DE60122928T2 - Therapeutische zusammensetzung von amlodipin und benazepril / benazeprilat - Google Patents

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Description

  • Calciumkanalblocker (CCBs) und Angiotensin Converting Enzym-Inhibitoren (ACEIs) oder ACE-Hemmer werden weithin verbreitet für die Behandlung von Hypertonie und damit in Verbindung stehenden Erkrankungen und Zuständen verwendet. Ein Stellvertreter der Klasse der CCBs ist Amlodipin, während ein Stellvertreter der Klasse der ACE-Hemmer Benazepril oder Benazeprilat ist.
  • Amlodipin ist 2-[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester. Es wird kommerziell in der Form seines Besilatsalzes unter der Marke NORVASC® als Antihypertensivum verkauft. Amlodipin kann in freier Form oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verabreicht werden. Wenn Amlodipindosierungen in dieser Beschreibung angegeben sind, sind diese so zu verstehen, dass dies die Mengen sind, die der Menge der Äquivalente an freier Base von Amlodipin entsprechen, unabhängig von dem verwendeten Salz, sofern es nicht anders angegeben ist.
  • Es ist bekannt, das eine chronische Antihypertonietherapie mit Amlodipin oft in Verbindung gebracht wird mit Nebeneffekten, wie einem die Dosis beschränkenden peripheren Ödem, insbesondere Gelenksödem. Man glaubt, dass das durch Amlodipin induzierte Gelenksödem z.B. seine Ursache hat in einer bevorzugten Dilatation der präkapillaren Arteriolen im Bein und einem sich ergebenden Ausfluss von Flüssigkeit in den interstitiellen Raum. Die obere Grenze der Monotherapie mit Amlodipin beträgt 10 mg pro Tag und geringere Dosierungen sind bevorzugt für chronische Behandlungen. Dosisformulierungen, die höher sind als 10 mg pro Tag, sind nicht anerkannt von Regulationsbehörden oder werden nicht vermarktet, da bei vielen empfindlichen Individuen Nebeneffekte, wie die oben genannten, die Wirksamkeit beschränken können und letztlich zu einer Unterbrechung der Therapie führen können. Wie hierin verwendet, bezieht sich eine „hohe Dosis" oder eine „höhere Dosis" von Amlodipin auf tägliche Dosierungsmengen, die größer sind als 5 mg Amlodipin, vorzugsweise von 6 bis 40 mg, ganz besonders bevorzugt 7,5 bis 20 mg, z.B. 7,5, 10, 15 oder 20 mg, besonders bevorzugt mindestens 10 mg, z.B. 10, 12,5, 15 oder 20 mg, ganz besonders bevorzugt 10 oder 20 mg. Zur Verabreichung an jedem zweiten Tag sind Dosierungen von 10 bis 60 mg, vorzugsweise 20 bis 40 mg, z.B. 20, 30 oder 40 mg, insbesondere 40 mg, bevorzugt.
  • Benazepril ist [S-(R*,R*)]-3-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benazeprin-1-essigsäure. Es wird kommerziell verkauft in der Form des Hydrochloridsalzes unter den Marken LOTENSIN® oder CIBACEN® als Antihypertensivum. Benazeprilat ist die Disäureform von Benazepril, das gebildet wird durch Spaltung der Estergruppe und ist der wirksame Metabolit von Benazepril. Benazepril und Benazeprilat können in freier Form oder als pharmazeutisch annehmbare Salzform verabreicht werden. Wenn Benazeprildosierungen hierin angegeben sind, ist dies so zu verstehen, dass dies die Mengen von Benazepril und Benazeprilat sind, die Benazeprilhydrochloridäquivalenten entsprechen, unabhängig von der tatsächlich verwendeten Salzform, sofern es nicht anders angegeben ist.
  • Die Therapie unter Verwendung von Benazepril oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder Benazeprilat liegt im Bereich von 10 mg bis 80 mg pro Tag. ACE-Hemmer können jedoch nur mäßig wirksam sein bei nicht kaukasischen Populationen, insbesondere bei Afroamerikanern, und bei Patienten, bei denen das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem (RAAS) bereits unterdrückt ist. Wie hierin verwendet bezieht sich eine „hohe Dosis" oder eine „höhere Dosis" von Benazepril auf Dosierungsmen gen, die solchen entsprechen, die größer sind als 20 mg Benazeprilhydrochlorid, vorzugsweise von 21 bis 160 mg, vorzugsweise 40 bis 80 mg, z.B. 40 mg oder 80 mg. Dosismengen dieses Arzneimittels können auch jeden zweiten Tag gegeben werden in Kombination mit Amlodipin am gleichen Tag oder an verschiedenen oder alterierenden Tagen, an denen Amlodipin verabreicht wird. In beiden Fällen würde die Menge an Benazepril vorzugsweise konstant gehalten werden.
  • Fixe Dosiskombinationen von Amlodipin und Benazepril werden vermarktet unter dem Handelsnamen Lotrel®. Entsprechende Mengen der Wirkstoffe oder wirksamen Inhaltsstoffe sind 2,5 mg Amlodipin und 10 mg Benazepril, 5 mg Amlodipin und 10 mg Benazepril und 5 mg Amlodipin und 20 mg Benazepril, wobei die Mengen an Amlodipin der freien Base entsprechen und die Mengen an Benazepril dem Hydrochlorid entsprechen. Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff „Lotrel® Kombination" auf diese Dosierungskombinationen.
