CN109985013B - 一种尼群地平分散片及其制备方法 - Google Patents

一种尼群地平分散片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种尼群地平分散片及其制备方法，包括尼群地平，乳糖，微晶纤维素；交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂，硬脂酸镁等，本发明通过优化特定的崩解剂及加入方式、粘合剂的选择、乳糖、淀粉、微晶纤维素的用量比例等工艺参数，使得制备的尼群地平分散片更易于崩解、分散溶出，改善吸收，提高生物利用度。

Description

一种尼群地平分散片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及一种尼群地平分散片及其制备方法。
背景技术
尼群地平是是第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，选择性作用于血管平滑肌，可降低总外周阻力，使血压下降。并能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用。适用于各种类型的高血压，如原发性和继发性轻、中度高血压，还可用于冠心病、充血性心力衰竭等，该药于1985年4月由拜耳公司在联邦德国首次上市。
尼群地平为BCSⅡ类难溶性药物，在水中溶解度极低，约1.9~2.1微克/ml( 37℃)。其分子式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
图1：尼群地平化学结构式
目前，我国有近180家制药企业生产尼群地平分散片（普通片），但大量临床应用经验表明，尼群地平分散片生物利用度较低，直接导致了吸收差，使得高血压患者的血压无规律波动，不仅影响血压的控制，还会加剧对器官的损伤。
分散片（Dispersible Tablets）系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。
有鉴于此，现有技术中需要一种质量稳定、生物利用度高的尼群地平分散片。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种质量稳定、生物利用度高的尼群地平分散片及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种尼群地平分散片，其特征在于，按照重量比，包含以下组分：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
上述尼群地平分散片中，按照重量比，所述的乳糖、淀粉、微晶纤维素的重量比为1:1:1.5~2；优选重量比为1:1:1.5。
在本发明的一个实施方案中，一种尼群地平分散片，按照重量比，包含以下组分：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
在本发明的另一个实施方案中，一种尼群地平分散片，按照重量比，包含以下组分：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
在本发明的另一个实施方案中，一种尼群地平分散片，组分重量比为：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
本发明还提供了一种尼群地平分散片的制备方法，该方法包括原料药微粉、辅料过筛、混合、制软材制粒、颗粒干燥、压片等步骤，其中在制软材制粒步骤为用湿法制粒，25%乙醇作为粘合剂，制备软材。
上述尼群地平分散片，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
①原料药微粉化处理：将尼群地平原料药进行微粉化处理，得到90%以上粒径不超过6微米的微粉，备用；
②辅料预处理：微晶纤维素、乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过筛，备用；
③原辅料混匀：采用等量递增法，将尼群地平、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入乙醇溶液，搅拌，制备软材；取制好的软材过18目筛网制粒；
⑤干燥、整粒：取制好的颗粒进行干燥，将干燥的颗粒进行整粒，制出大小均一的颗粒；
⑥压片，加入剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混匀，压片，检验，包装，入库。
步骤①至⑥均在避光条件下操作。
上述尼群地平分散片的制备方法中：
所述的步骤①中，原料药进行微粉化处理，可以使用机械粉粹或超声波粉粹的方式进行微粉化。
所述的步骤②中，过筛为过100目及以上筛，优选过120目筛。
所述的步骤③中，交联聚乙烯吡咯烷酮的加入量为总量的3/5~2/3。
所述的步骤④中，乙醇溶液的溶度为10-25%，优选20%的乙醇溶液
所述的步骤⑤中，干燥温度为40-45℃。
所述的步骤⑥中，剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮的加入量为总量的1/3~2/5。
所述的步骤⑥中，压片的压力为58~70KN，优选64KN。
经过大量的处方及工艺摸索，确定了尼群地平分散片的最终处方工艺。研究过程中，发明人惊异地发现特定的崩解剂及加入方式（内加与外加的比例）、粘合剂的选择、特定的乳糖、淀粉、微晶纤维素的用量比例更有利于本品崩解、分散溶出，改善吸收，提高生物利用度。因此，本发明包括对崩解剂最终选出的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮，最终乳糖、淀粉、微晶纤维素的用量为1:1:1.5~2；优选重量比为1:1:1.5。
本发明的尼群地平分散片剂型，在水中迅速崩解形成均匀的混悬液，在胃肠道迅速崩解分散，药物分布面积扩大，吸收点增多，吸收更快，生物利用度明显高于普通片剂，同时避免了普通制剂在胃肠道局部药物浓度高，胃肠粘膜刺激等缺陷，不良反应减少；本发明的尼群地平分散片剂型既可以像普通片剂一样吞服，也可以放入水中迅速分散后送服，制剂稳定，可有效满足患者的不同需求。
具体实施方式
本发明公开了尼群地平分散片及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，适当改进处方配比及工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
下述实施例中的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
对比例及实施例中涉及的指标及其测定、计算方法：
性状：淡黄色片
溶出度：避光操作。取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以0.1mol/L盐酸溶液-乙醇（70：30）900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经15分钟时，取溶液滤过，取续滤液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在237nm的波长处测定吸光度；另精密称取尼群地平对照品约14mg，置25ml量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算每片的溶出量。
内控标准：6片中，每片的溶出量按标示量计算，均不低于90%；为符合规定。
