SK7642003A3 - Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat - Google Patents
Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat Download PDFInfo
- Publication number
- SK7642003A3 SK7642003A3 SK764-2003A SK7642003A SK7642003A3 SK 7642003 A3 SK7642003 A3 SK 7642003A3 SK 7642003 A SK7642003 A SK 7642003A SK 7642003 A3 SK7642003 A3 SK 7642003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amlodipine
- benazepril
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- range
- Prior art date
Links
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 102
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 93
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims abstract description 13
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 claims 2
- 238000010410 dusting Methods 0.000 claims 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 7
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 229940080288 lotrel Drugs 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000000924 Right ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- SJSNKICFTZWKLT-KEHAGZLWSA-N benzenesulfonic acid;2-[(3s)-3-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 SJSNKICFTZWKLT-KEHAGZLWSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Terapeutická kombinácia amlodipinu a benazeprilu/benazeprilátu
Oblasť techniky
Vynález sa týka kombinácie amlodipinu a benazeprilu alebo benazeprilátu.
Doterajší stav techniky
Blokátory vápnikových kanálikov (CCBs, Calcium Chanel Blockers) a inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEIs, Angiotensin Converting Enzýme Inhibitors) sú v rozsiahlej miere používané na liečenie hypertenzie a pridružených ochorení a stavov. Zástupcom skupiny blokátorov vápnikových kanálikov je amlodipín, zatiaľ čo zástupcom skupiny inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín je benazepril alebo benazeprilát.
Amlodipín je 3-etyl-5-metylester kyseliny 2-[(2-aminometoxy)metyl-4-(2-chlórfenyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridínkarboxylovej. Táto látka je komerčne dostupná vo forme jej besylátu pod ochrannou známkou Norvasc ako antihypertenzná účinná latka. Amlodipín sa môže podávať vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Ak sú tu uvádzané dávky amlodipinu, je potrebné uviesť, že tieto dávky sú množstvá zodpovedajúce ekvivalentom amlodipinu vo forme voľnej zásady, a to bez ohľadu na použitú aktuálnu formu soli, ak nie je výslovne uvedené inak.
Je známe, že dlhodobá antihypertenzná terapia je často sprevádzaná vedľajšími účinkami, akými sú dávku limitujúci periférny edém, najmä edém členka. Predpokladá sa napríklad, že amlodipínom indukovaný edém členka je spôsobený preferenčnou dilatáciou prekapilárnych arteriol na nohe a rezultujúcim výronom tekutiny do intersticiálneho priestoru. Horná hranica výlučnej terapie amlodipínom predstavuje 10 mg na deň, pričom v prípade dlhodobého chronického liečenia sa uprednostňujú nižšie dávky. Formulácie obsahujúce vyššie dávky amlodipinu ako 10 mg na deň nie sú ani schválené príslušnými orgánmi, ani dostupné na trhu, pretože by skôr uvedené vedľajšie účinky takých dávok mohli u mnohých citlivejších pacientov limitovať účinnosť liečby alebo mohli mať za následok dokonca prerušenie liečby. V tu použitom zmysle sa vysoká dávka alebo vyššia dávka amlodipínu vzťahuje na denné dávkové množstvo väčšie ako 5 mg amlodipínu, výhodne 6 až 40 mg amlodipínu, výhodnejšie 7,5 až 20 mg amlodipínu, napríklad 7,7 mg amlodipínu, 10 mg amlodipínu, 15 mg amlodipínu alebo 20 mg amlodipínu, výhodnejšie aspoň 10 mg amlodipínu, napríklad 10 mg amlodipínu, 12,5 mg amlodipínu, 15 mg amlodipínu alebo 20 mg amlodipínu, najvýhodnejšie 10 alebo 20 mg amlodipínu. Na podanie každý ďalší deň sú výhodné dávky 10 až 60 mg amlodipínu, výhodne 20 až 40 mg amlodipínu, napríklad 20 mg amlodipínu, 30 mg amlodipínu alebo 40 mg amlodipínu, najmä 40 mg amlodipínu.
Benazepril je kyselina [S-(R*,R*)]-3-[[1-(etoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]-2,3,4, 5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benazepín-l-octová. Táto látka je komerčne dostupná vo forme hydrochloridovej soli pod ochrannou známkou Lotesin® alebo Cibacen® ako antihypertenzné liečivo. Benazeprilát je dikyselinová forma benazeprilu vytvorená štiepením esterovej skupiny a predstavuje účinný metabolit benazeprilu. Benazepril a benazeprilát sa môže podávať vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Všade tam, kde sú uvádzané dávky benazeprilu, je potrebné uviesť, že ide o množstvá benazeprilu alebo benazeprilátu zodpovedajúce ekvivalentom benazeprilhydrochloridu, a to bez ohľadu na použitú aktuálnu formu soli, ak nie je výslovne uvedené inak.
Liečebné dávky benazeprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo benazeprilátu sa pohybujú od 10 mg do 80 mg na deň. Avšak inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín sú len mierne účinné u nebelošských populácií, najmä u afroamerickej populácie a u pacientov, u ktorých je už potlačený renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS). V tu použitom zmysle sa vysoká dávka benazeprilu vzťahuje k dávkovým množstvám zodpovedajúcim viac ako 20 mg benazepril-hydrochloridu, výhodne 21 až
160 mg benazepril-hydrochloridu, výhodne 40 až 80 mg benazepril-hydrochloridu, napríklad 40 mg alebo 80 mg benazepril-hydrochloridu. Dávkové množstvá tejto účinnej látky môžu byť tiež podávané každý ďalší deň v kombinácii s amlodipínom a to v ten istý deň alebo striedavo s amlodipínom. V obidvoch prípadoch by bolo množstvo benazepínu výhodne udržiavané konštantné.
Pevne dané kombinácie amlodipínu a benazeprilu sú komerčne dostupné pod obchodným označením Lotrel®. Zodpovedajúce množstvá účinných látok sú 2,5 mg amlodipínu a 10 mg benazeprilu, 5 mg amlodipínu a 10 mg benazeprilu a 5 mg amlodipínu a 20 mg benazeprilu, pričom množstvá amlodipínu zodpovedajú voľnej zásade a množstvá benazeprilu zodpovedajú hydrochloridu. V tu uvedenom zmysle sa výraz kombinácia Lotrel® vzťahuje na tieto dávkové kombinácie.
Existuje jednoznačná potreba poskytnúť kombináciu obsahujúcu vyššie množstvá CCB alebo/a ACEI, ktoré by nielen zabezpečovali lepšiu kontrolu krvného tlaku, ale tiež vykazovali neočakávané a dokonca priaznivejšie účinky proti kombináciám obsahujúcim nižšie dávkové kombinácie amlodipínu a benazeprilu. Také výhody zahŕňajú napríklad použitia takej kombinácie pri chronickom liečení, keď sa napríklad zabráni vedľajším účinkom združeným s vysokými dávkami amlodipínu, a keď sa dosiahnu ďalšie priaznivé účinky.