  • Die EP 0 795 327 A befasst sich mit der Verwendung von Amlodipin für die Behandlung und Prophylaxe von kongestiver Herzinsuffizienz von nicht ischämischem Ursprung. Der Anspruch 11 der EP 0 795 327 A offenbart ein pharmazeutisches Produkt, das Amlodipin und Benazepril umfasst für die Behandlung oder Reduktion der Morbidität und/oder Mortalität bei einem Säuger mit kongestiver Herzinsuffizienz aufgrund einer nicht ischämischen Ethiologie.
  • J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993, 21, 405, befasst sich mit einer Untersuchung der hämodynamischen Effekte von Amlodipin und Benazeprilat bei spontan hypertensiven Ratten. Es offenbart Dosierungen von Amlodipin von 0,25 bis 4 mg/kg und Dosierungen von Benazeprilat von 0,1 bis 10 mg/kg, die durch Injektion verabreicht werden.
  • Clin. Therapeut. 1996, 18(6), 1213, befasst sich mit dem Vergleich der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit einer kombinierten Amlodipin 5 mg/Benazepril 20 mg Verabreichung und einem Amlodipin 5 mg, Benazepril 20 mg und Placebo bei Patienten, die eine essentielle Hypertonie aufweisen.
  • Cardiovasc. Rev. Rep 1999, 20(7), 368, befasst sich mit einer Untersuchung über die Wirkung einer Kombinationstherapie geringer Dosis mit Amlodipin und Benazepril auf den systolischen Blutdruck. Dosierungen von 2,5 und 5 mg Amlodipin und 10 mg und 20 mg Benazepril werden offenbart. Die Ergebnisse auf den systolischen Blutdruck zeigten (Seite 370, Spalte 2), dass 5 mg Amlodipin/20 mg Benazepril deutlich überlegen war gegenüber 5 mg Amlodipinmonotherapie, und 2,5 mg Amlodipin/10 g Benazepril waren deutlich wirksamer als 2,5 Amlodipin allein.
  • Am. J. Cardiol. 200, 86(11), 1182, ist eine Studie über den Vergleich der Wirksamkeit und Nebeneffekte einer Kombinationstherapie von Benazepril mit entweder Nifedipin oder Amlodipin gegenüber einer Calciumantagonistenmonotherapie hoher Dosis für systemische Hypertonie. Es offenbart eine Kombinationstherapie mit Amlodipin 5 mg/Benazepril 10 mg, Amlodipin 5 mg/Benazepril 20 mg, Amlodipin 5 mg/Benazepril 10 mg gegenüber einer Monotherapie mit Amlodipin 5 mg oder Amlodipin 10 mg.
  • Es gibt einen deutlichen Bedarf, eine Kombination bereitzustellen, die eine höhere Menge des CCB und/oder des ACE-Hemmers umfasst, die nicht nur eine größere Blutdruckkontrolle oder Blutdruck-Steuerung zeigt, sondern auch unenroartete und sogar deutlichere Vorteile gegenüber Kombinationen geringer Dosis von Amlodipin und Benazepril. Solche Vorteile umfassen, unter Verwendung einer solchen Kombination bei der chronischen Behandlung, z.B. die Vermeidung von Nebeneffekten, die in Ver bindung stehen mit hohen Dosierungen oder Dosen von Amlodipin, das Erreichen weiterer nützlicher Wirkungen.
  • Überraschend zeigt die Verabreichung einer Kombination von Amlodipin und Benazepril in hoher Dosis sogar nützlichere Vorteile gegenüber den bekannten Kombinationen geringer Dosis, die vermarktet werden.
  • Die therapeutische Verwendung einer Kombination von Amlodipin und Benazepril, die hier in Erwägung gezogen wird, schließt die Verabreichung dieser Verbindungen ein, so dass die Kombination von Amlodipin und Benazepril jeden zweiten Tag verabreicht werden kann. Gegebenenfalls kann Benazepril allein an den wechselnden oder alternierenden Tagen verabreicht werden, wenn die Kombination jeden zweiten Tag verabreicht wird. Geeigneterweise werden Patienten mit Dosierungsformen versorgt, die (i) Kombinationen von Amlodipin mit Benazepril und (ii) Dosierungsformen umfassen, die Benazepril als wirksamen Inhaltsstoff oder Placebo umfassen, wobei die zwei Dosierungsformen in einer Kollektion (Kit-of-Parts) bereitgestellt werden können, wie unten beschrieben. Die Packungen werden z.B. tägliche Dosierungsmengen von geeigneten wirksamen Inhaltsstoffen in einem Spender, einer Blisterpackung oder mit einer anderen geeigneten Verpackung und Instruktionen umfassen, um zu gewährleisten, dass die geeigneten Tabletten an den wechselnden oder alternierenden Tagen genommen werden und andererseits eine angemessene Compliance oder Befolgung mit einem vorgeschriebenen Dosierungszeitplan gewährleisten. In einer darauf bezogenen Ausführungsform kann Amlodipin in einer hohen Dosis abgewechselt werden mit geringeren Dosierungsmengen dieses Arzneimittels auf einer täglichen Basis in Kombination mit einer täglichen Verabreichung von Benazepril. Typischerweise würde die tägliche Dosierungskonzentration oder der tägliche Dosierungswert von dem Benazepril bei dieser Kur konstant bleiben.
