RU2298418C2

RU2298418C2 - Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза)

Info

Publication number: RU2298418C2
Application number: RU2002129558/15A
Authority: RU
Inventors: Марк ДЕ-ГАСПАРО (CH); Марк ДЕ-ГАСПАРО; Курт С. ГРЕЙВЗ (US); Курт С. ГРЕЙВЗ
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2000-04-12
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2007-05-10
Also published as: HUP0400475A3; CN1651087A; WO2001076573A3; ZA200208203B; CZ20023381A3; AU2001258323A1; JP2003530342A; SK14642002A3; WO2001076573A2; NO20024921D0; HUP0400475A2; MXPA02010090A; CN1440283A; AR032152A1; KR20020089433A; CA2405793A1; IL152079A0; NO20024921L; US20040023840A1; BR0109966A

Abstract

Предложено применение смеси по меньшей мере двух терапевтических агентов, выбранных из группы антагонистов AT₁-рецептора, включающих валсартан, лозартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, саприсартан, тасосартан, телмисартан, Е-1477, SC-52458, ZD-8731, и ингибиторов АСЕ (ангиотензинпревращающий фермент), выбранных из группы, включающей алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фосиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл, трандоприл, для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся или не сопровождающейся гипертензией, а также соответствующие способ лечения и фармацевтическая композиция. Показан синергизм действия смеси в отношении снижения высокого давления крови в условиях дисфункции почек. Смесь повышала выживаемость крыс с эндотелиальной дисфункцией вне зависимости от приводящего к понижению давления лечения. 3 н.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к комбинации по меньшей мере двух компонентов, которые представляют собой терапевтические агенты, выбранные из группы, включающей

(I) антагонист AT₁-рецептора или антагонист AT₁-рецептора в сочетании с диуретиком, или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль,

(II) ингибитор HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль,

(III) ингибитор АСЕ или его фармацевтически приемлемую соль,

предназначенной для применения с целью предупреждения, замедления развития или лечения болезни или состояния, выбранного из группы, включающей гиперлипидемию и дислипидемию, атеросклероз, устойчивость к инсулину и синдром X, сахарный диабет типа 2, ожирение, нефропатию, почечную недостаточность, например хроническую почечную недостаточность, гипотиреоидизм, состояние после инфаркта миокарда (МИ), коронарные заболевания сердца, гипертензию, связанную с возрастом, семейную дислипидемическую гипертензию и гипертензию, возникающую после ремоделирования (антипролиферативное действие комбинации), при этом все указанные заболевания или состояния связаны с гипертензией или не связаны с ней, а также для применения с целью предупреждения, замедления развития или лечения инсульта, эректильной дисфункции и сосудистого заболевания.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для применения с целью предупреждения, замедления развития или лечения болезни или состояния, выбранного из группы, включающей гиперлипидемию и дислипидемию, атеросклероз, устойчивость к инсулину и синдром X, сахарный диабет типа 2, ожирение, нефропатию, почечную недостаточность, например, хроническую почечную недостаточность, гипотиреоидизм, состояние после МИ, коронарные заболевания сердца, гипертензию, связанную с возрастом, семейную дислипидемическую гипертензию и гипертензию, возникающую после ремоделирования (антипролиферативное действие комбинации), при этом все указанные заболевания связаны с гипертензией или не связаны с ней, а также для применения с целью предупреждения, замедления развития или лечения инсульта, эректильной дисфункции и сосудистого заболевания, включающей

(а) комбинацию по меньшей мере двух компонентов, которые представляют собой терапевтические агенты, выбранные из группы, включающей

(I) антагонист AT₁-рецептора или антагонист AT₁-рецептора в сочетании с диуретиком или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль,

(II) ингибитор HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль и

(III) ингибитор АСЕ или его фармацевтически приемлемую соль, и

(б) носитель.

Кроме того, изобретение относится к способу предупреждения, замедления развития или лечения эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся или не сопровождающейся гипертензией, заключающемуся в том, что теплокровному животному, в том числе человеку, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество антагониста AT₁-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли, или комбинации антагониста AT₁-рецептора и диуретика или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится также к способу предупреждения, замедления развития или лечения эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся или не сопровождающейся гипертензией, заключающемуся в том, что теплокровному животному, в том числе человеку, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество ингибитора HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, изобретение относится к способу предупреждения, замедления развития или лечения эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся или не сопровождающейся гипертензией, заключающемуся в том, что теплокровному животному, в том числе человеку, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество ингибитора АСЕ или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится также к способу предупреждения, замедления развития или лечения эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся или не сопровождающейся гипертензией, заключающемуся в том, что теплокровному животному, в том числе человеку, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтическую композицию, включающую комбинацию по меньшей мере двух терапевтических агентов, выбранных из группы, включающей

(I) антагонист AT₁-рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,

(III) ингибитор АСЕ или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, изобретение относится к применению

