CN101342146A - 格列美脲片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种格列美脲片的制备方法，包括：1)将格列美脲原料与微粉硅胶采取微粉化方法共研磨，过80～100目筛，得微粉化的格列美脲与微粉硅胶混合粉末，其中，格列美脲与微粉硅胶的重量比为1∶1；2)将步骤(1)制备的混合粉末与填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂以及体积浓度为30％～40％的乙醇溶液在常温下混合15～20分钟，过18－24目筛制粒，颗粒于通过选用微粉化技术，增加难溶性主药的表面积，有利于格列美脲的粉碎，提高粉末粒子表面的湿润性能，提高片剂内原料药的溶出度和产品贮存期内的质量稳定性。

Description

格列美脲片的制备方法

技术领域

本发明属格列美脲片领域，特别是涉及格列美脲片的制备方法。

背景技术

格列美脲片(Glimepiride Tablet)，结构式为

是磺酰脲类降血糖药物，由德国Hoechst AG制药公司于80年代研发成功的作为II型糖尿病的治疗药物。作为继甲磺丁脲(D860)格列本脲(优降糖)之后的新一代磺酰脲类降血糖药物，具有高效、长效、剂量小、副作用低等特点。先后在德国、瑞典、丹麦、瑞士等多国批准上市，并于1995年获得美国FDA批准上市。目前已在欧洲和美国广泛用于II型糖尿病的治疗。

格列美脲作为一种新型的磺酰脲类降糖药物，其作用部位与传统磺酰脲类药物不尽相同，主要与胰岛β细胞膜上磺酰脲类受体的65ku亚单位相结合而发挥作用。国外研究发现其具有较强的胰外降糖作用，包括增加胰岛素敏感性及模拟外周胰岛素作用，改善葡萄糖转运子(GLUT-4)的转位/去磷酸化，增加葡萄糖在外周组织的摄取。在所有的磺酰脲类药物中，格列美脲的血浆胰岛素升高与血糖血糖降低比值是最低的。同时，格列美脲是美国FDA批准的第一种可与胰岛素配伍使用的磺酰脲类降糖药药。

格列美脲作用特性以及与其他磺酰脲类药物比较，具体如下：

(1)格列美脲降血糖具有快速、高效、持久的特点

格列美脲与其它磺酰脲类降糖药的不同之处在于：①与胰岛β细胞的结合点不同；②与胰岛β细胞相互作用时间不同，格列美脲与胰岛β细胞膜受体结合和分离的速度分别比格列本脲快2.5～3倍和8～9倍，而其亲和力却低于格列本脲50％～70％；服用格列美脲片每日1次即可24小时控制血糖。因为格列美脲半衰期长，每天只需服药一次，所以患者使用方便，且依从性好。

体内、体外研究发现，格列美脲是胰外作用最强的磺酰脲类药物，其激活糖元合成酶活性是格列本脲的2.5倍，增加脂肪合成作用是格列本脲的4倍。

(2)格列美脲的心血管和低血糖安全性

格列美脲与胰腺特异性非心肌钾通道(K+ATP)结合，不阻碍心肌对缺血预适应的反应。与此相反，格列本脲阻碍心肌钾通道(K+ATP)开放，削弱缺血预适应对心脏的保护机制。格列美脲不会影响心肌缺血预适应，可以明显减少低血糖的发生。在德国进行的一项前瞻性人群研究显示，格列美脲发生低血糖的次数少于格列本脲。

(3)格列美脲可以和胰岛素联合使用

在格列美脲与胰岛素联合用药的研究显示对继发磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，胰岛素加格列美脲组所需胰岛素剂量减少，且能更快使空腹血糖水平降至≤7.8mmol/L，治疗过程中无严重低血糖的发生。与单独胰岛素治疗相比，联合治疗对空腹血糖的起效更快。而且，联合治疗时用较小剂量的胰岛素就可以比单独胰岛素治疗更有效地降低血糖。

另外，临床研究结果表明：格列美脲2mg每日一次给药24小时降血糖作用与格列本脲10.5mg，每日二次给药的降血糖作用几乎相同。格列美脲每日一次给药，使用方便且剂量小，使用较安全以及患者依从性好，在临床应用上是一种具有相当吸应力的选择。每天给予一次格列美脲1～4mg治疗，可进一步降低单纯饮食和运动治疗以及用二甲双胍或/和α糖苷酶抑制剂的II型糖尿病患者的HbA_1C、空腹血糖和餐后2小时血糖，且不增加空腹胰岛素水平，对体重影响较小，对血压、血脂无不良影响。

