CN1440283A - 有机化合物的联合形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有至少两种选自以下的治疗性联合成分的联合形式：(i)AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂，或在每种情形下，其可药用盐，(ii)HMG－Co－A还原酶抑制剂或其可药用盐，和(iii)ACE抑制剂或其可药用盐，所述联合形式用于所选疾病和病症的预防、进程延缓、治疗。

Description

有机化合物的联合形式
本发明涉及含有至少两种选自以下的治疗性联合成分的联合形式：(i)AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂，或在每种情形下其可药用盐，(ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，和(iii)ACE抑制剂或其可药用盐，该联合形式可用于选自以下的疾病或病症的预防、进程延缓、治疗：高脂血和异常脂血症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压以及高血压后重构(该联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压，并可用于中风，勃起功能障碍和血管疾病的预防、进程延缓、治疗。
本发明还涉及药物组合物，该组合物能用于选自以下的疾病或病症的预防、进程延缓、治疗：高脂血和异常脂血症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、心肌梗死后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压以及高血压后重构(该联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压，并且能用于中风，勃起功能障碍和血管疾病的预防、进程延缓、治疗，它包含：(a)具有至少两种选自以下的治疗性联合成分的联合形式：
(i)AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂，或在每种情形下其可药用盐，
(ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，和
(iii)ACE抑制剂或其可药用盐；和(b)载体。
本发明还涉及伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍的预防、进程延缓或治疗的方法，包括给需要该方法的温血动物，包括人施用有效量的AT1受体拮抗剂或其可药用盐、或AT1受体拮抗剂与利尿剂的联合形式或其可药用盐。
本发明还涉及伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍的预防、进程延缓或治疗的方法，包括给需要该方法的温血动物，包括人施用有效量的HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐。
本发明还涉及伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍的预防、进程延缓或治疗的方法，包括给需要该方法的温血动物，包括人施用有效量的ACE抑制剂或其可药用盐。
本发明还涉及伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍的预防、进程延缓或治疗的方法，包括给需要该方法的温血动物，包括人施用如下药物组合物，所述药物组合物包含至少两种选自以下的治疗剂的联合形式：(i)AT1受体拮抗剂或其可药用盐，(ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，和(iii)ACE抑制剂或其可药用盐。
本发明还涉及：(a)任一下列成分：
(i)AT1受体拮抗剂或其可药用盐，
(ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，或
(iii)ACE抑制剂或其可药用盐；或(b)以下成分的联合形式：
(i)AT1受体拮抗剂或其可药用盐，
(ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或可药用盐，或
(iii)ACE抑制剂或其可药用盐；在药物制造中的用途，所述药物用于预防、延缓(进程)或治疗