(а) либо

(I) антагониста AT₁-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли,

(II) ингибитора HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли или

(III) ингибитора АСЕ или его фармацевтически приемлемой соли; либо

(б) комбинации, включающей

(II) ингибитор HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль или

для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, замедления развития или лечения

(α) болезни или состояния, выбранного из группы, включающей гиперлипидемию и дислипидемию, атеросклероз, устойчивость к инсулину и синдром X, сахарный диабет типа 2, ожирение, нефропатию, почечную недостаточность, например хроническую почечную недостаточность, гипотиреоидизм, состояние после МИ, коронарные заболевания сердца, гипертензию, связанную с возрастом, семейную дислипидемическую гипертензию и гипертензию, возникающую после ремоделирования (антипролиферативное действие комбинации), при этом все указанные заболевания связаны с гипертензией или не связаны с ней;

(β) эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся или не сопровождающейся гипертензией; и

(γ) инсульта, эректильной дисфункции и сосудистого заболевания.

Антагонисты AT₁-рецептора (также называемые антагонистами рецептора ангиотензина II) представляют собой такие действующие вещества, которые связываются с подтипом рецептора ангиотензина II, т.е. АТ₁-рецептором, но не приводят к активации рецептора. Благодаря тому, что они ингибируют АТ₁-рецептор, эти антагонисты можно применять, например, в качестве антигипертензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности.

Класс антагонистов AT₁-рецептора включает соединения, имеющие различные структурные особенности, при этом наиболее предпочтительны соединения, которые не являются пептидами. В качестве примера следует отметить соединения из группы, включающей валсартан, лосартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, саприсартан, тасосартан, телмисортан, соединение, обозначенное как Е-1477, которое имеет следующую формулу

соединение, обозначенное как SC-52458, которое имеет следующую формулу

и соединение, обозначенное как ZD-8731, которое имеет следующую формулу

или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными антагонистами AT₁-рецептора являются агенты, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительным является валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.

В качестве диуретика можно применять, например, тиазидное производное, выбранное из группы, включающей хлортиазид, гидрохлортиазид, метилхлортиазид и хлорталидон. Наиболее предпочтительным является гидрохлортиазид.

Предпочтительной комбинацией «антагонист AT₁-рецептора и диуретик» является комбинация валсартана или лосартана или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли и гидрохлортиазида.

Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (которые называют также ингибиторами β-гидрокси-β-метилглутарил-кофермент-А-редуктазы) представляют собой такие действующие вещества, которые можно применять для понижения уровней липидов, в том числе холестерина, в крови.

Класс ингибиторов HMG-CoA-редуктазы включает соединения, имеющие различные структурные особенности. Следует отметить, например, соединения из группы, включающей аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин (ранее имевший название итавастатин), правастатин, росувастатин и симвастатин, или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными ингибиторами HMG-CoA-редуктазы являются агенты, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительными являются флувастатин, аторвастатин, питавастатин или симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли.

Применение так называемых ингибиторов АСЕ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) для прекращения ферментативного расщепления ангиотензина I, в результате которого происходит образование ангиотензина II, представляет собой перспективный подход к проблеме регулирования кровяного давления и позволяет разработать пригодный для практического применения терапевтический метод лечения застойной сердечной недостаточности.

Класс ингибиторов АСЕ включает соединения, имеющие различные структурные особенности. Следует отметить, например, соединения из группы, включающей алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фосиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл, или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными ингибиторами АСЕ являются агенты, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительными являются беназеприл и энаприл.

Предпочтительная композиция содержит комбинацию (I) антагониста AT₁-рецептора, представляющего собой валсартан или его фармацевтически приемлемую соль, и (II) ингибитора HMG-CoA-редуктазы, выбранного из группы, включающей флувастатин, аторвастатин, питавастатин и симвастатин или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли. Наиболее предпочтительной является композиция, содержащая (I) валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и (II) питавастатин или симвастатин или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительной является также соответствующая композиция, в которой валсартан заменен на комбинацию валсартана и гидрохлортиазида.

Предпочтительная композиция содержит комбинацию (I) антагониста AT₁-рецептора, представляющего собой валсартан или его фармацевтически приемлемую соль, и (II) ингибитора АСЕ, представляющего собой беназеприл или эналаприл или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительная композиция содержит комбинацию (I) ингибитора HMG-СоА-редуктазы, выбранного из группы, включающей флувастатин, аторвастатин, питавастатин и симвастатин или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли, и (II) ингибитора АСЕ, представляющего собой беназеприл или эналаприл или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли. Наиболее предпочтительной является композиция, содержащая питавастатин или симвастатин или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли и (II) беназеприл или эналаприл или в каждом случае фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительной является также соответствующая композиция, в которой валсартан заменен на комбинацию валсартана и гидрохлортиазида.

