JP2004516266A - アムロジピンおよびベナゼブリルの治療的組み合わせ - Google Patents
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Abstract
本発明は特に、（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラート、および薬学的に許容されるその塩から選択されるＡＣＥＩ、および（２）アムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせの、高血圧、鬱血性心不全、アンギナ、心筋梗塞、アテローム制度脈硬化症、糖尿病性腎疾患、糖尿病性心血管ミオパシー、腎不全、末梢血管疾患、左心房肥大、認知不全、血圧関連性心臓血管疾患、発作、肺疾患、または肺高血圧および頭痛からなる群より選択される状態の処置または予防または進行の遅延のための医薬の製造のための使用であって、ここで（ｉ）アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の量が遊離塩基の６ｍｇないし４０ｍｇに対応し、そして（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量が、２０ｍｇないし１６０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩に対応する使用に関する。
Description
【０００１】
カルシウムチャンネルブロッカー（ＣＣＢ）およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）は、高血圧および関連疾患および状態の処置のために広く使用される。このクラスのＣＣＢの代表は、アムロジピンであり、一方ＡＣＥＩのクラスの代表は、ベナゼプリルまたはベナゼプリラートである。
【０００２】
アムロジピンは、２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸の３−エチル５−メチルエステルである。それは、抗高血圧剤として商標ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）としてそのベシレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）塩の形態で商業的に売られている。アムロジピンは、遊離またはその薬学的に許容される塩形態で投与し得る。アムロジピン用量はここに示す場合、塩形態で使用される場合でも、アムロジピン遊離塩基当量に対応する量であると理解される。ただし特に示す場合はこの限りでない。
【０００３】
アムロジピンによる慢性抗高血圧治療はしばしば、副作用、例えば、用量を限定する辺縁性浮腫、特に足関節浮腫と関連することが知られる。アムロジピンは、足関節浮腫を誘導し、例えば、脚の前毛細血管の優先的拡張およびその結果の間隙空間ヘの流体の流出によるものと信じられる。アムロジピンの単剤治療の上限は、１日あたり１０ｍｇであり、より低い用量が慢性処置に好ましい。１日あたり１０ｍｇよりより高い用量製剤は、通常の権威または市場によって是認されず、多くの感受性個体において、副作用、例えば、前記のものは、効験を限定し、そして治療の不継続と言う結果に最終的になり得るとおりである。ここで使用するように、「高用量」または「より高い用量」のアムロジピンは、１日あたり５ｍｇのアムロジピンより大きい投与量、好ましくは、６−４０ｍｇ、より好ましくは７．５−２０ｍｇ、例えば、７．５、１０、１５または２０ｍｇ、より好ましくは少なくとも１０ｍｇ、例えば１０、１２．５、１５または２０ｍｇ、最も好ましくは１０または２０ｍｇをいう。１日おきの投与のために、１０−６０ｍｇ、好ましくは２０ないし４０ｍｇ、例えば、２０、３０、または４０ｍｇ、、特に４０ｍｇが好ましい。
【０００４】
ベナゼプリルは、［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソー１Ｈ−１−ベナゼピン−１−酢酸である。商標ＬＯＴＥＮＳＩＮ（登録商標）またはＣＩＢＡＣＥＮ（登録商標）で抗高血圧剤として塩酸塩の形態で商業的に販売される。ベナゼプリラートは、エステル基の切断によって形成されるベナゼプリルの二酸形態であり、そしてベナゼプリルの活性メタボライトである。ベナゼプリルおよびベナゼプリラートを、遊離または薬学的に許容される塩形態で投与し得る。ベナゼプリル用量がここに述べられる場合、それは実際の使用される塩形態に関わらず、ベナゼプリル塩酸塩当量に対応するベナゼプリルまたはベナゼプリラートの量であるものと理解される。ただし、特記のときはこの限りでない。
【０００５】
ベナゼプリルまたはその薬学的に許容される塩を使用する治療は、１日あたり１０ｍｇないし８０ｍｇの範囲である。しかし、ＡＣＥＩは非白人集団、特に黒人アメリカ人およびレニンアンギオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）がすでに抑圧されている患者のみで中程度に有効であり得る。ここで使用するように、「高用量」または「より高用量」のベナゼプリル」は、２０ｍｇより多い、好ましくは、２１ないし１６０ｍｇ、好ましくは４０ないし８０ｍｇ、例えば、４０または８０ｍｇの、ベナザプリル塩酸塩に対応する投与量をいう。この薬物の当量は、また１日おきに、ここに該アムロジピンを投与する同じ日または別の日のアムロジピンと組み合わせて与え得る。両方の場合に、ベナゼプリルの量は、好ましくは一定に保持される。
【０００６】
アムロジピンおよびベナゼプリルの固定化用量組み合わせは、取引名称Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）のもとで販売される。活性成分の対応量は、２．５ｍｇのアムロジピンおよび１０ｍｇのベナゼプリル、５ｍｇのアムロジピンおよび１０ｍｇのベナゼプリル、および５ｍｇのアムロジピンおよび２０ｍｇのベナゼプリルであり、これらは遊離塩基に対応のアムロジピンの量および塩酸塩に対応のベナゼプリルの量である。ここで使用するように、用語「Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）組み合わせ」は、これらの用量の組み合わせを云う。
【０００７】
ＣＣＢのおよび／またはＡＣＥＩのより多い量を含む組み合わせを提供し、より大きい血圧制御を示すのみならず、また予測できない、かつなおより有益な有利性であってアムロジピンおよびベナゼプリルのより低い用量組み合わせを超えるものを示すことが明かに必要である。そのような有利性は、そのような組み合わせを慢性処置で使用することを含み、例えば、さらなる有益効果を達成するときにより高い用量のアムロジピンと連関する副作用を回避することを含む。
【０００８】
驚くべきことに、高用量のアムロジピンおよびベナゼプリル組み合わせの投与は、販売される既知の低用量組み合わせを越えるなおより有益な有利性を示す。
【０００９】
ここで企図するアムロジピンおよびベナゼプリルの治療的組み合わせは、これらの化合物の投与を含み、その結果アムロジピンおよびベナゼプリルの組み合わせを１日おきに投与し得る。所望により、該組み合わせを１日おきに投与するとき、ベナゼプリル単独を、別の日に投与し得る。好適には、患者は（ｉ）アムロジピンとベナゼプリルの組み合わせおよび（ｉｉ）活性成分またはプラセボとしてベナゼプリルを含む投与形態、を含む投与形態を提供され、この場合に、該２投与形態を下記のキットのパーツとして提供し得る。例えば、包装は、ディスペンサー、ブリスターパックまたは他の好適な包装中に適当な活性成分の１日投与量、および適当な錠剤が交互の日に服用されることを確保し、そしてさもなくば所定の投与スケジュールに妥当なコンプライアンスを確保する。関連実施態様では、高用量のアムロジピンは、この薬物の１日基準のより低い投与量であってベナゼプリルの毎日の投与と組み合わせたものと交換し得る。典型的には、この養生法のベナゼプリルの該１日用量レベルは一定のままである。
【００１０】
