CN103006651B - 一种含奥美沙坦酯和氨氯地平的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，由苯磺酸氨氯地平固体分散体、奥美沙坦酯和药用辅料制备而成，所述苯磺酸氨氯地平固体分散体由重量比为1:7-12的苯磺酸氨氯地平与羟丙基甲基纤维素组成。该复方片剂中苯磺酸氨氯地平能快速溶出并被机体吸收，经高血压患者服用后，不仅具有增强两种活性成分协同降压的作用，而且显著降低了药物的不良反应。

Description

一种含奥美沙坦酯和氨氯地平的片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种含奥美沙坦酯和氨氯地平的片剂及其制备方法。

背景技术

高血压病的发生由交感神经系统活性亢进、肾性水钠潴留及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活等多种因素参与，现有的降压药物只能针对某一种发病机制起作用，而且任何一种降压药物的降压有效率只不过25％-50％，为达到有效地控制血压，70％的高血压患者需要联合应用降压药物。2007年欧洲高血压学会(ESH)/欧洲心脏学会(ESC)高血压指南指出初始血压为2、3级高血压，以及血压在正常值，但心血管危险高或极高的患者，应该首选两种药物小剂量联合治疗，起始治疗采用两种药物联合治疗的益处如下：（1）联合治疗时，两种药物均使用小剂量，避免了应用单药全剂量时出现的不良反应；（2）对于血压非常高的患者，联合治疗可以避免寻找有效单药治疗的徒劳，或减少器官损伤；（3）可将两种药物制成一个药片，简化治疗并提高了患者对治疗的依从性；（4）联合两种药物起始治疗，可使患者血压尽早达标。

奥美沙坦酯是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物的最新成员，是一种前体药物，进入胃肠道后可迅速、完全水解为有活性的代谢产物奥美沙坦，且其吸收不受食物影响。由于奥美沙坦酯不被细胞色素P450酶代谢系统代谢，也不影响P450酶活性，因此该药的相互作用少。奥美沙坦酯经肝肾双通道排泄，受肝肾功能影响小。该药半衰期长达13h，可以1次/d给药。国外资料显示，奥美沙坦酯20mg起始剂量即达2位数显著降压，且患者对奥美沙坦酯的耐受性好，不良反应的发生率与安慰剂相似。苯磺酸氨氯地平是一种长效二氢吡啶类钙拮抗剂，其为体和右旋体的混合体，而体是发挥降压作用的主要成分，右旋体可激活内皮一氧化氮合成酶，促进一氧化氮的合成，同时抑制一氧化氮的降解，具有保护内皮及抗动脉硬化的作用。苯磺酸氨氯地平口服吸收良好，降压作用迅速、平稳及疗效显著，一般在1-2周内出现明显降压效果，6-8周效果达到最大，而且其血浆半衰期长35-50h，偶尔漏服一次也不影响降压效果，不会造成血压的波动。同时苯磺酸氨氯地平可治疗心绞痛，而且适合于合并糖尿病、哮喘、高脂血症、心力衰竭及痛风等各种疾病的患者。国内外的研究均显示，奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平联用，降压效果好，适合制备成复方制剂。

然而，由于苯磺酸氨氯地平在水中几乎不溶，导致其在人体吸收缓慢，一般服药后6-12小时达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低；而奥美沙坦酯给药给1-2小时达到血药浓度高峰。显然，苯磺酸氨氯地平与奥美沙坦酯的普通复方制剂中，两种活性成分在同时给药后各自达到血药浓度峰值时的时间相差较远，协同、累加、互补作用非常有限，而且存在头晕和下肢水肿等不良反应。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验对苯磺酸氨氯地平的溶出度及体内吸收速率进行研究，提供一种含奥美沙坦酯和氨氯地平的片剂及其制备方法。该复方片剂中苯磺酸氨氯地平能快速溶出并被机体吸收，经高血压患者服用后，不仅具有增强两种活性成分协同降压的作用，而且显著降低了药物的不良反应。

本发明的目的是这样实现的：

一种含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，由苯磺酸氨氯地平固体分散体、奥美沙坦酯和药用辅料制备而成，所述苯磺酸氨氯地平固体分散体由重量比为1:7-12的苯磺酸氨氯地平与羟丙基甲基纤维素组成。