(α)选自以下的疾病或病症：高脂血和异常脂血症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、心肌梗死后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压以及高血压后重构(该联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压；或
(β)伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍；和
(γ)中风，勃起功能障碍和血管疾病。
AT1受体拮抗剂(又称为血管紧张素II受体拮抗剂)应理解为是指能与血管紧张素II受体的AT1受体亚型结合但不能激活该受体的那些活性成分。由于其对AT1受体产生抑制作用，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压剂或用于治疗充血性心力衰竭。
此类AT1受体拮抗剂包括具有不同结构特征的化合物，尤其优选非肽类化合物。例如，可以提及选自以下的化合物：缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、saprisartan、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦、命名为E-1477的下式化合物、
Figure A0180791900081
命名为SC-52458的下式化合物、
Figure A0180791900091
和命名为ZD-8731的下式化合物，
或，在每种情形下，它们的可药用盐。
优选的AT1受体拮抗剂是那些已经商品化的药剂，最优选缬沙坦或其可药用盐。
利尿剂是例如选自以下的噻嗪类衍生物：氯噻嗪，氢氯噻嗪，甲氯噻嗪，氯噻嗪和chlorothalidon。最优选氢氯噻嗪。
优选的“与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂”联合成分是缬沙坦或氯沙坦或，在每种情形下，其可药用盐与氢氯噻嗪的联合。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称为β羟基-β甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)应理解为是指可以用于降低血液中脂水平包括胆固醇的活性剂。
此类HMG-Co-A还原酶抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及选自以下的化合物：阿托伐他汀(atorvastatin)，西立伐他汀(cerivastatin)，氟伐他汀，洛伐他汀，pitavastatin(原称itavastatin)，普伐他汀，rosuvastatin和辛伐他汀，或，在每种情形下，它们的可药用盐类。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是那些已经商品化的药剂，最优选氟伐他汀，阿托伐他汀，pitavastatin，或辛伐他汀，或其可药用盐。
使用所谓的ACE抑制剂(也称为血管紧张素转换酶抑制剂)阻断血管紧张素I被酶促降解为血管紧张素II，是一种不同的成功调节血压的方法，由此也形成了一种治疗充血性心力衰竭的治疗方法。
此类ACE抑制剂包括不同结构特征的化合物。例如，可以提及选自下列的化合物：阿拉普利，贝那普利，贝那普利拉，卡托普利，西罗普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，依那普利拉，福辛普利，咪达普利，赖诺普利，莫维普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，螺普利，替莫普利，群多普利，或在每种情形下，它们的可药用盐。
优选的ACE抑制剂是那些已经商品化的药剂，最优选贝那普利和依那普利。
一种优选的组合物包含以下化合物的联合：(i)AT1受体拮抗剂缬沙坦或其可药用盐；和(ii)选自氟伐他汀、阿托伐他汀、pitavastatin、辛伐他汀、或在每种情形下它们的可药用盐的HMG-Co-A还原酶抑制剂。最优选的是组合物包含(i)缬沙坦或其可药用盐和(ii)pitavastatin或辛伐他汀或在每种情形下其可药用盐。同样地，其中以氢氯噻嗪和缬沙坦的联合代替缬沙坦的相应组合物也是优选的。
一种优选的组合物包含以下化合物的联合：(i)AT1受体拮抗剂缬沙坦或其可药用盐；和(ii)ACE抑制剂贝那普利或依那普利或在每种情形下其可药用盐。