それぞれアムロジピンおよびベナゼプリルまたはベナゼプリラートの高用量組み合わせは、ここで開示のように、ある何らかの驚くべき有益効果を、不利な影響を完全になく提供し、これは限定しないが、例えば、（ｉ）高血圧の管理のＷＨＯガイドラインにしたがう、特に正常または任意の規定の血圧レベルを達成しない患者における、より大きい高血圧制御（心収縮および心拡張血圧の両方またはいずれか）、（ｉｉ）アムロジピンと連関する副作用、例えば、末梢性浮腫、例えば足関節浮腫の用量限定形成の減少、予防、減衰または遅延、（ｉｉｉ）負荷後の減少、（ｉｖ）特にアンギナの処置の場合の、末端臓器保護、および（ｖ）罹患または死亡、とくにアテローム性動脈効果症と連関する罹患または死亡の危険または発生の減少、予防、減衰または遅延から選択される。
【００１１】
本発明にしたがう組み合わせを適用するための好ましい患者集団を、１９９９年の高血圧管理のＷＨＯガイドラインにしたがう正常または最適として定義される血圧レベルを達成しないこれらの患者（ｃｆ． Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １９９９， １７： １５１−１８３）、（ｉｉ）アンギナまたは血圧または両方のより大きい制御を要するアンギナを有するこれらの患者、（ｉｉｉ）心不全、特に鬱血性心不全を有するこれらの患者であって、より大きい制御の血圧を要するもの、および（ｉｖ）肺疾患または肺高血圧を罹患する患者から選択される。
【００１２】
これらの驚異的かつ有益な効果を、適当な臨床試験または実験を慣行動物モデルで実行することによって証明することができる。
【００１３】
例えば、本発明の組み合わせを投与するとき臨床試験において、陽性投与応答を実証し、減少副作用が観察され、より顕著な血圧低減化効果が種々の範疇の高血圧、例えば、重症高血圧を有する患者で、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）と比較して観察される。（ＷＨＯによると、１８０ｍｍＨｇ以上の心収縮血圧（ＳＢＰ）または１１０ｍｍＨｇ以上の心弛緩血圧（ＤＢＰ）を有する患者または１８０ｍｍＨｇ以上のＳＢＰおよび１１０ｍｍＨｇ以上のＤＢＰを有する患者は重症高血圧である。）同様に、本発明の組み合わせを受けた本態的高血圧を有する患者（ＭＳＢＢＰ＞９５ｍｍＨｇないし＜１１５ｍｍＨｇ）は、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）組み合わせを受けるこれらの患者よりもより大きい応答率を有する。中程度ないし重症高血圧（当該ＷＨＯ定義にしたがい近似的に１００ｍｍＨｇのＤＢＰによって特徴付けられる中程度の高血圧）を有する患者の処置は、特に有益であり、重症高血圧を有する患者（例えば平均着席心弛緩血圧＝ＭＳＤＢＯ＞ベースラインで１０５ｍｍＨｇ）は最も好ましい。
【００１４】
対応する臨床試験を、例えば二重盲検、無作為化、プラセボ比較、強制漸増、平行群試験で実施できる。例えば、２週間のウォッシュアウト期間および２週間の単盲検プラセボ導入期間に続き、患者は無作為化され、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）組み合わせ（例えば、遊離塩基に対応する５ｍｇのアムロジピンおよび塩酸塩に対応する２０ｍｇのベナゼプリル）または本発明にしたがう組み合わせ（例えば遊離塩基に対応する１０ｍｇのアムロジピンおよび遊離塩基に対応する２０ｍｇのベナゼプリル）を６週間受容する；プラセボを受容する患者は、全８週間プラセボのままである。効験、例えば、ベースラインから終点までの血圧の変化を決定し、並びに安全性、例えば、可能性のある副作用の発生を決定する。
【００１５】
本発明にしたがう組み合わせを、高血圧（悪性、本態的、腎臓血管、糖尿病性、隔離心収縮または他の二次的型）、心不全、例えば鬱血性心不全、アンギナ（安定性または不安定性であれ）、心筋梗塞、アテローム性動脈効果症、糖尿病性腎疾患、糖尿病性心臓ミオパシー、腎不全、末梢血管疾患、左心房不全、例えば左心房肥大、認知不全（例えばアルツハイマー病など）、血圧関連性脳血管疾患、発作、肺疾患または肺高血圧および頭痛からなる群より選択される状態の処置（急性および慢性臨床処置）または予防または進行の遅延のために使用することができる。同様に、高用量適用のアムロジピンと連関する副作用の予防、減少、減衰および進行の遅延のため、および腎臓および心臓を含む末端臓器の保護、例えば、左心房肥大および右心房肥大、例えば肺高血圧等と連関するものに対する保護のため使用することができる。
【００１６】
本発明は、
（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラート、および薬学的に許容されるその塩から選択されるＡＣＥ阻害剤、および
（２）アムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩
を含む組み合わせであって、高血圧、鬱血性心不全、アンギナ、心筋高速、アテローム性動脈効果症、糖尿病性腎疾患、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心房肥大、認知不全、血圧関連性能血管疾患、発作、肺疾患または肺高血圧および頭痛からなる群より選択される状態の処置または予防または進行の遅延のための医薬の製造のための使用に関し、
ここで、
（ｉ）アムロジピンまたはその薬学的に許容されるその塩の量が、前定義のような高用量、例えば遊離塩基の６ｍｇないし４０ｍｇに対応する量であり、そして
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量が、前定義のような高用量、例えばベナゼプリル塩酸塩の２０ｍｇないし１６０ｍｇに対応する量である。
【００１７】
本発明は同様に、組み合わせ、例えば医薬組成物、例えば、高血圧、鬱血性心不全、アンギナ、心筋梗塞、アテローム性動脈効果症、糖尿病性腎疾患、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心房肥大、認知不全、血圧関連性脳血管疾患、発作、肺高血圧および頭痛からなる群より選択される状態の処置または予防または進行の遅延のための医薬組成物であって、
（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラートおよび薬学的に許容されるその塩からなる群より選択されるＡＣＥＩおよび
（２）アムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩および
（３）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関し
ここで、
（ｉ）アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の量が、前定義のような高用量、例えば、遊離塩基の約６ｍｇないし４０ｍｇに対応する量であり、そして
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤の量またはその薬学的にの量が前定義の高用量、例えば、２０ｍｇないし１６０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩に対応する量である。
【００１８】
本発明にしたがうアムロジピンおよびベナゼプリルの固定化組み合わせはこうして、前定義の範囲の高用量のアムロジピンおよび高用量のベナゼプリルをのくみ合わせ、およびまた現在承認され、そしてＬｏｔｒｅｌ（登録商標）組み合わせで提供されるよりもアムロジピンのより高用量の組み合わせ、例えば１０−６０ｍｇのアムロジピンおよび２０−１６０ｍｇのベナゼプリルに対応する量を含む組み合わせ、例えば、例えば（ｉ）１０−４０ｍｇのアムロジピン遊離塩基、例えば１０、１５または２０ｍｇ、および（ｉｉ）２０−８０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩をに対応する組み合わせ、例えば
１０ｍｇアムロジピン遊離塩基および２０ｍｇベナゼプリルＨＣｌ、
１０ｍｇアムロジピン遊離塩基および４０ｍｇベナゼプリルＨＣｌ
２０ｍｇアムロジピン遊離塩基および４０ｍｇベナザプリルＨＣｌおよび
２０ｍｇアムロジピン遊離塩基および８０ｍｇベナゼプリルＨＣｌに対応する組み合わせを含む。
【００１９】
