CZ301424B6

CZ301424B6 - Použití kombinace obsahující ACE-inhibitor zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilát a jejich farmaceuticky prijatelné soli

Info

Publication number: CZ301424B6
Application number: CZ20031677A
Authority: CZ
Inventors: Reese Comfort@Ann; Lionel Daley@William; Joseph Fleres@Santo; Edward Royce@Alan; Lee Webb@Randy; Shifeng Wei@William
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-12-18
Filing date: 2001-12-17
Publication date: 2010-02-24
Also published as: RU2292206C2; JP2004519440A; DE60122928T2; RU2003121019A; NZ526467A; EP1365761A1; PT1345607E; KR20090033914A; AU2001225816B2; WO2002049645A1; ZA200304514B; DE60122928D1; MXPA03005463A; DK1345607T3; CZ20031677A3; ATE338549T1; CA2432282A1; CY1106275T1; CN1461218A; SK7652003A3

Abstract

Rešení se týká použití kombinace obsahující ACE-inhibitor zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilát a jejich farmaceuticky prijatelné soli a amlodipin nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul pro výrobu léciva urceného pro lécení, prevenci nebo odklad rozvoje stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi, anginu pectoris, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatii, diabetickou srdecní myopatii, renální nedostatecnost, periferní vaskulární onemocnení, hypertrofii levé srdecní komory, poruchu poznání, cerebrovaskulární onemocnení související s krevním tlakem, mrtvici, pulmonární onemocnení nebo pulmonární hypertenzi a bolest hlavy, pricemž množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli odpovídá 6 mg až 40 mg volné báze a množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli odpovídá 20 mg až 160 mg benazepril-hydrochloridu.

Description

Použití kombinace obsahující ACE-inhibitor zvolený z množiny zahrnující benazepríl, benazeprilát a jejich farmaceuticky přijatelné soli

Oblast techniky

Vynález se týká použití kombinace obsahující ACE-inhibitor zvolený z množiny zahrnující benazepríl, benazeprilát a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva.

Dosavadní stav techniky

Blokátory vápníkových kanálků (CCBs, Calcium Chanel Blockers) a inhibitory enzymu konvertujícího agiotensin (ACEIs, Angiotenzin Comverting Enzyme Inhibitors) jsou v rozsáhlé míře i5 používány pro léčení hypertenze a přidružených onemocnění a stav. Zástupcem skupiny blokátorů vápníkových kanálků je amlodipin, zatímco zástupcem skupiny inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin je benazepríl nebo benazeprilát.

Amlodipin je 3-ethyl-5-methy lester kyseliny 2-[(2-aminomethoxy)methyl-4-(2-chlorfenyl)20 1,4-dihydro-6-methy 1-3,5-pyridindikarboxylové. Tato látka je komerčně dostupná ve formě jejího besylátu pod ochrannou známkou Norvasc jako antihypertenzní účinná látka. Amlodipin může být podáván ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Pokud jsou zde uváděny dávky amlodipinu, je třeba uvést, že tyto dávky jsou množství odpovídající ekvivalentům amlodipinu ve formě volné báze a to bez ohledu na použitou aktuální formu soli, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Je známo, že dlouhodobá antihypertenzní terapie je často doprovázena vedlejšími účinky, jakými jsou dávku limitující periferní edém, zejména edém kotníku. Předpokládá se například, že amlodipinem indukovaný edém kotníku je způsoben preferenční dilatací prekapilámích arteriol na noze a rezultujícím výronem tekutiny do antersticiálního prostoru. Horní hranice výlučné terapie amlodipinem Činí 10 mg na den, přičemž v případě dlouhodobého chronického léčení se upřednostňují nižší dávky. Formulace obsahující vyšší dávky amlodipinu než 10 mg na den nejsou ani schváleny příslušnými orgány, ani dostupné na trhu, poněvadž by výše uvedené vedlejší účinky takových dávek mohly u mnoha citlivějších pacientů limitovat účinnost léčby nebo mohly mít za následek dokonce přerušení léčby. Ve zde použitém smyslu se „vysoká dávka“ nebo „vyšší dávka“ amlodipinu vztahuje k dennímu dávkovému množství většímu než 5 mg amlodipinu, výhodně 6 až 40 mg amlodipinu, výhodněji 7,5 až 20 mg amlodipinu, než 20 mg amlodipinu, výhodněji alespoň 10 mg amlodipinu, například 10 mg amlodipinu, 12,5 mg amlodipinu, 15 mg amlodipinu nebo 20 mg amlodipinu, nejvýhodněji 10 nebo 20 mg amlodipinu. Pro podání každý

-w další den jsou výhodné dávky 10 a 60 mg amlodipinu, výhodně 20 až 40 mg amlodipinu, například 20 mg amlodipinu, 30 mg amlodipinu nebo 40 mg amlodipinu, zejména 40 mg amlodipinu.