Podstata vynálezu
S prekvapením sa zistilo, že vysokodávkové kombinácie amlodipinu a benazeprilu vykazujú dokonca priaznivejšie účinky oproti doteraz známym komerčne dostupným nízkodávkovým kombináciám amlodipínu a benazeprilu.
Uvažovaná kombinácia amlodipínu a benazeprilu zahŕňa také podanie týchto zlúčenín, že kombinácia amlodipínu a benazeprilu sa môže podávať každý ďalší deň. V prípade, ak je táto kombiná4 cia podávaná každý ďalší deň, potom môže byť pripadne samotný benazepril podávaný v alternujúce dni. Vhodne sa pacientom poskytujú dávkové formy obsahujúce i) kombinácie amlodipínu s benazeprilom a ii) dávkové formy obsahujúce benazepril ako účinnú látku alebo placebo, v ktorom prípade môžu byť obidve dávkové formy v ďalej opísanej súprave. Tak napríklad také balenia budú obsahovať denné dávkové množstvá príslušnej účinnej látky v zásobníku (dispenzore), v blistrovom balení alebo v inom vhodnom obale a inštrukcie zabezpečujúce, že príslušné tablety sa budú brať v alternujúce dni a aj inak zabezpečujúce, že dávkové formy sa budú podávať v súlade s predpísaným dávkovým rozvrhom. V modifikovanom uskutočnení môžu byť vysoké dávky amlodipínu striedané s nižšími dávkovými množstvami tejto účinnej látky na dennej báze v kombinácii s denným podaním benazeprilu. Typicky denné dávkové hladiny benazeprilu by zostali v rámci tohto režimu konštantné.
Opísaná vysokodávková kombinácia amlodipínu a benazeprilu alebo benazeprilátu poskytuje niektoré prekvapujúce priaznivé účinky pri úplnej absencii nežiaducich účinkov, pričom ako tieto priaznivé účinky je možné neobmedzujúcim spôsobom uviesť napríklad:
i) lepšiu kontrolu krvného tlaku (buď systolického alebo diastolického tlaku alebo systolického a diastolického tlaku), najmä u pacientov, ktorí nedosahujú hladiny krvného tlaku, ktoré sú podľa smerníc WHO hypertenzného manažmentu definované ako normálne alebo optimálne, ii) obmedzenie, prevenciu, zoslabenie alebo oddialenie nástupu vedľajších účinkov združených s amlodipínom, akými sú dávku limitujúca tvorba periférneho edému, napríklad edému členka, iii) obmedzenie zaťaženia organizmu po podaní, iv) ochranu koncových orgánov, najmä v prípade liečenia angíny, a
v) obmedzenie, prevenciu, zoslabenie alebo oddialenie rizika alebo výskytu morbidity a mortality, najmä morbidity a mortality združenej s aterosklerózou.
Výhodná populácia pacientov na použitie kombinácie podľa vynálezu je zvolená z množiny zahŕňajúcej:
i) pacientov, ktorí nedosahujú hladiny krvného tlaku, ktoré sú definované v smerniciach organizácie WHO ako normálne alebo optimálne (pozri J Hypertens 1999, 17:151-183), ii) pacientov trpiacich angínou, ktorí vyžadujú lepšiu kontrolu angíny alebo krvného tlaku alebo angíny a krvného tlaku, iii) pacientov so srdcovým zlyhaním, najmä kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktorí vyžadujú lepšiu kontrolu krvného tlaku, a iv) pacientov trpiacich pulmonálnym ochorením alebo pulmonálnou hypertenziou.
Tieto prekvapujúce a priaznivé účinky sa preukázali uskutočnením príslušných klinických testov alebo experimentov s použitím konvenčných zvieracích testovacích modelov.
Tak napríklad pri klinických testoch, keď sa podáva kombinácia podľa vynálezu, sa prejaví pozitívna dávková odozva, sú pozorované znížené vedľajšie účinky a u pacientov s rôznymi kategóriami hypertenzie, kam patrí napríklad vážna hypertenzia, je možné pozorovať výraznejšie, tlak znižujúce účinky, v porovnaní s kombináciou Lotrel® (podľa organizácie WHO pacienti, ktorí majú systolický krvný tlak (SBP) vyšší alebo rovný 180 mm Hg alebo diastolický krvný tlak (DBP) vyšší alebo rovný 110 mm Hg alebo pacienti, ktorí majú systolický krvný tlak vyšší alebo rovný 180 mm Hg a diastolický krvný tlak vyšší alebo rovný 110 mm Hg, trpia vážnou hypertenziou). Rovnako tak pacienti, ktorí trpia esenciálnou hypertenziou (hodnota MSBBP vyššia alebo rovná 95 mm Hg a nižšia alebo rovná 115 mm Hg), ktorým sa podala kombinácia podľa vynálezu, majú vyššiu rýchlosť odozvy ako pacienti, ktorým sa podala kombinácia Lotrel®. Najmä priaznivé je liečenie pacientov so strednou až vážnou hypertenziou (mierna hypertenzia je β
podľa smerníc WHO charakterizovaná diastolickým krvným tlakom rovným asi 100 mm Hg), pričom najvýhodnejšie je liečenie pacientov s vážnou hypertenziou (to znamená stredný usadený diastolický krvný tlak MSDBP vyšší ako 105 mm Hg).
Taktiež sa môžu uskutočniť zodpovedajúce klinické testy, napríklad paralelne skupinový test s dvojitým slepým pokusom, s náhodnou voľbou subjektov, s kontrolou s použitím placeba a nútenou titráciou. Tak napríklad po 2-týždennej vymývacej perióde a 2-týždennej perióde s jediným slepým pokusom a placebom sa pacientom náhodile podáva buď kombinácia Lotrel® (napríklad 5 mg amlodipínu, pričom toto množstvo zodpovedá voľnej zásade a 20 mg benazeprilu, pričom toto množstvo zodpovedá hydrochloridu) alebo kombinácia podľa vynálezu (napríklad 10 mg amlodipínu, pričom toto množstvo zodpovedá voľnej zásade a 20 mg benazeprilu, pričom toto množstvo zodpovedá voľnej zásade) počas šiestich týždňov; pacienti prijímajúci placebo zostávajú na placebu počas celých 8 týždňov. Stanoví sa účinnosť, to znamená zmena krvného tlaku od základnej línie ku koncovému bodu a bezpečnosť, čo je výskyt potenciálnych vedľajších účinkov.