  • Die Verwendung einer Kombination von Amlodipin und Benazepril bzw. Benazeprilat in einer hohen Dosis, wie hierin offenbart, stellt einige überraschend nützliche Wirkungen oder Effekte bereit mit einem Gesamtfehlen von unerwünschten Nebenwirkungen, ausgewählt aus z.B.
    (i) einer größeren Blutdruckkontrolle oder -steuerung (entweder des systolischen oder diastolischen Blutdrucks oder von beiden), insbesondere bei Patienten, die keine Blutdruckwerte erreichen, die als normal oder optimal definiert sind gemäß den WHO Richtlinien für das Management oder Handhaben von Hypertonie; (ii) Reduktion, Vermeidung, Abschwächung oder Verzögerung von Nebenwirkungen, die in Verbindung stehen mit Amlodipin, wie die Dosis beschränkende Bildung von einem peripheren Ödem, z.B. Gelenksödem; (iii) Reduktion des peripheren Widerstands oder mittleren Aortendrucks; (iv) Endorganschutz, insbesondere im Fall der Behandlung von Angina; und (v) Reduktion, Vermeidung, Abschwächung oder Verzögerung der Risiken oder Häufigkeit von Morbidität und Mortalität, insbesondere der Morbidität und Mortalität, die in Zusammenhang steht mit Arteriosklerose.
  • Eine bevorzugte Patientenpopulation zur Anwendung der Kombination, die gemäß dieser Erfindung verwendet wird, wird ausgewählt aus (i) solchen Patienten, die keine Blutdruckwerte erreichen, die als normal oder optimal definiert sind gemäß den WHO Richtlinien der Handhabung oder Behandlung von Hypertonie von 1999 (s. J Hypertens 1999, 17: 151–183); (ii) solchen Patienten mit Angina, die eine größere Kontrolle oder Steuerung der Angina oder des Blutdrucks oder beidem benötigen; (iii) solchen Patienten mit Herzinsuffizienz, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz, die eine größere Kontrolle oder Steuerung des Blutdrucks benötigen und (iv) Patienten, die unter einer Lungenerkrankung oder pulmonalen Hypertonie leiden.
  • Diese überraschenden und heilsamen oder vorteilhaften Wirkungen können bestätigt werden durch Ausführung geeigneter klinischer Untersuchungen oder Experimente in herkömmlichen Tiertestmodellen.
  • Zum Beispiel in klinischen Untersuchungen, wenn eine Kombination verabreicht wird, die verwendet wird in der vorliegenden Erfindung, kann eine positive Dosisantwort gezeigt werden, verringerte Nebenwirkungen werden beobachtet und ein weiter ausgeprägter Blutdruck senkender Effekt wird bei Patienten beobachtet mit verschiedenen Kategorien der Hypertonie, wie schwerer Hypertonie verglichen mit einer Lotrel® Kombination. (Gemäß der WHO weisen Patienten eine schwere Hypertonie auf, die einen systolischen Blutdruck (SBP) von ≥ 180 mm Hg oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) von ≥ 110 mm Hg aufweisen oder Patienten, die sowohl einen SBP von ≥ 180 mm Hg als auch DBP von ≥ 110 mm Hg aufweisen.) In gleicher Weise haben Patienten mit essentieller Hypertonie (MSBBP ≥ 95 mm Hg bis ≤ 115 mm Hg), die die Kombination gemäß der vorliegenden Erfindung erhielten, eine größere Antwortrate als solche Patienten, die eine Lotrel® Kombination erhalten. Vorteilhaft ist insbesondere die Behandlung von Patienten mit moderater oder mäßiger bis schwerer Hypertonie (moderate Hypertonie wird gekennzeichnet durch einen DBP von etwa 100 mm Hg gemäß der genannten WHO Definitionen), am meisten bevorzugt ist die Behandlung von Patienten mit schwerer Hypertonie (z.B. mittlerem ruhenden diastolischem Blutdruck = MSDBP > 105 mm Hg bei der Basislinie oder Grundlinie).
  • Entsprechende klinische Untersuchungen können ausgeführt werden z.B. in einer doppelblinden, zufallsplacebokontrollierten Zwangstitrations-Parallelgruppenuntersuchung. Z.B. werden nach zwei Wochen Auswaschzeitraum und einem zwei Wochen Einzelblindplaceboeinfahrzeitraum Patienten zufällig ausgewählt, um entweder eine Lotrel® Kombination zu erhalten (z.B. 5 mg Amlodipin entsprechend der freien Base und 20 mg Benazepril entsprechend dem Hydrochlorid) oder eine Kombination gemäß der vorliegenden Erfindung (z.B. 10 mg Amlodipin entsprechend der freien Base und 20 mg Benazepril entsprechend der freien Base) über einen Zeitraum von 6 Wochen: Patienten, die Placebo erhalten, verbleiben auf dem Placebo über die gesamten 8 Wochen. Die Wirksamkeit, z.B. die Veränderung des Blutdrucks von der Grundlinie zum Endpunkt, wird bestimmt sowie die Sicherheit, z.B. die Fälle von potenziellen Nebenwirkungen.