Benazepríl je kyselina [S-(R*,R*)]-3-[[l-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-l-benazepin-l-octová. Tato látka je komerčně dostupná ve formě hydro45 chloridové soli pod ochrannou známkou Lotensin nebo Cibacen jako antihypertenzní léčivo. Benazeprilát je dikyselínová forma benazeprilu vytvořená štěpením esterové kyseliny a představuje účinný metabolít benazeprilu. Benazepríl a benazeprilát může být podáván ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Všude tam, kde jsou uváděny dávky benazeprilu, je třeba uvést, že se jedná o množství benazeprilu nebo benazeprilátu odpovídající ekvivalentům benazepril-hydroch lorid u a to bez ohledu na použitou aktuální formu soli, pokud není výslovně uvedenojinak.

Léčebné dávky benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli anebo benazeprilátu se pohybují od 10 mg do 80 mg na den. Nicméně inhibitory enzymu konvergujícího angiotenzin jsou pouze mírně účinné u nekavkazských populací, zejména u afroamerické populace a u pacientů, u kterých je již potlačen renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS). Ve zde použitém smyslu se „vysoká dávka“ benazeprilu vztahuje k dávkovým množstvím odpovídajícím více než mg benazepril-hydrochloridu, výhodně 21 až 160 mg benazepril-hydrochloridu, výhodně 40 až 80 mg benazepril-hydrochloridu, například 40 mg nebo 80 mg benazepril-hydrochloridu, například 40 mg nebo 80 mg benazepril-hydrochloridu. Dávková množství této účinné látky mohou být rovněž podávána každý další den v kombinaci s amlodipinem a to tentýž den nebo střídavě s amlodipinem. V obou případech by bylo množství benazepinu výhodně udržováno konstantní.

lo Pevně dané kombinace amlodipinu a benazeprilu jsou komerčně dostupné pod obchodním označením Lotrel. Odpovídající množství účinných látek jsou 2,5 mg amlodipinu a 10 mg benazeprilu, 5 mg amlodipinu a 10 mg benazeprilu a 5 mg amlodipinu a 20 mg benazeprilu, přičemž množství amlodipinu odpovídají volné bázi a množství benazeprilu odpovídající hydrochloridu. Ve zde uvedeném smyslu se výraz „kombinace Lotrel“ vztahuje k těmto dávkovým kombinacím.

Existuje zde jednoznačná potřeba poskytnout kombinaci obsahující vyšší množství CCB nebo/a ACEI, která by nejen zajišťovala lepší kontrolu krevního tlaku, nýbrž také vykazovala neočekávané a dokonce příznivější účinky oproti kombinacím obsahujícím nižší dávkové kombinace amlodipinu a benazeprilu. Takové výhody zahrnují například použití takové kombinace při chro20 nickém léčení, kdy se například zabrání vedlejším účinkům sdruženým s vysokými dávkami amlodipinu, a kdy se dosáhne dalších příznivých účinků.

Patentový dokument EP 796 327 a publikace Bažil M.K. a j„ Hemodynamic etTects of amlodipine and benazepril in spontaneously hypersensitive rats, Journal of Cardiovascular Pharmacology,

New York, sv. 21, č. 3, březen 3, 1993, Kuschnir E. a j., Treatment of patients with essential hypertension: amlodipine 5 mg/benazepril 20 mg compared with amlodipine 5 mg, benazepril 20 mg and placebo, Clinical Therapeutics, sv. 18. Č. 6, Weir, M.R., Effects of low dose combination therapy with amlodipinebenazepril on systolic blood pressure, Cardiovascular reviews and reports, sv. 20, č. 7, 1999, Messerli, F.H., a j., Comparison of efficacy and side effects of combi30 nation therapy of angiotenzin-converting enzyme inhibitor (benazepril) with calcium antagonist (cither niedipine or amlodipine) versus high-dose calcium antagonist monotherapy for systemic hypertension, American Journal of Cardiology, sv. 86, č. 11, prosinec 1, 2000, popisují kombinační terapii pomocí amlodipinu a benazeprilu s nízkou dávkou amlodipinu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití kombinace obsahující 1) ACE-inhibitor zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilát a jejich farmaceuticky přijatelné soli a 2) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl pro výrobu léčiva určeného pro léčení, prevenci nebo odklad rozvoje stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi, angínu pectoris, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatií, diabetickou srdeční myopatií, renální nedostatečnost periferní vaskulámí onemocnění, hepertrofii levé srdeční komory, poruchu poznání, cerebrovaskulámí onemocnění související s krevním tlakem, mrtvici, pulmonámí onemocnění související s krevním tlakem, mrtvici, pulmonámí onemocnění nebo pulmonámí hypertenzi a bolest hlavy, přičemž i) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 mg až 40 mg volné báze a ii) množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 20 mg až 160 mg benazepril-hydrochloridu. Výhodně je amlodipinem amlodipin-besylát. Výhodně množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli činí 21 mg až 160 mg. Výhodně je množ50 ství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli vyšší než 20 mg. Výhodně množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 mg až 20 mg volné báze. Výhodně množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 20 mg až 40 mg benazepril-hydrochloridu. Výhodně množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 40 mg až 80 mg benazepril-hydrochloridu. Výhodné je použití, při kterém množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 mg až 20 mg volné báze a při kte->