Kombinácia podľa vynálezu sa môže použiť na liečenie (akútne alebo chronické liečenie) alebo prevenciu alebo odklad rozvoja chorobného stavu zvoleného z množiny zahŕňajúcej hypertenziu (či už je maligna, esenciálna, renovaskulárna, diabetická, izolovaná systolická alebo iného sekundárneho typu), srdcové zlyhanie, ako je napríklad kongestívne srdcové zlyhanie, angína (či už je stabilná alebo nestabilná), infarkt myokardu, ateroskleróza, diabetická nefropatia, diabetická srdcová myopatia, renálna nedostatočnosť, periférne vaskulárne ochorenie, dysfunkcia ľavej srdcovej komory, ako napríklad hypertrofia ľavej srdcovej komory, porucha schopnosti poznania (ako napríklad Alzheimerova choroba, atď.), cerebrovaskulárna choroba združená s krvným tlakom, mŕtvica, pulmonálne ochorenie alebo pulmonálna hypertenzia a bolesti hlavy. Uvedená kompozícia sa môže tiež použiť na prevenciu, obmedzenie, zoslabenie alebo odklad rozvoja vedľajších účinkov súvisiacich s vysokými dávkami amlodipinu, ako aj na ochranu koncových orgánov, vrátane obličiek a srdca, napríklad ochranu proti hypertrofii lavej srdcovej komory, ochranu proti hypertrofii pravej srdcovej komory, ktoré sú napríklad združené s pulmonálnou hypertenziou a podobne.
Vynález sa týka použitia kombinácie obsahujúcej
1) ACE-inhibítor, zvolený z množiny zahŕňajúcej benazepril, benazeprilát a ich farmaceutický prijateľné soli, a
2) amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, na výrobu liečiva určeného na liečenie, prevenciu alebo odklad rozvoja stavu zvoleného z množiny zahŕňajúcej hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickú nefropatiu, diabetickú srdcovú myopatiu, renálnu nedostatočnosť, periférne vaskulárne ochorenie, hypertrofiu lavej srdcovej komory, poruchu poznania, cerebrovaskulárne ochorenie súvisiace s krvným tlakom, mŕtvicu, pulmonálne ochorenie alebo pulmonálnu hypertenziu a bolesť hlavy, pričom
i) množstvo amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej so- li je už definovaná vysoká dávka, napríklad zodpovedajúca 6 až 40 mg voľnej zásady a ii) množstvo ACE-inhibítora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je už definovaná vysoká dávka, napríklad zodpovedajúca 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.
Vynález sa týka tiež kompozície, akou je napríklad farmaceutická kompozícia, napríklad určená na liečenie, prevenciu alebo odklad rozvoja stavu zvoleného z množiny zahŕňajúcej hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickú nefropatiu, diabetickú srdcovú myopatiu, renálnu nedostatočnosť, periférne vaskulárne ochorenie, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, poruchu poznania, cerebrovaskulárne ochorenie súvisiace s krvným tlakom, mŕtvicu, pulmonálne ochorenie alebo pulmonálnu hypertenziu a bolesť hlavy, ktorá obsahuje
1) ACE-inhibítor, zvolený z množiny zahŕňajúcej benazepril, benazeprilát a ich farmaceutický prijatelné soli, a
2) amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a
3) farmaceutický prijateľný nosič, pričom
i) množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je už definovaná vysoká dávka, napríklad zodpovedajúca 6 až 40 mg voľnej zásady, a ii) množstvo ACE-inhibitora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je už definovaná vysoká dávka, napríklad zodpovedajúca 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.
Pevne dané kombinácie amlodipínu a benazeprilu podľa vynálezu takto zahŕňajú kombinácie vysokej dávky amlodipínu a vysokej dávky benazeprilu zo skôr opísaných rozsahov a tiež kombinácie s dávkami amlodipínu, ktoré sú vyššie ako bežne prípustné dávky amlodipínu, poskytnuté kombináciami Lotrel , napríklad kombináciami obsahujúcimi 10 až 60 mg amlodipínu a 20 až 160 mg benazeprilu, napríklad kombinácie zodpovedajúce
i) 21 až 40 mg amlodipínu, výhodne 10 až 40 mg amlodipínu vo forme voľnej zásady, napríklad 10, 15 alebo 20 mg amlodipínu, a ii) 81 až 160 mg benazepril-hydrochloridu, výhodne 20 až 80 mg benazeprilhydrochloridu, napríklad kombinácie zodpovedajúce 10 mg amlodipínu vo forme voľnej zásady a 20 mg benazepril-hydrochloridu, 10 mg amlodipínu vo forme voľnej zásady a 40 mg benazeprin-hydrochloridu, 20 mg amlodipínu vo forme voľnej zásady a 40 mg benazepril-hydrochloridu, a 20 mg amlodipínu vo forme voľnej zásady a 80 mg benazepril-hydrochloridu .
Amlodipin je výhodne vo forme amlodipín-besylátu. Benazepril je výhodne vo forme benazepril-hydrochloridu.
V tu použitom význame farmaceutický prijateľný nosič zahŕňa zlúčeniny, ktoré sú veľmi dobre známe odborníkovi v danom odbore, a obsahuje pomocné látky a prísady, ktoré uľahčujú zapracovanie účinných zlúčenín do prípravkov, ktoré môžu byť farmaceutický použité. Ďalšie detaily týkajúce sa formulačných techník a spôsobov podania je možné nájsť v poslednom vydaní publikácie Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Vynález sa týka tiež spôsobu liečenia alebo prevencie alebo odkladu rozvoja stavu zvoleného z množiny zahŕňajúcej hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickú nefropatiu, diabetickú srdcovú myopatiu, renálnu nedostatočnosť, periférne vaskulárne ochorenie, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, poruchu poznania, cerebrovaskulárne ochorenie súvisiace s krvným tlakom, mŕtvicu, pulmonálne ochorenie alebo pulmonálnu hypertenziu a bolesť hlavy, krorého podstata spočíva v tom, že sa teplokrvnému živočíchovi, vrátane človeka, ktorý liečenie, prevenciu alebo uvedený odklad potrebuje, podá účinné množstvo kombinácie obsahujúcej
1) ACE-inhibítor, zvolený z množiny zahŕňajúcej benazepril, benazeprilát a ich farmaceutický prijateľné soli,
2) amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, pričom
i) množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je už definovaná vysoká dávka, napríklad zodpovedajúca 6 až 40 mg voľnej zásady, a ii) množstvo ACE-inhibítora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je už definovaná vysoká dávka, napríklad zodpovedajúca 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.
Zodpovedajúce účinné zložky alebo ich farmaceutický prija10 teľná soľ môžu byť tiež použité vo forme solvátu, akým je napríklad hydrát alebo formy obsahujúcej iné rozpúšťadlá použité pri kryštalizácii uskutočnenej konvenčnými postupmi.
Zlúčeniny môžu byť v kombinácii prítomné ako farmaceuticky prijateľné soli. Vzhľadom na to, že tieto zlúčeniny majú aspoň jedno zásadité centrum, môžu tvoriť adičné soli s kyselinami.
Výhodnou farmaceutický prijateľnou soľou amlodipínu je besylátová sol, ktorá je predmetom patentu US 4 879 303; takou soľou je aj maleátová sol opísaná v patente US 4 572 909.