含量：避光操作。取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于尼群地平10mg），置100ml量瓶中，加水2ml，四氢呋喃24ml，振摇10分钟，再加溶剂适量，振摇使尼群地平溶解并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取尼群地平对照品，精密称定，加四氢呋喃适量使溶解，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
内控标准：95%~105%。
崩解时限：按照中国药典2015版四部通则0921法进行检测。
内控标准：各片均应在15分钟内全部崩解。
实施例1：尼群地平分散片
处方组成：
组分 重量 （g） 份数
尼群地平 10 10
乳糖 35 35
淀粉 35 35
微晶纤维素 52.5 52.5
交联聚乙烯吡咯烷酮 22 22
硬脂酸镁 2.5 2.5
制备方法：
①原料药微粉化处理：将尼群地平原料药进行微粉化处理，得到90%以上粒径不超过6微米的微粉，备用；
②辅料预处理：微晶纤维素、乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过120筛，备用；
③原辅料混匀：采用等量递增法，将尼群地平、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的3/5)混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入20%乙醇溶液，搅拌，制备软材；取制好的软材过18目筛网制粒；
⑤干燥、整粒：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为40℃，干燥时间为4小时，将干燥的颗粒进行整粒，制出大小均一的颗粒；
⑥压片，加入剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的2/5）、硬脂酸镁混匀，压片压力为65N，检验，包装，入库。
对实施例1制备的尼群地平分散片进行崩解时限和溶出度检查，结果如下：
样品 崩解时限 溶出度
实施例1 2.4 符合规定
实施例2：尼群地平分散片
处方组成：
组分 重量 （g） 份数
尼群地平 10 10
乳糖 40 40
淀粉 40 40
微晶纤维素 60 60
交联聚乙烯吡咯烷酮 25 25
硬脂酸镁 3 3
制备方法：
同实施例1
对实施例2制备的尼群地平分散片进行崩解时限和溶出度检查，结果如下：
样品 崩解时限 溶出度
实施例2 2.6 符合规定
实施例3：尼群地平分散片
处方组成：
组分 重量 （g） 份数
尼群地平 10 10
乳糖 30 30
淀粉 30 30
微晶纤维素 45 45
交联聚乙烯吡咯烷酮 20 20
硬脂酸镁 2 2
制备方法：
同实施例1
对实施例3制备的尼群地平分散片进行崩解时限和溶出度检查，结果如下：
样品 崩解时限 溶出度
实施例3 2.4 符合规定
实施例4：尼群地平分散片
处方组成：
组分 重量 （g） 份数
尼群地平 10 10
乳糖 32 32
淀粉 32 32
微晶纤维素 55 55
交联聚乙烯吡咯烷酮 22 22
硬脂酸镁 2.2 2.2
制备方法：
①原料药微粉化处理：将尼群地平原料药进行微粉化处理，得到90%以上粒径不超过6微米的微粉，备用；
②辅料预处理：微晶纤维素、乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过120筛，备用；
③原辅料混匀：采用等量递增法，将尼群地平、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的2/3)混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入10%乙醇溶液，搅拌，制备软材；取制好的软材过18目筛网制粒；
⑤干燥、整粒：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为45℃，干燥时间为4小时，将干燥的颗粒进行整粒，制出大小均一的颗粒；
⑥压片，加入剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的1/3）、硬脂酸镁混匀，压片压力为65N，检验，包装，入库。
对实施例4制备的尼群地平分散片进行崩解时限和溶出度检查，结果如下：
样品 崩解时限 溶出度
实施例4 2.6 符合规定
实施例5：尼群地平分散片
处方组成：
组分 重量 （g） 份数
尼群地平 10 10
乳糖 36 36
淀粉 36 36
微晶纤维素 56 56
交联聚乙烯吡咯烷酮 22 22
硬脂酸镁 2.5 2.5
制备方法：
① 原料药微粉化处理：将尼群地平原料药进行微粉化处理，得到90%以上粒径不超过6微米的微粉，备用；
②辅料预处理：微晶纤维素、乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过120筛，备用；
③ 原辅料混匀：采用等量递增法，将尼群地平、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的3/5)混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入25%乙醇溶液，搅拌，制备软材；取制好的软材过18目筛网制粒；
⑤干燥、整粒：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为45℃，干燥时间为4小时，将干燥的颗粒进行整粒，制出大小均一的颗粒；
⑥压片，加入剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的2/5）、硬脂酸镁混匀，压片压力为70N，检验，包装，入库。
对实施例5制备的尼群地平分散片进行崩解时限和溶出度检查，结果如下：
样品 崩解时限 溶出度
实施例5 2.5 符合规定
实施例6：尼群地平分散片
处方组成：
组分 重量 （g） 份数
尼群地平 10 10
乳糖 38 38
淀粉 38 38
微晶纤维素 54 54
交联聚乙烯吡咯烷酮 24 24
硬脂酸镁 2.5 2.5
制备方法：
①原料药微粉化处理：将尼群地平原料药进行微粉化处理，得到90%以上粒径不超过6微米的微粉，备用；
② 辅料预处理：微晶纤维素、乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过120筛，备用；
③ 原辅料混匀：采用等量递增法，将尼群地平、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的3/5)混合均匀；
④ 制软材制粒：步骤③的粉末加入15%乙醇溶液，搅拌，制备软材；取制好的软材过18目筛网制粒；
⑤干燥、整粒：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为42℃，干燥时间为4小时，将干燥的颗粒进行整粒，制出大小均一的颗粒；
⑥压片，加入剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的2/5）、硬脂酸镁混匀，压片压力为58N，检验，包装，入库。
对实施例6制备的尼群地平分散片进行崩解时限和溶出度检查，结果如下：
样品 崩解时限 溶出度
实施例6 2.5 符合规定
对比例1：尼群地平分散片
处方组成：同实施例1
制备方法：
①原料药微粉化处理：将尼群地平原料药进行微粉化处理，得到90%以上粒径不超过6微米的微粉，备用；
② 辅料预处理：微晶纤维素、乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过120筛，备用；