ここで使用するように、「薬学的に許容される担体」は、当業者によく知られる化合物を含み、そして薬学的に使用できる調製品へ活性化合物の修飾を容易化する賦形剤および補助剤を含む。さらなる、製剤および投与のための技術詳細は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ）の最近の版に見出し得る。
【００２０】
本発明は同様に、高血圧、鬱血性心不全、アンギナ、心筋梗塞、アテローム性動脈効果症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心房肥大、認知不全、血圧関連性心臓血管疾患、発作肺疾患または肺高血圧および頭痛からなる群より選択される状態の、処置、または予防または進行の遅延の方法であって、必要のあるヒトを含む温血動物に、有効量の組合わせであって
（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラートおよび薬学的に許容されるその塩からなる群より選択されるＡＣＥＩ、および
（２）アムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩
を含むものを投与することを含む方法に関し、
ここで、
（ｉ）前定義高用量のアムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩の量は例えば遊離塩基の６ｍｇないし約４０ｍｇに対応し、および
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量は、前定義の高用量であり、例えば、２０ｍｇないし１６０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩に対応する。
【００２１】
対応活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた、慣行法にしたがって結晶化のために使用される、溶媒和物、例えば水和物または他の溶媒を含む形態で使用し得る。
【００２２】
組み合わせるべき化合物は、薬学的許容塩として存在することができる。これらの化合物は少なくとも１つの塩基性中心を有するので、これらは酸付加塩を形成することができる。
【００２３】
アムロジピンの好ましい薬学的許容塩は、米国特許４８７９３０３の対象物、さらに米国特許４５７２９０９に示されるマレイン酸塩であり、両方の特許は引用によりその全体をここに含める。
【００２４】
好ましくは、ＡＣＥＩはベナゼプリルまたはその塩、最も好ましくはその塩酸塩である。ベナゼプリルおよびベナゼプリラートの好適な塩は、米国特許第４４１０５２０に見出すことができ、そしてこれは引用によりその全体をここに含める。本発明の目的のため、ＡＣＥＩの塩酸塩は最も有利で、最も好ましい特異的ＡＣＥＩ化合物はベナゼプリル塩酸塩である。
【００２５】
本発明に従う最も好ましい活性成分は、アムロジピンベシレートおよびベナゼプリル塩酸塩である。
【００２６】
本発明にしたがう組み合わせの好ましい用量範囲は、それぞれの場合に遊離塩基に対応して、６ｍｇないし４０ｍｇのアムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩形態の量、および２０ｍｇないし１６０ｍｇのＡＣＥＩまたはその薬学的に許容される塩形態を含む。そのような組み合わせ内では、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の量は、前記のすべての場合に遊離塩基に対応して、好ましくは６ｍｇないし２０ｍｇ、特に１０ｍｇである。ベナゼプリルまたはベナゼプリラートそれぞれの、またはそれぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩の好ましい量は、すべての前記の場合にベナゼプリル塩酸塩に対応して、２０ｍｇないし８０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇないし４０ｍｇ、例えば２０、３０、または４０ｍｇ、特に２０ｍｇ、または４０ないし１６０ｍｇ、特に４０ｍｇないし１２０ｍｇ、最も好ましくは４０ｍｇないし８０ｍｇ、例えば４０、５０、６０、７０、または８０ｍｇ、特に４０ｍｇである。
【００２７】
アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の好ましい量は、１０または２０ｍｇであり、そしてベナゼプリルまたはその薬学的許容塩の好ましい量は、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇである、最も好ましくはすべての当該用量は１日用量である。ここで使用するように、「１日用量」は、２４時間の期間に投与される薬物物質の総量をいい、単回投与が処置の好ましい方法である。
【００２８】
ここで記載の本発明にしたがう医薬組成物の活性成分を、同時的使用または任意の順番の逐次的使用のために、別個使用のために、または最も好ましくは固定化組み合わせとして使用し得る。
【００２９】
ＣＣＢおよびＡＣＥＩを異なる時に投与することができる一方、これらは最も好ましくは同時に投与する。最も簡便には、これは単回、固定化組み合わせ投与形態を介する。しかし、ＣＣＢは、ＡＣＥＩの投与と異なるときに投与でき、そして発明利益はなお実現される。異なるときに投与するとき、ＣＣＢおよびＡＣＥＩは、互いに約１６時間以内、好ましくは互いに約１２時間以内、より好ましくは互いに約８時時間以内、最も好ましくは互いに約４時間以内に与えるものとする。もちろん、これらの期間は、投与形態が剤を延長された期間「管理する」ものであるならば、延長することができる。
【００３０】
ＣＣＢおよびＡＣＥＩを実質的に同時的に与えるとき、これらを単回固定化組み合わせ投与形態によってまたは異なる投与形態によって、簡便であれば与えるる。異なる投与形態によって与えるとき、投与の経路がそれぞれの剤にとって同じまたはそれぞれの剤について異なる経路であるかは、関係ない。個々の剤について既知の投与の任意の経路は、本発明の実施化にのために許容される。最も好ましくは、剤を固定化組み合わせ、または少なくとも実質的に同時的に、すなわちたがいに約１時間以内与える。また、最も好ましい投与形態は、ここで経口投与は臨床的に好適な経路である場合に、経口投与形態である。
【００３１】
その別形では、本発明は同様に、本発明にしたがって組み合わせられるべき構成要素が独立的に、または構成要素の区別される量の異なる固定化組み合わせの使用によって、すなわち同時的にまたは異なる時点で投与することができる「パーツのキット」に関する。このパーツのキットのパーツは次いで、例えば同時的または年代的に変動する、すなわちパーツのキットの任意のパーツについて、異なる時点でかつ等しいまたは異なる時間間隔であることができる。好ましくは時間間隔は、パーツの組み合わせ使用での処置される疾患または状態への影響が、構成要素のいずれかのみの使用によって取得されるであろう効果よりもより有益であるように選択される。
【００３２】
２種の剤の投与は、その剤が個々に使用されるすべての投与を含む。アムロジピンの他の塩のため、遊離ベナゼプリルおよびベナゼプリルの他の塩、およびベナゼプリラートおよびその塩ための対応する投与は、当業者にとって容易に明かである。ここに示す投与のそれぞれの場合に、範囲は、近似的に５０ないし約７０ｋｇの成体哺乳動物に基づいて許容される範囲である。他の大きさおよび発達の段階の哺乳動物の変更された投与範囲は、当業者にとって明かである。
【００３３】
ベナゼプリルおよびアムロジピンは、通常は物質的に両立できない物質である。ゆえに、単回投与形態に含めるならば、これらは物理的に別個に維持すべきである。これは当業界既知の無数のやりかた、例えば二層化錠剤、一の剤が他の錠剤に含まれる被覆化球粒、それぞれの剤がカプセルまたは錠剤中で別個に被覆された球粒、他の剤の粉末と一緒にカプセル中の被覆化球粒、別個にマイクロカプセル化し次いで錠剤またはカプセルでの使用のために一緒にブレンドされたそれぞれの剤、二重または多重区画経皮的デバイス等のいずれかで達成し得る。両立できないため、注射可能溶液中のこの２種の剤の組み合わせ製品は、実際には許容され得ない。簡便の目的のため、カプセル中のアムロジピン粉末といっしょのベナゼプリルの被覆化圧縮化錠剤は、最も望まれる経口形態であると見出された。
【００３４】
