CN102319245A - 一种含有瑞格列奈和盐酸二甲双胍的组合物及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有瑞格列奈和盐酸二甲双胍的组合物及其制备方法，属于医药技术领域。本发明公开的瑞格列奈二甲双胍组合物由瑞格列奈、二甲双胍、填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂和润滑剂组成，其中瑞格列奈是以水溶液形式加入到二甲双胍和辅料中进行湿法制粒，本工艺简单、高效、辅料用量较少，解决了瑞格列奈用量小造成的含量均匀度问题，提高了溶出度，且制剂单位量较小，可用于工业化大生产。

Description

一种含有瑞格列奈和盐酸二甲双胍的组合物及其制备

技术领域

本发明主要涉及一种含有瑞格列奈和盐酸二甲双胍的组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

 

背景技术

瑞格列奈类降糖药是胰岛素促泌剂，其调节餐后血糖效果好，所以又名“餐后血糖调节剂”，发生低血糖的几率较磺脲类药物少。其特点是药物代谢快，因此，合并轻度肝损害和肾损害的糖尿病患者也能服用。盐酸二甲双胍是目前世界上发达国家仍在普遍使用的口服类抗高血糖药物，也是2型糖尿病患者特别是肥胖型患者的首选药物，二甲双胍是通过抑制肝脏产生葡萄糖和增加周围组织对胰岛素的敏感性、增加胰岛素介导的葡萄糖利用而降低血糖。

瑞格列奈，针对餐后血糖；二甲双胍，针对空腹血糖。联合用药可以发挥它们互补的作用，临床上也常将两个药物用于联合治疗。国内外都有大量瑞格列奈和二甲双胍临床上联合用药的文献报道。瑞格列奈二甲双胍片结合了两种作用机制的降血糖药物，更好地控制2型糖尿病病人的血糖。

瑞格列奈二甲双胍片，由丹麦诺和诺德公司开发，商品名为PrandiMet，并于2008年6月首次在美国批准上市，用于成人2型糖尿病的治疗。分两个规格，分别是瑞格列奈/盐酸二甲双胍1mg/500mg和瑞格列奈/盐酸二甲双胍2mg/500mg。尚未在我国进口上市。           

在瑞格列奈和盐酸二甲双胍的复方制剂研制中，瑞格列奈和盐酸二甲双胍均为速释成分，两个主药成分比例悬殊，瑞格列奈的含量均匀度较难控制。混合工艺一般采用等量递加法，但其操作繁琐，生产效率低，难以达到满意的效果。瑞格列奈水溶性极差，一般采用有机溶剂溶解，这种工艺容易产生有机溶剂残留和安全问题。盐酸二甲双胍在复方中的用量为500mg，为了控制片子的大小，增加患者的顺应性，应尽可能的减少辅料的用量，另一方面盐酸二甲双胍可压性和可塑性较差。所以，寻找一种简单可行、添加辅料少、生产效率高的处方、工艺以及生产方法，解决瑞格列奈含量均匀度问题、二甲双胍可压性问题、提高溶出度的问题显得十分迫切。

 

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中很难将含量极低的瑞格列奈与大剂量的盐酸二甲双胍均匀混匀制备成制剂的技术缺陷，提供一种制剂性质稳定的口服制剂，同时提供一种制备此稳定性质制剂的简单高效的工艺，以适合工业化大生产。

本发明公开了一种含瑞格列奈和盐酸二甲双胍的组合物，按质量计，包括：

盐酸二甲双胍      500份

瑞格列奈          0.5～2份

填充剂            5～20份

崩解剂            20～60份

粘合剂            20～60份

助溶剂            0.5～2份

润滑剂            0.5～5份

其中所述的填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、微晶纤维素类或淀粉中的一种或多种；其中优选微晶纤维素。