目前，格列美脲在国内已经相继开发成功，获得新药生产批件的企业估计有约12家，但根据市场反馈的信息和相关资料显示，目前在国内医药市场上真正形成产品规模生产和销售的国内生产企业为数少多，然而市场占有率较高的为德国安万特制药公司的格列美脲片(商品名：亚莫利)，但其零售价较国营或民营企业的产品高出许多。因此，在目前国内医药市场上，无论在销售额，还是在销售量上，格列美脲在口服糖尿病市场上所占比重还相当低。在磺酰脲类降糖药中，格列美脲在疗效与持续时间以及安全性方面均优于其它老产品，由于市场的更新换代本身需要一个较长的过程，因而格列美脲得到市场认可仍需要假以时日。由于糖尿病在中国，特别是城市地区的发病率目前正快速上升。因此，格列美脲的市场潜力仍然十分乐观。法国安万特公司(格列美脲原研制公司)在国外正在研究将格列美脲与胰岛素合用，用于一些重症糖尿病。这也国内格列美脲市场营销的一个亮点。

但由于格列美脲片申报生产资料中的质量标准(重庆市药品检验所复核：渝药检标字[2000]第30号)在溶出度检测项目上的溶剂、转速及取样时间的情况为：溶剂：无水乙醇加磷酸盐缓冲液；转速：100每分钟转；溶出取样时间：45分钟。按申报生产资料中的处方工艺进行试生产时，所制得产品在质量检验的溶出度项目上始终达不到要求，仅为50％左右(标准为：标示量的75％)，成为影响格列美脲片生产上市的一大难题。

另外，我们研究发现，格列美脲性质在氯仿中溶解，在乙醇或甲醇中极微溶解，在水或乙醚中几乎不溶，是一种疏水性及难溶性物质并且高温易分解。所以其制剂存在两大难题：1)在生产制成药用制剂的工艺过程中，技术难度较大，其溶出度不易达到质量标准；2)产品稳定性不易控制，制剂的有关物质在贮存期内难以满足质量标准的有关规定。

通过将格列美脲原料由原工艺资料中的100目细度，改为粉碎至200目细度，但其溶出度检测结果为70％～80％，仍不稳定；经调节崩解剂和辅料等处理方法都不能够改善其溶出度性状。

发明内容

本发明的目的是提供一种格列美脲片的制备方法，通过优化处方和生产工艺，解决了产品的工艺技术难题和产品长期稳定性问题，保证了产品质量，并使产品的溶出度检测项目和有关物质检测项目达到了良好控制水平，并使产品质量达到国内同类先进水平。

本发明的格列美脲片的制备方法，包括步骤：

(1)将难溶性药物格列美脲原料与亲水性辅料微粉硅胶采取微粉化方法共研磨，过80～100目筛，得微粉化的格列美脲与微粉硅胶混合粉末，其中，格列美脲与微粉硅胶的重量比为1∶1；

(2)将步骤(1)制备的混合粉末与填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂以及体积浓度为30％～40％的乙醇溶液混合在常温下混合15～20分钟，过18-24目筛制粒，颗粒于50～60℃干燥后20目筛整粒，检测含量，确定片重，压片，得格列美脲片。

所述步骤(2)中的混合粉末用量：混合粉末中的格列美脲原料占格列美脲片总重量的2.0％～4.0％。

所述步骤(2)中的填充剂分别是甘露醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉和淀粉，其分别占格列美脲片总重量的8.0％～12.0％、25.0％～34.0％、26.0％～34.0％和16.0％～20.0％。

所述步骤(2)中的崩解剂是羧甲基淀粉钠，其占格列美脲片总重量的4.0％～8.0％。

所述步骤(2)中的润滑剂是硬脂酸镁，其占格列美脲片总重量的0.05％～0.10％。

所述步骤(2)中的粘合剂是聚维酮，其占格列美脲片总重量的1.0％～2.0％。

所述步骤(2)中的乙醇溶液占格列美脲片总重量的15.0％～20.0％。

有益效果：

(1)选用适宜的微粉化技术，选用微粉硅胶与格列美脲原料用球磨机直接进行粉碎，使微粉硅胶充分包附于格列美脲表面，增加难溶性主药的表面积，既有利于格列美脲的粉碎，同时微粉硅胶表面的硅醇基吸附药物后，能增加疏水性粉粒表面的亲水性，提高粉末粒子表面的湿润性能，改善了格列美脲的疏水性，能够显著提高难溶性药物的崩解与溶出速率，提高片剂内原料药的溶出度，解决了格列美脲疏水性和难溶性以及高温易分解的难题；

(2)选择合适的溶剂及工艺条件，防止主药分解，控制片剂有关物质，提高产品贮存期内的质量稳定性；

(3)建立该产品的内控质量标准

对格列美脲片产品生产全过程中的工艺操作关键工序建立了控制标准，并对各中间产品建立了内控质量标准，以保证产品的内在质量。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1格外美脲片的制备

(1)将格列美脲原料与微粉硅胶采取微粉化方法共研磨，过100目筛，得微粉化的格列美脲与微粉硅胶混合粉末，其中，格列美脲与微粉硅胶的重量比为1∶1；

(2)将步骤(1)制备的混合粉末、甘露醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉和淀粉填充剂、聚维酮粘合剂、羧甲基淀粉钠崩解剂、硬脂酸镁润滑剂与体积浓度为35％的乙醇溶液在常温下混合15分钟，过20目筛制粒，颗粒于60℃干燥后20目筛整粒，检测颗粒含量，确定片重，压片，得格列美脲片。

其中，步骤(2)中的混合粉末用量：混合粉末中的格列美脲占格列美脲片总重量的3％，甘露醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉和淀粉分别占格列美脲片总重量的10.0％、30.0％、30.0％和17.0，聚维酮占格列美脲片总重量的1.5％，羧甲基淀粉钠占格列美脲片总重量的6.0％，硬脂酸镁占格列美脲片总重量的0.08％，乙醇溶液占格列美脲片总重量的16％。

实施例2格外美脲片检测

一.检测标准【国家药品监督管理局标准(试行)WS-102(X-087)-2001】

本品格外美脲(C₂₄H₃₄N₄O₅S)应为标示量的90.0％～110.0％。

【性状】

本品为白色片。

【鉴别】

(1)取本品细粉适量(约相当于格外美脲10mg)，置100ml量瓶中，加乙醇至刻度，超声溶解10分钟，滤过，取续滤液适量，用乙醇制成每1ml中含10μg的溶度，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)测定，在228nm的波长处有最大吸收。

(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与格外美脲对照品峰的保留时间一致。

【检查】有关物质取本品的细粉适量(约相当于格外美脲20mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声溶解10分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，精度量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加3ml0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(PH＝3.5，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(1)。另取4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺对照品与4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺基甲酸乙酯对照品各100mg，精密称定，分别用甲醇50ml超声溶解后，加流动相稀释制成每1ml中含1μg的溶液，作为对照品溶液(2)与(3)。检测波长为228nm.照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照品溶液(2)10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对照品溶液(2)峰高约为满量程的10％～15％，再精密量取对照溶液(1)、对照品溶液(3)与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图记录至主成分峰保留时间的2倍，如有保留时间与对照溶液(2)、(3)相应的杂质峰，其峰面积不得大于对照品溶液(2)、(3)的峰面积，其他杂质峰的峰面积的和不得大于对照溶液(1)的峰面积。

含量均匀度取本品1片，置10ml量瓶中，加甲醇适量，超声溶解10分钟，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇均，滤过，自“精密量取续滤液5ml和内标溶液2ml”起照含量测定项下的方法，依法测定，应符合规定(中国药典2000年版二部附录XE)。

溶出度取本品，照溶出度测定方法(中国药典2000年版二部附录X C第三法)，以0.02％三羟甲基氨基甲烷200ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取格列美脲对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇20ml，超声溶解10分钟，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，至50ml量瓶中，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液各10μl，照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定，色谱条件及系统适用性试验同含量测定项下，用外标法计算，即得，限度为标示量的75％，应符合规定。

其它应符合片剂项下的有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IA)。

【含量测定】

照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(PH3.5)(70∶30)为流动相；检测波长为228nm，理论板数按格列美脲峰计算应不低于1500，格列美脲峰与内标物质峰的分离度应符合要求。

内标溶液的制备取3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并吡啶，加甲醇制成每1ml中含0.30mg的溶液，即得。

测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于格外美脲12mg)，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声溶解10分钟，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml和标溶液2ml，置25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，另取经105℃干燥至恒重的格外美脲对照品约12mg精密称定，同法测定。按内标法以峰面积计算，即得。

二.样品检测

样品：实施例1制备的格外美脲片(2mg/片)，批号：(1)011101；(2)011102；(3)011103

检品数量：各2盒

检测单位：上海药品检验所

按照上述检测标准经检测，结果见表1，均符合规定。

表1

综上所述，采用本发明的方法，已使格列美脲片的溶出度达到90％以上，且经试生产验证，格列美脲片成品的溶出度能稳定地达到标准，产品质量稳定。

Claims (7)

1.一种格列美脲片的制备方法，包括步骤：

(1)将格列美脲原料与微粉硅胶采取微粉化方法共研磨，过80～100目筛，得微粉化的格列美脲与微粉硅胶混合粉末，其中，格列美脲与微粉硅胶的重量比为1∶1；

(2)将步骤(1)制备的混合粉末与填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂以及体积浓度为30％～40％的乙醇溶液在常温下混合15～20分钟，过18-24目筛制粒，颗粒于50～60℃干燥后20目筛整粒，检测含量，确定片重，压片，得格列美脲片。

2.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的混合粉末用量：混合粉末中的格列美脲原料占格列美脲片总重量的2.0％～4.0％。

3.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的填充剂分别是甘露醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉和淀粉，其分别占格列美脲片总重量的8.0％～12.0％、25.0％～34.0％、26.0％～34.0％和16.0％～20.0％。

4.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的崩解剂是羧甲基淀粉钠，其占格列美脲片总重量的4.0％～8.0％。

5.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的润滑剂是硬脂酸镁，其占格列美脲片总重量的0.05％～0.10％。

6.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的粘合剂是聚维酮，其占格列美脲片总重量的1.0％～2.0％。

7.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的乙醇溶液占格列美脲片总重量的15.0％～20.0％。