CN104337811A - 瑞格列奈-盐酸二甲双胍片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的处方及其制剂工艺。尤其使用固体分散体水溶液技术，只要用普通的湿法制粒，即解决了瑞格列奈不溶于水的问题且溶出及有关物质都要优于国外品。使用微晶纤维素和山梨醇作为填充剂，交联聚维酮作崩解剂，PVPk30作粘合剂，二氧化硅作润滑剂，葡甲胺作咸性剂，泊洛沙姆188作为增溶剂。本发明制得的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片使用辅料较少，能保持较高溶出性能及较高稳定性，制剂工艺简单，工艺成本较低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，尤其涉及一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍片处方及其制剂工艺，属于医药技术领域。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特征的内分泌代谢性疾病，常常导致人体各种组织，特别是眼睛、肾脏、神经、心脏及血管的损伤、功能缺陷和衰竭。随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率也呈全面上升趋势。目前，糖尿病的发病机制还不十分清楚，但是根据患者显示出的病理学特点可以分为两类：I型糖尿病，即胰岛素依赖型(IDDM)必须依赖外源性胰岛素来维持生活活动，II型糖尿病，即非胰岛素依赖型(NIDDM)，这类糖尿病患者不必依赖外源性胰岛素，多为成年人，大多为肥胖者。II型糖尿病患者大约占80％以上。
瑞格列奈是一种非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，本品与胰岛细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，降低II型糖尿病患者的血糖和糖合血红蛋白水平，不会在组织中蓄积，具有较好的安全性。盐酸二甲双胍并不直接刺激胰岛B细胞的胰岛素分泌，而是通过抑制肠道对葡萄糖的吸收、肝细胞的糖原异生和改善机体对胰岛素敏感性，增加脂肪、肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可明显降低空腹及餐后血糖且不会引起低血糖。由于瑞格列奈与盐酸二甲双胍在降血糖方面具有协同作用且作用机制互补。
虽然国外已经有瑞格列奈-盐酸二甲双胍普通片上市，但制剂工艺过于繁琐，辅料成分太多，制剂成本较高。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是，提供一种辅料较少但仍能保持较高溶出性能及较高稳定性瑞格列奈-盐酸二甲双胍片
本发明所要解决的第二个技术问题是，提供上述瑞格列奈-盐酸二甲双胍片制备工艺简单，工艺成本较低的制剂工艺。
为了解决上述问题，本发明提供了一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍片，其特征在于，每10000片瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：
500mg/2mg规格
500mg/1mg规格
作为一个优选方案，每10000片瑞格列奈-盐酸二甲双胍片，其特征在于，每10000片瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：500mg/2mg规格
作为一个优选方案，每10000片瑞格列奈-盐酸二甲双胍片，其特征在于，每10000片瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：500mg/1mg规格
2.瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的制剂工艺，包括以下步骤：
(1)按处方量称取上述物质，所述处方量是指权利要求1或2或3所述物质及含量；
(2)将微晶纤维素，山梨醇，交联聚维酮，PVPk30分别过80目筛网，混合均匀；
(3)将盐酸二甲双胍过100目筛网，将步聚(2)获得的混合物按等量递增法与盐酸二甲双胍混合均匀，投入湿法混合制粒机中，搅拌10～20分钟；
(4)称取纯化水适量，水浴加热至60℃，分别将处方量的葡甲胺、泊洛沙姆188、PVPk30溶于60℃纯化水中并搅拌；
(5)将步聚(4)的溶液加入湿法混合制粒机中，搅拌5～10分钟，制成软材；
(6)用摇摆颗粒机过30目筛目，制得湿颗粒；
(7)55～65℃烘厢中干燥1.5～2小时，干燥颗粒摇摆颗粒机24目整粒；
(8)二氧化硅过80目筛，干颗粒加入处方量的二氧化硅，三维混合机混合10分钟；
(9)颗粒含水量控制在1％以下；