Структуры действующих веществ, указанных выше или ниже в настоящем описании под их родовыми названиями или товарными знаками, можно найти в последнем издании справочника "The Merck Index" или в базах данных, например, в Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующие разделы указанных публикаций включены в настоящее описание в качестве ссылки. Специалист в данной области способен идентифицировать действующие вещества и на основе указанных ссылок также изготовить и тестировать фармацевтические характеристики и свойства на стандартных моделях для тестирования как в опытах in vitro, так и в опытах in vivo.

Соответствующие действующие вещества или их фармацевтически приемлемые соли можно применять также в форме сольвата, такого как гидрат, или включающего другие растворители, применяемые для кристаллизации.

Соединения, предназначенные для включения в комбинацию, могут присутствовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Если эти соединения имеют, например, по меньшей мере один основный центр, они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Если присутствует дополнительный основный центр, то при необходимости можно получать также соответствующие кислотно-аддитивные соли. Соединения, имеющие кислотную группу (например, СООН), могут образовывать также соли с основаниями.

Фармацевтические действия, которые оказывают при их введении представители класса антагонистов AT₁-рецептора или ингибиторов АСЕ соответственно, или комбинация действующих веществ по настоящему изобретению, можно оценивать, например, с использованием соответствующих фармакологических моделей, известных в данной области. Специалист в данной области способен выбрать соответствующую модель для тестирования с использованием животных с целью оценки указанных выше и ниже в настоящем описании терапевтических показаний и благоприятных воздействий.

Известно, что эндотелиальная дисфункция является фактором, имеющим решающее значение для сосудистых заболеваний. Эндотелий играет двойную роль, представляя собой источник различных гормонов или побочных продуктов, обладающих противоположными действиями: вазодилатацией и вазоконстрикцией, ингибированием или стимулированием роста, фибринолизом или тромбогенезом, производством антиоксидантов или окислителей. Генетически предрасположенные к гипертензии животные, имеющие эндотелиальную дисфункцию, представляют собой пригодную модель для оценки эффективности сердечно-сосудистой терапии.

Эндотелиальная дисфункция характеризуется, например, повышенным окислительным стрессом, приводящим к понижению уровня оксида азота, повышенными уровнями факторов, участвующих в коагуляции или фибринолизе, таких как плазминогенактивирующий ингибитор 1 (PAI-1), тканевой фактор (TF), тканевой активатор плазминогена (tPA), повышенными уровнями факторов межклеточной адгезии, таких как ICAM и VCAM, повышенными уровнями факторов роста, таких как bFGF (b-фактор роста фибробластов), TGFb (b-фактор роста Т-клеток), PDGF (тромбоцитарный фактор роста), VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), всех факторов, вызывающих рост воспалительных клеток и фиброз.

Эффективность лечения, например, эндотелиальной дисфункции можно продемонстрировать с помощью следующего фармакологического теста:

Материалы и методы

20-24-недельных самцов крыс линии SHR, полученных от фирмы RCC Ltd. (Фуллингсдорф, Швейцария), содержат в помещении с контролируемым температурным и световым режимом, предоставляя свободный доступ к корму для крыс (Nafag 9331, Госсау, Швейцария) и водопроводной воде. Эксперимент проводят согласно инструкциям NIH (Национальный институт здравоохранения), одобренным ветеринарной службой кантона (Bew 161, Kantonales Veterinätamt, Лиестал, Швейцария). Всех крыс обрабатывают ингибитором NO-синтазы L-NAME (фирма Sigma Chemicals), который вводят в питьевой воде (50 мг/л) в течение 12 недель. Средняя суточная доза L-NAME, рассчитанная по количеству поглощенной воды, составляет 2,5 мг/кг/день (диапазон 2,1-2,7).

Крыс разделяют на 5 групп: группа 1, контроль (n=40); группа 2, валсартан (val5, 5 мг/кг/день, n=40); группа 3, энаприл (ena1, 1 мг/кг/день, n=30); группа 4, комбинация (ena1val5) энаприла (1 мг/кг/день) и валсартана (5 мг/кг/день), n=30); и группа 5, валсартан (val50, 50 мг/кг/день, n=30). Лекарственные средства вводят в жидкости для питья. В качестве дозы энаприла выбирают дозу, указанную в работе Sweet и др. (1987), для которой продемонстрировано, что она существенно повышает выживаемость крыс после зарубцевания инфаркта миокарда. Прессорное действие Ang II, применяемого в концентрации 1 мг/кг, полученное для контрольных нормотензивных крыс, уменьшается после обработки валсартаном в дозе 5 и 50 мг/кг/день на 49 и 73% соответственно (Gervais и др., 1999). Аналогичная реакция наблюдается при инъекции Ang I крысам линии Wistar Kyoto, предварительно обработанным энаприлом (1 мг/кг/день) или валсартаном (5 мг/кг/день).