CZ JU1424 Bb rém množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je zvoleno ze souboru zahrnujícího 20 mg až 80 mg, 20 mg až 40 mg, 40 mg až 80 mg, benazepril-hydrochloridu. Výhodně množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli činí 10 mg. Výhodně je množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a množství benazeprilu nebo jeho farmaceu5 tícky přijatelné soli zvoleno ze souboru zahrnujícího:

mg volné báze amlodipinu a 20 mg benazepril-hydrochloridu, mg volné báze amlodipinu a 40 mg benazepril-hydrochloridu, mg volné báze amlodipinu a 40 mg benazepril-hydrochloridu a 20 mg volné báze amlodipinu a 80 mg benazepril-hydrochloridu.

io Výhodně jsou amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a benazepril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny v jediné dávkové formě tak, že amlodipin a benazepril jsou vzájemně odděleny. Výhodné je použití pro simultánní podání nebo sekvenční podání v libovolném pořadí, pro separátní podání nebo nej výhodněji pro podání ve formě pevně dané kombinace. Výhodně je jediná dávková forma tvořena kapslí obsahující (a) amlodipinový prášek a (b) povlečenou lisovanou tabletu benazeprilu. Výhodně jsou amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl přítomny ve druhé formulaci, která je prosta benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a benazepril je přítomen v první formulaci, která je prosta amlodipinu. Výhodně jsou uvedená první formulace a uvedená druhá formulace určeny k podání ve vzájemně jednohodinovém odstupu. Výhodně množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné solí a benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli představuje v každém případě denní dávku.

Předmět vynálezu se od řešení podle výše uvedených publikací dosavadního stavu techniky liší zvýšenou dávkou amlodipinu při uvedené kombinační terapii, přičemž tato zvýšená dávka amlodipinu nemá oproti nízkým dávkám amlodipinu za následek zvýšení rozsahu vedlejších účinků, což je neočekávatelné zj ištěn í.

S překvapením bylo zjištěno, vysokodávková kombinace amlodipinu a benazeprilu vykazují dokonce příznivější účinky oproti dosud známým komerčně dostupným nízkodávkových kombinacím amlodipinu a benazeprilu.

Zde uvažovaná kombinace amlodipinu a benazeprilu zahrnuje takové podání těchto sloučenin, že kombinace amlodipinu a benazeprilu může být podávána každý další den. V případě, že je tato kombinace podávána každý další den, potom může být případně samotný benazepril podáván a alternující dny. Vhodně se pacientům poskytuje dávkové formy obsahující i) kombinace amlodi35 pinu s benazeprilem a i i) dávkové formy obsahující benazepril jako účinnou látku nebo placebo, ve kterémžto případě mohou být obě dávkové formy v dále popsané soupravě. Tak například taková balení budou obsahovat denní dávková množství příslušné účinné látky v zásobníku (dispenzoru), v blisterovém balení nebo v jiném vhodném obalu a instrukce zajišťující, že příslušné tablety budou brány v alternující dny a i jinak zajišťující, že dávkové formy budou podávány v souladu s předepsaným dávkovým rozvrhem. V modifikovaném provedení mohou být vysoké dávky amlodipinu střídány s nižšími dávkovými množstvími této účinné látky na denní bázi v kombinací s denním podání benazeprilu. Typicky denní dávkové hladiny benazeprilu by zůstaly v rámci tohoto režimu konstantní.

Zde popsané vysokodávková kombinace amlodipinu a benazeprilu nebo benazepritatu poskytuje některé překvapivé příznivé účinky při napsané absenci nežádoucích účinků, přičemž jako tyto příznivé účinky lze neomezujícím způsobem uvést například:

í) lepší kontrolu krevního tlaku (buď systolického nebo diastolického tlaku nebo systolického a diastolického tlaku), zejména u pacientů, kteří nedosahují hladin krevního tlaku, které jsou podle směrnic WHO hypertenzního managementu definovány jako normální nebo optimální, i i) omezení, prevence, zeslabení nebo oddálení nástupu vedlejších účinků sdružených samlodipinem, jakými jsou dávku imitující tvorba periferního edému, například edému kotníku, iii) omezení zatížení organizmu po podání,

- j CZ 301424 B6 i v) ochrana koncových orgánů, zejména v případě léčení angíny, a

v) omezení, prevence, zeslabení nebo oddálení rizika nebo výskytu morbidity a mortality, zejména morbidity a mortality sdružení s aterosklerózou.