本目的のため、好ましい哺乳動物は、ウサギ、イヌ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、および霊長類、より好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトである。
本発明はさらに、本発明に従う組みあわせを、同時、別々、または逐次的使用のための指示と一緒に含む商業的包装品に関する。
以下の例は例示のために提示し、発明を限定しない。
【００３５】
実施例１
本発明での使用のための、４０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩と１０ｍｇのアムロジピン塩基と当量のアムロジピンベシレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）を含む１０００カプセルを、以下のように調製する：
ベナゼプリル塩酸塩コアを、以下を使用して調製する：
１．ベナゼプリルＨＣＬ ４０．０００ｇ
２．ラクトース一水和物 ３２．９２０ｇ
３．予めアルファ化したデンプン ５．０００ｇ
４．コロイド性ＳｉＯ２ １．０００ｇ
５．Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｉｎｅ ２．０００ｇ
６．微結晶性セルロース １０．０００ｇ
７．水素化ヒマシ油 ４．０００ｇ
８．精製水 必要量
【００３６】
成分１−３を粉砕し、そして一緒にブレンドし、そして水を添加しブレンド品を顆粒化する。湿った顆粒をふるいそしてオーブン乾燥する。乾燥した顆粒を次いで、成分５−７と一緒に粉砕する。成分４をふるい、それから他の成分と混合する。得られた混合物を次いで圧縮しコアとする。
【００３７】
このように作成したコアを、以下のとおり調製する被覆溶液で被覆する。
９．ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０，３ｃｐｓ ４．８８１ｇ
１０．ポリソルベート８０ ０．１１９ｇ
１１．精製水 必要量
１２．タルク 痕跡量
成分１０を、水に溶解し、そして成分９をそれに添加する。前に作成したコアを次いで、この溶液で被覆し、そして湿った被覆した錠剤を乾燥する。乾燥した錠剤を次いで成分１２でダストする。
【００３８】
製剤への包含のためのアムロジピンベシレートを、以下のように調製する：
１３．アムロジピンベシレート １３．８８８ｇ
１４．微結晶性セルロース １２４．０５６ｇ
１５．リン酸カルシウム二塩基性 ４．０００ｇ
１７．ステアリン酸マグネシウム ２．０００ｇ
成分１３−１６を一緒に混合し、そしてブレンドした混合物をふるい、そして再ブレンドする。成分１７を別個にふるい、それからアムロジピンを含む再ブレンド混合物とブレンドする。
【００３９】
Ｎｏ．１ハードゼラチンカプセルを、カプセルごとに粉末を含む、２００ｍｇのアムロジピンベシレートといっしょに、被覆されたコアを含む、１つのベナゼプリル塩酸塩をカプセル化するために使用する。
カルシウムチャンネルブロッカー（ＣＣＢ）およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）は、高血圧および関連疾患および状態の処置のために広く使用される。このクラスのＣＣＢの代表は、アムロジピンであり、一方ＡＣＥＩのクラスの代表は、ベナゼプリルまたはベナゼプリラートである。
【０００２】
アムロジピンは、２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸の３−エチル５−メチルエステルである。それは、抗高血圧剤として商標ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）としてそのベシレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）塩の形態で商業的に売られている。アムロジピンは、遊離またはその薬学的に許容される塩形態で投与し得る。アムロジピン用量はここに示す場合、塩形態で使用される場合でも、アムロジピン遊離塩基当量に対応する量であると理解される。ただし特に示す場合はこの限りでない。
【０００３】
アムロジピンによる慢性抗高血圧治療はしばしば、副作用、例えば、用量を限定する辺縁性浮腫、特に足関節浮腫と関連することが知られる。アムロジピンは、足関節浮腫を誘導し、例えば、脚の前毛細血管の優先的拡張およびその結果の間隙空間ヘの流体の流出によるものと信じられる。アムロジピンの単剤治療の上限は、１日あたり１０ｍｇであり、より低い用量が慢性処置に好ましい。１日あたり１０ｍｇよりより高い用量製剤は、通常の権威または市場によって是認されず、多くの感受性個体において、副作用、例えば、前記のものは、効験を限定し、そして治療の不継続と言う結果に最終的になり得るとおりである。ここで使用するように、「高用量」または「より高い用量」のアムロジピンは、１日あたり５ｍｇのアムロジピンより大きい投与量、好ましくは、６−４０ｍｇ、より好ましくは７．５−２０ｍｇ、例えば、７．５、１０、１５または２０ｍｇ、より好ましくは少なくとも１０ｍｇ、例えば１０、１２．５、１５または２０ｍｇ、最も好ましくは１０または２０ｍｇをいう。１日おきの投与のために、１０−６０ｍｇ、好ましくは２０ないし４０ｍｇ、例えば、２０、３０、または４０ｍｇ、、特に４０ｍｇが好ましい。
【０００４】
ベナゼプリルは、［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソー１Ｈ−１−ベナゼピン−１−酢酸である。商標ＬＯＴＥＮＳＩＮ（登録商標）またはＣＩＢＡＣＥＮ（登録商標）で抗高血圧剤として塩酸塩の形態で商業的に販売される。ベナゼプリラートは、エステル基の切断によって形成されるベナゼプリルの二酸形態であり、そしてベナゼプリルの活性メタボライトである。ベナゼプリルおよびベナゼプリラートを、遊離または薬学的に許容される塩形態で投与し得る。ベナゼプリル用量がここに述べられる場合、それは実際の使用される塩形態に関わらず、ベナゼプリル塩酸塩当量に対応するベナゼプリルまたはベナゼプリラートの量であるものと理解される。ただし、特記のときはこの限りでない。
【０００５】
ベナゼプリルまたはその薬学的に許容される塩を使用する治療は、１日あたり１０ｍｇないし８０ｍｇの範囲である。しかし、ＡＣＥＩは非白人集団、特に黒人アメリカ人およびレニンアンギオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）がすでに抑圧されている患者のみで中程度に有効であり得る。ここで使用するように、「高用量」または「より高用量」のベナゼプリル」は、２０ｍｇより多い、好ましくは、２１ないし１６０ｍｇ、好ましくは４０ないし８０ｍｇ、例えば、４０または８０ｍｇの、ベナザプリル塩酸塩に対応する投与量をいう。この薬物の当量は、また１日おきに、ここに該アムロジピンを投与する同じ日または別の日のアムロジピンと組み合わせて与え得る。両方の場合に、ベナゼプリルの量は、好ましくは一定に保持される。
【０００６】
アムロジピンおよびベナゼプリルの固定化用量組み合わせは、取引名称Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）のもとで販売される。活性成分の対応量は、２．５ｍｇのアムロジピンおよび１０ｍｇのベナゼプリル、５ｍｇのアムロジピンおよび１０ｍｇのベナゼプリル、および５ｍｇのアムロジピンおよび２０ｍｇのベナゼプリルであり、これらは遊離塩基に対応のアムロジピンの量および塩酸塩に対応のベナゼプリルの量である。ここで使用するように、用語「Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）組み合わせ」は、これらの用量の組み合わせを云う。
【０００７】
ＣＣＢのおよび／またはＡＣＥＩのより多い量を含む組み合わせを提供し、より大きい血圧制御を示すのみならず、また予測できない、かつなおより有益な有利性であってアムロジピンおよびベナゼプリルのより低い用量組み合わせを超えるものを示すことが明かに必要である。そのような有利性は、そのような組み合わせを慢性処置で使用することを含み、例えば、さらなる有益効果を達成するときにより高い用量のアムロジピンと連関する副作用を回避することを含む。
【０００８】
驚くべきことに、高用量のアムロジピンおよびベナゼプリル組み合わせの投与は、販売される既知の低用量組み合わせを越えるなおより有益な有利性を示す。
【０００９】
ここで企図するアムロジピンおよびベナゼプリルの治療的組み合わせは、これらの化合物の投与を含み、その結果アムロジピンおよびベナゼプリルの組み合わせを１日おきに投与し得る。所望により、該組み合わせを１日おきに投与するとき、ベナゼプリル単独を、別の日に投与し得る。好適には、患者は（ｉ）アムロジピンとベナゼプリルの組み合わせおよび（ｉｉ）活性成分またはプラセボとしてベナゼプリルを含む投与形態、を含む投与形態を提供され、この場合に、該２投与形態を下記のキットのパーツとして提供し得る。例えば、包装は、ディスペンサー、ブリスターパックまたは他の好適な包装中に適当な活性成分の１日投与量、および適当な錠剤が交互の日に服用されることを確保し、そしてさもなくば所定の投与スケジュールに妥当なコンプライアンスを確保する。関連実施態様では、高用量のアムロジピンは、この薬物の１日基準のより低い投与量であってベナゼプリルの毎日の投与と組み合わせたものと交換し得る。典型的には、この養生法のベナゼプリルの該１日用量レベルは一定のままである。
【００１０】
それぞれアムロジピンおよびベナゼプリルまたはベナゼプリラートの高用量組み合わせは、ここで開示のように、ある何らかの驚くべき有益効果を、不利な影響を完全になく提供し、これは限定しないが、例えば、（ｉ）高血圧の管理のＷＨＯガイドラインにしたがう、特に正常または任意の規定の血圧レベルを達成しない患者における、より大きい高血圧制御（心収縮および心拡張血圧の両方またはいずれか）、（ｉｉ）アムロジピンと連関する副作用、例えば、末梢性浮腫、例えば足関節浮腫の用量限定形成の減少、予防、減衰または遅延、（ｉｉｉ）負荷後の減少、（ｉｖ）特にアンギナの処置の場合の、末端臓器保護、および（ｖ）罹患または死亡、とくにアテローム性動脈効果症と連関する罹患または死亡の危険または発生の減少、予防、減衰または遅延から選択される。
【００１１】
本発明にしたがう組み合わせを適用するための好ましい患者集団を、１９９９年の高血圧管理のＷＨＯガイドラインにしたがう正常または最適として定義される血圧レベルを達成しないこれらの患者（ｃｆ． Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １９９９， １７： １５１−１８３）、（ｉｉ）アンギナまたは血圧または両方のより大きい制御を要するアンギナを有するこれらの患者、（ｉｉｉ）心不全、特に鬱血性心不全を有するこれらの患者であって、より大きい制御の血圧を要するもの、および（ｉｖ）肺疾患または肺高血圧を罹患する患者から選択される。
【００１２】
これらの驚異的かつ有益な効果を、適当な臨床試験または実験を慣行動物モデルで実行することによって証明することができる。
【００１３】
例えば、本発明の組み合わせを投与するとき臨床試験において、陽性投与応答を実証し、減少副作用が観察され、より顕著な血圧低減化効果が種々の範疇の高血圧、例えば、重症高血圧を有する患者で、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）と比較して観察される。（ＷＨＯによると、１８０ｍｍＨｇ以上の心収縮血圧（ＳＢＰ）または１１０ｍｍＨｇ以上の心弛緩血圧（ＤＢＰ）を有する患者または１８０ｍｍＨｇ以上のＳＢＰおよび１１０ｍｍＨｇ以上のＤＢＰを有する患者は重症高血圧である。）同様に、本発明の組み合わせを受けた本態的高血圧を有する患者（ＭＳＢＢＰ＞９５ｍｍＨｇないし＜１１５ｍｍＨｇ）は、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）組み合わせを受けるこれらの患者よりもより大きい応答率を有する。中程度ないし重症高血圧（当該ＷＨＯ定義にしたがい近似的に１００ｍｍＨｇのＤＢＰによって特徴付けられる中程度の高血圧）を有する患者の処置は、特に有益であり、重症高血圧を有する患者（例えば平均着席心弛緩血圧＝ＭＳＤＢＯ＞ベースラインで１０５ｍｍＨｇ）は最も好ましい。
【００１４】
対応する臨床試験を、例えば二重盲検、無作為化、プラセボ比較、強制漸増、平行群試験で実施できる。例えば、２週間のウォッシュアウト期間および２週間の単盲検プラセボ導入期間に続き、患者は無作為化され、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）組み合わせ（例えば、遊離塩基に対応する５ｍｇのアムロジピンおよび塩酸塩に対応する２０ｍｇのベナゼプリル）または本発明にしたがう組み合わせ（例えば遊離塩基に対応する１０ｍｇのアムロジピンおよび遊離塩基に対応する２０ｍｇのベナゼプリル）を６週間受容する；プラセボを受容する患者は、全８週間プラセボのままである。効験、例えば、ベースラインから終点までの血圧の変化を決定し、並びに安全性、例えば、可能性のある副作用の発生を決定する。
【００１５】
本発明にしたがう組み合わせを、高血圧（悪性、本態的、腎臓血管、糖尿病性、隔離心収縮または他の二次的型）、心不全、例えば鬱血性心不全、アンギナ（安定性または不安定性であれ）、心筋梗塞、アテローム性動脈効果症、糖尿病性腎疾患、糖尿病性心臓ミオパシー、腎不全、末梢血管疾患、左心房不全、例えば左心房肥大、認知不全（例えばアルツハイマー病など）、血圧関連性脳血管疾患、発作、肺疾患または肺高血圧および頭痛からなる群より選択される状態の処置（急性および慢性臨床処置）または予防または進行の遅延のために使用することができる。同様に、高用量適用のアムロジピンと連関する副作用の予防、減少、減衰および進行の遅延のため、および腎臓および心臓を含む末端臓器の保護、例えば、左心房肥大および右心房肥大、例えば肺高血圧等と連関するものに対する保護のため使用することができる。
【００１６】
本発明は、
（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラート、および薬学的に許容されるその塩から選択されるＡＣＥ阻害剤、および
（２）アムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩
を含む組み合わせであって、高血圧、鬱血性心不全、アンギナ、心筋高速、アテローム性動脈効果症、糖尿病性腎疾患、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心房肥大、認知不全、血圧関連性能血管疾患、発作、肺疾患または肺高血圧および頭痛からなる群より選択される状態の処置または予防または進行の遅延のための医薬の製造のための使用に関し、
ここで、
（ｉ）アムロジピンまたはその薬学的に許容されるその塩の量が、前定義のような高用量、例えば遊離塩基の６ｍｇないし４０ｍｇに対応する量であり、そして
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量が、前定義のような高用量、例えばベナゼプリル塩酸塩の２０ｍｇないし１６０ｍｇに対応する量である。
【００１７】
本発明は同様に、組み合わせ、例えば医薬組成物、例えば、高血圧、鬱血性心不全、アンギナ、心筋梗塞、アテローム性動脈効果症、糖尿病性腎疾患、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心房肥大、認知不全、血圧関連性脳血管疾患、発作、肺高血圧および頭痛からなる群より選択される状態の処置または予防または進行の遅延のための医薬組成物であって、
（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラートおよび薬学的に許容されるその塩からなる群より選択されるＡＣＥＩおよび
（２）アムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩および
（３）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関し
ここで、
（ｉ）アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の量が、前定義のような高用量、例えば、遊離塩基の約６ｍｇないし４０ｍｇに対応する量であり、そして
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤の量またはその薬学的にの量が前定義の高用量、例えば、２０ｍｇないし１６０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩に対応する量である。
【００１８】
本発明にしたがうアムロジピンおよびベナゼプリルの固定化組み合わせはこうして、前定義の範囲の高用量のアムロジピンおよび高用量のベナゼプリルをのくみ合わせ、およびまた現在承認され、そしてＬｏｔｒｅｌ（登録商標）組み合わせで提供されるよりもアムロジピンのより高用量の組み合わせ、例えば１０−６０ｍｇのアムロジピンおよび２０−１６０ｍｇのベナゼプリルに対応する量を含む組み合わせ、例えば、例えば（ｉ）１０−４０ｍｇのアムロジピン遊離塩基、例えば１０、１５または２０ｍｇ、および（ｉｉ）２０−８０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩をに対応する組み合わせ、例えば
１０ｍｇアムロジピン遊離塩基および２０ｍｇベナゼプリルＨＣｌ、
１０ｍｇアムロジピン遊離塩基および４０ｍｇベナゼプリルＨＣｌ
２０ｍｇアムロジピン遊離塩基および４０ｍｇベナザプリルＨＣｌおよび
２０ｍｇアムロジピン遊離塩基および８０ｍｇベナゼプリルＨＣｌに対応する組み合わせを含む。
【００１９】
ここで使用するように、「薬学的に許容される担体」は、当業者によく知られる化合物を含み、そして薬学的に使用できる調製品へ活性化合物の修飾を容易化する賦形剤および補助剤を含む。さらなる、製剤および投与のための技術詳細は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ）の最近の版に見出し得る。
【００２０】
本発明は同様に、高血圧、鬱血性心不全、アンギナ、心筋梗塞、アテローム性動脈効果症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心房肥大、認知不全、血圧関連性心臓血管疾患、発作肺疾患または肺高血圧および頭痛からなる群より選択される状態の、処置、または予防または進行の遅延の方法であって、必要のあるヒトを含む温血動物に、有効量の組合わせであって
（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラートおよび薬学的に許容されるその塩からなる群より選択されるＡＣＥＩ、および
（２）アムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩
を含むものを投与することを含む方法に関し、
ここで、
（ｉ）前定義高用量のアムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩の量は例えば遊離塩基の６ｍｇないし約４０ｍｇに対応し、および
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量は、前定義の高用量であり、例えば、２０ｍｇないし１６０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩に対応する。
【００２１】
対応活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた、慣行法にしたがって結晶化のために使用される、溶媒和物、例えば水和物または他の溶媒を含む形態で使用し得る。
【００２２】
組み合わせるべき化合物は、薬学的許容塩として存在することができる。これらの化合物は少なくとも１つの塩基性中心を有するので、これらは酸付加塩を形成することができる。
【００２３】
アムロジピンの好ましい薬学的許容塩は、米国特許４８７９３０３の対象物、さらに米国特許４５７２９０９に示されるマレイン酸塩であり、両方の特許は引用によりその全体をここに含める。
【００２４】
好ましくは、ＡＣＥＩはベナゼプリルまたはその塩、最も好ましくはその塩酸塩である。ベナゼプリルおよびベナゼプリラートの好適な塩は、米国特許第４４１０５２０に見出すことができ、そしてこれは引用によりその全体をここに含める。本発明の目的のため、ＡＣＥＩの塩酸塩は最も有利で、最も好ましい特異的ＡＣＥＩ化合物はベナゼプリル塩酸塩である。
【００２５】
本発明に従う最も好ましい活性成分は、アムロジピンベシレートおよびベナゼプリル塩酸塩である。
【００２６】
本発明にしたがう組み合わせの好ましい用量範囲は、それぞれの場合に遊離塩基に対応して、６ｍｇないし４０ｍｇのアムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩形態の量、および２０ｍｇないし１６０ｍｇのＡＣＥＩまたはその薬学的に許容される塩形態を含む。そのような組み合わせ内では、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の量は、前記のすべての場合に遊離塩基に対応して、好ましくは６ｍｇないし２０ｍｇ、特に１０ｍｇである。ベナゼプリルまたはベナゼプリラートそれぞれの、またはそれぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩の好ましい量は、すべての前記の場合にベナゼプリル塩酸塩に対応して、２０ｍｇないし８０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇないし４０ｍｇ、例えば２０、３０、または４０ｍｇ、特に２０ｍｇ、または４０ないし１６０ｍｇ、特に４０ｍｇないし１２０ｍｇ、最も好ましくは４０ｍｇないし８０ｍｇ、例えば４０、５０、６０、７０、または８０ｍｇ、特に４０ｍｇである。
【００２７】
アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の好ましい量は、１０または２０ｍｇであり、そしてベナゼプリルまたはその薬学的許容塩の好ましい量は、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇである、最も好ましくはすべての当該用量は１日用量である。ここで使用するように、「１日用量」は、２４時間の期間に投与される薬物物質の総量をいい、単回投与が処置の好ましい方法である。
【００２８】
ここで記載の本発明にしたがう医薬組成物の活性成分を、同時的使用または任意の順番の逐次的使用のために、別個使用のために、または最も好ましくは固定化組み合わせとして使用し得る。
【００２９】
ＣＣＢおよびＡＣＥＩを異なる時に投与することができる一方、これらは最も好ましくは同時に投与する。最も簡便には、これは単回、固定化組み合わせ投与形態を介する。しかし、ＣＣＢは、ＡＣＥＩの投与と異なるときに投与でき、そして発明利益はなお実現される。異なるときに投与するとき、ＣＣＢおよびＡＣＥＩは、互いに約１６時間以内、好ましくは互いに約１２時間以内、より好ましくは互いに約８時時間以内、最も好ましくは互いに約４時間以内に与えるものとする。もちろん、これらの期間は、投与形態が剤を延長された期間「管理する」ものであるならば、延長することができる。
【００３０】
ＣＣＢおよびＡＣＥＩを実質的に同時的に与えるとき、これらを単回固定化組み合わせ投与形態によってまたは異なる投与形態によって、簡便であれば与えるる。異なる投与形態によって与えるとき、投与の経路がそれぞれの剤にとって同じまたはそれぞれの剤について異なる経路であるかは、関係ない。個々の剤について既知の投与の任意の経路は、本発明の実施化にのために許容される。最も好ましくは、剤を固定化組み合わせ、または少なくとも実質的に同時的に、すなわちたがいに約１時間以内与える。また、最も好ましい投与形態は、ここで経口投与は臨床的に好適な経路である場合に、経口投与形態である。
【００３１】
その別形では、本発明は同様に、本発明にしたがって組み合わせられるべき構成要素が独立的に、または構成要素の区別される量の異なる固定化組み合わせの使用によって、すなわち同時的にまたは異なる時点で投与することができる「パーツのキット」に関する。このパーツのキットのパーツは次いで、例えば同時的または年代的に変動する、すなわちパーツのキットの任意のパーツについて、異なる時点でかつ等しいまたは異なる時間間隔であることができる。好ましくは時間間隔は、パーツの組み合わせ使用での処置される疾患または状態への影響が、構成要素のいずれかのみの使用によって取得されるであろう効果よりもより有益であるように選択される。
【００３２】