(10)异形冲压片，硬度控制在10-12KG；
(11)包胃溶性薄膜衣，增重3％左右；
(12)高密度聚乙烯瓶包装；
本发明的优点在于，本发明公开的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片配方中使用辅料较少，制剂工艺简单，尤其使用固体分散体水溶液技术，制剂工艺简单，只要用普通的湿法制粒，即解决了瑞格列奈不溶于水的问题且溶出及有关物质都要优于国外品。使用微晶纤维素和山梨醇作为填充剂，交联聚维酮作崩解剂，PVPk30作粘合剂，二氧化硅作润滑剂，葡甲胺作咸性剂，泊洛沙姆188作为增溶剂。
具体实施方式
下面对本发明提供的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的制剂工艺的具体实施方式做详细说明。
复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的检测依据(参考国家食品药品监督管理局进口药品注册标准JX20110021)
本品含瑞格列奈(C27H36N2O4)与盐酸二甲双胍(C4H11N5·HCl)均应为标示量的95.0％～105.0％。
【鉴别】(1)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与瑞格列奈对照品溶液主峰的保留时间一致。
(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与盐酸二甲双胍对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】含量均匀度取本品1片，置25ml量瓶中，加入溶剂(注1)适量并加入磁性搅拌子，磁力搅拌1小时，取出磁性搅拌子，并用溶剂(注1)冲洗，合并冲洗液至同一量瓶中，用溶剂(注1)稀释至刻度，摇匀，静置至上清液澄清，取上清液滤过，取续滤液作为供试品溶液，照含量测定项下的方法测定瑞格列奈的含量，应符合规定(中国药典2010年版二部附录X E)。
溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以枸橼酸磷酸盐缓冲液(pH5.0)[注2]900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，15分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液分别进行下述测定。
瑞格列奈照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液
(pH2.3)[注3]-乙腈-甲醇(40∶49∶11)为流动相；柱温为40℃；流速为1.0ml/min；采用荧光检测器，激发波长为244nm；发射波长为348nm。重复进样系统适用性试验溶液5次，瑞格列奈峰的保留时间不得小于1.5min；瑞格列奈峰面积的相对标准偏差不得过2.0％；拖尾因子应为0.8～1.5。
测定法称取瑞格列奈对照品约22mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液A。精密量取对照品溶液A5ml，置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液B。精密量取对照品溶液B3ml、20ml、22ml分别置100ml、200ml、100ml量瓶中，分别加入甲醇20ml、40ml、10ml，再加入溶出介质至量瓶体积的80％左右，放冷至室温，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，即配制成浓度分别为0.33μg/ml、1.1μg/ml、2.42μg/ml瑞格列奈标准曲线溶液。以标准曲线中间浓度的溶液作为系统适用性试验溶液。分别精密量取瑞格列奈标准曲线溶液各20μl，注入液相色谱仪，以峰面积对浓度作图，计算回归方程，瑞格列奈标准曲线的相关系数应大于0.999。取续滤液作为供试品溶液，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算每片中瑞格列奈的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。
盐酸二甲双胍取续滤液2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在233nm的波长处测定吸光度；另取盐酸二甲双胍对照品50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加入溶出介质适量使盐酸二甲双胍溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算每片中盐酸二甲双胍的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。