Výhodná populace pacientů pro použití kombinace podle vynálezu je zvolena z množiny zahrnující:

i) pacienty, kteří nedosahují hladin krevního tlaku, které jsou definovány ve směrnicích organizace WHOjako normální nebo optimální (viz J Hypertens 1999, 17:151-183), i i) pacienty trpící angínou pectoris, kteří vyžadují lepší kontrolu angíny pectoris nebo krevního io tlaku nebo angíny pectoris a krevního tlaku, iii) pacienty se srdečním selháním, zejména kongestivním srdečním selháním, kteří vyžadují lepší kontrolu krevního tlaku, a i v) pacienty trpícími pulmonámím onemocněním nebo pulmonámí hypertenzí.

Tyto překvapující a příznivé účinky byly prokázány provedením příslušných klinických testů nebo experimentů za použití konvenčních zvířecích testovacích modelů.

Tak například při klinických testech, kdy se podává kombinace podle vynálezu, se projeví pozitivní dávková odezva, jsou pozorovány snížené vedlejší účinky a u pacientů s různými katego20 riemi hypertenze, kam patří například vážná hypertenze, lze pozorovat výraznější tlak-snižující účinky, ve srovnání s kombinací LotřeI (Podle organizace WHO pacienti, kteří mají systolický krevní tlak (SBP) vyšší nebo rovný 180 mm Hg nebo diastolický krevní tlak (DBP) vyšší nebo rovný 110 mm Hg nebo pacienti, kteří mají systolický krevní tlak vyšší nebo rovný 180 mm Hg a diastolický krevní tlak vyšší nebo rovný 110 mg Hg, trpí vážnou hypertenzí). Stejně tak pacienti, kteří trpí esenciální hypertenzí (hodnota MSBBP vyšší nebo rovná 95 mm Hg a nižší nebo rovná 115 mg Hg), kterým byla podána kombinace podle vynálezu, mají vyšší rychlost odezvy než pacienti, kterým byla podána kombinace Lotrel. Zejména příznivé je léčení pacientů se střední až vážnou hypertenzí (mírná hypertenze je podle směrnice WHO charakterizována diastolickým krevním tlakem rovným přibližně 100 mg Hg), přičemž nej výhodnější je léčení pacientů s vážnou hypertenzí (t. zn. střední usazený diastolický krevní tlak MSDBP vyšší než 105 mm Hg).

Rovněž mohou být provedeny odpovídající klinické testy, například paralelně skupinový test s dvojitým slepým pokusem, s nahodilou volbou subjektů, s kontrolou za použití placeba a nucenou titrací. Tak například po 2-týdenní vymývací periodě a 2-týdenní periodě s jediným slepým pokusem a placebem se pacientům nahodile podává buď kombinace Lotrel (například 5 mg amlodipinu, přičemž toto množství odpovídá volné bázi, a 20 mg benazeprilu, přičemž toto množství odpovídá hydrochloridu) nebo kombinace podle vynálezu (například 10 mg amlodipinu, přičemž toto množství odpovídá volné bázi, a 20 mg benazeprilu, přičemž toto množství odpovídá volné bázi) po dobu šesti týdnů; pacienti přijímající placebo zůstávají na placebu po dobu celých 8 týdnů. Stanoví se účinnost, tj, změna krevního tlaku od základní linie ke koncovému bodu a bezpečnost, což je výskyt potenciálních vedlejších účinků.

Kombinace podle vynálezu může být použita pro léčení (akutní nebo chronické léčení) nebo prevenci nebo odklad rozvoje chorobného stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi (ať již je maligní, esenciální, renovaskulámí, diabetická, izolovaná systolická nebo jiného sekundárního typu), srdeční selhání, nebo chorobné stavy, jakými jsou angína pectoris (ať již je stabilní nebo nestabilní), infarkt myokardu, ateroskleróza, diabetická nefropatie, diabetická srdeční myopatir, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocnění, dysfunkce levé srdeční komory, jako například hypertrofie levé srdeční komory, porucha schopnosti poznání (jako například Alzhei50 měrová choroba, atd.), cerebrovaskulámí choroba sdružená s krevním tlakem, mrtvice, pulmonámí onemocnění nebo pulmonámí hypertenze a bolesti hlavy. Uvedená kompozice může být rovněž použita pro prevenci, omezení, zeslabení nebo odklad rozvoje vedlejších účinků souvisejících s vysokými dávkami amlodipinu, jakož i pro ochranu koncových orgánů, včetně ledvin a

-4CZ 301424 B6 srdce, například ochranu proti hypertrofií levé srdeční komory, ochranu proti hypertrofií pravé srdeční komory, které jsou například sdruženy s pulmonámí hypertenzi, a podobně.

