CN101836981A - 复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物及其新的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物及其新的制备方法，本品为胶囊剂，采用固态分散技术的制备方法，制备缬沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物，能显著促进药物的溶出度及药物在胃肠道的吸收。克服了苯磺酸氨氯地平体外溶出度差，生物利用度低的缺陷，大大提高制剂产品的质量，能够实现工业化大生产。

Description

复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物及其新的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及缬沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物及其新的制备方法。

背景技术

缬沙坦/苯磺酸氨氯地平是由钙离子通道拮抗剂苯磺酸氨氯地平和血管紧张素受体抑制剂缬沙坦组合而成。苯磺酸氨氯地平和缬沙坦都是各自治疗领域的领军品种，其中，缬沙坦(商品名：代

)2006年的销售额超过了60亿美元，而2007年专利到期的苯磺酸氨氯地平(商品名：络活

)，在2006年销售额为50亿美元，在我国正处于成长上升期。

缬沙坦苯磺酸氨氯地平片与目前美国治疗指南的推荐意见一致，即对适合的病人初始治疗就应采用联合用药。研究指出，近80％的病人需要多药联合治疗，以帮助血压达标。随着缬沙坦苯磺酸氨氯地平片的一线用药批准，医生控制血压的治疗策略将可以得到简化。对于那些需要多种药物治疗来实现血压达标的病人，采用固定复方制剂作为一线治疗方案可以避免由一种药物开始治疗，接着增加剂量，继而再加用另一种药物的阶梯治疗方案。

临床上经常使用的阶梯治疗方案会滞延血压达标的时间，而且会令病人感觉挫折和失败。对于那些需要多种药物治疗以实现血压达标的病人，使用固定复方制剂作为一线用药可以减轻病人的用药治疗负担。如果血压控制能得到改善，病人对血压药物治疗的满意度也会提高。

CN101237859提出了缬沙坦苯磺酸氨氯地平的双层固体剂型，制备工艺复杂，产业化难度较大。

CN101485657通过将药物活性成分用辊压压制得到压紧物；将压紧物过筛得到粒化物再与药物辅料混合制成片剂或胶囊。

US6858228，US6485745，WO2005082329，EP1410797，WO9749394，WO2007022113等专利均采用了干法造粒工艺，均采用价格昂贵的辅料，成本高。

无论辊压还是干法均易造成颗粒粒度不均易导致流动性不好，片重差异或装量差异过大，无法实现正常的产业化。

由于缬沙坦和苯磺酸氨氯地平两个主要的理化性质，导致采用常规制备工艺，容易造成苯磺酸氨氯地平溶出缓慢，生物利用度低，产品质量不稳定等诸多缺点。

经过大量的试验，我们在研究过程中发现，对苯磺酸氨氯地平采用固态分散体技术，将苯磺酸氨氯地平分散于亲水载体中，并加入一定量的表面活性剂。是苯磺酸氨氯地平以分子、胶态、亚稳态、微晶或无定形状态在载体材料中存在，而有利于药物的溶出与吸收，由于载体材料提高了药物的润湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。通过加入表面活性剂，则能显著增加难溶性药物的溶解度，且更有效地降低了药物表面的接触角，提高药物的润湿性，从而增加药物的溶解度。

发明内容

本发明的目的在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使缬沙坦苯磺酸氨氯地平制剂具有良好的生物利用度和药品稳定性。

为清楚的说明本发明，以下先就本发明的思路进行一些说明。

本发明的所述的提供一种缬沙坦苯磺酸氨氯地平胶囊新的制备工艺，是指苯磺酸氨氯地平采用固体分散技术，将苯磺酸氨氯地平分散于亲水性载体中，而有利于苯磺酸氨氯地平的溶出与吸收，由于载体材料提高了苯磺酸氨氯地平的润湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。

本发明所述的固体分散技术是指固体分散物指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的体系。水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体，以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度。药物在载体中分散的状态分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。常用于增溶作用的载体有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖类物质蔗糖、葡萄糖等，有机酸类物质枸橼酸、琥珀酸等；其它亲水性辅料，如改性淀粉、微晶纤维素等。