  • Die Kombination wird verwendet gemäß der vorliegenden Erfindung für die Behandlung (akute und insbesondere chronische Behandlung) oder Vermeidung oder Verzögerung des Fortschreitens eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Hypertonie (ob von einem malignen, essentiellen, renovaskulären, diabetischen, isoliert systolischen oder anderen sekundären Typ), Herzinsuffizienz, wie kongestive Herzinsuffizienz, Angina (ob stabil oder instabil), Myokardinfarkt, Arteriosklerose, diabetische Nephropathie, Diabetiker-Herz-Myopathie, Niereninsuffizienz, periphere vaskuläre Erkrankung, linksventrikuläre Dysfunktion, wie linksventrikuläre Hypertrophie, kognitive Dysfunktion (wie Alzheimer), einer mit dem Blutdruck in Beziehung stehenden zerebrovaskulären Erkrankung, Schlaganfall, Lungenerkrankung oder pulmonalen Hypertonie und Kopfschmerzen. Sie kann gleichfalls verwendet werden für die Vermeidung, Reduktion, Dämpfung und Verzögerung des Fortschreitens von Nebenwirkungen, die in Verbindung stehen mit der Anwendung einer hohen Dosis von Amlodipin und für den Schutz von Endorganen, die die Nieren und das Herz einschließen, z.B. den Schutz gegen linksventrikuläre Hypertrophie, rechtsventrikuläre Hypertrophie, z.B. wie in Verbindung stehend mit pulmonaler Hypertonie.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination, die Folgendes umfasst
    • (1) einen ACE-Hemmer, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benazepril, Benazeprilat und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, und
    • (2) Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Vorbeugung oder Verzögerung des Fortschreitens eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz, Angina, Myokardinfarkt, Arteriosklerose, diabetische Nephropathie, Diabetiker-Herz-Myopathie, Niereninsuffizienz, periphere vaskuläre Erkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie, kognitive Dysfunktion, einer mit dem Blutdruck in Beziehung stehenden zerebrovaskulären Erkrankung, Schlaganfall, Lungenerkrankung oder pulmonale Hypertonie und Kopfschmerzen; wobei (i) die Menge von Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon eine hohe Dosis ist, wie oben definiert, d.h. dass sie 6 mg bis 40 mg der freien Base entspricht und (ii) die Menge von dem ACE-Hemmer oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon eine hohe Dosis ist, wie oben definiert, d.h. dass sie 20 mg bis 160 mg Benazeprilhydrochlorid entspricht.
  • Fixe Kombinationen von Amlodipin und Benazepril, die verwendet werden gemäß der vorliegenden Erfindung, schließen daher Kombinationen ein von hohen Dosen Amlodipin und hohen Dosen Benazepril in Bereichen, wie oben beschrieben und auch Kombinationen in höheren Dosierungen von Amlodipin, die gegenwärtig zugelassen oder anerkannt sind und vorgesehen sind in Lotrel® Kombinationen, z.B. Kombinationen, die Mengen einschließen, die 10 bis 60 mg Amlodipin entsprechen, und 20 bis 160 mg Benazepril, z.B. Kombinationen, die entsprechen (i) 21 bis 40 mg Amlodipin, vorzugsweise 10 bis 40 mg der freien Base Amlodipin, z.B. 10, 15 oder 20 mg und (ii) 81 bis 160 mg Benazeprilhydrochlorid, vorzugsweise 20 bis 80 mg Benazeprilhydrochlorid, z.B. Kombinationen, die Folgendem entsprechen
    10 mg Amlodipin in Form der freien Base und 20 mg Benazepril-HCl,
    10 mg Amlodipin in Form der freien Base und 40 mg Benazepril-HCl,
    20 mg Amlodipin in Form der freien Base und 40 mg Benazepril-HCl und
    20 mg Amlodipin in Form der freien Base und 80 mg Benazepril-HCl.
  • Das Amlodipin liegt vorzugsweise in der Form von Amlodipinbesilat vor. Das Benazepril liegt vorzugsweise in der Form von Benazeprilhydrochlorid vor.
  • Wie hierin verwendet, schließt der „pharmazeutisch annehmbare Träger" Verbindungen ein, die von den Leuten vom Fach gut bekannt sind und umfasst Hilfsstoffe und Hilfsmittel, die das Verarbeiten der wirksamen Verbindungen in Zubereitungen, die pharmazeutisch verwendet werden können, vereinfachen. Weitere Einzelheiten oder Techniken zur Formulierung und Verabreichung können gefunden werden in der letzten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
  • Die entsprechenden wirksamen Inhaltsstoffe oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann auch verwendet werden in Form eines Solvats, wie eines Hydrats, oder andere Lösemittel einschließen, die verwendet werden zur Kristallisation gemäß herkömmlicher Verfahren.
  • Die Verbindungen, die kombiniert werden, können vorliegen als pharmazeutisch annehmbare Salze. Wenn diese Verbindungen mindestens ein basisches Zentrum aufweisen, können sie Säureadditionssalze bilden.