瑞格列奈有关物质照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液
(pH3.2)[注4]为流动相A，以磷酸盐缓冲液(pH3.2)-乙腈(30∶70)为流动相B；柱温为40℃；流速为1.5ml/min，按下表进行线性梯度洗脱；使用荧光检测器，激发波长为244nm；发射波长为348nm。
另取瑞格列奈对照品50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加入甲醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为瑞格列奈对照品贮备液；分别取杂质II、杂质IV和杂质VI各6mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，加入乙醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀；作为各杂质对照品贮备液；分别精密量取瑞格列奈对照品贮备液2ml以及上述各杂质对照品贮备液各0.1ml，置同一200ml量瓶中，用溶剂(注1)稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液；精密量取系统适用性试验溶液1ml，置1000ml量瓶中，用溶剂(注1)稀释至刻度，作为灵敏度试验溶液。取系统适用性试验溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，瑞格列奈峰的保留时间应在15～23分钟之间；各峰之间的分离度应符合要求；重复进样灵敏度试验溶液3次，瑞格列奈峰面积的相对标准偏差不得过10％。
测定法取本品10片，置100ml量瓶中，加入溶剂(注1)适量并加入磁性搅拌子，磁力搅拌1小时，取出磁性搅拌子，并用溶剂(注1)冲洗，合并冲洗液至同一量瓶中，用溶剂(注1)稀释至刻度，摇匀，静置至上清液显澄清，取上清液滤过，取续滤液1ml，置10ml量瓶中，用溶剂(注1)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中扣除溶剂峰和空白辅料峰(见附图2)，如显杂质峰，按下式以峰面积计算，杂质II、杂质IV和杂质VI不得过0.2％，其他单个杂质不得过0.2％，杂质总量不得过0.5％。
杂质含量(％)＝杂质色谱峰面积/(瑞格列奈色谱峰面积*RRF)*100％
盐酸二甲双胍有关物质供试品溶液同含量测定项下的供试品溶液。除检测波长为外，其他照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，按下式以峰面积计算，杂质A不得过0.02％，杂质B、杂质C、杂质D和杂质E不得过0.1％，其他单个杂质不得过0.1％，杂质总量不得过0.6％。
杂质含量(％)＝杂质色谱峰面积/(盐酸二甲双胍色谱峰面积*RRF)*100％
干燥失重取本品10片，研细，精密称取细粉适量，于105℃干燥3小时，减失重量不得过2.5％(中国药典2010年版二部附录VIII L)。其他应符合片剂项下有关的各项规(中国药典2010年版二部附录IA)。
【含量测定】瑞格列奈照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(pH3.2)[注4]-乙腈(44∶56)为流动相；柱温为40℃；流速为1.0ml/min；检测波长为245nm重复进样系统适用性溶液5次，瑞格列奈峰面积的相对标准偏差应不得过2.0％。
测定法取瑞格列奈对照品适量，精密称定，用流动相为溶剂，制备一系列的瑞格列奈标准曲线溶液(至少应配制三个浓度)，浓度范维在32～128μg/ml内，以标准曲线中间浓度的溶液作为系统适用性试验溶液，精密量取瑞格列奈标准曲线溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，以峰面积对浓度作图，计算回归方程，瑞格列奈标准曲线的相关系数应大于0.999。取本品8片，置100ml量瓶中，加入溶剂适量，加入磁性搅拌子，磁力搅拌1小时，取出磁性搅拌子，并用溶剂(注1)冲洗，合并冲洗液至同一量瓶中，用溶剂(注1)稀释至刻度，摇匀，静置至上清液显澄清，取上清液滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取供试品溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算每片中瑞格列奈的含量。