Amlodipin je výhodně ve formě amlodipin-besilátu. Benazepril je výhodně ve formě benazepril5 hydrochloridu.

Odpovídající účinné složky nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl mohou být rovněž použity ve formě solvátu, jakým je například hydrát nebo formy obsahující jiná rozpouštědla použitá při krystalizací provedené konvenčními postupy.

io

Sloučeniny mohou být v kombinaci přítomné jako farmaceuticky přijatelné solí. Vzhledem k tomu že tyto sloučeniny mají alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit adiční soli s kyselinami.

Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí amlodipinu je besylátová sůl, která je předmětem patentu US 4 879 303; takovou solí je i maleátová sůl popsaná v patentu US 4 572 909.

Výhodně je inhibitorem enzymu konvertuj ícího angiotenzin benazepril nebo jeho sůl, nejvýhodněji jeho hydrochlorid. Vhodné soli benazeprilu a benazeprilátu mohou být nalezeny v patentu

US 4 410 520. Pro účely vynálezu je nejvýhodnější hydrochloridová sůl inhibitoru enzymu konvertuj ícího angiotenzin, přičemž nej výhodnější ACEI-sloučeninou je benazepri Ihydrochlorid.

Nejvýhodnějšími účinnými látkami podle vynálezu jsou amlodipin-besylát a benazepri 1-hydrochlorid.

Výhodná dávková rozmezí v kombinacích podle vynálezu zahrnují množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli od 21 mg do 40 mg, výhodně od 6 mg do 40 mg, a množství ACEI nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli od 81 do 160 mg, výhodně od 20 mg do 160 mg, v každém případě tato množství odpovídají volné bázi. V takových kombinacích činí množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli výhodně 6 mg az 20 mg, zejména 10 mg, přičemž ve všech případech uvedená množství odpovídají volné bázi. Výhodné množství benazeprilu nebo benazeprilu nebo v obou případech jejich farmaceuticky přijatelné soli se pohybuje od 20 mg do 80 mg, výhodně od 20 mg do 40 mg, například 20, 30 nebo 40 mg, zejména 20 mg, nebo od 40 mg do 160 mg, zejména 40 až 120 mg, nejvýhodněji 40 mg až 80 mg, například 40,

50, 60, 70 nebo 80 mg, zejména 40 mg, přičemž ve všech případech uvedená množství odpovídaj í benazepri 1-hydroch lorídu.

Výhodné množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli činí 10 nebo 20 mg a výhodná množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli Činí 20 mg, 40 mg nebo

80 mg. Nejvýhodněji jsou všechny uvedené dávky denními dávkami. Ve zde použitém smyslu se výraz „denní dávka“ vztahuje k celkovému množství účinné látky podané v průběhu 24 hodinové časové periody, přičemž jediné denní podání představuje výhodnou formu léčení.

Výše popsané účinné látky farmaceutické kompozice mohou být použity pro současnou aplikaci nebo pro sekvenční aplikaci v libovolném pořadí nebo pro separátní aplikaci nebo nejvýhodněji ve formě pevně dané kompozice.

I když CCB a ACEI mohou být podány v různých časech, jsou tyto účinné látky výhodně podávány ve stejnou dobu. Nejvýhodněji se takto podají ve formě jediné pevně dané kombinační dáv50 kové formy, nicméně CCB může být podán v době, která je odlišná od doby podání ACEI a i v tomto případě dojde k realizaci účinku podle vynálezu. V případě, že jsou uvedené účinné látky podány, potom by CCB a ACEI měly být podány v časovém odstupu asi 16 hodin, výhodně v časovém odstupu asi 12 hodin, výhodněji v časovém odstupu asi 8 hodin a nejvýhodněji v časovém odstupu asi 4 hodin. Samozřejmě tyto doby mohou být prodlouženy v případě, že dávkovači formou je forma dodávající účinné látky po prolongovanou časovou periodu.

-5CZ 301424 B6

V případě, že CCB a ACEi jsou podány v podstatě současně, potom mohou být podány jako jediná pevně daná kombinační dávková forma nebo jako různé dávkové formy. V případě, že uvedené účinné látky jsou podány jako různé dávkové formy, není důležité zda způsob podání je stejný pro obě tyto účinné látky nebo zdaje způsob podání jedné účinné látky odlišný od způsobu podání druhé účinné látky. V rámci vynálezu je přátelský každý způsob podání, který je znám pro podání individuálních účinných látek. Nejvýhodněji jsou účinné látky podány ve formě pevně dané kombinace nebo alespoň v podstatě současně, tj. v časovém odstupu nejvýše asi jedné hodiny. Nej vhodnější dávkovou formou je orální dávková forma vzhledem k tomu, že orální podání io představuje klinicky vhodný způsob podání.