  • Ein bevorzugtes pharmazeutisch annehmbares Salz von Amlodipin ist das Besilatsalz, das Gegenstand des US Patents US 4 879 303 ist, außerdem das Maleatsalz, wie es gezeigt ist in dem US Patent US 4 572 909 .
  • Vorzugsweise ist der ACE-Hemmer Benazepril oder ein Salz davon, besonders bevorzugt das Hydrochloridsalz davon. Geeignete Salze von Benazepril und Benazeprilat können gefunden werden in dem US Patent US 4 410 520 . Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist das Hydrochloridsalz des ACE-Hemmers am meisten vorteilhaft, wobei die am meisten bevorzugte ACE-Hemmer Verbindung Benazeprilhydrochlorid ist.
  • Die am meisten bevorzugten wirksamen Bestandteile gemäß der vorliegenden Erfindung sind Amlodipinbesilat und Benazeprilhydrochlorid.
  • Die Dosierungsbereiche in Kombinationen, die verwendet werden gemäß der vorliegenden Erfindung, umfassen eine Menge von Amlodipin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon von 21 mg bis 40 mg, vorzugsweise von 6 mg bis 40 mg und eine Menge des ACE-Hemmers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon von 81 mg bis 160 mg, vorzugsweise von 20 mg bis 160 mg in jedem Fall entsprechend der freien Base. Innerhalb solcher Kombinationen beträgt die Menge an Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon vorzugsweise von 6 mg bis 20 mg, insbesondere 10 mg in allen Fällen entsprechend der freien Base. Eine bevorzugte Menge von Benazepril bzw. Benazeprilat oder in jedem Fall eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon beträgt von 20 mg bis 80 mg, vorzugsweise 20 mg bis 40 mg, z.B. 20, 30 oder 40 mg, insbesondere 20 mg, oder von 40 mg bis 160 mg, insbesondere 40 mg bis 120 mg, besonders bevorzugt 40 mg bis 80 mg, z.B. 40, 50, 60, 70 oder 80 mg, insbesondere 40 mg, in allen Fällen oben entsprechend dem Benazeprilhydrochlorid.
  • Eine bevorzugte Menge von Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon beträgt 10 oder 20 mg, und bevorzugte Mengen von Benazepril oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon sind 20 mg, 40 mg oder 80 mg. Am meisten bevorzugt sind alle genannten Dosierungen tägliche Dosierungen. Wie hierin verwendet, bezieht sich eine tägliche Dosis" auf die Gesamtmenge der Arzneimittelsubstanz, die verabreicht wird in einem 24 Stunden Zeitraum, wobei eine einzelne Verabreichung die bevorzugte Behandlungsmethode ist.
  • Die wirksamen Inhaltsstoffe der pharmazeutischen Zusammensetzung, die verwendet werden gemäß der vorliegenden Erfindung, wie hierin beschrieben, können verwendet werden für gleichzeitige Verwendung oder sequentielle Verwendung in einer beliebigen Reihenfolge, für die getrennte Verwendung oder besonders bevorzugt als fixe Kombination.
  • Während der CCB und der ACE-Hemmer zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden können, werden sie am meisten bevorzugt gleichzeitig verabreicht. Am geeignetsten ist auf diese Weise eine einzelne fixe Kombinationsdosierungsform. Der CCB kann jedoch zu Zeitpunkten verabreicht werden, die verschieden sind von der Verabreichung des ACE-Hemmers, und die Erfindungsvorteile werden noch verwirklicht. Wenn sie zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden, sollten der CCB und der ACE-Hemmer innerhalb von 16 Stunden voneinander gegeben werden, vorzugsweise innerhalb von etwa 12 Stunden voneinander, besonders bevorzugt innerhalb von 8 Stunden von jeweils einander, am meisten bevorzugt innerhalb von 4 Stunden nacheinander. Natürlich können diese Zeiträume ausgeweitet werden, wenn die Dosierungsform eine ist, die die Mittel über ausgedehnte Zeiträume verabreichen" wird.
  • Wenn der CCB und der ACE-Hemmer im Wesentlichen gleichzeitig gegeben werden, können sie durch eine einzelne fixe Kombinationsdosierungsform gegeben werden oder durch verschiedene Dosierungsformen, was auch immer geeignet ist. Wenn sie durch verschiedene Dosierungsformen gegeben werden, ist es unabhängig, über welche Route oder über welchen Weg der Verabreichung gleich ist für jedes Mittel oder verschieden ist für jedes Mittel. Jeder beliebiger Weg oder jede beliebige Route der Verabreichung, die bekannt ist für die einzelnen Mittel, ist für die Praxis der vorliegenden Erfindung annehmbar. Besonders bevorzugt werden die Mittel in einer fixen Kombination gegeben oder mindestens im Wesentlichen gleichzeitig, d.h. innerhalb von etwa 1 Stunde nacheinander. Die am meisten geeignete Dosierungsform ist eine orale Dosierungsform, wobei eine orale Verabreichung eine klinisch geeignete Route ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform kann die vorliegende Erfindung gleichfalls verwendet werden als eine Kollektion oder „Kit-of-Parts", z.B. im Sinne davon, dass die Bestandteile, die kombiniert werden gemäß der vorliegenden Erfindung, unabhängig voneinander dosiert werden können oder durch Verwendung von verschiedenen fixen Kombinationen mit unterschiedlichen Mengen der Bestandteile, d.h. gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeitpunkten. Die Teile des Kit-of-Parts können dann gleichzeitig verabreicht werden oder chronologisch gestaffelt, d.h. zu verschiedenen Zeitpunkten und mit gleichen oder verschiedenen Zeitintervallen für jeden Teil des Kit-of-Parts. Vorzugsweise werden die Zeitintervalle so gewählt, dass die Wirkung der behandelten Erkrankung oder des behandelten Zustands in der kombinierten Verwendung der Teile nützlicher ist als die Wirkung, die erhalten werden würde durch die Verwendung von nur einem der Bestandteile.