Каждую неделю измеряют вес тела. Перед началом исследований и через 2 недели после введения лекарственного средства регистрируют систолическое кровяное давление и частоту сердечных сокращений с помощью плетисмографа, снабженного манжеткой, охватывающей хвост. У крыс, содержащихся в индивидуальных клетках (для исследования метаболизма), собирают мочу в течение 24 ч перед началом обработки и спустя 4 и 12 недель и стандартными лабораторными методами измеряют объем и проводят анализ на содержание протеина, креатинина, натрия и калия. В эти же моменты времени берут образцы крови из ретроорбитального сплетения (максимум 1 мл) для анализов на содержание креатинина, Na⁺ и К⁺.

По истечении 4 недель умерщвляют по десять крыс из каждой группы и выделяют почки и сердце для морфологического анализа. Остальных крыс умерщвляют по истечении 12 недель. Измеряют вес сердца и почек. Последние образцы крови, взятые по истечении 4 (морфометрический анализ) и 12 (завершение исследования) недель, обрабатывают 5% ЭДТК для оценки уровня альдостерона с помощью радиоиммунного анализа с использованием набора для радиоиммунного анализа (РИА) типа DPC coat-a-count (фирма Buhlman, Швейцария).

Статистический анализ:

Все результаты представлены в виде среднего значения ± С.К.О. Статистический анализ осуществляют с помощью однонаправленного дисперсионного анализа, после чего применяют анализ с использованием множественного критерия Дункана и критерия Ньюмена-Кеулса для сравнения данных, полученных для различных групп. Статистически достоверными считаются результаты с уровнем вероятности менее 0,05.

Результаты:

Даже при использовании доз, не приводящих к уменьшению кровяного давления, обработка как валтарсаном, так и энаприлом приводит к существенному увеличению уровня выживаемости (67 и 55% соответственно). Применение блокатора AT₁-рецептора в сочетании с ингибитором АСЕ приводит к еще более выраженному увеличению уровня выживаемости, который в данном случае составляет 85%. При этом указанное благоприятное действие не сопровождается изменением кровяного давления, которое сохраняется на уровне 275 мм рт. столба. Применение большой дозы валсартана (50 мг/кг), которая существенно уменьшает повышенное кровяное давление (систолическое кровяное давление, превышающее 250 мм рт. столба), позволяет достичь уровня выживаемости 95%. Для необработанных животных, имеющих хроническую блокаду NO-синтазы, уровень смертности в течение 12 недель составляет 63%.

Высокий уровень смертности среди необработанных животных может определяться в основном развитием злокачественной гипертензии и эндотелиальной дисфункции. При использовании не обладающих гипотензивным действием доз блокатора AT₁-рецептора в сочетании с ингибитором АСЕ их влияние на степень выживаемости превышает аддитивное, что может быть обусловлено более полной блокадой тканевого RAS (рефлекторно действующий раздражитель) независимо от каких-либо воздействий на кровяное давление.

С использованием этой модели неожиданно было установлено, что блокада RAS при использовании низких доз валсартана и энаприла позволяет повысить выживаемость несмотря на персистентную дисфункцию почек и высокое кровяное давление. При этом не наблюдается снижения протеинурии и уменьшения повреждения почек. На срезах почек и сердца видны признаки гломерулосклероза, фибриноидного некроза и фиброза. Эти результаты наглядно демонстрируют, что выживание крыс линии SHR, имеющих эндотелиальную дисфункцию, не зависит от приводящего к понижению давления лечения и может быть связано с непосредственным воздействием на эндотелий.

Ускорение регресса атеросклероза, не сопровождающееся воздействием на уровни липидов в сыворотке, можно продемонстрировать, например, с использованием модели на животных, согласно методу, описанному у Н.Kano и др., Biochemical and Biophysical Research Communications, 259, 414-419 (1999).

Тот факт, что соединения или комбинации по настоящему изобретению можно применять для достижения регресса атеросклероза, индуцированного диетой с высоким содержанием холестерина, можно продемонстрировать с помощью модели для тестирования, описанной, например, у С.Jiang и др. в Br. J. Pharmacol. 104, 1033-1037 (1991).

Тот факт, что соединения или комбинации по настоящему изобретению можно применять для лечения почечной недостаточности, прежде всего хронической почечной недостаточности, можно продемонстрировать с помощью модели для тестирования, описанной, например, у D.Cohen и др. в Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1998).

Другие преимущества применения композиции по настоящему изобретению заключаются в том, что с целью уменьшения дозы индивидуальные лекарственные средства, входящие в комбинацию по изобретению, можно применять в более низких дозах, например, дозы могут быть не только более низкими, но и их можно вводить реже, или более низкие дозы можно использовать для уменьшения случаев возникновения побочных действий. Это соответствует желаниям и потребностям пациентов, подлежащих лечению.

При создании изобретения наиболее неожиданными был обнаруженный экспериментальным путем факт того, что совместное введение комбинации по настоящему изобретению вызывает благоприятное, прежде всего синергетическое (т.е. превышающее аддитивное действие) терапевтическое действие, кроме того позволяет получать преимущества, обусловленные совместным введением, а также оказывает другие неожиданные благоприятные действия по сравнению с монотерапией, при которой вводят только одно из обладающих фармацевтической активностью соединений, которые используются в комбинациях по изобретению.