Výhodne je inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín benazepril alebo jeho sol, najvýhodnejšie jeho hydrochlorid. Vhodné soli benazeprilu a benazeprilátu môžu byť nájdené v patente US 4 410 520. Pre potreby vynálezu je najvýhodnejšia hydrochloridová sol inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín, pričom najvýhodnejšou ACEI-zlúčeninou je benazepril-hydrochlorid.
Najvýhodnejšími účinnými látkami podľa vynálezu sú amlodipín-besylát a benazepril-hydrochlorid.
Výhodné dávkovacie rozsahy v kombináciách podľa vynálezu zahŕňajú množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli od 21 mg do 40 mg, výhodne od 6 mg do 40 mg, a množstvo ACEI alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli od 81 do 160 mg, výhodne od 20 mg do 160 mg, v každom prípade tieto množstvá zodpovedajú voľnej zásade. V takých kombináciách predstavuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli výhodne 6 mg až 20 mg, najmä 10 mg, pričom vo všetkých prípadoch uvedené množstvá zodpovedajú voľnej zásade. Výhodné množstvo benazeprilu alebo benazeprilátu alebo v obidvoch prípadoch ich farmaceutický prijateľné soli sa pohybuje od 20 mg do 80 mg, výhodne od 20 mg do 40 mg, napríklad 20, 30 alebo 40 mg, najmä 20 mg, alebo od 40 mg do 160 mg, najmä 40 až 120 mg, najvýhodnejšie 40 mg až 80 mg, napríklad 40, 50, 60, 70 alebo 80 mg, najmä mg, pričom vo všetkých prípadoch uvedené množstvá zodpovedajú benazepril-hydrochloridu.
Výhodné množstvo amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli predstavuje 10 alebo 20 mg a výhodné množstvo benazeprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli predstavuje 20 mg, 40 mg alebo 80 mg. Najvýhodnejšie sú všetky uvedené dávky dennými dávkami. V tu použitom zmysle sa výraz denná dávka vzťahuje na celkové množstvo účinnej látky podanej v priebehu 24 hodinovej časovej periódy, pričom jediné denné podanie predstavuje výhodnú formu liečenia.
Opísané účinné látky farmaceutickej kompozície môžu byť použité na súčasnú aplikáciu alebo na sekvenčnú aplikáciu v ľubovoľnom poradí alebo na separátnu aplikáciu alebo najvýhodnejšie vo forme pevne danej kompozície.
Aj keď CCB a ACEI sa môžu podať v rôznych časoch, sú tieto účinné látky výhodne podávané v rovnaký čas. Najvýhodnejšie sa takto podajú vo forme jedinej pevne danej kombinačnej dávkovej formy. Avšak CCB sa môže podať v čase, ktorý je odlišný od času podania ACEI a aj v tomto prípade dôjde k realizácii účinku podľa vynálezu. V prípade, ak sú uvedené účinné látky podané, potom by sa CCB a ACEI mali podať v časovom odstupe asi 16 hodín, výhodne v časovom odstupe asi 12 hodín, výhodnejšie v časovom odstupe asi 8 hodín a najvýhodnejšie v časovom odstupe asi 4 hodín. Samozrejme tieto časy sa môžu predĺžiť v prípade, ak dávkovacou formou je forma dodávajúca účinné látky počas prolongovanej časovej periódy.
V prípade, ak CCB a ACEI sú podané v podstate súčasne, potom sa môžu podať ako jediná pevne daná kombinačná dávková forma alebo ako rôzne dávkové formy. V prípade, ak uvedené účinné látky sú podané ako rôzne dávkové formy, nie je dôležité či spôsob podania je rovnaký pre obidve tieto účinné látky alebo či je spôsob podania jednej účinnej látky odlišný od spôsobu podania druhej účinnej látky. V rámci vynálezu je prijateľný každý spô12 sob podania, ktorý je známy pre podanie individuálnych účinných látok. Najvýhodnejšie sú účinné látky podané vo forme pevne danej kombinácie alebo aspoň v podstate súčasne, to znamená v časovom odstupe najviac asi jednej hodiny. Najvýhodnejšou dávkovou formou je orálna dávková forma vzhľadom na to, že orálne podanie predstavuje klinicky vhodný spôsob podania.
Vynález sa týka tiež „kit-of-parts, napríklad v tom zmysle, že zložky kombinácie podľa vynálezu môžu byť dávkované vzájomne nezávisle alebo s použitím rôznych pevne daných kombinácií s odlišnými množstvami uvedených zložiek, to znamená súčasne alebo v rôznych časových okamihoch. Jednotlivé diely uvedenej súpravy dielov môžu byť potom napríklad podávané súčasne alebo chronologicky po sebe, to znamená v rôznych časových okamihoch a v rovnakých alebo rôznych časových intervaloch pre každý diel uvedenej „kit-of-parts. Výhodne sa časové intervaly zvolia tak, aby účinok na liečené ochorenie alebo liečený stav pri kombinovanom použití bol priaznivejší ako účinok, ktorý by sa získal použitím len niektorej zo zložiek.
Dávky obidvoch účinných látok zahŕňajú všetky dávky, pri ktorých sa tieto účinné látky používajú individuálne. Zodpovedajúce dávky ostatných solí amlodipinu, voľného benazeprilu a ostatných solí benazeprilu a benazeprilátu a jeho solí budú sa dať ľahko stanoviť odborníkom v danom odbore. V prípade všetkých tu uvedených dávok je daný rozsah prijateľným rozsahom vzťahujúcim sa k dospelému cicavcovi s telesnou hmotnosťou asi rovnou 50, až asi 70 kg. Upravený dávkový rozsah platný pre cicavce, ktoré majú veľkosť a iný stav vývoja, sa budú dať ľahko stanoviť odborníkom v danom odbore.
Benazepril a amlodipín sú normálne fyzikálne nezlúčitelné látky. Teda v prípade, ak sa majú zabudovať do jedinej dávkovej formy, musia sa držať fyzikálne oddelene. To sa môže dosiahnuť lubovolným z viacerých známych spôsobov, akými sú napríklad dvojvrstvové tablety, povlečené pelety jednej účinnej látky za13 budovanej do tablety druhej účinnej látky, separátne povlečené pelety každej účinnej látky v kapsule alebo tablete, povlečené pelety jednej účinnej látky v kapsule spolu s práškom druhej účinnej látky, každá účinná látka separátne mikrozapuzdrená a ich následné zmiešanie s cieľom použitia v tablete alebo kapsule, použitie transdermálnych aplikačných prípravkov s dvoma alebo viacerými oddeleniami a podobne. Vzhľadom na uvedené vzájomné nezlučiteľnosti nie je reálne prijateľné kombinované použitie obidvoch účinných látok formou injikovateľného roztoku. Ako naj žiaducejšia orálna forma sa ukázala povlečené zlisovaná tableta benazeprilu spolu s amlodipíncvým práškom v kapsule.