一种优选的组合物包含下列化合物的联合：(i)选自氟伐他汀、阿托伐他汀、pitavastatin、辛伐他汀、或在每种情形下它们的可药用盐的HMG-Co-A还原酶抑制剂；和(ii)ACE抑制剂贝那普利或依那普利或在每种情形下其可药用盐。最优选组合物包含(i)pitavastatin或辛伐他汀或，在每种情形下其可药用盐；和(ii)贝那普利或依那普利或，在每种情形下其可药用盐。同样地，其中以氢氯噻嗪和缬沙坦的联合代替缬沙坦的相应组合物也是优选的。
上文或下文中以通用名或商标名标识的活性剂的结构可从现行版的标准纲要“The Merck Index”，或从数据库如国际专利(如IMS WorldPublications)获得。它们的相应内容特此并入作为参考。本领域技术人员完全能够确定这些活性剂，并且基于这些文献还能够在标准实验模型中体内或体外制造并检验它们的药理学适应症和特性。
相应的活性成分或其可药用盐类也可以以溶剂合物的形式，如水合物或包括用于结晶的其它溶剂在内的形式使用。
进行联合的化合物可以以可药用盐形式存在，如果这些化合物具有，例如，至少一个碱性中心，则它们就能形成酸加成盐。如果希望，也可以形成具有额外存在的碱性中心的相应酸加成盐。具有酸性基团(如COOH)的化合物还可以与碱形成盐。
由分别服用典型的此类AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂、或是服用根据本发明的活性剂联合形式达到的药理学活性，可以用相关领域中的相应药理学模型来验证。相关领域的技术人员完全能选择恰当的实验动物模型来验证上下文中所指出的治疗适应症和有益效果。
内皮功能障碍正在被认识到是血管疾病的关键因素。内皮作为多种激素或具有相反作用的副产品的来源具有双向作用：舒张血管和收缩血管，抑制或促进生长，溶解纤维蛋白或形成血栓，产生抗氧化剂或氧化剂。具有内皮功能障碍的遗传易感高血压动物是评估心血管治疗效果的有效模型。
内皮功能障碍的特征在于如氧化应激增强，导致一氧化氮减少，参与凝血或纤维蛋白溶解的因子如纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)、组织因子(TF)、组织纤溶酶原激活物(tPA)增加，粘附分子如ICAM和VCAM增加，生长因子如bFGF，TGFb，PDGF，VEGF，以及导致细胞生长、炎症和纤维化的所有因子增加。
如下药理学实验可以用来验证对于例如内皮功能障碍的治疗：
材料与方法
雄性20-24周龄SHR，购自RCC Ldt(Fullingsdorf，瑞士)，饲养于温度和光控室中，可自由饮用自来水和食用大鼠饲料。实验根据NIH实验指导进行，并得到Canton兽医部门(Bew 161，KantonalesVeterinaramt，Liestal，瑞士)批准。所有大鼠均由NO合成酶抑制剂L-NAME(Sigma Chemicals)处理，通过饮用水给药(50毫克/升)12周。由饮用水消耗量计算得到的L-NAME日平均剂量为2.5毫克/公斤/天(范围为2.1-2.7之间)。
大鼠被分为5组：1组：对照(n＝40)；2组，缬沙坦(val5，5毫克/公斤/天；n＝40)；3组：依那普利(ena1，1毫克/公斤/天；n＝30)；4组，缬沙坦(5毫克/公斤/天)和依那普利(1毫克/公斤/天)联合(ena1val5)；5组，缬沙坦(val50，50毫克/公斤/天，n＝30)。通过饮用液给药。依那普利的剂量根据Sweet等的工作(1987)选定，显示出可使大鼠在心肌梗死治愈后的存活率显著提高。在用5毫克/公斤/天和50毫克/公斤/天的缬沙坦处理后，1毫克/公斤血管紧张素II对于对照正常血压大鼠的升血压作用分别减少了49％和73％(Gervais等，1999)。对预先用1毫克/公斤/天的依那普利或5毫克/公斤/天的缬沙坦处理后的Wistar Kyoto大鼠注射血管紧张素I，其反应相似。
每周测量体重。通过尾套管体积描记法在研究开始前3周和2周以及在给药后2周测量记录收缩期血压和心率。在开始处理前那周以及第4周和12周收集喂养于单个代谢笼中的大鼠的24小时尿样，用标准实验方法测量体积，并做蛋白、肌酸酐、钠、钾的测定。在相同时间点，从大鼠眶后丛抽取血样(最大1毫升)进行肌酸酐、钠、钾测定。
在4周时，每组处死10只大鼠，取肾脏和心脏进行形态学分析。剩余大鼠在12周处死。记录心脏和肾脏的重量。在第4周(形态测定研究)和12周(研究结束)进行终极采血，血样搜集在5％EDTA中，用DPC包被计数醛甾酮放射免疫测定试剂盒(Bühlmann，瑞士)，进行放射免疫测定以测定醛甾酮。
