungsform und getrennt davon eine Anzahl von Verbindungen der
Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in
einer pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsform.
22. Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von Altersdemenz oder der Alzheimerschen Krankheit durch
Kombinationstherapie von einem Benzodiazepin-Agonisten und einer
Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren
Salz davon.
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