  • Dosierungen der zwei Mittel schließen alle Dosierungen ein, in denen die Mittel einzeln verwendet werden. Entsprechende Dosierungen für andere Salze von Amlodipin, für freies Benazepril und andere Salze von Benazepril, und Benazeprilat und seinen Salzen sind den Leuten vom Fachmann leicht verständlich. In jeder der Dosierungen, die hierin gezeigt sind, ist der Bereich, der annehmbare Bereich, der basiert auf einem erwachsenen Säuger von etwa 50 bis etwa 70 kg. Modifizierte Dosisbereiche oder Dosierungsbereiche für Säuger von anderen Größen und Zuständen der Entwicklung sind den Leuten vom Fach leicht verständlich.
  • Benazepril und Amlodipin sind normalerweise physikalisch inkompatible Substanzen. Wenn sie daher in eine Einzeldosierungsform einverleibt werden, müssen sie physikalisch getrennt bleiben. Dies kann bewerkstelligt werden auf einem beliebigen in der Technik bekannten unzähligen Wegen, wie zweifach beschichteten Tabletten, beschichteten Pellets von einem Mittel, das einverleibt ist in eine Tablette von der anderen, getrennt beschichteten Pellets von jedem Mittel in einer Kapsel oder Tablette, beschich teten Pellets von einem Mittel in einer Kapsel zusammen mit einem Pulver des anderen Mittels, jedes Mittel getrennt mikroverkapselt und dann zusammengemischt für die Verwendung in einer Tablette oder einer Kapsel, Verwendung einer transdermalen Vorrichtung mit zwei oder mehreren Abteilungen, etc. Aufgrund der Inkompatibilität oder Unverträglichkeit können Kombinationsprodukte der zwei Mittel in einer injizierbaren Lösung nicht wirklich annehmbar sein. Für vorteilhafte Zwecke oder Zwecke der Dienlichkeit wurde gefunden, dass eine beschichtete gepresste Tablette von Benazepril zusammen mit Amlodipinpulver in einer Kapsel die am meisten wünschenswerte orale Form ist.
  • Zum Beispiel umfasst eine pharmazeutische Formulierung, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, zwischen 20 mg und 160 mg Benazeprilhydrochlorid, zwischen 3,4 und 25,843 mg Lactosemonohydrat, zwischen 3,4 mg und 6,801 mg pre- oder vorgelatinierte Stärke, zwischen 0,068 mg und 1,360 mg kolloidales SiO2, zwischen 1,360 mg und 5,440 mg Crospovidon, zwischen 23,4 mg und 185,843 mg mikrokristalline Zellulose, zwischen 1,340 mg und 8,4 mg Magnesiumstearat, zwischen 6 mg und 40 mg Amlodipinbesilat, zwischen 20 mg und 160 mg dibasisches Calciumphosphat und zwischen 2 mg und 16 mg Natriumstärkeglykolat. Gegebenenfalls werden zu der Formulierung zwischen 1,5 mg und 7,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose, gereinigtes Wasser, zwischen 0,075 mg und 0,375 Polysorbat 80 und eine Spur Talk gegeben.
  • Vorzugsweise ist die pharmazeutische Formulierung eine Kapselformulierung, umfassend einen Kern, umfassend zwischen 20 mg und 160 mg Benazeprilhydrochlorid, zwischen 3,4 mg und 25,843 mg Lactosemonohydrat, zwischen 3,4 mg und 6,801 mg pre- oder vorgelatinierte Stärke, zwischen 0,068 mg und 1,360 mg kolloidales SiO2, zwischen 1,360 und 5,440 mg Crospovidon, zwischen 3,4 mg und 25,843 mg mikrokristalline Cellulose, zwischen 0,340 mg und 3,4 mg Magnesiumstearat und ein Pulver, umfassend zwischen 6 mg und 40 mg Amlodipinbesilat, zwischen 20 mg und 160 mg mikrokristalline Cellulose, zwischen 20 mg und 160 mg disbasisches Calciumphosphat, zwischen 2 mg und etwa 16 mg Natriumstärkeglykolat und zwischen 1 mg und 5 mg Mangesiumstearat. Gegebenenfalls werden zwischen 1,5 mg und 7,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose, gereinigtes Wasser, zwischen 0,075 mg und 0,375 mg Polysorbat 80 und eine Spur Talk gegeben.