固体分散体的常用制备方法有：熔融法，溶剂法，熔融溶剂法，表面分散法等。

本发明提供了一种缬沙坦苯磺酸氨氯地平胶囊剂，每1000粒组成如下：

缬沙坦                    40-160g

微晶纤维素                10-60g

交联羧甲基纤维素钠        5-30g

水                        适量

苯磺酸氨氯地平固体分散体  30-300g

乳糖                      30-300g

羧甲淀粉钠                10-50g

水                        适量

硬脂酸镁                  0.5-5g

苯磺酸氨氯地平固体分散体组成

苯磺酸氨氯地平            3.472-27.776g

聚维酮K30                 15-150g

聚氧乙烯蓖麻油            1-50g

优选的，本发明提供的胶囊剂处方组成，每1000粒组成如下：

缬沙坦                        80g

微晶纤维素                    30g

交联羧甲基纤维素钠            10g

水                            适量

苯磺酸氨氯地平固体分散体      45.161g

乳糖                          64.839g

羧甲淀粉钠                    10g

水                            适量

硬脂酸镁                      1g

苯磺酸氨氯地平固体分散体组成

苯磺酸氨氯地平                6.944g

聚维酮K30                     34.72g

聚氧乙烯蓖麻油                3.497g

本发明中，聚维酮K30作为固体分散体的亲水性载体基质，加入适量的聚氧乙烯蓖麻油作为表面活性剂，将苯磺酸氨氯地平分散于亲水性载体中，而有利于苯磺酸氨氯地平的溶出与吸收，由于载体材料提高了苯磺酸氨氯地平的润湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。

本发明中，乳糖和微晶纤维素作为填充剂，交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠作为崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂。

本发明提供了该胶囊剂的制备方法，制备1000粒胶囊剂，包括以下步骤：

1)苯磺酸氨氯地平固体分散体的制备：分别称取苯磺酸氨氯地平，聚维酮K30及聚氧乙烯蓖麻油，加入无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过100目筛，备用。

2)苯磺酸氨氯地平颗粒制备：称取苯磺酸氨氯地平固体分散体，乳糖，羧甲淀粉钠，混合均匀，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。

3)缬沙坦颗粒制备：称取缬沙坦，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。

4)总混：将苯磺酸氨氯地平颗粒和缬沙坦颗粒加入外加润滑剂，混合均匀。

5)装囊：根据含量测定结果，在胶囊填充机内，按照实际重量装囊，即得。

以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。

通过大量实验和稳定性试验研究表明，由于缬沙坦和苯磺酸氨氯地平两个主药相互作用，导致才用常规制备方法，无法得到质量可靠稳定的药物制剂，故改变思路，采用新的制备工艺-固体分散技术，对其进行进一步的处方设计和筛选。

详细生产工艺：

将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平各过100目筛备用。根据处方量经双人核对计算投料量，分别称取处方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和除硬脂酸镁外的其它辅料。混合过100目筛，以使其充分混合均匀。用2％的羟丙基甲基纤维素水溶液作为润湿剂，以30目筛网制粒，在55±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒，加入润滑剂硬脂酸镁混匀，压片即得。考察溶出试验结果：

溶出度测定结果

缬沙坦溶出度测定方法：照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以pH6.8的磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水1000ml使溶解，用氢氧化钠试液调节pH值为6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在45分钟时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取缬沙坦对照品适量加溶出介质溶解并定量稀释成每1毫升中含缬沙坦88.8μg的对照品溶液。取对照品溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算缬沙坦的溶出度。

苯磺酸氨氯地平溶出度测定方法：照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以500ml 0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，在30分钟时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品27.7mg，精密称定，置100ml的量瓶中，加甲醇适量溶解后加盐酸溶液(0.9→1000)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(0.9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取对照品溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算氨氯地平的溶出度。

本发明通过研究试验，对不同亲水性载体进行筛选，选择聚维酮K30和PEG6000为亲水载体，药物与亲水载体的质量比为1∶5，加入无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过100目筛，备用。

测定缬沙坦和苯磺酸氨氯地平溶出度测定结果：

由试验结果可知：采用固体分散技术，明显增加了氨氯地平的溶出度，相同的试验方案条件下，苯磺酸氨氯地平：聚维酮K30固体分散体其溶出度高于苯磺酸氨氯地平：PEG6000固体分散体。在试验结果中发现，虽然提高了一定的溶出度，但还需要进一步改进处方提高溶出度，我们选择加入一定量的表面活性剂在苯磺酸氨氯地平：聚维酮K30固体分散体的基础上进行进一步筛选。

制备工艺：分别称取苯磺酸氨氯地平固体分散体，乳糖，羧甲淀粉钠，混合均匀，加入适量水选用20目筛网制粒，干燥，整粒，备用；称取缬沙坦，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入适量水选用20目筛网，干燥，整粒，备用。将两种颗粒混合，加入适量润滑剂制成，装囊。

测定缬沙坦和苯磺酸氨氯地平溶出度测定结果：

由试验结果可知：处方3氨氯地平溶出度明显改善，处方4较处方未有明显改善，故确定苯磺酸氨氯地平固体分散体处方组成为：苯磺酸氨氯地平∶聚维酮K30∶聚氧乙烯蓖麻油固体分散体(1∶5∶0.5)。

本发明人采用本发明方法和最优选的处方试制了三批复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平胶囊，对其进行稳定性的初步考察。按照(中国药典2005年版二部附录XIXC)“药物稳定性指导原则”项下要求，分别进行了影响因素试验、加速试验、长期试验考察，其结果表明，复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平胶囊在光照条件下稳定，高温60℃和相对湿度75％考察10天，40℃加速试验6个月，长期试验条件下存放6个月，各理化指标没有明显变化。

本发明经过处方筛选，质量研究及稳定性研究，结果表明本发明的缬沙坦苯磺酸氨氯地平的处方合理，工艺可行，生产成本降低，产品质量标准经检验，可以控制产品质量，产品质量在拟定条件下稳定，且生物利用度，吸收速度，工业化等方面均优于现有技术，取得了意想不到的技术效果。

附图说明  图1本发明实施例1与200910046989.9实施例9溶出曲线比较

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

胶囊剂处方组成，每1000粒组成如下：

缬沙坦                            80g

微晶纤维素                        30g

交联羧甲基纤维素钠                10g

水                                适量

苯磺酸氨氯地平固体分散体          45.161g

乳糖                              64.839g

羧甲淀粉钠                        10g

水                                适量

硬脂酸镁                          1g

苯磺酸氨氯地平固体分散体组成

苯磺酸氨氯地平                    6.944g

聚维酮K30                         34.72g

聚氧乙烯蓖麻油                    3.497g

1)苯磺酸氨氯地平固体分散体的制备：分别称取苯磺酸氨氯地平，聚维酮K30及聚氧乙烯蓖麻油，加入无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过100目筛，备用。

2)苯磺酸氨氯地平颗粒制备：称取苯磺酸氨氯地平固体分散体，乳糖，羧甲淀粉钠，混合均匀，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。

3)缬沙坦颗粒制备：称取缬沙坦，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。

4)总混：将苯磺酸氨氯地平颗粒和缬沙坦颗粒加入外加润滑剂，混合均匀。

5)装囊：根据含量测定结果，在胶囊填充机内，按照实际重量装囊，即得。

实施例2-5中药物活性成分及药物辅料的用量见附表，制备方法同实施例1。

【试验例1】本发明复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平胶囊的稳定性考察

按照《中华人民共和国要药典》2005年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则，对自制的复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平胶囊样品进行了初步稳定性考察。

影响因素试验结果

由试验数据表明，本品在光照、高温、高湿条件下较为稳定。

下面通过比较例来说明本发明的有益效果。

【比较例1】本发明复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平胶囊与现有技术的复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平片的溶出度比较。

本比较例对本发明实施例1所制备的样品与200910046989.9实施例9进行苯磺酸氨氯地平溶出曲线的比较。

溶出方法：照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以500ml 0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，在30分钟时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品27.7mg，精密称定，置100ml的量瓶中，加甲醇适量溶解后加盐酸溶液(0.9→1000)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(0.9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取对照品溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算氨氯地平的溶出量。

可见，本发明的溶出曲线优于对比文件。

 

Claims (3)

1.一种缬沙坦苯磺酸氨氯地平胶囊剂，其特征在于，每1000粒组成如下：

缬沙坦                    40-160g

微晶纤维素                10-60g

交联羧甲基纤维素钠        5-30g

水                        适量

苯磺酸氨氯地平固体分散体  30-300g

乳糖                      30-300g

羧甲淀粉钠                10-50g

水                        适量

硬脂酸镁                  0.5-5g

苯磺酸氨氯地平固体分散体组成

苯磺酸氨氯地平            3.472-27.776g

聚维酮K30                 15-150g

聚氧乙烯蓖麻油            1-50g

2.如权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于，每1000粒组成如下：

缬沙坦                    80g

微晶纤维素                30g

交联羧甲基纤维素钠        10g

水                        适量

苯磺酸氨氯地平固体分散体  45.161g

乳糖                      64.839g

羧甲淀粉钠                10g

水                        适量

硬脂酸镁                  1g

苯磺酸氨氯地平固体分散体组成

苯磺酸氨氯地平            6.944g

聚维酮K30                 34.72g

聚氧乙烯蓖麻油            3.497g

3.如权利要求2所述的胶囊剂的制备方法，其特征在于，制备1000粒胶囊剂，包括以下步骤：

1)苯磺酸氨氯地平固体分散体的制备：分别称取苯磺酸氨氯地平，聚维酮K30及聚氧乙烯蓖麻油，加入无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过100目筛，备用。

2)苯磺酸氨氯地平颗粒制备：称取苯磺酸氨氯地平固体分散体，乳糖，羧甲淀粉钠，混合均匀，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。

3)缬沙坦颗粒制备：称取缬沙坦，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，采用水制软材，用16-20目筛网制粒，整粒，备用。

4)总混：将苯磺酸氨氯地平颗粒和缬沙坦颗粒加入外加润滑剂，混合均匀。

5)装囊：根据含量测定结果，在胶囊填充机内，按照实际重量装囊，即得。

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