统计学分析：
所有的数据都以平均数±SEM的形式表示。使用单向ANOVA，并随后使用邓肯氏复极差检验(Duncan’s multiple range test)和Newman-Keuls检验进行统计学分析，以在不同组之间作比较。概率值小于0.05的结果被认为具有统计学显著意义。
结果：
即使应用非降血压剂量，缬沙坦和依那普利也会显著地提高生存率(分别提高67％和55％)。联合应用AT1受体阻断剂和ACE抑制剂会更为急剧地提高存活率，达到85％。再有，这一益处是在不影响血压的情况下获得的，血压始终保持在275mmHg左右。大剂量应用缬沙坦(50mg/kg)可以极大地缓解血压的上升(收缩压大于250mmHg)，使存活率达到95％。一氧化氮合酶被慢性阻断的未处理实验动物在12周内的死亡率达到了63％。
在未加处理的动物中，高死亡率可能主要归因于恶性高血压和内皮功能障碍的发展。AT1受体阻断剂和ACE抑制剂在非降血压剂量下对生存率产生的大于相加的作用可能与组织RAS的更为完全的阻断有关，而与血压受到的任何影响无关。
令人惊奇的观察结果是，在这种动物模型中，使用低剂量的缬沙坦和依那普利阻断RAS尽管提高了存活率，但肾功能失调和高血压仍保持不变。并没有出现蛋白尿的减少，也没有肾损伤的缓解。肾脏和心脏切片显示出肾小球硬化症、纤维蛋白样坏死和纤维化。这些结果清楚地说明带有内皮功能障碍的SHR的存活并不依赖于该处理的降血压效应，而是与药物对内皮组织的直接作用有关。
例如，可以通过使用H.Kano等，Biochemical and BiophysicalResearch Communications 259，414-419(1999)公开的动物模型，验证在不影响血清脂水平的情况下对动脉粥样硬化缓解的促进作用。
根据本发明的化合物或联合形式可以用于缓解胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化，这可以使用例如C.Jiang等，Br.J.Pharmacol(1991)，104，1033-1037描述的实验模型来证实。
根据本发明的化合物或联合形式可以用于治疗肾衰竭，尤其是慢性肾衰竭，这可以使用例如D.Cohen等，Journal of CardivascularPharmacology 32：87-95(1998)描述的实验模型来证实。
使用本发明组合物的其它优点是可以通过降低根据本发明联合使用的各药物的给药量来降低剂量，例如，不仅使通常需要的剂量较少而且可以较低频率地给药，或可以用来减少副作用的发生。这与待治疗患者的愿望和要求是相一致的。
更令人惊奇的是，实验发现联合施用根据本发明的联合成分导致有益的，特别是协同(＝大于相加的)的治疗效果、和联合治疗带来的益处、以及与仅施用本文公开的联合形式中的一种药物活性化合物作单独治疗相比而言的其它令人惊奇的有益效果。
尤其是，更为令人惊奇的是，实验发现本发明的联合形式导致有益的，特别是协同的治疗效果，和联合治疗带来的益处，例如疗效令人惊奇地延长、治疗谱更宽、并对前文或后文述及的疾病或病症有令人惊奇的有益效果。
使用本发明组合物的其它优点是可以通过降低根据本发明联合使用的各药物的给药量来降低剂量，例如，不仅使通常需要的剂量较少而且可以较低频率的给药，或用来减少副作用的发生。这与待治疗患者的愿望和要求是相符的。
优选地，可以同时或相继以任何次序，分别地或以固定的联合，以对于联合治疗有效的量施用根据本发明的联合形式中的活性剂。
本文前后文所述根据本发明的药物组合物可以同时给药，也可以以任何次序相继给药，既可以分别给药也可以以一种固定的联合给药。
本发明还涉及“成套药盒(kit-of-parts)”，例如如下意义上的“成套药盒”：根据本发明联合使用的成分既可以独立地给药，也可以通过使用含有不同量的成分的不同固定联合给药，即同时地或在不同的时间点给药。这样，成套药盒的各部分可以例如同时、或在时间顺序上交错地(即，对于成套药盒的各部分而言在不同时间点并以相同或不同的时间间隔)给药。优选地，以一定方式选择时间间隔以便这些部分的联合使用可以对所治疗的疾病或病症产生大于仅使用任何一种成分得到的效果。
本发明还涉及商品包，其包含本发明的联合形式以及针对同时、分别或相继施用的说明书。