Tak napríklad farmaceutická formulácia podľa vynálezu obsahuje v rozsahu asi 20 mg a asi 160 mg benazepril-hydrochloridu, v rozsahu asi 3,4 mg a asi 25,843 mg monohydrátu laktózy, v rozsahu asi 3,4 mg a asi 6,801 mg predželatínovaného škrobu, v rozsahu asi 0,068 mg a asi 1,360 mg koloidného SiO2, v rozsahu asi 1,360 mg a asi 5,440 mg krospovidónu, v rozsahu asi 23,4 mg a asi 185,843 mg mikrokryštalickej celulózy, v rozsahu asi 1,340 mg a asi 8,4 mg stearátu horečnatého, v rozsahu asi 6 mg a asi 40 mg amlodipin-besylátu, v rozsahu asi 20 mg a asi 160 mg sekundárneho fosforečnanu vápenatého a v rozsahu asi 2 mg a asi 16 mg nátriumglykolátu škrobu. K formulácii sa prípadne pridá v rozsahu asi 1,5 mg a asi 7,5 mg hydroxypropylmetylcelulózy, purifikovaná voda, v rozsahu asi 0,075 mg a 0,375 mg polysorbátu 80 a stopy mastenca.
Výhodne je farmaceutickou formuláciou kapsula tvorená jadrom, obsahujúcim v rozsahu asi 20 mg a asi 160 mg benazeprilhydrochloridu, v rozsahu asi 3,4 a asi 25,843 mg monohydrátu laktózy, v rozsahu asi 3,4 mg a asi 6,801 mg predželatínovaného škrobu, v rozsahu asi 0,086 mg a asi 1,360 mg koloidného SiO2, v rozsahu asi 1,360 mg a asi 5,440 mg krospovidónu, v rozsahu asi 3,4 mg a asi 25,843 mg mikrokryštalickej celulózy, v rozsahu asi 0,340 mg a asi 3,4 mg stearátu horečnatého, a práškom obsahujúcim v rozsahu asi 6 mg a si 40 mg amlodipin-besylátu, v roz14 sahu asi 20 mg a asi 160 mg mikrokryštalickej celulózy, v rozsahu asi 20 mg a asi 160 mg sekundárneho fosforečnanu vápenatého, v rozsahu asi 2 mg a asi 16 mg nátriumglykolátu škrobu a v rozsahu asi 1 mg a asi 5 mg stearátu horečnatého. K formulácii sa prípadne pridá v rozsahu asi 1,5 mg a asi 7,5 mg hydroxypropylmetylcelulózy, purifikovaná voda, v rozsahu asi 0,075 mg a asi 0,375 mg polysorbátu 80 a stopy mastenca.
V rámci vynálezu sú výhodnými cicavcami králiky, psy, kozy, ošípané, ovce, kone, hovädzí dobytok, výhodnejšie primáty a najvýhodnejšie ľudia.
Vynález sa okrem toho týka komerčného balenia obsahujúceho kombináciu podľa vynálezu spolu s inštrukciami pre súčasné, oddelené a sekvenčné použitie.
V nasledujúcej časti opisu je vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Ďalej uvedeným spôsobom sa na použitie v rámci vynálezu pripraví tisíc kapsúl, ktoré obsahujú 20 mg benazepriľ-hydrochloridu a amlodipín-besylát v množstve, ktoré je ekvivalentné 5 mg amlodipínovej zásady:
Benazepril-hydrochloridové jadrá sa pripravia nasledovne s použitím ďalej uvedených zložiek:
| 1. | benazepril-hydrochlorid | 20,000 | mg |
| 2 . | monohydrát laktózy | 32,920 | mg |
| 3. | predželatínovaný škrob | 5,000 | mg |
| 4 . | koloidný SiO2 | 1,000 mg |
| 5. | krospodivón | 2,000 mg |
| 6. | mikrokryštalická celulóza | 10,0 0 0 mg |
| 7 . | hydrogenovaný ricínový olej | 4,000 mg |
| 8 . | purifikovaná voda | podľa potrel |
Zložky 1 až 3 sa rozomelú a vzájomne zmiešajú, potom sa k získanej zmesi pridá voda s cieľom granulovať túto zmes. Mokré granuly sa preosejú a vysušia v sušiarni. Vysušené granuly sa potom rozomelú spolu so zložkami 5 až 7. Zložka 4 sa preoseje a potom sa zmieša s ostatnými zložkami. Výsledná zmes sa potom lisuje do tvaru jadra.
Takto získané jadrá sa potom povlečú povlakovým roztokom pripraveným nasledujúcim spôsobom s použitím ďalej uvedených zložiek:
| 9. | hydroxypropylmetylcelulóza 2910, 3 cps | 4,881 mg |
| 10. | polysorbát 80 | 0,119 mg |
| 11. | purifikovaná veda | podlá potreby |
| 12. | mastenec | stopy. |
Zložka 10 sa rozpustí vo vode a k získanému roztoku sa pridá zložka 9. Predbežne pripravené jadrá sa potom povlečú a vlhké povlečené tablety sa vysušia. Vysušené tablety sa potom poprášia zložkou 12.
Amlodipín-besylát sa na zabudovanie do formulácie pripraví nasledujúcim spôsobom s použitím ďalej uvedených zložiek:
13. amlodipín-besylát 6,944 mg
14. mikrokryštalická celulóza 124,056 mg
15. sekundárny fosforečnan vápenatý 63,000 mg
| 16. nátriumglykolát škrobu | 4,000 mg |
| 17. stearát horečnatý | 2 000 g. |
Zložky 13 až 16 sa vzájomne zmiešajú a získaná zmes sa preoseje a znova premieša. Zložka 17 sa preoseje oddelene a potom zmieša so znova premiešanou zmesou obsahujúcou amlodipin.
Vždy jedno povlečené jadro, ktoré obsahuje benazepril-hydrochlorid sa spolu s 200 mg prášku, ktorý obsahuje amlodipín-besylát zapuzdri do jednej želatínovej kapsuly č. 1.
Príklad 2
Ďalej uvedeným spôsobom sa na použitie v rámci vynálezu pripraví tisíc kapsúl, ktoré obsahujú 40 mg benazepril-hydrochlorid a amlodipín-besylát v množstve, ktoré je ekvivalentné 10 mg amlodipinovej zásady.