В частности наиболее неожиданным является обнаруженный экспериментальным путем факт того, что комбинация по настоящему изобретению позволяет получать благоприятное, прежде всего синергетическое терапевтическое действие, а также такие преимущества, обусловленные совместным лечением, как неожиданное увеличение продолжительности эффективного действия, более широкий спектр терапевтического действия и неожиданные благоприятные действия в отношении заболеваний и состояний, указанных выше и ниже в настоящем описании.

Обладающие в совокупности терапевтической эффективностью количества действующих веществ, входящих в комбинацию по настоящему изобретению, предпочтительно можно вводить одновременно или последовательно в произвольном порядке, раздельно или в виде фиксированной комбинации.

Указанную выше и ниже в настоящем описании фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для одновременного или последовательного применения в произвольном порядке, раздельно или в виде фиксированной комбинации.

Настоящее изобретение относится также к «набору компонентов», например, в том смысле, что дозы компонентов, входящих в комбинацию по настоящему изобретению, можно вводить независимо друг от друга или в виде различных фиксированных комбинаций, содержащих различные количества компонентов, т.е. одновременно или в различные моменты времени. При этом компоненты набора можно вводить, например, одновременно или с определенными временными интервалами, т.е. каждый компонент набора можно вводить в различные моменты времени и с одинаковыми или различными временными интервалами. Предпочтительно временные интервалы выбирают таким образом, чтобы действие в отношении подлежащего лечению заболевания или состояния в случае совместного применения компонентов превышало действие, которое может быть получено в случае применения любого из компонентов индивидуально.

Кроме того, изобретение относится к предназначенной для продажи упаковке, содержащей комбинацию по настоящему изобретению и инструкции для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Такие фармацевтические композиции предназначены для энтерального, такого как пероральное, а также ректального или парентерального введения теплокровным животным, в виде лекарственных средств, содержащих обладающее фармакологической активностью соединение, либо индивидуально, либо в сочетании с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции содержат, например, от приблизительно 0,1 до 90%, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 80% действующего вещества. Фармацевтические композиции для энтерального или парентерального введения, а также для введения в глаз, представляют собой, например, стандартные дозируемые формы, такие как таблетки с пленочным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Их приготавливают хорошо известным методом, например с использованием процессов смешения, грануляции, нанесения покрытий, солюбилизации или лиофилизации. Так, фармацевтические композиции для перорального введения можно получать путем объединения действующего вещества с твердыми эксципиентами, при необходимости гранулирования полученной смеси и, если это является целесообразным или необходимым, обработки смеси или гранул с получением после добавления вспомогательных веществ таблеток или ядер для таблеток с пленочным покрытием.

Доза действующего вещества может зависеть от различных факторов, таких как путь введения, вид теплокровного животного, возраст и/или индивидуальное состояние.

Предпочтительными дозами действующих веществ, входящих в состав фармацевтической комбинации по настоящему изобретению, являются терапевтически эффективные дозы, прежде всего такие дозы, которые поступают в продажу.

Как правило, в случае перорального введения приблизительная суточная доза для пациента весом приблизительно 75 кг составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 360 мг.

Валсартан, являющийся репрезентативным соединением класса антагонистов AT₁-рецептора, может выпускаться в виде стандартной дозируемой формы, например, капсулы или таблетки, содержащей терапевтически эффективное количество, например, от приблизительно 20 до приблизительно 320 мг валсартана, которую можно вводить пациентам. Введение действующего вещества можно осуществлять до трех раз в день, начиная с суточной дозы 20 или 40 мг валсартана, увеличивая ее до 80 мг в сутки, а затем до 160 мг в сутки и до 320 мг в сутки. Предпочтительно валсартан вводят дважды в день каждый раз в дозе 80 или 160 мг соответственно. Соответствующие дозы можно вводить, например, утром, в полдень или вечером.

При использовании ингибиторов HMG-CoA-редуктазы предпочтительными стандартными дозируемыми формами ингибиторов HMG-CoA-редуктазы являются, например, таблетки или капсулы, которые, если они включают флувастатин, содержат, например, от приблизительно 5 до приблизительно 120 мг, предпочтительно, например, 20, 40 или 80 мг (в пересчете на свободную кислоту) флувастатина, и которые вводят, например, один раз в день.