Složky kombinace podle vynálezu mohou být dávkovány vzájemně nezávisle nebo za použití různých pevně daných kombinací s odlišnými množstvími uvedených složek, tj. současně nebo v různých časových okamžicích. Jednotlivé díly uvedené soupravy dílů mohou být potom napříi5 klad podávány současně nebo v chronologicky po době, tj. v různých časových okamžicích a ve stejných nebo různých časových intervalech pro každý díl uvedené soupravy dílů. Výhodně se časové intervaly zvolí tak, aby účinek na léčenou nemoc nebo léčený stav při kombinovaném použití byl příznivější než účinek, který by byl získán použitím pouze některé ze složek.

Dávky obou účinných látek zahrnují všechny dávky, při kterých se tyto účinné látky používají individuálně. Odpovídající dávky ostatních solí amlodipinu, volného benazeprilu a ostatních solí benazeprilu a benazeprilátu a jeho solí budou snadno stanovitelné odborníkem v daném oboru.

V případě všech zde uvedených dávek je dané rozmezí přijatelným rozmezím vztahujícím se k dospělému savci s tělesnou hmotností přibližně rovnou 50 až asi 70 kg. Opravená dávková roz25 mezí platná pro savce, mající jinou velikost a jiný stav vývoje, budou snadno stanovitelná pro odborníka v daném oboru.

Benazepril a amlodípin jsou normálně fyzikálně neslučitelné látky. Tudíž v případě, že mají být zabodovány do jediné dávkové formy, musí být drženy fyzikálně odděleně. To může být dosaže30 no libovolným z četných známých způsobů, jakými jsou například dvouvrstvé tablety, povlečené pelety jedné účinné látky zabudované do tablety druhé účinné látky, separátně povlečené pelety každé účinné látky v kapsli nebo tabletě, povlečené pelety jedné účinné látky v kapsli společně s práškem druhé účinné látky, každá účinná látka separátně mikrozapouzdrená a jejích následné smíšení za účelem použití v tabletě nebo kapsli, použití transdermálních aplikačních přípravků se dvě nebo více odděleními, a podobně. Vzhledem k uvedené vzájemné neslučitelnosti není reálně přijatelné kombinované použití obou účinných látek formou injikovatelného roztoku. Jako nejžádoucnější orální forma byla shledána povlečená slisovaná tableta benazeprilu společně s amlodipinovým práškem v kapsli.

Tak například farmaceutická formulace podle vynálezu obsahuje mezi asi 20 mg a asi 160 mg benazepril-hydrochloridu, mezi 3,4 mg a asi 25,843 mg monohydrátu laktózy, mezi asi 3,4 mg a asi 6,801 mg předželatinovaného škrobu, mezi asi 0,068 mg a asi 1,360 mg koloidního SiO₂, mezí asi 1,360 mg a asi 5,440 mg krospovidonu, mezi asi 23,4 mg a asi 185,843 mg mikrokrystalické celulózy, mezi asi 1,340 mg a asi 8,4 mg stearátu hořečnaté, mezi asi 6 mg a asi 40 mg amlodipin-besylátu, mezi asi 20 mg a asi 160 mg sekundárního fosforečnanu vápenatého a mezi asi 2 mg a asi 16 mg natriumglykolátu škrobu. K formulaci se případně přidá mezi asi 1,5 mg a asi 7,5 mg hydroxypropy Imethy leelulózy, purifikovaná voda, mezi asi 0,075 mg a 0,375 mg polysorbátu 80 a stopy talku.

Výhodně je farmaceutickou formulací kapsle tvořená jádrem, obsahující mezi asi 20 mg a asi 160 mg benazepril-hydrochloridu, mezi asi 3,4 mg a asi 25,843 mg monohydrátu laktózy, mezi asi 3,4 mg a asi 6,801 mg předželatinovaného škrobu, mezi asi 0,086 mg a asi 1,360 mg koloidního SiO₂, mezi asi 1,360 mg a asi 5,440 mg krospovidonu, mezi asi 3,4 mg a asi 25,843 mg mikrokrystalické celulózy, mezi asi 0,340 mg a asi 3,4 mg stearátu hořečnatého, a práškem, obsahu55 jícím mezi asi 6 mg a asi 40 mg amlodipin-besylátu, mezi asi 20 mg a asi 160 mg mikrokrysta-6CZ 301424 B6 lické celulózy, mezi asi 20 mg a asi 160 mg sekundárního fosforečnanu vápenatého, mezi asi 2 mg a asi 16 mg natriumglykolátu škrobu a mezi asi 1 mg a asi 5 mg stearátu hořečnatého. K formulaci se případně přidá mezi asi 1,5 mg a asi 7,5 mg hydroxypropylmethylcelulózy, purifikovaná voda, mezi asi 0,075 mg a asi 0,375 mg polysorbátu 80 a stopy talku.