优选地，所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其中苯磺酸氨氯地平固体分散体按如下方法制备而成：将苯磺酸氨氯地平溶于二氯甲烷或甲醇，加入羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解，45℃以下旋转蒸发，蒸去二氯甲烷或甲醇后迅速倒入培养皿中平铺，于冰箱冷冻层放置4-7h，之后冷冻干燥18-24h，待脆化，取出粉碎后过60-120目筛，得苯磺酸氨氯地平固体分散体。

进一步优选地，所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其中奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的重量比为(1-15):1。

进一步优选地，所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其中药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

进一步优选地，所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其中的填充剂选自以下的一种或多种：甘露醇、乳糖和蔗糖。

进一步优选地，所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其中的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素。

进一步优选地，所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其中的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

再进一步优选地，所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其中的填充剂为甘露醇和乳糖的混合物；其中的崩解剂为羧甲基淀粉钠；其中的润滑剂为硬脂酸镁。

一种上述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平片剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将苯磺酸氨氯地平溶于二氯甲烷或甲醇，加入羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解，45℃以下旋转蒸发，蒸去二氯甲烷或甲醇后迅速倒入培养皿中平铺，于冰箱冷冻层放置4-7小时，之后冷冻干燥18-24小时，待脆化，取出粉碎后过60-120目筛，得苯磺酸氨氯地平固体分散体；

（2）称取苯磺酸氨氯地平固体分散体、奥美沙坦酯、填充剂、崩解剂和润滑剂混匀，压片。

与现有技术相比，本发明涉及的含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平片剂具有如下优点和显著进步：

（1）奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平的协同降压作用增强。本发明通过制剂手段大幅度提高了苯磺酸氨氯地平在水中的溶出速率和溶出度，使得给药后3-5小时达到血药峰浓度，从而使两种活性成分在同时给药后各自达到血药浓度峰值时的时间接近，增强了协同、累加、互补降压的治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率。

（2）药物不良反应发生率显著降低。由于服用本发明的复方制剂后，患者头晕和下肢水肿等不良反应发生率大幅度降低，这可能与奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平各自达到血药浓度峰值时的时间更为接近有关。

附图说明

图1为本发明复方片剂中苯磺酸氨氯地平在人体内的平均血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

以下通过部分最佳实施例对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

将50g苯磺酸氨氯地平溶于2.2L二氯甲烷，加入436g羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解，45℃以下旋转蒸发，蒸去二氯甲烷后迅速倒入培养皿中平铺，于冰箱冷冻层放置约5小时，之后冷冻干燥20小时，待脆化，取出粉碎后过80目筛，得苯磺酸氨氯地平固体分散体。

实施例2

将50g苯磺酸氨氯地平溶于1.7L甲醇，加入520g羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解，45℃以下旋转蒸发，蒸去甲醇后迅速倒入培养皿中平铺，于冰箱冷冻层放置约6小时，之后冷冻干燥24小时，待脆化，取出粉碎后过80目筛，得苯磺酸氨氯地平固体分散体。实施例3

制备工艺：称取实施例1制备的苯磺酸氨氯地平固体分散体，以及奥美沙坦酯、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，压1000片。

实施例4

制备工艺：称取实施例2制备的苯磺酸氨氯地平固体分散体，以及奥美沙坦酯、甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁混匀，压片。

实施例5

制备工艺：称取实施例1制备的苯磺酸氨氯地平固体分散体，以及奥美沙坦酯、甘露醇、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混匀，压片。

对比实施例

制备工艺：称取实施例1制备的苯磺酸氨氯地平，以及奥美沙坦酯、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，压1000片。

实施例6复方片剂中苯磺酸氨氯地平的溶出度测定试验

精密称取105℃干燥至恒重的苯磺酸氨氯地平对照品10mg于100ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，超声使之溶解，加盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，配成100mg/L作为对照品储备液。

取实施例3-5制备的产品各6片，分别称重，以0.1mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，温度为37℃，转速为50r/min，分别于10，20，30min时同时取溶出液5m1，并立即补加5ml溶剂于溶出杯中，溶出液用0.45μm微孔滤膜滤过，取滤液作为供试溶液；另精密量取苯磺酸氨氯地平对照品储备液1.0ml，置于10ml的容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释至刻度，制成10mg/L的对照品溶液。取上述供试和对照溶液在240nm处测定吸光度值，计算每片苯磺酸氨氯地平的溶出度，结果见表1。