这些药物制剂通过肠道途径，例如口服以及直肠或肠胃外途径向恒温动物给药，其中所述药物制剂仅包含药物活性化合物或还包含通常的药物辅剂。例如，这些药物制剂可以由约0.1％至90％、优选约1％至约80％的活性化合物组成。经肠道或肠胃外途径、以及经眼给药的药物制剂可以例如采取单位剂量形式，例如包衣片、片剂、胶囊或栓剂、以及安瓿。这些可以按本身已知的方法，例如采用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。因此，可以通过将活性化合物与固体赋形剂混合，如果期望的话，将获得的混合物制成颗粒、并在需要或必要时，加入适当的辅剂将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯，而得到口服药物制剂。
活性化合物的剂量可以取决于多种因素，例如给药模式、恒温动物的种类、年龄和/或个体情况。
根据本发明的药物联合形式中的活性成分的优选剂量是治疗有效剂量、尤其是那些商售的剂量。
正常情况下，就口服用药来说，例如对于一个重约75千克的患者，估计每日用药量大约在1mg到360mg之间。
活性成分的使用剂量依赖于许多因素。比如说给药模式，恒温动物的种类，年龄，和/或个体状况。
缬沙坦作为此类AT1受体拮抗剂的代表物，可以以适宜的单位剂量形式，例如胶囊或片剂形式提供，其中包含可用于患者的治疗有效量(例如约20至约320mg)的缬沙坦。该活性成分可以一天给药多达三次，以例如20mg或40mg缬沙坦的日剂量起始，经80mg的日剂量增加至160mg日剂量，并进而增加至多达320mg日剂量。优选地，缬沙坦一天给药两次，各次给药量分别为80mg或160mg。可以在例如早晨，中午，或晚上服用相应的剂量。
就HMG-Co-A还原酶抑制剂来说，HMG-Co-A的优选单位剂型是例如片剂或胶囊，优选地在使用氟伐他汀时其中包含例如约5mg到约120mg，例如20mg，40mg或80mg(相应于游离酸)的氟伐他汀，例如每日给药一次。
就ACE抑制剂而言，优选的ACE抑制剂单位剂型是，例如，片剂或胶囊，包含例如大约5毫克到大约20毫克，优选5毫克，10毫克，20毫克，或40毫克的贝那普利；大约6.5毫克到100毫克，优选6.25毫克，12.5毫克，25毫克，50毫克，75毫克，或100毫克的卡托普利；大约2.5毫克到大约20毫克，优选2.5毫克，5毫克，10毫克或20毫克的依那普利；大约10毫克到大约20毫克，优选10毫克或20毫克的福辛普利；大约2.5毫克到大约4毫克，优选2毫克或4毫克的培哚普利；大约5毫克到大约20毫克，优选5毫克，10毫克或20毫克的喹那普利；或大约1.25毫克到大约5毫克，优选1.25毫克，2.5毫克或5毫克的雷米普利。优选一日给药三次。
尤其优选的是低剂量的联合形式。
以下实施例举例说明上述发明；然而，并不旨在以任何方式限制本发明范围。制剂实施例1：薄膜包衣片：
    成分   每单位的组成(mg)     标准
    制粒
缬沙坦[＝活性成分]  80.00
微晶纤维素/Avicel PH 102  54.00  NF，Ph.Eur
聚乙烯聚吡咯烷酮  20.00  NF，Ph.Eur
胶体无水硅石/胶体二氧化硅/Aerosil 200  0.75  Ph.Eur/NF
硬脂酸镁  2.5  NF，Ph.Eur
    混合
胶体无水硅石/胶体二氧化硅/Aerosil 200  0.75  Ph.Eur/NF
硬脂酸镁  2.00  NF，Ph.Eur
    包衣
净化水*)  -
DIOLACK浅红00F34899  7.00
    总片重  167.00
*)在加工过程中被除去
此薄膜包衣片可以例如按如下制备：
将缬沙坦、微晶纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、部分胶体无水硅石/胶体二氧化硅/Aerosile 200二氧化硅和硬脂酸镁预先在扩散混合器(diffusionmixer)中混合，然后通过筛磨筛分。所获混合物再次在扩散混合器中预混合，在滚压机中压制，然后通过筛磨筛分。向所获混合物中加入剩余的胶体无水硅石/胶体二氧化硅/Aerosile 200，并在扩散混合器中最终混合。将整个混合物在旋转式压片机中压片，然后在多孔包衣锅中使用Diolack浅红对这些片进行薄膜包衣。制剂实施例2薄膜包衣片：
    成分   每单位的组成(mg)   标准
    制粒
缬沙坦[＝活性成分]  160.00
微晶纤维素/Avicel PH 102  108.00  NF，Ph.Eur
聚乙烯聚吡咯烷酮  40.00  NF，Ph.Eur
胶体无水硅石/胶体二氧化硅/Aerosil 200  1.50  Ph.Eur/NF
硬脂酸镁  5.00  NF，Ph.Eur
    混合
胶体无水硅石/胶体二氧化硅/Aerosil 200  1.50  Ph.Eur/NF
硬脂酸镁  4.00  NF，Ph.Eur