V rámci vynálezu jsou výhodnými savci králíci, psi, kozy, prasata, ovce, koně, hovězí dobytek, výhodněji primáti a nejvýhodněji lidé.

Vynález se kromě toho týká komerčního balení obsahujícího kombinaci podle vynálezu společně io s instrukcemi pro současné, oddělené a sekvenční použití.

V následující Části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charaktery a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Dále uvedeným způsobem se pro použití v rámci vynálezu připraví tisíc kapslí obsahující 20 mg benazepril-hydrochloridu a amlodipin-besylát v množství, které je ekvivalentní 5 mg amlodipínové báze:

Benazepril-hydrochloridová jádra se připraví následovně za použití dále uvedených složek

benazepril-hydrochlorid	20,000 mg
monohydrát laktózy	32,920 mg
předželatinovaný škrob	5,000 mg
koloidní SÍO₂	1,000 mg
krospovidon	2,000 mg
mikrokrystalická celulóza	10,000 mg
hydrogenovaný ricinový olej	4,000 mg
purifikovaná voda	podle potřeby.

Složky 1 až 3 se rozemelou a vzájemně smísí, načež se k získané směsi přidá voda za účelem granulace této směsi. Mokré granule se prosejí a vysuší v sušárně. Vysušené granule se potom rozemelou společně se složkami 5 až 7. Složka 4 se prosejí a potom smísí s ostatními složkami. Rezultující směs se potom lisuje do tvaru jádra.

Takto získaná jádra se potom povlečou povlakovým roztokem připraveným následujícím způsobem za použití dále uvedených složek:

9. hydroxypropylmethylcelulóza

29 1 0, 3cps(= mPa.s)

10. polysorbát80

11. purifikovaná voda

12. talek

4,881 mg

0,119 mg podle potřeby stopy.

Složka 10 se rozpustí ve vodě a k získanému roztoku se přidá složka 9. Předběžně připravená jádra se potom povlečou a vlhké povlečené tablety se vysuší. Vysušené tablety se potom popráší složkou 12.

-7CZ 301424 B6

Amlodipin-besylát pro zabudování do formulace se připraví následujícím způsobem za použití dále uvedených složek:

13. amlodipin-besylát	6,944 mg
14. mikrokrystalická celulóza	124,056 mg
15. sekundární fosforečnan vápenatý	63,000 mg
16. natriumglykolát škrobu	4,000 mg
17. stearát hořečnatý	2000 g.

Složky 13 až 16 se vzájemně smísí a získaná směs se proseje a opětovně promísí. Složka 17 se proseje odděleně a potom smísí s opětovně promíšenou směsí obsahující amlodipin.

Vždy jedno povlečené jádro obsahující benazepril-hydrochlorid se společně s 200 mg prášku obsahujícího amlodipin-besylát zapouzdří do jedné že lati nové kapsle ě. L

Příklad 2

Dále uvedeným způsobem se pro použití v rámci vynálezu připraví tisíc kapslí obsahujících 20 40 mg benazepril-hydrochloridu a amlodipin-besylát v množství, které je ekvivalentní 10 mg amlodipinové báze.

Benazepril-hydrochloridová jádra se připraví následujícím způsobem, za použití dále uvedených složek:

1.	benazepril-hydrochlorid	40,000 mg
2.	monohydrát laktózy	7,090 mg
3.	předželatinovaný škrob	5,440 mg
4.	koloidní SiO₂	0,907 mg
5.	krospovidon	3,630 mg
6.	mikrokrystalická celulóza	9,070 mg
7.	stearát hořečnatý	1,870 mg
8.	purifikovaná voda	stopy.

1. Ve vhodném granulátoru nízkostřižného typu se předběžně mísí benazeprilová účinná látka, monohydrát laktózy a předželatinovaný škrob po dobu 20 minut (rozmezí je asi 5 až 30 asi minut);

2. předběžně promíšený prášek se granuluje s 26 % purifikované vody (rozmezí je asi 16 až asi 30 %);

3. po přidání vody se pokračuje v granulací po dobu 15 minut (rozmezí je asi 5 až asi

30 minut);

4. mokrý granulát se rozemele ve vhodném sítovém mlýnu;

5. mokrý granulát se vysuší za použití vhodného sušicího zařízení, jakým je sušička s fluidním ložem k dosažení obsahu zbytkové vody (ztráta sušení) nižšího než 1 % (rozmezí je asi 0,5 % až asi 2 %);

6. suchý granulát se rozemele ve vhodném sítovém mlýnu společně koloidním oxidem křemičitým, krospovidonem a mikrokrystalickou celulózou;

7. rozemletý granulát se zavede do vhodného směšovacího zařízení;

8. k prášku ve směšovacím zařízení se přidá stearát hořečnatý prosetý skrze síto s vhodnou velikostí ok) a směs se mísí po dobu 5 minut (rozmezí je asi 2 až asi 10 minut); a

-8CZ 301424 Βϋ

9. získaná směs se slisuje do tabletových jader za použití vhodného lisovacího stroje rotačního typu.