２種の剤の投与は、その剤が個々に使用されるすべての投与を含む。アムロジピンの他の塩のため、遊離ベナゼプリルおよびベナゼプリルの他の塩、およびベナゼプリラートおよびその塩ための対応する投与は、当業者にとって容易に明かである。ここに示す投与のそれぞれの場合に、範囲は、近似的に５０ないし約７０ｋｇの成体哺乳動物に基づいて許容される範囲である。他の大きさおよび発達の段階の哺乳動物の変更された投与範囲は、当業者にとって明かである。
【００３３】
ベナゼプリルおよびアムロジピンは、通常は物質的に両立できない物質である。ゆえに、単回投与形態に含めるならば、これらは物理的に別個に維持すべきである。これは当業界既知の無数のやりかた、例えば二層化錠剤、一の剤が他の錠剤に含まれる被覆化球粒、それぞれの剤がカプセルまたは錠剤中で別個に被覆された球粒、他の剤の粉末と一緒にカプセル中の被覆化球粒、別個にマイクロカプセル化し次いで錠剤またはカプセルでの使用のために一緒にブレンドされたそれぞれの剤、二重または多重区画経皮的デバイス等のいずれかで達成し得る。両立できないため、注射可能溶液中のこの２種の剤の組み合わせ製品は、実際には許容され得ない。簡便の目的のため、カプセル中のアムロジピン粉末といっしょのベナゼプリルの被覆化圧縮化錠剤は、最も望まれる経口形態であると見出された。
【００３４】
本目的のため、好ましい哺乳動物は、ウサギ、イヌ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、および霊長類、より好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトである。
本発明はさらに、本発明に従う組みあわせを、同時、別々、または逐次的使用のための指示と一緒に含む商業的包装品に関する。
以下の例は例示のために提示し、発明を限定しない。
【００３５】
実施例１
本発明での使用のための、４０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩と１０ｍｇのアムロジピン塩基と当量のアムロジピンベシレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）を含む１０００カプセルを、以下のように調製する：
ベナゼプリル塩酸塩コアを、以下を使用して調製する：
１．ベナゼプリルＨＣＬ ４０．０００ｇ
２．ラクトース一水和物 ３２．９２０ｇ
３．予めアルファ化したデンプン ５．０００ｇ
４．コロイド性ＳｉＯ２ １．０００ｇ
５．Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｉｎｅ ２．０００ｇ
６．微結晶性セルロース １０．０００ｇ
７．水素化ヒマシ油 ４．０００ｇ
８．精製水 必要量
【００３６】
成分１−３を粉砕し、そして一緒にブレンドし、そして水を添加しブレンド品を顆粒化する。湿った顆粒をふるいそしてオーブン乾燥する。乾燥した顆粒を次いで、成分５−７と一緒に粉砕する。成分４をふるい、それから他の成分と混合する。得られた混合物を次いで圧縮しコアとする。
【００３７】
このように作成したコアを、以下のとおり調製する被覆溶液で被覆する。
９．ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０，３ｃｐｓ ４．８８１ｇ
１０．ポリソルベート８０ ０．１１９ｇ
１１．精製水 必要量
１２．タルク 痕跡量
成分１０を、水に溶解し、そして成分９をそれに添加する。前に作成したコアを次いで、この溶液で被覆し、そして湿った被覆した錠剤を乾燥する。乾燥した錠剤を次いで成分１２でダストする。
【００３８】
製剤への包含のためのアムロジピンベシレートを、以下のように調製する：
１３．アムロジピンベシレート １３．８８８ｇ
１４．微結晶性セルロース １２４．０５６ｇ
１５．リン酸カルシウム二塩基性 ４．０００ｇ
１７．ステアリン酸マグネシウム ２．０００ｇ
成分１３−１６を一緒に混合し、そしてブレンドした混合物をふるい、そして再ブレンドする。成分１７を別個にふるい、それからアムロジピンを含む再ブレンド混合物とブレンドする。
【００３９】
Ｎｏ．１ハードゼラチンカプセルを、カプセルごとに粉末を含む、２００ｍｇのアムロジピンベシレートといっしょに、被覆されたコアを含む、１つのベナゼプリル塩酸塩をカプセル化するために使用する。
Claims (21)
- （１）ベナゼプリル、ベナゼプリラート、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択されるＡＣＥＩ、および
（２）アムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩
を含む組み合わせの使用であって、高血圧、鬱血性心不全、アンギナ、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎疾患、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心房肥大、認知不全、血圧関連性脳血管疾患、発作、肺疾患または肺高血圧および頭痛からなる群より選択される状態の処置または予防または進行の遅延のための医薬の製造のための使用であって
ここで、
（ｉ）アムロジピンまたはその薬学的に許容されるその塩の量が、例えば遊離塩基の６ｍｇないし４０ｍｇに対応し、かつ
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量が、ベナゼプリル塩酸塩の２０ｍｇないし１６０ｍｇに対応する、使用。 - アムロジピンがアムロジピンベシレートである、請求項１の使用。
- ベナゼプリルがベナゼプリル塩酸塩である、請求項１または２の使用。
- アムロジピンがアムロジピンベシレートであり、かつベナゼプリルがベナゼプリル塩酸塩である、請求項１ないし３のいずれかの使用。
- アムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩の量が、６ｍｇないし２０ｍｇの遊離塩基に対応する、請求項１ないし４のいすれかの使用。
- ベナゼプリルまたは薬学的に許容されるその塩の量が２０ｍｇないし４０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩に対応する、請求項１ないし５のいずれかの使用。
- ベナゼプリルまたは薬学的に許容されるその塩の量が４０ｍｇないし８０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩に対応する、請求項１ないし６のいずれかの使用。
- 該アムロジピン、またはその薬学的に許容される塩およびベナゼプリルまたはその薬学的に許容される塩が、単回投与形態で投与され、その結果アムロジピンまたはベナゼプリルが物理的にたがいに分離される、請求項１ないし７のいずれかの使用。
- 高血圧、鬱血性心不全、アンギナ、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎疾患、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心房肥大、認知不全、血圧関連性脳血管疾患、発作、肺疾患または肺高血圧および頭痛からなる群より選択される状態の、処置または予防または進行の遅延のための医薬組成物であって、
（１）ベナゼプリル、ベナゼプリラート、および薬学的に許容されるその塩から選択されるＡＣＥ阻害剤、および
（２）アムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩、および
（３）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物であって、ここで、
（ｉ）アムロジピンまたはその薬学的に許容されるその塩の量が、例えば遊離塩基の６ｍｇないし４０ｍｇに対応し、かつ
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量が、ベナゼプリル塩酸塩の２０ｍｇないし１６０ｍｇに対応する、医薬組成物。 - アムロジピンがアムロジピンベシレートである、請求項９の組成物。
- ベナゼプリルがベナゼプリル塩酸塩である、請求項９および１０の組成物。
- アムロジピンがアムロジピンベシレートであり、かつベナゼプリルがベナゼプリル塩酸塩である、請求項９ないし１１のいずれかの組成物。
- アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の量が６ｍｇないし２０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応し、かつ、ベナゼプリルまたはその薬学的に許容される塩の量が２０ｍｇないし４０ｍｇ、４０ｍｇないし８０ｍｇ、および８０ｍｇないし１２０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩に対応する量から選択される、請求項９ないし１２のいずれかの組成物。
- 同時的使用または任意の順序の逐次的使用のための、別個の使用のためまたは最も好ましくは固定化組み合わせとしての、請求項９ないし１３のいずれかの組成物。
- アムロジピンおよびベナゼプリルが、単回投与形態で投与され、その結果該アムロジピンおよびベナゼプリルが物理的に互いに分離される、請求項９ないし１４のいずれかの組成物。
- 単回投与形態が、カプセル内に（ａ）アムロジピン粉末および（ｂ）被覆された、ベナゼプリルの圧縮錠剤を含むカプセルを含む、請求項９ないし１５のいずれかの組成物。
- アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩が、ベナゼプリルまたは薬学的に許容されるその塩のない第二製剤として投与され、かつ、ベナゼプリルがアムロジピンのない第一製剤として投与される、請求項９ないし１６のいずれかの組成物。
- 当該第一製剤および当該第二製剤が、互いに約１時間以内に投与される、請求項９ないし１７のいずれかの使用。
- アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩およびベナゼプリルまたはその薬学的に許容される塩がそれぞれの場合に１日投与量である、請求項９ないし１８のいずれかの組成物。
- 請求項９ないし１９のいずれかの組成物と、同時、別個または逐次的使用のための指示を一緒に含む、商業的包装品。
- （１）ベナゼプリル、ベナゼプリラート、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択されるＡＣＥＩ、および
（２）アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩
を含む組み合わせであって、ここで
（ｉ）アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の量が、６ｍｇないし４０ｍｇの遊離塩基に対応し、かつ
（ｉｉ）ＡＣＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量が、２０ｍｇないし１６０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩に対応する、組み合わせ。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009508948A (ja) * | 2005-09-28 | 2009-03-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アムロジピンベシレート及びベナゼプリル塩酸塩の安定した組合わせ |
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Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1450793A2 (de) * | 2001-11-23 | 2004-09-01 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Hypertoniebehandlung während der akuten phase des schlaganfalls |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
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| WO2005079772A2 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-01 | Sepracor Inc. | Combination of (s)-amlodipine and an ace inhibitor, and methods for reducing hypertension |
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| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| WO2006085208A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril |
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| IT1398168B1 (it) * | 2010-02-16 | 2013-02-14 | Chiesi Farma Spa | Uso di ingredienti attivi in combinazione per il trattamento delle complicanze del diabete. |
| WO2011161223A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
| CN102389431A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-03-28 | 济南龙华医药技术有限公司 | 一种含有盐酸贝尼地平和盐酸贝那普利的复方制剂及其应用 |
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|---|---|---|---|---|
| US6162802A (en) * | 1992-03-10 | 2000-12-19 | Papa; Joseph | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2017164208A1 (ja) * | 2016-03-24 | 2017-09-28 | 第一三共株式会社 | 腎疾患の治療のための医薬 |
Also Published As
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|---|---|---|
| JP2004516266A (ja) | アムロジピンおよびベナゼブリルの治療的組み合わせ | |
| US6086919A (en) | Pharmaceutical composition containing the ace inhibitor ramipril and a dihydropyridine compound | |
| RU2182002C2 (ru) | Композиция с фиксированной дозой ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и антагониста кальциевых каналов, способ ее изготовления и применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| US20040048905A1 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril | |
| US20080287412A1 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| NZ526385A (en) | High dose therapeutic combination of amlodipine and benazepril | |
| ZA200304330B (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril. |