    包衣
Opadry浅棕00F33172  10.00
    总片量  330.00
该薄膜包衣片可以按例如制剂实施例1所述制备。制剂实施例3：薄膜包衣片：
    成分   每单位的组成(mg)     标准
片芯：内相
缬沙坦[＝活性成分] 40.00
胶体无水硅石(胶体二氧化硅)[＝助流剂] 1.00  Ph.Eur，USP/NF
硬脂酸镁[＝润滑剂] 2.00  USP/NF
聚乙烯聚吡咯烷酮[崩解剂] 20.00  Ph.Eur
微晶纤维素[＝粘合剂] 124.00  USP/NF
    外相
无水胶体硅石(胶体二氧化硅)[＝助流剂] 1.00  Ph.Eur，USP/NF
硬脂酸镁[润滑剂] 2.00  USP/NF
    薄膜包衣
Opadry棕OOF 16711*) 9.40
净化水**) -
    总片重 199.44
*)Opadry棕OOF 16711着色剂的组成列表如下。**)在加工过程中除去Opadry的组成：
    成分     大约百分组成
氧化铁，黑(C.I.No.77499，E 172) 0.50
氧化铁，棕(C.I.No.77499，E 172) 0.50
氧化铁，红(C.I.No.77491，E 172) 0.50
氧化铁，黄(C.I.No.77492，E 172) 0.50
Macrogolum(Ph.Eur) 4.00
二氧化钛(C.I.No.77891，E 171) 14.00
Hypromellose(Ph.Eur) 80.00
该薄膜包衣片可以按例如制剂实施例1所述制备。制剂实施例4：胶囊：
    成分 每单位的组成(毫克)
缬沙坦[＝活性成分] 80.00
微晶纤维素 25.10
聚乙烯聚吡咯烷酮 13.00
聚乙烯吡咯烷酮 12.50
硬脂酸镁 1.30
月桂基硫酸钠 0.60
    壳
氧化铁，红(C.I.No.77491，EC NO E 172) 0.123
氧化铁，黄(C.I.No.77492，EC NO E 172) 0.123
氧化铁，黑(C.I.No.77499，EC NO E 172) 0.245
二氧化钛 1.540
明胶 74.969
    总片重 209.50
此制剂可以按例如以下所述制备：
制粒/干燥
在流化床制粒机中，用制粒溶液对缬沙坦和微结晶纤维素进行喷雾制粒，所述制粒溶液由溶解在纯水中的聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠组成。所获颗粒在流化床干燥机中干燥。
研碎/混合
将干燥的颗粒与聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁一起研磨，然后在锥形螺杆混合机中混合大约10分钟。
包封
在受到控制的温度和湿度条件下，用混合的大量的颗粒填充空的硬明胶胶囊。将填充好的胶囊去粉，外观检查，重量检查，直到接受质量保证部门的检疫。制剂实施例5：胶囊
    成分   每单位的组成(mg)
缬沙坦[＝活性成分] 160.00
微晶纤维素 50.20
聚乙烯聚吡咯烷酮 26.00
聚乙烯吡咯烷酮 25.00
硬脂酸镁 2.60
月桂基硫酸钠 1.20
    壳
氧化铁，红(C.I.No.77491，EC No.E 172) 0.123
氧化铁，黄(C.I.No.77492，EC No.E 172) 0.123
氧化铁，黑(C.I.No.77499，EC No.E 172) 0.245
二氧化钛 1.540
明胶 74.969
    总片重 342.00
此制剂可以例如按照制剂实施例4所述制备。制剂实施例6：硬明胶胶囊：
    成分   每单位的组成(mg)
缬沙坦[＝活性成分] 80.00
月桂基硫酸钠 0.60
硬脂酸镁 1.30
聚乙烯吡咯烷酮 12.50
聚乙烯聚吡咯烷酮 13.00
微晶纤维素 21.10
    总片重 130.00
实施例7至11：
    实施例     7     8     9     10     11
    成分   每单位的量(毫克)   每单位的量(毫克) 每单位的量(毫克) 每单位的量(毫克) 每单位的量(毫克)
    制粒
缬沙坦药物物质  80.000 160.000  40.000 320.000 320.000
微晶纤维素(NF，Ph.Eur.)/AvicelPH102  54.000  108.000  27.000  216.000  216.000
聚乙烯聚吡咯烷酮(NF，Ph.Eur)  15.000  30.000  7.500  80.000  60.000