. Benazepril-hydrochloridové jadrá sa pripravia nasledujúcim spôsobom s použitím ďalej uvedených zložiek:
| 1. | benazepril-hydrochlorid | 40,000 mg |
| 2. | monohydrát laktózy | 7,090 mg |
| 3. | predželatinovaný škrob | 5,440 mg |
| 4 . | koloidný SÍO2 | 0,907 mg |
| 5. | krospodivón | 3,630 mg |
| 6. | mikrokryštalická.celulóza | 9,070 mg |
| 7 . | stearát horečnatý | 1,870 mg |
| 8. | purifikovaná voda | stopy. |
1. Vo vhodnom granulátore nizkostrižného typu sa predbežne mieša benazeprilová účinná látka, monohydrát laktózy a predželatinovaný škrob počas 20 minút (rozsah je asi 5 až asi 30 minút);
2.
predbežne premiešaný prášok sa granuluje s 26% purifikovanej vody (rozsah je asi 16 až asi 30%);
3. po pridaní vody sa pokračuje v granulácii počas 15 minút (rozsah je asi 5 až asi 30 minút);
4. mokrý granulát sa rozomelie vc vhodnom sieťovom mlyne;
5. mokrý granulát sa vysuší s použitím vhodného sušiaceho zariadenia, akým je sušička s fluidným lôžkom na dosiahnutie obsahu zvyškovej vody (strata sušením) nižšieho ako 1% (rozsah je asi 0,5 až asi 2%);
6. suchý granulát sa rozomelie vo vhodnom sieťovom mlyne spoločne s koloidným oxidom kremičitým, krospovidónom a mikrokryštalickou celulózou;
7. rozomletý granulát sa zavedie do vhodného zmiešavacieho zariadenia;
8. k prášku v zmiešavacom zariadení sa pridá stearát horečnatý preosiaty cez sito s vhodnou veľkosťou ôk a zmes sa mieša počas 5 minút (rozsah je asi 2 až asi 10 minút); a
9. získaná zmes sa zlisuje do tabletových jadier s použitím vhodného lisovacieho stroja rotačného typu.
Takto získané jadrá sa potom povlečú povlakovým roztokom s použitím ďalej uvedených zložiek:
| 9. | hydroxypropylmetylcelulóza 2910,3cps | 4,881 mg |
| 10. | polysorbát 80 | 0,119 mg |
| 11. | purifikovaná voda | podlá potreby |
| 12. | mastenec | stopy. |
Zložka 10 sa rozpustí vo vode a k získanému roztoku sa pridá zložka 9. Predbežne pripravené jadrá sa potom povlečú uvedeným roztokom a mokré povlečené tablety sa vysušia. Vysušené tablety sa potom poprášia zložkou 12.
Amlodipín-besylát na zabudovanie do formulácie sa pripraví nasledujúcim spôsobom s použitím ďalej uvedených zložiek:
| 13. | amlodipín-besylát | 13,888 | mg |
| 14 . | mikrokryštalická celulóza | 117,112 | : mg |
| 15 . | sekundárny fosforečnan vápenatý | 63,000 | mg |
| 16. | nátriumglykolát škrobu | 4,000 | mg |
| 17 . | stearát horečnatý | 2 000 | g· |
| Zložky 13 až 16 sa vzájomne zmiešajú a | získaná | zmes |
oseje a znova premieša. Zložka 17 sa preoseje oddelene a potom zmieša so znova premiešanou zmesou, ktorá obsahuje amlodipin.
Vždy jedno povlečené jadro, ktoré obsahuje benazepril-hydrochlorid sa spolu s 200 mg prášku (rozsah je asi 196 až asi 218 mg), ktorý obsahuje amlodipín-besylát zapuzdrí do jednej želatínovej kapsuly č. 1.
Claims (28)
1) ACE-inhibítora, zvoleného z množiny zahŕňajúcej benazepril, benazeprilát a ich farmaceutický prijateľné soli, a
1) ACE-inhibitor, zvolený z množiny zahŕňajúcej benazepril, benazeprilát a ich farmaceutický prijateľné soli, a
1. Farmaceutická kompozícia obsahujúca
2) amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, pričom
i) množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej so- li zodpovedá 6 až 40 mg voľnej zásady a ii) množstvo ACE-inhibitora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli zodpovedá 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že amlodipínom je amlodipín-besylát.
2) amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, na výrobu liečiva určeného na liečenie, prevenciu alebo odklad rozvoja stavu zvoleného z množiny zahŕňajúcej hypertenziu, kongestivne srdcové zlyhanie, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickú nefropatiu, diabetickú srdcovú myopatiu, renálnu nedostatočnosť, periférne vaskulárne ochorenie, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, poruchu poznania, cerebrovaskulárne ochorenie súvisiace s krvným tlakom, mŕtvicu, pulmonálne ochorenie alebo pulmonálnu hypertenziu a bolesť hlavy, pričom
i) množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli zodpovedá 6 až 40 mg voľnej zásady a ii) množstvo ACE-inhibítora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli zodpovedá 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.
3. Farmaceutická kompozícia, podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že benazeprilom je benazepril-hydrochlorid.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli zodpovedá 6 mg až 20 mg voľnej zásady.
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že množstvo benazeprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli zodpovedá 20 mg až 40 mg benazepril-hydro20
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujú- chloridu.
ca sa t ý m, že množstvo benazeprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli zodpovedá 40 mg až 80 mg benazepril-hydrochloridu.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a benazepril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa podávajú v jedinej dávkovej forme, pričom amlodipín a benazepril sú fyzicky oddelené jeden od druhého.
8. Spôsob liečenia alebo prevencie alebo odkladu rozvoja stavu zvoleného z množiny zahŕňajúcej hypertenziu, kongestivne srdcové zlyhanie, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickú nefropatiu, diabetickú srdcovú myopatiu, renálnu nedostatočnosť, periférne vaskulárne ochorenie, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, poruchu poznania, cerebrovaskulárne ochorenie súvisiace s krvným tlakom, mŕtvicu, pulmonálne ochorenie alebo pulmonálnu hypertenziu a bolesť hlavy, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že amlodipínom je amlodipín-besylát.
10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že benazeprilom je benazepril-hydrochlorid.
11. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že amlodipínom je amlodipin-besylát a benazeprilom je benazepril-hydrochlorid.
12. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli zodpovedá 6 mg až 20 mg amlodipínovej voľnej zásady, pričom množstvo benazeprilu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli je zvolené z množiny zahŕňajúcej 20 mg až 40 mg, 40 mg až 80 mg a 80 mg až 120 mg benazepril-hydrochloridu.
13. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa simultánne podanie, sekvenčné podanie v ľubovoľnom poradí, separátne podanie a najvýhodnejšie podanie vo forme pevne danej kombinácie.
14. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že amlodipin a benazepril sa podajú v jedinej dávkovej forme, pričom amlodipin a benazepril sú fyzicky oddelené jeden od druhého.
15. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že jediná dávková forma zahŕňa kapsulu, v ktorej je obsiahnutý a) amlodipínový prášok a b) povlečená lisovaná tableta benazeprilu.
16. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že amlodipin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa podáva v druhej formulácii, ktorá je bez benazeprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, pričom benazepril sa podáva v prvej formulácii, ktorá je bez amlodipínu.
17. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že uvedená prvá formulácia a uvedená druhá formulácia sa podávajú v asi jednohodinovom časovom odstupe.
18. Spôsob podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a množstvo benazeprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v každom prípade predstavuje dennú dávku.
19. Komerčné balenie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje kompozíciu podľa nároku 1 spolu s inštrukciami pre simultánne, separátne a sekvenčné podanie.
20. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
v rozsahu asi 20 mg a asi 160 mg benazepril-hydrochloridu, v rozsahu asi 3,4 mg a asi 25,843 mg monohydrátu laktózy, v rozsahu asi 3,4 mg a asi 6,801 mg predželatínovaného Škrobu, v rozsahu asi 0,068 mg a asi 1,360 mg koloidného SÍO2, v rozsahu asi 1,360 mg a asi 5,440 mg krospovidónu, v rozsahu asi 23,4 mg a asi 185,843 mg mikrokryštalickej celulózy/ v rozsahu asi 1,340 mg a asi 8,4 mg stearátu horečnatého, v rozsahu asi 6 mg a asi 40 mg amlodipín-besylátu, v rozsahu asi 20 mg a asi 160 mg sekundárneho fosforečnanu vápenatého, a v rozsahu asi 2 mg a asi 16 mg nátriumglykolátu škrobu.
21. Farmaceutická formulácia podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
v rozsahu asi 1,5 mg a asi 7,5 mg hydroxypropyľmetylceluľózy, vodu, v rozsahu asi 0,075 mg a asi 0,375 mg polysorbátu 80, a stopy mastenca.
22. Kapsulová formulácia, vyznačujúca sa tým, že je tvorená jadrom, obsahujúcim:
v rozsahu asi 20 mg a asi 160 mg benazepril-hydrochloridu, v rozsahu asi 3,4 mg a asi 25,843 mg monohydrátu laktózy, v rozsahu asi 3,4 mg a asi 6,801 mg predželatinovaného škrobu, v rozsahu asi 0,068 mg a asi 1,360 mg koloidného SiO2, v rozsahu asi 1,360 mg a asi 5,440 mg krospovidónu, v rozsahu asi 3,4 mg a asi 25,843 mg mikrokryštalickej celulózy, v rozsahu asi 0,340 mg a asi 3,4 mg stearátu horečnatého, a práškom obsahujúcim:
v rozsahu asi 6 mg a asi 40 mg amlodipin-besylátu, v rozsahu asi 20 mg a asi 160 mg mikrokryštalickej celulózy, v rozsahu asi 20 mg a asi 160 mg sekundárneho fosforečnanu vápenatého, v rozsahu asi 2 mg a asi 16 mg nátriumglykolátu škrobu a v rozsahu asi 1 mg a asi 5 mg stearátu horečnatého.
23. Kapsulová formulácia podlá nároku 22, vyznačuj ú c a sa t ý m, že ďalej obsahuje povlakový roztok, ktorý obsahuj e :
v rozsahu asi 1,5 mg a asi 7,5 mg hydroxypropylmetylcelulózy, vodu, v rozsahu asi 0,075 mg a asi 0,375 mg polysorbátu 80 a stopy mastenca.
24. Spôsob povlečenia jadra povlakovým roztokom podlá nároku 23, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa rozpustenie polysorbátu 80 vo vode a pridanie hydroxypropylmetylcelulózy k získanému roztoku, povlečenie jadra týmto roztokom, vysušenie povlečeného jadra a poprášenie vysušeného jadra mastencom.
25. Spôsob prípravy farmaceutickej formulácie, v y z n júci sa tým, že zahŕňa:
predbežné zmiešanie benazepril-hydrochloridu, monohydrátu zy a predželatínovaného škrobu počas asi 5 minút až asi nút, granulovanie predbežne zmiešaného prášku v asi 16% až i vody, po pridaní vody granulovanie počas asi 5 minút až asi 30 m mletie mokrého granulátu, vysušenie mokrého granulátu na dosiahnutie obsahu zvyškov nižšieho ako asi 0,5% až asi 2%, mletie vysušeného granulátu spolu s koloidným oxidom k tým, , krospovidónom a mikrokryštalickou celulózou, miešanie so stearátom horečnatým počas asi 2 minút 10 minút, lisovanie zmiešaného materiálu do tvaru tabletových jadier zapuzdrenie jadier s amlodipín-besylátom.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa že ďalej zahŕňa povlečenie jadier povlakovým roztokom p puzdrenim s amlodipín-besylátom.
27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa že povlakový roztok obsahuje:
v rozsahu asi 1,5 mg a asi 7,5 mg hydroxypropylmetylceluič vodu, v rozsahu asi 0,075 mg a asi 0,375 mg polysorbátu 80 a stopy mastenca.
a č u laktó30 miϋ s i 30% :inút, ej vody :remičiaž asi a
tým, red zat ý m, ZY r
28. Spôsob povlečenia jadra povlakovým roztokom podľa náreku 27, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
rozpustenie polysorbátu 80 vo vode a pridanie hydroxypropylmetylcelulózy na získanie roztoku, povlečenie jadra týmto roztokom, vysušenie mokrého povlečeného jadra a poprášenie vysušeného jadra mastencom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2000/034246 WO2002049645A1 (en) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril |
| PCT/US2001/048808 WO2002049646A1 (en) | 2000-12-18 | 2001-12-17 | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7642003A3 true SK7642003A3 (en) | 2003-11-04 |
Family
ID=21742073
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK765-2003A SK7652003A3 (en) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril |
| SK764-2003A SK7642003A3 (en) | 2000-12-18 | 2001-12-17 | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK765-2003A SK7652003A3 (en) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1365761A1 (sk) |
| JP (3) | JP2004516266A (sk) |
| KR (3) | KR20040007420A (sk) |
| CN (2) | CN1461218A (sk) |
| AT (1) | ATE338549T1 (sk) |
| AU (4) | AU2581601A (sk) |
| BR (2) | BR0017386A (sk) |
| CA (2) | CA2432638A1 (sk) |
| CY (1) | CY1106275T1 (sk) |
| CZ (2) | CZ20031678A3 (sk) |
| DE (1) | DE60122928T2 (sk) |
| DK (1) | DK1345607T3 (sk) |
| EC (1) | ECSP034658A (sk) |
| ES (1) | ES2272565T3 (sk) |
| HK (1) | HK1059566A1 (sk) |
| HU (2) | HUP0302455A3 (sk) |
| IL (4) | IL156136A0 (sk) |
| MX (2) | MXPA03005462A (sk) |
| NO (2) | NO20032765L (sk) |
| NZ (1) | NZ526467A (sk) |
| PL (2) | PL362252A1 (sk) |
| PT (1) | PT1345607E (sk) |
| RU (1) | RU2292206C2 (sk) |
| SI (1) | SI1345607T1 (sk) |
| SK (2) | SK7652003A3 (sk) |
| WO (2) | WO2002049645A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200304514B (sk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003043615A2 (de) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Hypertoniebehandlung während der akuten phase des schlaganfalls |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
| EP1620107A1 (en) | 2003-04-25 | 2006-02-01 | Novacardia, Inc. | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
| SG147456A1 (en) * | 2003-10-20 | 2008-11-28 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| WO2005074927A1 (en) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Novartis Ag | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/ benazeprilat for the treatment of hypertension |
| WO2005079772A2 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-01 | Sepracor Inc. | Combination of (s)-amlodipine and an ace inhibitor, and methods for reducing hypertension |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| EP1579862A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| WO2006085208A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril |
| WO2006092732A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Aurobindo Pharma Ltd | Stable solid dosage form of antihypertensive agent |
| MX2007011119A (es) | 2005-03-15 | 2007-11-14 | Lupin Ltd | Composiciones farmaceuticas de amlodipino y benazepril. |
| WO2007040511A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
| DE602005005706T2 (de) * | 2005-09-28 | 2009-04-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabile Arzneimittelkombinationen von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid |
| US8158146B2 (en) | 2005-09-28 | 2012-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| SE534111C2 (sv) * | 2009-09-14 | 2011-05-03 | Scania Cv Ab | Metod och system för styrning av en koppling |
| IT1398168B1 (it) * | 2010-02-16 | 2013-02-14 | Chiesi Farma Spa | Uso di ingredienti attivi in combinazione per il trattamento delle complicanze del diabete. |
| WO2011161223A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
| CN102389431A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-03-28 | 济南龙华医药技术有限公司 | 一种含有盐酸贝尼地平和盐酸贝那普利的复方制剂及其应用 |
| EP3034071B1 (en) * | 2011-12-21 | 2017-12-06 | Elanco Tiergesundheit AG | New combination |
| EP3167876B1 (en) | 2012-03-15 | 2021-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| JP2015529206A (ja) * | 2012-08-25 | 2015-10-05 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | Ｇａｐｄｈカスケードインヒビター化合物ならびに使用の方法および精神病を含むストレス誘導障害の処置 |
| CN113197846A (zh) | 2013-07-19 | 2021-08-03 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物 |
| EA034054B1 (ru) | 2013-12-04 | 2019-12-23 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Улучшенные фармацевтические композиции пимобендана |
| JP6934859B2 (ja) * | 2016-03-24 | 2021-09-15 | 第一三共株式会社 | 腎疾患の治療のための医薬 |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| WO2018093950A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Abide Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations |
| GEP20237559B (en) | 2016-11-16 | 2023-10-25 | H Lundbeck As | Crystalline forms of a magl inhibitor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6162802A (en) * | 1992-03-10 | 2000-12-19 | Papa; Joseph | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor |
| AU5399096A (en) * | 1995-04-07 | 1996-10-23 | Novartis Ag | Combination compositions containing benazepril or benazeprilat and valsartan |
| EP0795327A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-17 | Pfizer Inc. | Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin |
-
2000
- 2000-12-18 AU AU2581601A patent/AU2581601A/xx active Pending
- 2000-12-18 KR KR10-2003-7007578A patent/KR20040007420A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 HU HU0302455A patent/HUP0302455A3/hu unknown
- 2000-12-18 PL PL00362252A patent/PL362252A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 WO PCT/US2000/034246 patent/WO2002049645A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 SK SK765-2003A patent/SK7652003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 CZ CZ20031678A patent/CZ20031678A3/cs unknown
- 2000-12-18 IL IL15613600A patent/IL156136A0/xx unknown
- 2000-12-18 JP JP2002550985A patent/JP2004516266A/ja active Pending
- 2000-12-18 EP EP00989288A patent/EP1365761A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-18 MX MXPA03005462A patent/MXPA03005462A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 BR BR0017386-0A patent/BR0017386A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 CN CN00820080A patent/CN1461218A/zh active Pending
- 2000-12-18 AU AU2001225816A patent/AU2001225816B2/en not_active Ceased
- 2000-12-18 CA CA002432638A patent/CA2432638A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-12-17 KR KR10-2003-7007754A patent/KR20030061840A/ko active Application Filing
- 2001-12-17 AT AT01992150T patent/ATE338549T1/de active
- 2001-12-17 IL IL15626701A patent/IL156267A0/xx unknown
- 2001-12-17 RU RU2003121019/15A patent/RU2292206C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 CZ CZ20031677A patent/CZ301424B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 MX MXPA03005463A patent/MXPA03005463A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 SK SK764-2003A patent/SK7642003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-12-17 CN CNA018208398A patent/CN1481241A/zh active Pending
- 2001-12-17 SI SI200130662T patent/SI1345607T1/sl unknown
- 2001-12-17 DK DK01992150T patent/DK1345607T3/da active
- 2001-12-17 EP EP01992150A patent/EP1345607B1/en not_active Revoked
- 2001-12-17 WO PCT/US2001/048808 patent/WO2002049646A1/en active Application Filing
- 2001-12-17 AU AU3262002A patent/AU3262002A/xx active Pending
- 2001-12-17 NZ NZ526467A patent/NZ526467A/en unknown
- 2001-12-17 JP JP2002550986A patent/JP2004519440A/ja not_active Withdrawn
- 2001-12-17 CA CA002432282A patent/CA2432282A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-17 HU HU0302456A patent/HUP0302456A3/hu unknown
- 2001-12-17 BR BR0116228-4A patent/BR0116228A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 PL PL01360989A patent/PL360989A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-17 KR KR1020097004242A patent/KR20090033914A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-17 ES ES01992150T patent/ES2272565T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 PT PT01992150T patent/PT1345607E/pt unknown
- 2001-12-17 AU AU2002232620A patent/AU2002232620B9/en not_active Ceased
- 2001-12-17 EP EP06003150A patent/EP1674099A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-17 DE DE60122928T patent/DE60122928T2/de not_active Revoked
-
2003
- 2003-06-10 ZA ZA200304514A patent/ZA200304514B/xx unknown
- 2003-06-17 NO NO20032765A patent/NO20032765L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-17 NO NO20032766A patent/NO20032766L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-17 EC EC2003004658A patent/ECSP034658A/es unknown
-
2004
- 2004-02-11 HK HK04100922A patent/HK1059566A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-30 CY CY20061101728T patent/CY1106275T1/el unknown
-
2008
- 2008-04-10 IL IL190802A patent/IL190802A0/en unknown
- 2008-04-10 IL IL190801A patent/IL190801A0/en unknown
-
2009
- 2009-10-09 JP JP2009235225A patent/JP2010043111A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7642003A3 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| RU2298418C2 (ru) | Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза) | |
| CZ292224B6 (cs) | Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby a použití | |
| SK287684B6 (sk) | Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním | |
| US6162802A (en) | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor | |
| KR101414814B1 (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| US7560446B2 (en) | Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction | |
| NZ513039A (en) | Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction | |
| CZ138198A3 (cs) | Spojení fixní dávky inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a antagonisty vápníkového kanálu, způsob pro jejich přípravu a použití v léčbě kardiovaskulárních onemocnění | |
| US20080287412A1 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| US20040048905A1 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril | |
| NZ526385A (en) | High dose therapeutic combination of amlodipine and benazepril | |
| ZA200304330B (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |