CN101695480B - 盐酸奥洛他定分散片及其制备方法和检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了盐酸奥洛他定分散片及其制备方法和质量控制方法，其中包含主药盐酸奥洛他定，辅料崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，采用湿法制粒压片，崩解剂内加法。本发明具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速，服用方便，生产成本低，不需要特殊设备，携带、运输方便及稳定等优点。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸奥洛他定分散片及其制备方法和质量控制方法，属于医药技术领域。
背景技术
临床上常用抗过敏药物有三类，1、抗组胺药：组胺是过敏反应时释放的致敏物质。组胺可与组胺I型受体结合产生一系列过敏反应，如与组胺II型受体结合，则可引起胃酸分泌增加。而抗组胺药主要是组胺I型受体拮抗剂，他们能与组胺竞争致敏细胞上的组胺I型受体，使组胺不能与其结合而产生过敏反应。2、过敏反应介质阻释剂：此类药物能稳定致敏细胞膜，阻止组胺等多种过敏反应介质的释放。3、其他药物：如属于糖皮质激素的氢化可的松、曲安奈德等，它们具有抑制免疫反应的作用，故可缓解过敏反应症状，作为非处方药，皮质激素类药物仅供外用，主要适用于过敏性皮炎、脂溢性皮炎以及瘙痒症等。这类药物不应长期应用，在抗过敏药物中，抗组胺药因其作用强、副作用小的优点成为抗过敏的首选药物。但其中苯海拉明、非那根、扑尔敏等副作用大；息斯敏和特非那丁有较强的心脏毒性，已经停用。
盐酸奥洛他定为选择性抗组胺药，其特征及有效性主要表现在：1、改善过敏鼻炎的三大症状(打喷嚏、流鼻涕、鼻塞)，其中鼻塞改善率为74.3％；2、对慢性荨麻疹改善率为80.6％；3、改善皮肤病伴瘙痒症状(湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒、寻常性干癣、多型渗出性红斑)；4、选择性抗组胺(豚鼠等)；5、抑制IL-6，IL-8生成，渗出，游走；抑制嗜酸性粒细胞游走；抑制肥大细胞脱颗粒(体外试验)；6、副作用发生率16.1％(281/1746)，主要的副作用有嗜睡(11.6％)，疲倦(1.5％)；主要的临床检查异常为ALT(GPT)升高3.5％(54/1536)，AST(GOT)升高2.0％(31/1538)。
研究显示，盐酸奥洛他定对过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、过敏性结膜炎效果较好。其中，对季节性过敏患者，盐酸奥洛他定能明显抑制组胺、草籽花粉皮肤划痕反应，且效果明显强于特非那丁。对长年性过敏性鼻炎患者，盐酸奥洛他定的有效性及安全性与奥沙米特相当，且对鼻塞的治疗效果优于同类药物。慢性荨麻疹患者长期服用盐酸奥洛他定，疗效显著，与目前临床常用的酮替酚相比，盐酸奥洛他定作用明显优于酮替酚，且不良反应发生率低。
近来报道，患者服用特非那丁，阿司咪唑出现严重的室性心律失常，这种现象见于特非那丁，阿司咪唑过量服用，或有肝脏疾患者，或同服影响细胞色素P-450酶药如酮康唑，红霉素者。特非那丁，阿司咪唑可能影响了K+，影响了动作电位时限(APD)，而盐酸奥洛他定对动作电位无影响。试验表明，盐酸奥洛他定致室性心律失常的可能性是很小的。
一般认为，盐酸奥洛他定作为一种新型的相对选择性高的组胺H1受体拮抗剂，对M1 受体极少产生作用，对α-肾上腺素受体和血清素受体无效，因此中枢神经系统方面的副作用必然少。抗过敏剂量的盐酸奥洛他定对犬、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫的中枢神经，自主神经，外周神经，心血管系，消化系和泌尿系得影响很小。据此预计它是新一代的抗过敏首选药。
盐酸奥洛他定在国内仅有滴眼液上市，用于治疗过敏性结膜炎，现有文献中只能找到专利CN101065122A“输送鼻孔喷雾剂的方法”，专利CN101217937A“包含盐酸奥洛他定的透皮吸收眼科制剂”，专利CN1211125C“局部给药的盐酸奥洛他定制剂”，但尚未有口服制剂上市。
本发明人通过大量的研究发现该药物最宜制成分散片，主要原因如下：
(一)与普通片比较具有以下优点，1、本品微溶于水，制成分散片分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；2、吸收快、生物利用度高；3、服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用；4、本品在过敏鼻炎等的急性发作期服用可以迅速起效，有效地控制病情。
(二)与泡腾片、冻干速溶片相比：分散片的生产工艺与普通片相同，不需要泡腾崩解剂、不需要控制室温和相对湿度，不需要真空冷冻干燥和特殊包装，无需特殊要求，生产成本低。
(三)与滴丸相比：分散片与滴丸同为速效制剂，分散片服用方式多样，崩解更快，生物利用度高，且生产设备与普通片剂相同，无需重新添加设备。
(四)与口服液相比
分散片在体外崩解，具有口服液吸收快的优点，同时具有生产、携带、运输方便及稳定等优点。
(五)与注射液相比
本品制成分散片在慢性荨麻疹的治疗上便于长期服用。
表1综合对比结果
| 项目 | 普通片剂 | 分散片 | 滴丸 | 口服液 | 注射液 |
| 生产工艺 | 工艺简单 成本低 | 工艺简单 成本低 | 需特殊设备 成本高 | 成本较低 | 成本高 |
| 携带运输 | 方便 | 方便 | 方便 | 不方便 | 不方便 |
| 稳定性 | 稳定 | 稳定 | 稳定 | 不稳定 | 稳定 |
| 服用 | 不便 | 方便 | 方便 | 方便 | 不方便 |
| 崩解、吸收 | 慢 | 快、迅速 | 快、迅速 | 迅速 | 迅速 |
发明内容
本发明的目的是发明一种用于抗过敏性疾病的盐酸奥洛他定分散片，本发明的目的还在于发明一种用于抗过敏性疾病的盐酸奥洛他定分散片的制备方法，本发明的另一个目的在于 发明一种用于抗过敏性疾病的盐酸奥洛他定分散片的质量控制方法。
本发明提供的盐酸奥洛他定分散片，其原料组成为：
盐酸奥洛他定 5重量份
乳糖 50-120重量份
微晶纤维素 30-60重量份
羧甲基淀粉钠 5-10重量份
2％低黏度羟丙甲基纤维素 30-50重量份
硬脂酸镁 1-3重量份。
本发明盐酸奥洛他定分散片的原料组成优选如下：
盐酸奥洛他定 5重量份
乳糖 118重量份
微晶纤维素 30重量份
羧甲基淀粉钠 8重量份
2％羟丙甲基纤维素 50重量份
硬脂酸镁 1重量份。
本发明盐酸奥洛他定分散片的原料组成优选如下：
盐酸奥洛他定 5重量份
乳糖 55重量份
微晶纤维素 60重量份
羧甲基淀粉钠 5重量份
2％羟丙甲基纤维素 30重量份
硬脂酸镁 3重量份。
本发明盐酸奥洛他定分散片的原料组成优选如下：
盐酸奥洛他定 5重量份
乳糖 90重量份
微晶纤维素 45重量份
羧甲基淀粉钠 7重量份
2％低黏度羟丙甲基纤维素 40重量份
硬脂酸镁 1重量份。
本发明盐酸奥洛他定分散片的原料组成中羧甲基淀粉钠还可以是交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。
本发明盐酸奥洛他定分散片制备方法如下：
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过80-120目筛，备用； 配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用；
(2)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒在50-80℃以下干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；
(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
本发明盐酸奥洛他定分散片制备方法优选如下：
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过80目筛，备用；配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用；
(2)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒在80℃以下干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；
(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
本发明盐酸奥洛他定分散片制备方法优选如下：
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过120目筛，备用；配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用；
(2)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒在50℃以下干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；
(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
本发明的检测方法包括如下鉴别方法和/或有关物质测定方法和/或含量测定方法：
鉴别方法为：取相当于盐酸奥洛他定1-15mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50-150ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在290-303nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。
鉴别方法优选为：取相当于盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。
有关物质测定方法为：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长15-25cm；20-60∶40-80比例的乙腈：10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为220-240nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定1-10mg的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动 相配制成1ml中含盐酸奥洛他定150-250μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液0.5-1.5ml，置50-150ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定1-3μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成150-250μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各0.5-1.5ml，置5-15ml量瓶中，配成混合溶液，进样10-30μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液10-30μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；25-45∶55-75比例的乙腈：10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为220-240nm，柱温：15-35℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：称取相当于盐酸奥洛他定1-10mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液4.0-6.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在100-110℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定10-30μg的溶液，分别精密量取10-30μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
检测方法中的有关物质测定方法优选为：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；25∶75比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定9mg的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法优选为：高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30∶70比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
检测方法中的有关物质测定方法优选为：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；55∶45比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定2mg的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法优选为：高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40∶60比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：称取相当于盐酸奥洛他定2mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
检测方法中的有关物质测定方法优选为：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷 键合硅胶为填充剂，柱长25cm；37∶63比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法优选为：高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35∶65比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
本发明盐酸奥洛他定分散片分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速，服用方便，生产成本低，不需要特殊设备，携带、运输方便及稳定等优点，而且能达到很好的抗过敏效果。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
试验例1处方筛选试验
1.1崩解剂的筛选
按照下表称取盐酸奥洛他定5g、乳糖45g、微晶纤维素80g，崩解剂10g混合，加入2％低黏度羟丙甲基纤维素制成软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片。筛选崩解剂的种类。结果见表1。
表1崩解剂种类的筛选
由表1可见，当选用崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮分散均匀性好，交联聚乙烯吡咯烷酮最优，离子交换树脂、海藻酸分散均匀性不合格。
1.2处方量筛选试验
由于本制剂原料药较稳定但含量较小，所以选择分散、均一性好的湿法制粒工艺压片，压片压力为5kg，按照分散片的制剂要求，拟定进行处方量筛选，结果见表2：
表2处方量筛选结果
1.3辅料干扰性试验
处方3除主药盐酸奥洛他定外选用辅料混合，按分光光度法(中国药典2000版二部附录IVA)项下方法检测，结果表明，所选辅料对主药检测无干扰。
试验例2制备方法的筛选
2.1压片方法的筛选
称取上述试验处方1的量，分别按照方法A、方法B、方法C制备奥洛他定分散片，通过所制得的颗粒流动性，片剂的外观、脆碎度、硬度以及分散均匀性考查其工艺可行性，结果见表3：
方法A、将盐酸奥洛他定5g、乳糖45g、微晶纤维素80g，羧甲基淀粉钠10g混合，加入2％低黏度羟丙甲基纤维素制成软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁1g，混合均匀后压片。
方法B、将盐酸奥洛他定5g、乳糖45g、微晶纤维素80g，羧甲基淀粉钠10g混合，干法制粒，整粒，加入硬脂酸镁1g，混合均匀后压片。
方法C、将盐酸奥洛他定5g、乳糖45g、微晶纤维素80g，羧甲基淀粉钠10g、硬脂酸镁1g混合，采用直接压片。
表3制备方法的筛选试验
| 考查指标 | 方法A | 方法B | 方法C |
| 物料流动性 | 好 | 一般 | 不好 |
| 外观 | 光洁、完整 | 完整 | 不光洁 |
| 脆碎度 | 0.1％ | 0.4％ | 0.5％ |
| 硬度 | 5 | 5 | 5 |
| 分散均匀性(s) | 90 | 150 | 88 |
由表3可见，选用湿法制粒压片效果优于干法制粒压片和直接压片。
2.2影响因素试验
按照中国药典有关要求，对处方进行影响因素试验，试验结果见表4：
表4影响因素试验结果
2.3工艺稳定性试验
按照上述处方工艺，连续试制三批本发明盐酸奥洛他定分散片，每批1000片，三批样品检测结果见表5：
表5工艺稳定性试验结果
| 样品批号 | 外观性状 | 片重差异 | 脆碎度(％) | 分散均匀性(s) | 溶出度(％) | 含量均匀度 |
| 040525 | 类白色片 | 合格 | 0.1 | 45 | 95.8 | 合格 |
| 040527 | 类白色片 | 合格 | 0.1 | 48 | 96.6 | 合格 |
| 040529 | 类白色片 | 合格 | 0.1 | 50 | 93.4 | 合格 |
试验例3稳定性试验
3.1加速试验
将样品(批号040525、040527、040529)模拟上市包装分别于40℃和相对湿度75％条件下放置1、2、3、6个月后取样，考察外观及性状、溶出度、有关物质及含量。
加速试验的试验结果显示：样品在40℃和相对湿度75％条件下，经6个月后，三批样品的外观性状没有改变，有关物质没有增加，含量和溶出度没有明显降低，说明本品稳定性较好。加速试验的试验结果见表6。
表6加速试验
3.2长期试验
将样品(批号040525、040527、040529)按上市包装于25℃，相对湿度60％条件下分别放置3、6、9、12、18、24个月取样，考察外观及性状、溶出度、有关物质及含量。
试验结果显示：经6个月后，三批样品的外观性状没有明显变化，有关物质和含量没有明显降低。长期试验的试验结果见表7。
表7长期试验的试验结果
试验例4临床疗效结果
试验制剂
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 45g
微晶纤维素 82g
羧甲基淀粉钠 7g
2％低黏度羟丙甲基纤维素 40g
硬脂酸镁 1g
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。
(2)配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。
(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，20目筛制湿颗粒。湿颗粒在65℃以下沸腾干燥。20目筛整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。
(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
(5)检测，包装。
参比制剂：处方(规格5mg/片)
盐酸奥洛他定 5g
巴西棕榈蜡 25g
甘油脂肪酸酯 25g
微晶纤维素 25g
乳糖 45g
2％HPMC 40g
硬脂酸镁 1％
轻质无水硅酸 1％
氧化钛 1g
三氧化二铁 1g
乙基纤维素 25g
聚乙烯醇 40g 制成1000片
制备工艺：
(1)原料、辅料处理：将原料药、乳糖、微晶纤维素分别过80目筛，备用。
(2)工艺过程：取处方量的奥洛他定与乳糖、微晶纤维素、巴西棕榈蜡、甘油脂肪酸酯按等量递增法混合后，加入2％HPMC制软材，制湿颗粒，60℃下干燥，整粒后，加入硬脂酸镁、轻质无水硅酸混匀。
(3)中间含量检测：测定干颗粒主药含量后压片。
(5)包衣：氧化钛、三氧化二铁、乙基纤维素、聚乙烯醇混合后，包衣，增重2％。
经多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的研究方法进行了为期4周的临床试验结果显示，试验制剂在改善慢性特发性荨麻疹症状和改善常年性过敏性鼻炎症状方面的临床疗效疗效确切，耐受性良好。
在改善慢性特发性荨麻疹症状方面的临床研究共有142例患者(试验制剂组71例，参比制剂组71例)入组，其中FAS：139例，PPS：126例，SS：139例。在改善常年性过敏性鼻炎症状方面的临床研究共有138例患者(试验制剂组69例，参比制剂组69例)入组，其中FAS：138例，PPS：127例，SS：138例。两组基线情况经统计学分析，均衡性、可比性良好。
疗效观察指标以慢性荨麻疹的瘙痒、风团最大直径、风团每日数量、持续时间、发作次数为主，根据病情轻重进行评分。两组在治疗第1周、第2周、第4周的总分与治疗0周相比，组内自身比较均有高度的统计学差异，配对t检验P＞0.05，结果显示试验制剂组较参比制剂组疗效显著。
疗效观察指标以过敏性鼻炎的喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒、鼻甲肿胀体征为主，根据病情轻重进行评分。两组在治疗第1周、第2周的总分与治疗0周相比，组内自身比较均有高度的统计学差异，配对t检验P均＜0.0001，说明两组均对症状体征的控制良好。
具体实施方式
实施例1
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 45g
微晶纤维素 82g
羧甲基淀粉钠 7g
2％低黏度羟丙甲基纤维素 40g
硬脂酸镁 1g
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过80目筛，备用。
(2)配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。
(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65℃以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。
(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
(5)检测，包装。
实施例2
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 40g
微晶纤维素 75g
羧甲基淀粉钠 10g
2％低黏度羟丙甲基纤维素 50g
硬脂酸镁 1g
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过120目筛，备用。
(2)配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。
(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在80℃以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。
(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
(5)检测，包装。
实施例3
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 40g
微晶纤维素 85g
羧甲基淀粉钠 5g
2％低黏度羟丙甲基纤维素 30g
硬脂酸镁 2g
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。
(2)配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。
(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65℃以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。
(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
(5)检测，包装。
实施例4
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 40g
微晶纤维素 85g
羧甲基淀粉钠 10g
2％低黏度羟丙甲基纤维素 44g
硬脂酸镁 1g
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。
(2)配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。
(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65℃以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。
(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
(5)检测，包装。
实施例5
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 75g
羧甲基淀粉钠 5g
2％低黏度羟丙甲基纤维素 35g
硬脂酸镁 1g
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。
(2)配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。
(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65℃以下沸腾干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。
(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
(5)检测，包装。
实施例6
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 75g
羧甲基淀粉钠 10g
2％低黏度羟丙甲基纤维素 42g
硬脂酸镁 3g
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。
(2)配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。
(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65℃以下沸腾干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。
(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
(5)检测，包装。
实施例7
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 85g
羧甲基淀粉钠 5g
2％低黏度羟丙甲基纤维素 33g
硬脂酸镁 1g
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。
(2)配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。
(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65℃以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。
(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
(5)检测，包装。
实施例8
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 85g
羧甲基淀粉钠 10g
2％低黏度羟丙甲基纤维素 40g
硬脂酸镁 1g
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。
(2)配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。
(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65℃以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。
(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
(5)检测，包装。
实施例9：鉴别方法
取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例1制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例1制备的本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。
实施例10：鉴别方法
取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。
实施例11：鉴别方法
取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。
实施例12：有关物质测定方法
色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；25∶75比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定9mg的实施例1制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与
(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％。
实施例13：含量测定方法
高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30∶70比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相 当于盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例14：检测方法
有关物质测定方法为：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；25∶75比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定9mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30∶70比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例15：有关物质测定方法
色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；55∶45比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流 动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定2mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％。
实施例16：含量测定方法
高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40∶60比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例5制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例5制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例17：检测方法
有关物质测定方法为：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；55∶45比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定2mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱 仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40∶60比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例18：检测方法
色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；37∶63比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定5mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
实施例19：检测方法
高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35∶65比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000； 测定法：取实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例20：检测方法
有关物质测定方法为：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；37∶63比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35∶65比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例21：检测方法
鉴别方法为：取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片 细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；
有关物质测定方法为：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；25∶75比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30∶70比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例22：检测方法
鉴别方法为：取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；
有关物质测定方法为：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 柱长25cm；55∶45比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定2mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40∶60比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例23：检测方法
鉴别方法为：取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；
有关物质测定方法为：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；37∶63比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配 制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35∶65比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例24
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 45g
微晶纤维素 82g
交联羧甲基纤维素钠 7g
2％低黏度羟丙甲基纤维素40g
硬脂酸镁 1g
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，分别过80目筛，备用。
(2)配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。
(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65℃以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。
(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
(5)检测，包装。
实施例25
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 45g
微晶纤维素 82g
交联聚乙烯吡咯烷酮 7g
2％低黏度羟丙甲基纤维素 40g
硬脂酸镁 1g
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，分别过80目筛，备用。
(2)配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。
(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65℃以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。
(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。
(5)检测，包装。
Claims (4)
1.一种盐酸奥洛他定分散片，其特征在于，原料组成为：盐酸奥洛他定5g，乳糖45g，微晶纤维素82g，羧甲基淀粉钠7g，2％低黏度羟丙甲基纤维素40g，硬脂酸镁1g；采用以下制备方法制备：
(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用；
(2)配制2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用；
(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2％的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，20目筛制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；20目筛整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；
(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；
(5)检测，包装。
2.如权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定分散片的检测方法，其特征在于该方法包括如下鉴别方法或有关物质测定方法或含量测定方法：
鉴别方法为：取相当于盐酸奥洛他定1-15mg的盐酸奥洛他定分散片细粉，置50-150ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在293-303nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；
有关物质测定方法为：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长15-25cm；20-60∶40-80比例的乙腈∶10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定1-10mg的盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定150-250μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液0.5-1.5ml，置量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定1-3μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成150-250μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各0.5-1.5ml，置量瓶中，配成混合溶液，进样10-30μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液10-30μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；25-45∶55-75比例的乙腈∶10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为220-240nm，柱温：15-35℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：称取相当于盐酸奥洛他定1-10mg的盐酸奥洛他定分散片细粉，置量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液4.0-6.0ml置量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在100-110℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定10-30μg的溶液，分别精密量取10-30μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
3.如权利要求2所述的一种盐酸奥洛他定分散片的检测方法，其特征在于该方法中的鉴别方法为：取相当于盐酸奥洛他定5mg的盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。
4.如权利要求2所述的一种盐酸奥洛他定分散片的检测方法，其特征在于该方法中的测定方法任选如下一种：
有关物质测定方法为：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；37∶63比例的乙腈∶20mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定5mg的盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35∶65比例的乙腈∶20mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：称取相当于盐酸奥洛他定5mg的盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
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