③原辅料混匀：采用等量递增法，将尼群地平、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入20%乙醇溶液，搅拌，制备软材；取制好的软材过18目筛网制粒；
⑤干燥、整粒：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为40℃，干燥时间为4小时，将干燥的颗粒进行整粒，制出大小均一的颗粒；
⑥ 压片：加入硬脂酸镁混匀，压片压力为65N，检验，包装，入库。
对对比例1制备的尼群地平分散片进行崩解时限和溶出度检查，结果如下：
样品 崩解时限 溶出度
对比例1 4.0 不符合规定
对比例2：尼群地平分散片
处方组成：同实施例1
制备方法：
①原料药微粉化处理：将尼群地平原料药进行微粉化处理，得到90%以上粒径不超过6微米的微粉，备用；
② 辅料预处理：微晶纤维素、乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过120筛，备用；
③原辅料混匀：采用等量递增法，将尼群地平、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的1/3)混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入20%乙醇溶液，搅拌，制备软材；取制好的软材过18目筛网制粒；
⑤ 干燥、整粒：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为40℃，干燥时间为4小时，将干燥的颗粒进行整粒，制出大小均一的颗粒；
⑥压片，加入剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的2/3）、硬脂酸镁混匀，压片压力为65N，检验，包装，入库。
对对比例2制备的尼群地平分散片进行崩解时限和溶出度检查，结果如下：
样品 崩解时限 溶出度
对比例2 3.9 不符合规定
对比分析实施例1-6及对比例1-2，尤其是实施例1及对比例1-2，崩解剂的加入方式影响着终产品的尼群地平分散片的崩解时限及溶出度，当采用全部内加（对比例1，即在步骤③、④中加入全部崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮），其崩解时限高于3min，溶出度也达不到标准。当采用全部内加（对比例2，即在步骤③、④中内加的方式，加入总量的1/3的交联聚乙烯吡咯烷酮，步骤⑥中外加的方式，加入总量的2/3的交联聚乙烯吡咯烷酮），其崩解时限高于3min，溶出度也达不到标准。因此所述的步骤③中（内加方式），交联聚乙烯吡咯烷酮的加入量为总量的3/5~2/3；所述的步骤⑥中（外加方式），剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮的加入量为总量的1/3~2/5。
对比例3：尼群地平分散片
处方组成：同实施例1
制备方法：
①原料药微粉化处理：将尼群地平原料药进行微粉化处理，得到90%以上粒径不超过6微米的微粉，备用；
② 辅料预处理：微晶纤维素、乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过120筛，备用；
③原辅料混匀：采用等量递增法，将尼群地平、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的1/3)混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入40%乙醇溶液，搅拌，制备软材；取制好的软材过18目筛网制粒；
⑤干燥、整粒：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为40℃，干燥时间为4小时，将干燥的颗粒进行整粒，制出大小均一的颗粒；
⑥ 压片，加入剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的2/3）、硬脂酸镁混匀，压片压力为65N，检验，包装，入库。
对对比例3制备的尼群地平分散片进行崩解时限和溶出度检查，结果如下：
样品 崩解时限 溶出度
对比例3 2.6 不符合规定
对比例4：尼群地平分散片
处方组成：
制备方法：
①原料药微粉化处理：将尼群地平原料药进行微粉化处理，得到90%以上粒径不超过6微米的微粉，备用；
②辅料预处理：微晶纤维素、乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过120筛，备用；
③原辅料混匀：采用等量递增法，将尼群地平、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的1/3)混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入水溶液，搅拌，制备软材；取制好的软材过18目筛网制粒；
⑤干燥、整粒：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为40℃，干燥时间为4小时，将干燥的颗粒进行整粒，制出大小均一的颗粒；
⑥压片，加入剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的2/3）、硬脂酸镁混匀，压片压力为65N，检验，包装，入库。
对对比例4制备的尼群地平分散片进行崩解时限和溶出度检查，结果如下：
样品 崩解时限 溶出度
对比例4 2.8 不符合规定
对比分析实施例1-6及对比例3-4，尤其是实施例1及对比例3-4，粘合剂乙醇的浓度影响着终产品的尼群地平分散片的溶出度，当采用使用40%的乙醇作为粘合剂时（对比例3）或使用水作为粘合剂时（对比例4），其崩解时限低于3min，但溶出度均达不到标准。因此，所述的步骤④中，粘合剂为乙醇溶液，溶度为10-25%，优选20%的乙醇溶液
对比例5：尼群地平分散片
处方组成：
组分 重量 （g） 份数
尼群地平 10 10
乳糖 45 35
淀粉 45 35
微晶纤维素 45 52.5
交联聚乙烯吡咯烷酮 22 22
硬脂酸镁 2.5 2.5
制备方法：
①原料药微粉化处理：将尼群地平原料药进行微粉化处理，得到90%以上粒径不超过6微米的微粉，备用；
②辅料预处理：微晶纤维素、乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过120筛，备用；
③原辅料混匀：采用等量递增法，将尼群地平、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的3/5)混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入20%乙醇溶液，搅拌，制备软材；取制好的软材过18目筛网制粒；
⑤干燥、整粒：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为40℃，干燥时间为4小时，将干燥的颗粒进行整粒，制出大小均一的颗粒；
⑥压片，加入剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮（总量的2/5）、硬脂酸镁混匀，压片压力为65N，检验，包装，入库。
对对比例5制备的尼群地平分散片进行崩解时限和溶出度检查，结果如下：
样品 崩解时限 溶出度
对比例5 2.9 不符合规定
对比分析实施例1-6及对比例5，乳糖、淀粉、微晶纤维素的重量比影响着终产品的尼群地平分散片的溶出度，当乳糖、淀粉、微晶纤维素的重量比为1:1:1（对比例5），其崩解时限低于3min，但溶出度均达不到标准。因此，按照重量比，所述的乳糖、淀粉、微晶纤维素的重量比为1:1:1.5~2；优选重量比为1:1:1.5。

Claims (6)

1.一种尼群地平分散片，其特征在于，按照重量比，包含以下组分：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
乳糖、淀粉、微晶纤维素的重量比为1:1:1.5；
所述尼群地平分散片的制备方法包括以下步骤：
①原料药微粉化处理：将尼群地平原料药进行微粉化处理，得到90%以上粒径不超过6微米的微粉，备用；
②辅料预处理：微晶纤维素、乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过筛，备用；
③原辅料混匀：采用等量递增法，将尼群地平、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入乙醇溶液，搅拌，制备软材；取制好的软材过18目筛网制粒；
⑤干燥、整粒：取制好的颗粒进行干燥，将干燥的颗粒进行整粒，制出大小均一的颗粒；
⑥压片，加入剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混匀，压片，检验，包装，入库；
步骤①至⑥均在避光条件下操作；
所述的步骤③中，交联聚乙烯吡咯烷酮的加入量为总量的3/5~2/3；所述的步骤⑥中，剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮的加入量为总量的1/3~2/5；
所述的步骤④中，乙醇溶液的浓度为10-25%。
2.如权利要求1所述的尼群地平分散片，其特征在于，按照重量比，包含以下组分：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
3.如权利要求1所述的尼群地平分散片，其特征在于，按照重量比，包含以下组分：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
4.如权利要求1所述的尼群地平分散片，其特征在于，按照重量比，包含以下组分：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
5.如权利要求1所述的尼群地平分散片，其特征在于，所述的步骤⑤中，干燥温度为40-45℃。
6.如权利要求1所述的尼群地平分散片，其特征在于，所述的步骤⑥中，压片的压力为58~70KN。
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Effective date of registration: 20230103

Granted publication date: 20210810

Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Lincheng sub branch

Pledgor: Hebei Junsheng Pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2022130000118