При использовании ингибиторов АСЕ предпочтительными стандартными дозируемыми формами ингибиторов АСЕ являются, например, таблетки или капсулы, содержащие, например, от приблизительно 5 до приблизительно 20 мг, предпочтительно 5, 10, 20 или 40 мг беназеприла; от приблизительно 6,5 до 100 мг, предпочтительно 6,25, 12,5 25, 50, 75 или 100 мг каптоприла; от приблизительно 2,5 до приблизительно 20 мг, предпочтительно 2,5, 5, 10 или 20 мг энаприла; от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг, предпочтительно 10 или 20 мг фосиноприла; от приблизительно 2,5 до приблизительно 4 мг, предпочтительно 2 или 4 мг периндоприла; от приблизительно 5 до приблизительно 20 мг, предпочтительно 5, 10 или 20 мг хинаприла; или от приблизительно 1,25 до приблизительно 5 мг, предпочтительно 1,25, 2,5 или 5 мг рамиприла. Предпочтительно введение осуществляют трижды в день (t.i.d.).

Наиболее предпочтительными являются комбинации, содержащие низкие дозы.

Представленные ниже примеры служат для иллюстрации описанного выше изобретения; однако они никоим образом не направлены на ограничение его объема.

Пример 1 композиции

Таблетки с пленочным покрытием

Компоненты	Композиция на дозу (мг)	Стандарты
Грануляция
валсартан [= действующее вещество]	80,00

Компоненты	Композиция на дозу (мг)	Стандарты
микрокристаллическая целлюлоза/Avicel РН 102	54,00	NF (национальная формула), Ph. Eur (Европейская фармакопея)
кросповидон	20,00	NF, Ph. Eur
коллоидный безводный диоксид кремния/коллоидный диоксид кремния/Aerosil 200	0,75	Ph. Eur/NF
стеарат магния	2,5	NF,Ph. Eur
Смешение
коллоидный безводный диоксид кремния/коллоидный диоксид кремния/Aerosil 200	0,75	Ph. Eur/NF
стеарат магния	2,00	NF, Ph. Eur
Нанесение покрытия
очищенная вода	-
краситель светло-красный DIOLACK pale red OOF34899	7,00
Общая масса таблетки	167,00
^*)Удаляется в процессе обработки

Таблетки с пленочным покрытием изготавливают, например, следующим образом.

Смесь, содержащую валсартан, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, часть коллоидного безводного диоксида кремния/коллоидного диоксида кремния/Aerosil 200, диоксид кремния и стеарат магния, предварительно смешивают в диффузионном смесителе и затем просеивают через мельницу с ситами. Образовавшуюся смесь вновь предварительно смешивают в диффузионном смесителе, уплотняют в вальцовом уплотнителе и затем просеивают через мельницу с ситами. К образовавшейся смеси добавляют оставшуюся часть коллоидного безводного диоксида кремния/коллоидного диоксида кремния/Aerosil 200 и готовят окончательную смесь в диффузионном смесителе. Всю смесь прессуют на роторной таблетирующей машине и на таблетки наносят пленочное покрытие в перфорированном чане, используя светло-красный краситель Diolack.

Пример 2 композиции

Таблетки с пленочным покрытием

Компоненты	Композиция на дозу (мг)	Стандарты
Грануляция
валсартан [= действующее вещество]	160,00
микрокристаллическая целлюлоза/Avicel PH 102	108,00	NF, Ph. Eur
кросповидон	40,00	NF, Ph.Eur
коллоидный безводный диоксид кремния/коллоидный диоксид кремния/Aerosil 200	1,50	Ph. Eur/NF
стеарат магния	5,00	NF, Ph. Eur
Смешение
коллоидный безводный диоксид кремния/коллоидный диоксид кремния/Aerosil 200	1,50	Ph. Eur/NF
стеарат магния	4,00	NF, Ph. Eur
Нанесение покрытия
краситель светло-коричневый (Opadry Light Brown 00F33172)	10,00
Общая масса таблетки	330,00

Таблетки с пленочным покрытием изготавливают, например, согласно процессу, описанному в примере 1 композиции.

Пример 3 композиции

Таблетки с пленочным покрытием

Компоненты	Композиция на дозу (мг)	Стандарты
Ядро: Внутренняя фаза

Компоненты	Композиция на дозу (мг)	Стандарты
диоксид кремния, коллоидный безводный (коллоидный диоксид кремния) [= вещество, улучшающее скольжение]	1,00	Ph. Eur, USP (фармакопея США)/NF
стеарат магния [= замасливатель]	2,00	USP/NF
кросповидон [= разрыхлитель]	20,00	Ph. Eur
микрокристаллическая целлюлоза [= связующее вещество]	124,00	USP/NF
Внешняя фаза
диоксид кремния, коллоидный безводный (коллоидный диоксид кремния) [= вещество, улучшающее скольжение]	1,00	Ph. Eur, USP/NF
стеарат магния [= замасливатель]	2,00	USP/NF
Пленочное покрытие
краситель коричневый Opadry® brown OOF 16711^*)	9,40
очищенная вода^**)	-
Общая масса таблетки	199,44
^)Состав красителя Opadry® brown OOF 16711 приведен ниже. ^*)Удаляется в процессе обработки

Состав Opadry®:

Ингредиент	Примерное содержание (в %) в композиции
Оксид железа, черный (C.I. No. 77499, E 172)	0,50