Takto získaná jádra se potom povlečou povlakovým roztokem za použití dále uvedených složek:

9. hydroxypropylmethylcelulóza

2910, 3cps (mPa.s) 4,881 mg

10. polysorbát80 OJ 19 mg

11. puntíkovaná voda podle potřeby

12. talek stopy, to

Složka 10 se rozpustí ve vodě a k získanému roztoku se přidá složka 9. Předběžně připravená jádra se potom povlečou uvedeným roztokem a mokré povlečené tablety se vysuší. Vysušené tablety se potom popráší složkou 12.

13. amlodipin-besylát 13,888 mg

14. mikrokrystaíická celulóza 117J 12 mg

15. sekundární fosforečnan vápenatý 63,000 mg

16. natriumglykolát škrobu 4,000 mg

17. stearát hořečnatý 2 000 g.

Vždy jedno povlečené jádro obsahující benazepril-hydrochlorid se společně s 200 mg prášku (rozmezí je asi 196 až asi 218 mg) obsahujícího amlodipin-besylát zapouzdří do jedné želatinované kapsle č. 1.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) ACE-inhibitor zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilát a jejich farmaceuticky přijatelné soli

40 a

1. Použití kombinace obsahující

2. Použití podle nároku 1, při kterém amlodipinem je amlodipin-besylát,

2) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl pro výrobu léčiva určeného pro léčení, prevenci nebo odklad rozvoje stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi, angínu pectoris, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatií, diabetickou srdeční myopatii, renální nedostatečnost, periferní vaskulámí onemocnění, hypertrofií levé srdeční komory, poruchu poz45 nání, cerebrovaskulámí onemocnění související s krevním tlakem, mrtvicí, pulmonámí onemocněni nebo pulmonámí hypertenzi a bolest hlavy, přičemž

i) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 mg až 40 mg volné báze a

50 ii) množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 20 mg až 160 mg benazeprifhydrochloridu.

-9CZ 301424 B6

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při kterém benazeprilem je benazepril-hydrochlorid.

> 4. Použití podle nároku 3, při kterém množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli činí 21 mg až 160 mg.

5. Použití podle nároku 3, při kterém množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je vyšší než 20 mg.

io

6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, při kterém množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 mg až 20 mg volné báze,

7. Použití podle některého z nároků 1 až 5, při kterém množství benazeprilu nebo jeho farma15 ceuticky přijatelné soli odpovídá 20 mg až 40 mg benazepril-hydrochloridu.

8. Použití podle nároku 2, při kterém množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 40 mg až 80 mg benazepril-hydrochloridu,

20

9. Použití podle nároku 3, při kterém množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 mg až 20 mg volné báze; a při kterém množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je zvoleno ze souboru zahrnujícího 20 mg až 80 mg, 20 mg až 40 mg, 40 mg až 80 mg, benazepril-hydrochloridu.

25 10. Použití podle nároku 9, při kterém množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli činí 10 mg.

10 mg volné báze amlodipinu a 40 mg benazepril-hydrochloridu,

20 mg volné báze amlodipinu a 40 mg benazepril-hydrochloridu a

20 mg volné báze amlodipinu a 80 mg benazepril-hydrochloridu.

10 mg volné báze amlodipinu a 20 mg benazepril-hydrochloridu,

11. Použití podle nároku 2, při kterém množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je zvoleno ze souboru zahr30 nuj ícího:

12. Použití podle některého z nároků 1 až 11, při kterém jsou amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a benazepril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl sloučeny v jediné dávkové formě tak, že amlodipin a benazepril jsou vzájemně odděleny.

40

13, Použití podle některého z nároků 1 až 12 pro simultánní podání nebo sekvenční podání v libovolném pořadí, pro separátní podání nebo nej výhodněji pro podání ve formě pevně dané kombinace.

14. Použití podle nároku 12, při kterém je jediná dávková forma tvořena kapslí obsahující (a)

45 amlodipinový prášek a (b) povlečenou lisovanou tabletu benazeprilu.

15. Použití podle některého z nároků 1 až 11, při kterém jsou amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl přítomny ve druhé formulaci, která je prosta benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a benazepril je přítomen v první formulaci, která je prosta amlodipinu.

16. Použití podle nároku 15, při kterém jsou uvedená první formulace a uvedená druhá formulace určeny k podání ve vzájemně jednohodinovém odstupu.

- 10CZ 301424 B6

17. Použití podle některého z nároků 1 až 3, při kterém množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a benazepriíu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli představuje v každém případě denní dávku.