表1复方片剂中苯磺酸氨氯地平的溶出度测定结果

实施例	10分钟溶出度（%）	20分钟溶出度（%）	30分钟溶出度（%）
				实施例3	93.3	97.8	99.2

实施例4	85.4	91.2	94.6
				实施例5	91.7	96.9	98.5

实施例7复方片剂中苯磺酸氨氯地平在人体中的吸收速率研究

健康志愿者20人，随机分为试验Ⅰ组（10人）和试验Ⅱ组（10人）。所有受试者禁食过夜后，于早上7:00空腹服用奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平复方片，每人一片。其中，试验Ⅰ组口服本发明实施例3制备的复方片，试验Ⅱ组口服对比实施例制备的复方片，均用温开水送服，服药2h后可以饮水，4h后进食统一低脂餐。于给药前及给药后的0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，10，12，18，24，36小时取静脉血，测定血浆中氨氯地平浓度。根据试验结果绘制药时曲线，见图1。

根据试验结果可以看出，对比实施例制备的复方片剂在给药后6-12h达到血药浓度峰值，而本发明实施例制备的复方片剂在给药后3-5h达到血药浓度峰值。试验Ⅰ组给药初期的血药浓度显著高于试验Ⅱ组，且给药后36h内的血药浓度波动小。

实施例8奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平复方片剂抗高血压临床试验研究

选择年龄60-70岁，没有明显其它心脑血管系统疾病史的老年高血压患者125例，包括经传统抗高血压治疗临床疗效不佳的患者。将所有参加本试验的患者按照收缩压的水平和年龄水平随机分为两组，即试验Ⅰ组（84例）和试验Ⅱ组（81例）。试验Ⅰ组患者口服本发明实施例3制备的奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平复方片剂，每日1片，连续服药8周；试验Ⅱ组口服对比实施例制备的奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平复方片剂，每日1片，连续服药8周。在试验中，我们主要观察了患者的收缩压、舒张压、脉压和药物的不良反应发生率，如下肢水肿、眩晕发生率。试验结果见表2。

表2奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平复方片剂抗高血压临床试验结果

根据以上结果表明，本发明的奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平复方片剂能通过显著降低收缩压达到缩小脉压差的目的，从而使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率。另外，相比试验Ⅱ组，服用本发明奥美沙坦酯/苯磺酸氨氯地平复方片剂的试验Ⅰ组患者头晕和下肢水肿等不良反应发生率大幅度降低，这可能与奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平各自达到血药浓度峰值时的时间更为接近有关。

Claims (8)

1.一种含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其特征在于：由苯磺酸氨氯地平固体分散体、奥美沙坦酯和药用辅料制备而成，所述苯磺酸氨氯地平固体分散体由重量比为1：7-12的苯磺酸氨氯地平与羟丙基甲基纤维素组成；所述苯磺酸氨氯地平固体分散体按如下方法制备而成：将苯磺酸氨氯地平溶于二氯甲烷或甲醇，加入羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解，45℃以下旋转蒸发，蒸去二氯甲烷或甲醇后迅速倒入培养皿中平铺，于冰箱冷冻层放置4-7h，之后冷冻干燥18-24h，待脆化，取出粉碎后过60-120目筛，得苯磺酸氨氯地平固体分散体。

2.根据权利要求1所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其特征在于：奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的重量比为（1～15）：1。

3.根据权利要求1所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其特征在于：所述药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

4.根据权利要求3所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其特征在于：所述的填充剂选自以下的一种或多种：甘露醇、乳糖和蔗糖。

5.根据权利要求3所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其特征在于：所述的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素。

6.根据权利要求3所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其特征在于：所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

7.根据权利要求3所述含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其特征在于：所述的填充剂为甘露醇和乳糖的混合物；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述的润滑剂为硬脂酸镁。

8.一种含奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平片剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）将苯磺酸氨氯地平溶于二氯甲烷或甲醇，加入羟丙基甲基纤维素，搅拌溶解，45℃以下旋转蒸发，蒸去二氯甲烷或甲醇后迅速倒入培养皿中平铺，于冰箱冷冻层放置4-7小时，之后冷冻干燥18-24小时，待脆化，取出粉碎后过60-120目筛，得苯磺酸氨氯地平固体分散体；

（2）称取苯磺酸氨氯地平固体分散体、奥美沙坦酯、填充剂、崩解剂和润滑剂混匀，压片。

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