Ингредиент	Примерное содержание (в %) в композиции
Оксид железа, черный (C.I. No. 77499, Е 172)	0,50
Оксид железа, коричневый (C.I. No. 77499,Е 172	0,50
Оксид железа, красный (C.I. No. 77491, Е 172)	0,50
Оксид железа, желтый (C.I. No. 77492, Е 172)	0,50
макроголум (Ph. Eur)	4,00
диоксид титана (C.I. No. 77891, Е 171)	14,00
Гипромеллоза(Ph. Eur)	80,00

Пример 4 композиции

Капсулы

Компоненты	Композиция на дозу (мг)
валсартан [= действующее вещество]	80,00
микрокристаллическая целлюлоза	25,10
кросповидон	13,00
повидон	12,50
стеарат магния	1,30
лаурилсульфат натрия	0,60
Оболочка
оксид железа, красный (C.I. No. 77491, ЕС No. Е 172)	0,123
оксид железа, желтый (C.I. No. 77492, ЕС No. Е 172)	0,123
оксид железа, черный (C.I. No. 77499, ЕС No. Е 172)	0,245
диоксид титана	1,540
желатин	74,969

Таблетку изготавливают следующим образом.

Грануляция/сушка

Валсартан и микрокристаллическую целлюлозу гранулируют распылением в грануляторе с псевдоожиженным слоем с использованием раствора для грануляции, который содержит повидон и лаурилсульфат натрия, растворенные в очищенной воде. Полученный гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем.

Измельчение/смешение

Высушенный гранулят измельчают вместе с кросповидоном и стеаратом магния. Затем массу перемешивают в коническом смесителе шнекового типа в течение примерно 10 мин.

Капсулирование

Пустые твердые желатиновые капсулы заполняют перемешанной порцией гранул при контролируемой температуре и влажности. Заполненные капсулы обеспыливают, визуально обследуют, осуществляют проверку массы и сертифицируют в Департаменте гарантии качества.

Пример 5 композиции

Капсулы

Компоненты	Композиция на дозу (мг)
валсартан [= действующее вещество]	160,00
микрокристаллическая целлюлоза	50,20
кросповидон	26,00
повидон	25,00
стеарат магния	2,60
лаурилсульфат натрия	1,20
Оболочка
оксид железа, красный (C.I. No. 77491, ЕС No. E 172)	0,123
оксид железа, желтый (C.I. No. 77492, ЕС No. E 172)	0,123
оксид железа, черный (C.I. No. 77499, ЕС No. E 172)	0,245

Компоненты	Композиция на дозу (мг)
диоксид титана	1,540
желатин	74,969
Общая масса таблетки	342,00

Композицию изготавливают, например, согласно процессу, описанному в примере 4 композиции.

Пример 6 композиции

Твердая желатиновая капсула

Компоненты	Композиция на дозу (мг)
валсартан [= действующее вещество]	80,00
лаурилсульфат натрия	0,60
стеарат магния	1,30
повидон	12,50
кросповидон	13,00
микрокристаллическая целлюлоза	21,10
Общая масса таблетки	130,00

Примеры 7-11

Пример	7	8	9	10	11
Компоненты	Композиция на дозу (мг)	Композиция на дозу (мг)	Композиция на дозу (мг)	Композиция на дозу (мг)	Композиция на дозу (мг)
Грануляция
фармацевтическая субстанция валсартан	80,000	160,000	40,000	320,000	320,000
микрокристаллическая целлюлоза (NF, Ph.Eur.)/Avicel PH 102	54,000	108,000	27,000	216,000	216,000
кросповидон (NF, Ph. Eur.)	15,000	30,000	7,500	80,000	60,000

Пример	7	8	9	10	11
Компоненты	Композиция на дозу (мг)	Композиция на дозу (мг)	Композиция на дозу (мг)	Композиция на дозу (мг)	Композиция на дозу (мг)
Грануляция
коллоидный безводный диоксид кремния (Ph. Eur.)/коллоидный диоксид кремния (NF)/Aerosil 200	1,500	3,000	0,750	3,000	6,000
стеарат магния (NF, Ph. Eur.)	3,000	6,000	1,500	10,000	12,000
Смешение
коллоидный безводный диоксид кремния (Ph. Eur.)/коллоидный диоксид кремния (NF)/Aerosil 200	-	-	-	3,000	-
стеарат магния, NF, Ph. Eur.	1,500	3,000	0,750	8,000	6,000
Масса ядра/мг	155,000	310,000	77,500	640,000	620,000
Покрытие	-	-	3,800	15,000	16,000