其中所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉中的一种或多种；其中优选交联聚维酮。

其中所述的粘合剂选自淀粉浆、明胶、羧甲基纤维素钠或聚维酮K30中的一种或多种；其中优选为聚维酮K30。

其中所述的助溶剂选自葡甲胺、泊洛沙姆188中的一种或多种，其中优选为葡甲胺。

其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或月桂醇硫酸钠中的一种或多种，其中优选为硬脂酸镁。

这一组合物可以制成片剂或胶囊，优选为片剂。

本发明还公开了一种瑞格列奈二甲双胍组合物的制备方法，在其制备过程中最重要的是将瑞格列奈和葡甲胺的混合物制备成水溶液，同时将水溶液温度控制在50～80℃。

具体地说，制备含瑞格列奈二甲双胍组合物的方法，包括以下步骤：

A.   除瑞格列奈和葡甲胺外的原辅料分别过筛、备用；

B.   称取处方量的瑞格列奈和葡甲胺，加入热水，搅拌溶解至清；上述溶液再加入3/40总处方量的聚维酮K-30使溶解，补加热水，制成浓度为5%（g/g）的聚维酮K-30水溶液；其中所述的水溶液温度为50～80℃；

C.   称取处方量盐酸二甲双胍、微晶纤维素、17/40总处方量的聚维酮k-30和3/5总处方量的交联聚维酮置快速制粒机，混匀，加入步骤B的溶液进行湿法制粒；

D.   干燥、整粒：将步骤C的湿颗粒取出，约50℃干燥至颗粒水分<5%，整粒；

E.   外加、总混：将步骤D的颗粒加入剩余的聚维酮K-30和交联聚维酮以及硬脂酸镁，混合均匀，以制剂常规工艺制成片剂或胶囊。 

 组合物经制粒后，可以采用制剂领域的常规制剂方法，添加常用的药物辅料后，制备成多种口服制剂，如胶囊剂、片剂等。但胶囊剂因药物活性成份量大，患者服用、携带不太方便，故以片剂为佳。用本发明中处方工艺制得的制剂，其两个主药成分溶出速度都能达到快速释放。

由于瑞格列奈含量很小，与另一组分二甲双胍的重量比甚至达到了1：1000，因此瑞格列奈的含量均匀度很难保证。如果采用常规的等量递增混匀法，不仅费时费力，增加劳动成本，效果也不理想。经过摸索，采用将瑞格列奈预先加入葡甲胺配成溶液加入到二甲双胍和辅料中进行湿法制粒，取得了意想不到的效果，制备的制剂含量均匀度好、溶出度高。本发明在制备瑞格列奈溶液时也采取了非常规的方法，因为瑞格列奈原料水溶性极差，如果以有机溶剂溶解，容易产生有机溶剂残留和安全、环保等问题，为了达到以水作为溶剂的目的，在处方中加入葡甲胺以增加其水溶性，且控制水溶液温度在50～80℃，以免冷凝、影响均匀。

本发明通过优选药用辅料及它们间合理的处方配比，并辅以简单高效的制剂工艺，使得本组合物释放迅速；在解决了二甲双胍可压性问题的同时也解决了瑞格列奈由于规格小、片子大引起的含量均匀性问题，提供了一种溶出度高的瑞格列奈盐酸二甲双胍复方制剂。处方中辅料用量非常小，一是节约了成本，二是提高了患者的顺应性。

本发明对市售的诺和诺德公司产品（商品名：PrandiMet,1mg批号CX806A,2mg批号CZ805A，以下同）检测，其片重为660mg，而本发明中片重与国外片相当甚至更小；通过检测实施例样品及国外诺和诺德公司市售产品的溶出度及含量均匀度，结果显示本发明所制备的产品溶出度较国外诺和诺德公司产品快、含量均匀度相当。

本发明所述的瑞格列奈盐酸二甲双胍组合物及其制备方法，其技术效果主要体现在：（1）本发明采用合理的原辅料比例，解决了瑞格列奈含量小不易混匀的问题，提供了稳定性良好的瑞格列奈盐酸二甲双胍组合物；（2）本发明采用简单高效的制备工艺，可以通过设备技术要求低、工业化大生产基础广泛的湿法制粒工艺生产出具有显著临床疗效的瑞格列奈盐酸二甲双胍口服固体制剂，所制得的制剂溶出比市售产品快；（3）通过采用合理的原辅料及制备方法，使得水溶性极差的瑞格列奈在制备过程中避免了使用有机溶剂溶解引起的有机残留和安全、环保等问题。

附图说明

图1为三批样品及市售品溶出曲线

具体实施例

 [0024] 实施例1：

                                                 

制备工艺：

A、除瑞格列奈和葡甲胺外的原辅料分别过筛、备用；

B、称取处方量的瑞格列奈和葡甲胺，加入热水，搅拌溶解至清；上述溶液再加入聚维酮K-30（制备溶液）使溶解，补加热水，制成浓度为5%（g/g）的聚维酮K-30水溶液；水溶液温度为50℃；

C、称取处方量盐酸二甲双胍、微晶纤维素、聚维酮k-30（内加）和交联聚维酮（内加）置快速制粒机，混匀，加入步骤B的溶液进行湿法制粒；

D、干燥、整粒：将步骤C的湿颗粒取出，约50℃干燥至颗粒水分<5%，整粒；

E、外加、总混：将步骤D的颗粒加入聚维酮K-30（外加）和交联聚维酮（外加）以及硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣，即得样品1。 

 

实施例2：  

      

     

制备工艺：

A、除瑞格列奈和葡甲胺外的原辅料分别过筛、备用；

B、称取处方量的瑞格列奈和葡甲胺，加入热水，搅拌溶解至清；上述溶液再加入聚维酮K-30（制备溶液）使溶解，补加热水，制成浓度为5%（g/g）的聚维酮K-30水溶液；水溶液温度为65℃；

C、称取处方量盐酸二甲双胍、微晶纤维素、聚维酮k-30（内加）和交联聚维酮（内加）置快速制粒机，混匀，加入步骤B的溶液进行湿法制粒；

D、干燥、整粒：将步骤C的湿颗粒取出，约50℃干燥至颗粒水分<5%，整粒；

E、外加、总混：将步骤D的颗粒加入聚维酮K-30（外加）和交联聚维酮（外加）以及硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣，即得样品2。

 

实施例3：

制备工艺：

A、除瑞格列奈和葡甲胺外的原辅料分别过筛、备用；

B、称取处方量的瑞格列奈和葡甲胺，加入热水，搅拌溶解至清；上述溶液再加入聚维酮K-30（制备溶液）使溶解，补加热水，制成浓度为5%（g/g）的聚维酮K-30水溶液；水溶液温度为70℃；

C、称取处方量盐酸二甲双胍、微晶纤维素、聚维酮k-30（内加）和交联聚维酮（内加）置快速制粒机，混匀，加入步骤B的溶液进行湿法制粒；

D、干燥、整粒：将步骤C的湿颗粒取出，约50℃干燥至颗粒水分<5%，整粒；

E、外加、总混：将步骤D的颗粒加入聚维酮K-30（外加）和交联聚维酮（外加）以及硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣，即得样品3。

 

实施例4：

 

制备工艺：

A、除瑞格列奈和葡甲胺外的原辅料分别过筛、备用；

B、称取处方量的瑞格列奈和葡甲胺，加入热水，搅拌溶解至清；上述溶液再加入聚维酮K-30（制备溶液）使溶解，补加热水，制成浓度为5%（g/g）的聚维酮K-30水溶液；水溶液温度为75℃；

C、称取处方量盐酸二甲双胍、微晶纤维素、聚维酮k-30（内加）和交联聚维酮（内加）置快速制粒机，混匀，加入步骤B的溶液进行湿法制粒；

D、干燥、整粒：将步骤C的湿颗粒取出，约50℃干燥至颗粒水分<5%，整粒；

E、外加、总混：将步骤D的颗粒加入聚维酮K-30（外加）和交联聚维酮（外加）以及硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣，即得样品4.

实施例5

 

 制备工艺：

A、除瑞格列奈和葡甲胺外的原辅料分别过筛、备用；

B、称取处方量的瑞格列奈和葡甲胺，加入热水，搅拌溶解至清；上述溶液再加入聚维酮K-30（制备溶液）使溶解，补加热水，制成浓度为5%（g/g）的聚维酮K-30水溶液；水溶液温度为80℃；

C、称取处方量盐酸二甲双胍、微晶纤维素、聚维酮k-30（内加）和交联聚维酮（内加）置快速制粒机，混匀，加入步骤B的溶液进行湿法制粒；

D、干燥、整粒：将步骤C的湿颗粒取出，约50℃干燥至颗粒水分<5%，整粒；

E、外加、总混：将步骤D的颗粒加入聚维酮K-30（外加）和交联聚维酮（外加）以及硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得样品5。

 

实施例6

 

 制备工艺：

A、除瑞格列奈和葡甲胺外的原辅料分别过筛、备用；

B、称取处方量的瑞格列奈和葡甲胺，加入热水，搅拌溶解至清；上述溶液再加入聚维酮K-30（制备溶液）使溶解，补加热水，制成浓度为5%（g/g）的聚维酮K-30水溶液；水溶液温度为70℃；

C、称取处方量盐酸二甲双胍、微晶纤维素、聚维酮k-30（内加）和交联聚维酮（内加）置快速制粒机，混匀，加入步骤B的溶液进行湿法制粒；

D、干燥、整粒：将步骤C的湿颗粒取出，约50℃干燥至颗粒水分<5%，整粒；

E、外加、总混：将步骤D的颗粒加入聚维酮K-30（外加）和交联聚维酮（外加）以及硬脂酸镁，混合均匀，装胶囊，即得样品6。

 

实施例7：溶出度对比试验和含量均匀度检测

溶出度

取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液20ml，滤过，续滤液备用。

瑞格列奈  取上述溶液，照含量测定项下的色谱条件，进样体积为100ml，记录色谱图；另取瑞格列奈对照品适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml含1.1mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，计算每片的溶出量。

盐酸二甲双胍  精密量取备用续滤液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）在230nm的波长处测定其吸光度；另取盐酸二甲双胍对照品适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml含0.56mg的溶液，精密量取上述溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，计算出每片的溶出量。

对样品1、2、3、4、5、6进行试验分析，见表1

                 表1：六批样品及市售品的含量均匀度及溶出度

样品1、2、3、4、5、6检验后结果显示，各项质量指标良好，尤其是瑞格列奈的含量均匀度也比较理想，说明用此工艺能较好地解决瑞格列奈的含量均匀度问题。与市售的诺和诺德公司产品相比，本申请生产的产品在含量均匀度上与市售品相当。

 

实施例8

取样品1、2、3与市售品（诺和诺德公司产品1mg(CX806A)）分别照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录

 C第二法）测定，转速为每分钟50转，溶出介质为900ml 0.1mol/L盐酸溶液，分别在5min、10min、15min、30min、45min取样，取溶液10ml，滤过，并即时补充37℃溶出介质10ml，续滤液按溶出检测方法检测（同上），计算累积溶出度，分别绘制溶出曲线，见图1，具体溶出度见表2。

               表2：三批样品及市售品溶出度

 

     结论：三批样品与被市售品溶出曲线比较，溶出都比市售品快，可以更快的起效。

Claims (6)

1.一种含有瑞格列奈和盐酸二甲双胍的组合物，按质量计，包括以下组份：

盐酸二甲双胍      500份

瑞格列奈          0.5～2份

填充剂            5～20份

崩解剂            30～60份

粘合剂            30～60份

助溶剂            0.5～2份

润滑剂            0.5～5份

其中所述的填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联聚维酮，粘合剂为聚维酮K30，助溶剂为葡甲胺，润滑剂为硬脂酸镁。

2. 由权利要求1所述的组合物制成片剂或胶囊。

3.如权利要求2所述的制剂，其特征为片剂。

4..一种制备权利1所述组合物的方法，其特征在于将瑞格列奈制备成水溶液。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于瑞格列奈和葡甲胺配成水溶液，且水溶液温度为50～80℃。

6. 如权利要求4所述的制备方法，包括以下步骤：

A.   除瑞格列奈和葡甲胺外的原辅料分别过筛、备用；

B.   称取处方量的瑞格列奈和葡甲胺，加入热水，搅拌溶解至清；上述溶液再加入3/40总处方量的聚维酮K-30使溶解，补加热水，制成浓度为5%（g/g）的聚维酮K-30水溶液；其中所述的水溶液温度为50～80℃；

C.   称取处方量盐酸二甲双胍、微晶纤维素、17/40总处方量的聚维酮k-30和3/5总处方量的交联聚维酮置快速制粒机，混匀，加入步骤B的溶液进行湿法制粒；

D.   干燥、整粒：将步骤C的湿颗粒取出，约50℃干燥至颗粒水分<5%，整粒；

E.   外加、总混：将步骤D的颗粒加入剩余的聚维酮K-30和交联聚维酮以及硬脂酸镁，混合均匀，以制剂常规工艺制成片剂或胶囊。

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