  • Für die vorliegenden Zwecke sind bevorzugte Säuger Kaninchen, Hunde, Ziegen, Schweine, Schafe, Pferde, Rinder und Primaten, besonders bevorzugt Primaten, am meisten bevorzugt Menschen. Die Erfindung betrifft außerdem eine kommerzielle Packung, die die Kombination der vorliegenden Erfindung zusammen mit Anleitungen für die gleichzeitige, getrennte oder sequenzielle Verwendung umfasst.
  • Die folgenden Beispiele werden dargelegt, um die Erfindung zu veranschaulichen.
  • Beispiel 1
  • Eintausend Kapseln, die 20 mg Benazeprilhydrochlorid und Amlodipinbesilat äquivalent zu 5 mg Amlodipinbase zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung enthalten, wurden wie folgt hergestellt:
    Benazeprilhydrochloridkerne wurden hergestellt unter Verwendung der folgenden Bestandteile:
    1. Benazepril-HCL 20,000 mg
    2. Lactosemonohydrat 32,920 mg
    3. Pregelatinsierte Stärke 5,000 mg
    4. Kolloidales SiO2 1,000 mg
    5. Crospovidon 2,000 mg
    6. Mikrokristalline Cellulose 10,000 mg
    7. Hydriertes Rizinusöl 4,000 mg
    8. Gereinigtes Wasser nach Bedarf
  • Die Komponenten 1 bis 3 werden gemahlen und zusammengemischt, und Wasser wird zugegeben, um das Gemisch zu granulieren. Die nassen Granalien werden gesiebt und im Ofen getrocknet. Die getrockneten Granalien werden dann zusammen gemahlen mit den Bestandteilen 5 bis 7. Der Bestandteil 4 wird gesiebt und dann gemischt mit den anderen Inhaltsstoffen. Das erhaltene Gemisch wird dann in die Form eines Kerns gepresst.
  • Die auf diese Weise hergestellten Kerne werden beschichtet mit einer Beschichtungslösung, die wie folgt hergestellt wird:
    9. Hydroxypropylmehtylcellulose 2910,3 cps 4,881 mg
    10. Polysorbat 80 0,119 mg
    11. Gereinigtes Wasser nach Bedarf
    12. Talk Spuren
  • Der Bestandteil 10 wird in Wasser gelöst, und der Bestandteil 9 wird dazugegeben. Die zuvor hergestellten Kerne werden dann beschichtet mit dieser Lösung, und die nassbeschichteten Tabletten werden getrocknet. Die getrockneten Tabletten werden dann bestäubt mit dem Bestandteil 12.
  • Amlodipinbesilat zur Einverleibung in die Formulierung wird wie folgt hergestellt:
    13. Amlodipinbesilat 6,944 mg
    14. Mikrokristalline Cellulose 124,056 mg
    15. zweibasiges Calciumphosphat 63,000 mg
    16. Natriumstärkeglykolat 4,000 mg
    17. Magnesiumstearat 2,000 g
  • Die Bestandteile 13 bis 16 werden zusammengemischt, und das gemischte Gemisch wird gesiebt und nochmals gemischt. Der Bestandteil 17 wird getrennt gesiebt und dann mit dem nochmals gemischten Gemisch, das das Amlodipin enthält, gemischt.
  • Hartgelatinekapseln Nr. 1 werden verwendet, um ein Benazeprilhydrochlorid zu verkapseln, das einen beschichteten Kern enthält, zusammen mit 200 mg des Amlodipinbesilat enthaltenden Pulvers pro Kapsel.
  • Beispiel 2
  • Eintausend Kapseln, die 40 mg Benazeprilhydrochlorid und Amlodipinbesilat äquivalent zu 10 mg Amlodipinbase zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung enthalten, wurden wie folgt hergestellt.
    Benazeprilhydrochloridkerne werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
    1. Benazepril-HCL 40,000 mg
    2. Lactosemonohydrat 7,090 mg
    3. Pregelatinsierte Stärke 5,440 mg
    4. Kolloidales SiO2 0,907 mg
    5. Crospovidon 3,630 mg
    6. Mikrokristalline Cellulose 9,070 mg
    7. Hydriertes Rizinusöl 1,870 mg
    8. Gereinigtes Wasser Spuren
    • 1. Mische in einem geeigneten Granulator von einem Typ geringer Scherkraft die Benazepril-Arzneimittelsubstanz, Lactosemonohydrat und vorgelatinierte Stärke 20 min lang (der Bereich beträgt von 5 bis 30 min) vor.
    • 2. Granuliere das vorgemischte Pulver in mit 26% gereinigtem Wasser (der Bereich beträgt 16 bis 30%).
    • 3. Nach der Wasserzugabe setze Granulieren 15 min fort (der Bereich beträgt 5 bis 30 min).
    • 4. Mahle die nasse Granulierung durch eine geeignete Siebmühle.
    • 5. Trockne die Nassgranulierung unter Verwendung einer geeigneten Trockenausrüstung, wie einem Wirbelbetttrockner auf weniger als 1% (der Bereich beträgt 0,5% bis 2%) an Restwasser (Verlust beim Trocknen).
    • 6. Mahle die getrocknete Granulierung durch eine geeignete Siebmühle zusammen mit kolloidalem Siliciumdioxid, Crospovidon und mikrokristalliner Cellulose.
    • 7. Lade die gemahlene Granulierung in eine geeignete Mischausrüstung.