胶体无水硅石(Ph.Eur.)/胶体二氧化硅(NF)/Aerosil200  1.500  3.000  0.750  3.000  6.000
硬脂酸镁(NF，Ph.Eur)  3.000  6.000  1.500  10.000  12.000
    混合
胶体无水硅石(Ph.Eur.)/胶体二氧化硅(NF)/Aerosil200  -  -  -  3.000  -
硬脂酸镁，NF，Ph.Eur.  1.500  3.000  0.750  8.000  6.000
  片芯重量/mg  155.000  310.000  77.500  640.000  620.000
    包衣  -  -  3.800  15.000  16.000
制剂实施例12：硬壳明胶胶囊：
成分 每单位的量(毫克)
胶囊
氟伐他汀钠1) 21.481 2)
碳酸钙 62.840
碳酸氢钠 2.000
微晶纤维素 57.220
预先胶化的淀粉 41.900
纯水3) 适量
硬脂酸镁 1.050
滑石粉 9.430
额定胶囊填充重量 195.92
胶囊壳
硬明胶胶囊壳 48.500
打印用油墨(预先印制)
白色油墨 痕量
红色油墨 痕量
额定胶囊重量 244.42
1)包括2％的多余水分2)20毫克的游离酸相当于21.06毫克的钠盐3)加工过程中部分除去实施例13：硬明胶胶囊
    成分 每单位的量(毫克)
氟伐他汀钠 42.962 1)2)
碳酸钙 125.680
碳酸氢钠 4.000
微晶纤维素 114.440
预先胶化的淀粉 83.800
净化水3) 适量
硬脂酸镁 2.100
滑石粉 18.860
额定胶囊填充重量 391.840
    胶囊壳
硬明胶胶囊外壳 76.500
打印用油墨(预先印制)
白色油墨 痕量
红色油墨 痕量
额定胶囊重量 468.34
1)包括2％的多余水分2)20毫克的游离酸相当于21.06毫克的钠盐3)加工过程中部分除去实施例14：圆形、双面轻微凸起、带斜边的薄膜包衣片：
    成分 每单位的量(毫克)
片芯
氟伐他汀钠1) 84.24 2)
微晶纤维素/微晶纤维素细粉 111.27
Hypromellose/羟丙甲基纤维素(Methocel K100LVP CR；HPMC100 cps) 97.50
羟丙甲基纤维素(Klucel HXF) 16.25
碳酸氢钾 8.42
聚乙烯吡咯烷酮 4.88
硬脂酸镁 2.44
片芯重 325.00
包衣
包衣预混合-Opadry黄(00F22737) 9.75
总质量 334.75
净化水3) 适量
1)84.24毫克氟伐他汀钠盐相当于80毫克氟伐他汀游离酸2)根据水分进行调整(LOD)3)加工过程中除去实施例15：圆形、双面轻微凸起、带有斜边的薄膜包衣片：
成分 单    位wt./Vol.[毫克]  单       位wt./Vol.[毫克] 单       位wt./Vol.[毫克] 单       位wt./vol.[毫克]
贝那普利盐酸盐  5.00  10.00  20.00  40.00
一水合乳糖，NF  142.00  132.00  117.00  97.00
预先胶化的淀粉，NF  8.00  8.00  8.00  8.00
胶体二氧化硅，NF(Cab-O-Sil，M-5)  1.00  1.00  1.00  1.00
聚乙烯聚吡咯烷酮，NF  3.00  3.00  3.00  3.00
微晶纤维素，NF  18.00  18.00  18.00  24.25
氢化蓖麻油NF硬脂酸镁，NF  8.00  8.00 8.00 1.75
色素：黄-棕(悬浮液)红-棕(悬浮液)  - 2.00 0.50  0.50
净化水，USP 痕量  痕量  痕量  痕量
Opadry色素：黄粉红 8.38 8.38 8.38 8.38
总共 193.38  190.38  183.88  183.88

Claims (10)

1.具有至少两种治疗性联合成分的联合形式在药物制造中的用途，所述治疗性联合成分选自：(i)AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂，或在每种情形下，其可药要用盐，(ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，和(iii)ACE抑制剂或其可药用盐；所述药物用于选自以下的疾病或病症的预防、进程延缓、治疗：高脂血和异常脂血症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭、甲状腺机能减退、心肌梗塞后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压和高血压后重构(此联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压，并还用于中风，勃起功能障碍和血管疾病的预防、进程延缓、治疗。
2.根据权利要求1的用途，其中所述AT1受体拮抗剂选自：缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、saprisartan、他索沙坦、替米沙坦、命名为E-1477的下式化合物、
Figure A0180791900021
命名为SC-52458的下式化合物、和命名为化合物ZD-8731的下式化合物、或，在每种情形下，它们的可药用盐。
3.根据权利要求2的用途，其中所述AT1-受体拮抗剂是缬沙坦或其可药用盐。
4.根据权利要求1至3之任一项的用途，其中所述HGM-Co-A还原酶抑制剂选自：阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，pitavastatin，普伐他汀，rosuvastatin，辛伐他汀，或在每种情形下，它们的可药用盐。
5.根据权利要求4的用途，其中所述HMG-Co-A还原酶抑制剂是氟伐他汀，阿托伐他汀，pitavastatin或辛伐他汀。
6.根据权利要求1至5之任一项的用途，其中所述ACE抑制剂选自：阿拉普利，贝那普利，贝那普利拉，卡托普利，西罗普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，依那普利拉，福辛普利，咪达普利，赖诺普利，莫维普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，螺普利，替莫普利，和群多普利，或在每种情形下，它们的可药用盐。
7.根据权利要求6的用途，其中所述ACE抑制剂是贝那普利或依那普利或其可药用盐。
8.选自以下的治疗剂在制备用于伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍的预防、进程延缓和治疗的药物中的用途：(i)AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1-受体拮抗剂，或在每种情形下，其可药用盐，(ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，和(iii)ACE抑制剂或其可药用盐。
9.药物组合物，用于选自以下的疾病或病症的预防、进程延缓、治疗：高脂血和异常脂血症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖症、肾病、肾衰竭、甲状腺机能减退、心肌梗塞后存活、冠心病、老年性高血压、家族性血脂异常性高血压和高血压后重构(此联合形式的抗增殖作用)，所有这些疾病或病症伴有或不伴有高血压，且还用于中风，勃起功能障碍和血管疾病的预防、进程延缓、治疗，其包含(a)具有至少两种选自以下的治疗性联合成分的联合形式：
(i)AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂，或在每种情形下，其可药用盐，
(ii)HGM-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，和
(iii)ACE抑制剂或其可药用盐；和(b)载体。
10.用于伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍的预防、进程延缓或治疗的方法，包括给需要该方法的温血动物，包括人施用有效量的(a)AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂，或在每种情形下，其可药用盐；(b)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐；(c)ACE抑制剂或其可药用盐；或(d)具有至少两种选自以下的治疗性联合成分的联合形式：
(i)AT1受体拮抗剂或与利尿剂联合的AT1受体拮抗剂，或在每种情形下，其可药用盐，
(ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，和
(iii)ACE抑制剂或其可药用盐。
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