Пример 12

Твердые желатиновые капсулы

Компонент	Количество на дозу [мг]
Капсула
флувастатин натрия¹⁾	21,481²⁾
карбонат кальция	62,840
бикарбонат натрия	2,000
микрокристаллическая целлюлоза	57,220
предварительно желированный крахмал	41,900
очищенная вода³⁾	Q.S.
стеарат магния	1,050
тальк	9,430
масса наполнителя соответствующей капсулы	195,92
Оболочка капсулы
оболочка твердой желатиновой капсулы	48,500
Маркировочная краска (предварительно нанесенная)
белая краска	следовое количество
красная краска	следовое количество
Масса соответствующей капсулы	244,42
¹⁾включает 2%-ный избыток для учета влажности ²⁾20 мг свободной кислоты эквивалентно 21,06 мг натриевой соли ³⁾частично удаляется в процессе обработки

Пример 13

Твердые желатиновые капсулы

Компонент	Количество на дозу [мг]
флувастатин натрия	42,962 ¹⁾²⁾
карбонат кальция	125,680
бикарбонат натрия	4,000
микрокристаллическая целлюлоза	114,440
предварительно желированный крахмал	83,800
очищенная вода³⁾	Q.S.
стеарат магния	2,100
тальк	18,860
масса наполнителя соответствующей капсулы	391,840
Оболочка капсулы
оболочка твердой желатиновой капсулы	76,500
Маркировочная краска (предварительно нанесенная)
белая краска	следовое количество
красная краска	следовое количество
Масса соответствующей капсулы	468,34
¹⁾включает 2%-ный избыток для учета влажности ²⁾20 мг свободной кислоты эквивалентно 21,06 мг натриевой соли ³⁾частично удаляется в процессе обработки

Пример 14

Круглые слегка двояковыпуклые таблетки с пленочным покрытием с закругленными кромками

Компонент	Количество на дозу [мк]
Ядро таблетки
флувастатин натрия¹⁾	84,24²⁾
микрокристаллическая целлюлоза/тонкоизмельченный порошок микрокристаллической целлюлозы	111,27
гипромеллоза/гидроксипропил метилцеллюлоза (Methocel K 100L VP CR; HPMC 100 сП)	97,50
гидроксипропилцеллюлоза (Klucel HXF)	16,25
кислый карбонат калия/бикарбонат калия	8,42
повидон	4,88
стеарат магния	2,44
Масса ядра таблетки	325,00
Покрытие
премикс для покрытия - Opadry Yellow (OOF22737)	9,75
Общая масса	334,75
вода очищенная³⁾	Q.S.
¹⁾84,24 мг натриевой соли флувастатина эквивалентно 80 мг флувастатина в форме свободной кислоты ²⁾количество должно быть отрегулировано с учетом влажности (LOD) ³⁾удаляется в процессе обработки

Пример 15

Круглые двояковыпуклые таблетки с пленочным покрытием с закругленными кромками

Компонент	Масса дозы/объем [мг]	Масса дозы/объем [мг]	Масса дозы/объем [мг]	Масса дозы/объем [мг]
гидрохлорид беназеприла	5,00	10,00	20,00	40,00
моногидрат лактозы, NF	142,00	132,00	117,00	97,00
предварительно желированный крахмал, NF	8,00	8,00	8,00	8,00
коллоидный диоксид кремния, NF (Cab-O-Sil, М-5)	1,00	1,00	1,00	1,00
кросповидон, NF	3,00	3,00	3,00	3,00
микрокристаллическая целлюлоза, NF	18,00	18,00	18,00	24,25
гидрогенизированное касторовое масло, NF стеарат магния, NF	8,00	8,00	8,00	1,75
краска:	-			0,50
желто-коричневая (суспензия)		2,00
красно-коричневая (суспензия)			0,50
очищенная вода, USP	следовое количество	следовое количество	следовое количество	следовое количество
краска Opadry:
желтая	8,38	8,38
розовая			8,38	8,38
Всего	193,38	190,38	183,88	183,88

Claims

1. Применение смеси по меньшей мере двух терапевтических агентов, включающей

(I) по меньшей мере один антагонист AT₁-рецептора выбранный из группы, включающей валсартан, лосартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, саприсартан, тасосартан, телмисартан, соединение, обозначенное как Е-1477, которое имеет следующую формулу

соединение, обозначенное как SC-52458, которое имеет следующую формулу:

и соединение, обозначенное как ZD-8731, которое имеет следующую формулу:

или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли и (II) ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, выбранный из группы, включающей алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фосинопроил, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл, или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, замедления развития или лечения болезни или состояния, выбранных из эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся или несопровождающейся гипертензией.

2. Способ предупреждения, замедления развития или лечения эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся или не сопровождающейся гипертензией, заключающийся в том, что теплокровному животному, в том числе человеку, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество смеси согласно п.1.

3. Фармацевтическая композиция предназначенного для предупреждения, замедления развития или лечения болезни или состояния, выбранных из эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся или несопровождающейся гипертензией, включающая смесь

(I) по меньшей мере одного антагониста AT₁-рецептора, выбранного из группы, включающей валсартан, лосартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, саприсартан, тасосартан, телмисартан, соединение, обозначенное как Е-1477, которое имеет следующую формулу:

или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли и (II) ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, выбранного из группы, включающей алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фосинопроил, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл, или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.