    • 8. Gib zu den Pulvern in dem Mischer Magnesiumstearat (gesiebt durch eine geeignete Siebgröße), und mische 5 min lang (der Bereich beträgt 2 bis 10 min).
    • 9. Presse das gemischte Material in Tablettenkerne unter Verwendung einer geeigneten Kompres sionsmaschine oder Pressmaschine vom Rotationstyp.
  • Die auf diese Weise hergestellten Kerne werden gegebenenfalls beschichtet mit einer Beschichtungslösung hergestellt wie folgt:
    9. Hydroxypropylmethylcellulose 2910,3 cps 4,881 mg
    10. Polysorbat 80 0,119 mg
    11. Gereinigtes Wasser nach Bedarf
    12. Talk Spuren
  • Der Bestandteil 10 wird in dem Wasser gelöst, und der Bestandteil 9 wird hinzugegeben. Die zuvor hergestellten Kerne werden dann mit dieser Lösung beschichtet, und die nassbeschichteten Tabletten werden getrocknet. Die getrockneten Tabletten werden dann mit dem Bestandteil 12 bestäubt.
  • Amlodipinbesilat zur Einverleibung in die Formulierung wird wie folgt hergestellt:
    13. Amlodipinbesilat 13,888 mg
    14. Mikrokristalline Cellulose 117,112 mg
    15. zweibasiges Calciumphosphat 63,000 mg
    16. Natriumstärkeglykolat 4,000 mg
    17. Magnesiumstearat 2,000 mg
  • Die Bestandteile 13 bis 16 werden zusammengemischt, und das gemischte Gemisch wird gesiebt und nochmals gemischt. Der Bestandteil 17 wird getrennt gesiebt und dann mit dem nochmals gemischten Gemisch, das das Amlodipin enthält, gemischt.
  • Hartgelatinekapseln Nr. 1 werden verwendet, um ein Benazeprilhydrochlorid zu verkapseln, das einen beschichteten Kern enthält, zusammen mit 200 mg des Amlodipinbesilat enthaltenden Pulvers (Bereich: 196 mg bis 218 mg) pro Kapsel.

Claims (17)

  1. Verwendung einer Kombination, die folgendes umfasst (1) einen ACE-Hemmer, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benazepril, Benazeprilat und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, und (2) Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Vorbeugung oder Verzögerung des Fortschreitens eines Zustands, der ausgewählt ist aus Hypertonie, Angina, Myokardinfarkt, Arteriosklerose, diabetische Nephropathie, Diabetiker-Herz-Myopathie, Niereninsuffizienz, periphere vaskuläre Erkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie, kognitive Dysfunktion, einer mit dem Blutdruck in Beziehung stehenden zerebrovaskulären Erkrankung, Schlaganfall, Lungenerkrankung oder pulmonale Hypertonie und Kopfschmerzen; wobei (i) die Menge von Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 6 mg bis 40 mg der freien Base entspricht und (ii) die Menge von dem ACE-Hemmer oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 20 mg bis 160 mg Benazeprilhydrochlorid entspricht.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Amlodipin für Amlodipinbesilat steht.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Benazepril für Benazeprilhydrochlorid steht.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Menge an Benazepril oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 21 bis 160 mg beträgt.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Menge an Benazepril oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon mehr als 20 mg entspricht.
  6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Menge von Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 6 mg bis 20 mg der freien Base entspricht.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Menge von Benazepril oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 20 mg bis 40 mg Benazeprilhydrochlorid entspricht.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Menge von Benazepril oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 40 mg bis 80 mg Benazeprilhydrochlorid entspricht.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Menge von Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 6 mg bis 20 mg der freien Base von Amlodipin entspricht, und wobei die Menge von Benazepril oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählt ist aus einer Menge, die 20 mg bis 80 mg, 20 mg bis 40 mg und von 40 bis 80 mg Benazeprilhydrochlorid entspricht.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die Menge von Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 10 mg entspricht.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Menge von Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und die Menge von Benazepril oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählt ist aus: 10 mg Amlodipin in Form der freien Base und 20 mg Benazepril-HCl, 10 mg Amlodipin in Form der freien Base und 40 mg Benazepril-HCl, 20 mg Amlodipin in Form der freien Base und 40 mg Benazepril-HCl und 20 mg Amlodipin in Form der freien Base und 80 mg Benazepril-HCl.
  12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und das Benazepril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Einzeldosierungsform kombiniert werden, so dass das Amlodipin und das Benazepril physikalisch voneinander getrennt sind.
  13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur gleichzeitigen Verwendung oder sequenziellen Verwendung in einer beliebigen Reihenfolge, zur getrennten Verwendung oder am meisten bevorzugt als eine fixe Kombination.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die Einzeldosierungsform eine Kapsel umfasst, die im Innern (a) Amlodipinpulver und (b) eine beschichtete, gepresste Tablette von Benazepril umfasst.
  15. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer zweiten Formulierung vorliegt, die frei ist von dem Benazepril oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und das Benazepril in einer ersten Formulierung vorliegt, die frei ist von dem Amlodipin.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei die erste Formulierung und die zweite Formulierung innerhalb von einer Stunde voneinander verabreicht werden sollen.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Menge von Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und Benazepril oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in jedem Fall die tägliche Dosierung ist.
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