盐酸二甲双胍照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂(如：Capcell Pak5μ SCX UG80A，4.6×150mm或其他同等的色谱柱)；以0.35mol/L的磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值为3.0)为流动相；柱温为40℃；流速为1.0ml/min；检测波长为230nm。取盐酸二甲双胍杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E各5.0mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，加入流动相适量使盐酸二甲双胍的各杂质均溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取上述杂质溶液各0.5ml以及盐酸二甲双胍对照品贮备液5ml，置同一100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液；精密量取系统适用性试验溶液0.5ml，置1000ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度试验溶液；取系统适用性试验溶液20μl，注入色谱仪，记录色谱图(系统适用性色谱图见图3)，盐酸二甲双胍峰的保留时间应在5.8～7.5分钟之间；各峰之间的分离度应符合要求；重复进样灵敏度试验溶液3次，盐酸二甲双胍峰面积的相对标准偏差应不得过10％。重复进样盐酸二甲双胍中间浓度对照品溶液5次，盐酸二甲双胍峰面积的相对标准偏差应不得过1.5％。
测定法取盐酸二甲双胍对照品250mg，精密称定，置50ml量瓶中，加入流动相适量使溶解并用水稀释至刻度，摇匀，作为盐酸二甲双胍对照品贮备液；取盐酸二甲双胍对照品贮备液适量，用流动相在125～375μg/ml的浓度范维内制备一系列盐酸二甲双胍的标准曲线溶液(至少应配制三个浓度)，分别精密量取盐酸二甲双胍标准曲线溶液各20μl，注入液相色谱仪，以浓度对峰面积作图，计算回归方程，盐酸二甲双胍标准曲线的相关系数应大于0.999。取本品10片，置1000ml量瓶中，加入流动相适量，加入磁性搅拌子，磁力搅拌1小时。用流动相稀释至刻度，摇匀，静置至上清液显澄清，取上清液滤过，取续滤液5ml，置100ml的量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，计算供试品中盐酸二甲双胍的含量，即得。
【注1】：溶剂：乙醇-水(1∶1)
【注2】：枸橼酸/磷酸盐缓冲液(pH5.0)：称取枸橼酸10.3g和磷酸氢二钠二水合物18.16g，加水950ml使溶解，用水稀释至1000ml。
【注3】：磷酸盐缓冲液(pH2.3)：称取磷酸二氢钾1.5g，加入950ml水使溶解，用磷酸调节pH值至2.3，用水稀释至1000ml。
【注4】：磷酸盐缓冲液(pH3.2)：称取磷酸二氢钾4g，加入950ml的水，用磷酸调节pH值至3.2，用水稀释至1000ml。
实施例1、瑞格列奈-盐酸二甲双胍片处方的筛选
早期的试制过程中，曾考虑原料与辅料混合后湿法制粒，因溶出度达不到要求，后来经常摸索，现将瑞格列奈与葡甲胺、泊洛沙姆188、及少量的PVPk30一起以固体分散体水溶液的粘合剂的形式加入，其溶出度可以达到98％以上，有关物质完全合格。
包材的选择
瑞格列奈-盐酸二甲双胍片对于光照、高温、高湿的环境都十分敏感，因此在内包材的选择时，单铝有色泡罩包装。泡罩包装的最大优点是便于携带，可以减少药品在携带和服用进程中造成的污染，而且泡罩包装在气体阻隔性、透湿性、卫生安全性、生产效率、剂量准确性和延长药品的体质期等方面也具有很大的优势。
实施例2、瑞格列奈-盐酸二甲双胍片制剂工艺之一
每10000片规格500mg/2mg瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：
本实施例所述的瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的制备方法，包含以下步骤：
(1)称取盐酸二甲双胍5000g，微晶纤维素620g，山梨醇100g，PVPk30 200g，交联聚维酮280g，瑞格列奈20g，泊洛沙姆18840g，葡甲胺20g，PVPk305g，二氧化硅35g；
(2)将微晶纤维素，山梨醇，交联聚维酮，PVPk30分别过80目筛网，混合均匀；
(3)将盐酸二甲双胍过100目筛网，将步聚(2)获得的混合物分级扩散在盐酸二甲双胍中，投入湿法混合制粒机中，搅拌10～20分钟；
(4)称取纯化水适量，水浴加热至60℃，分别将处方量的葡甲胺、泊洛沙姆188、PVPk30溶于60℃纯化水中并搅拌；完全溶解后加入瑞格列奈搅拌使其完全溶解：
(5)将步聚(4)的溶液加入湿法混合制粒机中，搅拌5～10分钟，制成软材；
(6)用摇摆颗粒机过30目筛目，制得湿颗粒；
(7)55～65℃烘厢中干燥1.5～2小时，干燥颗粒摇摆颗粒机24目整粒；
(8)二氧化硅过80目筛，干颗粒加入处方量的二氧化硅，V型混合机混合20分钟；
(9)颗粒含水量控制在1％以下；
(10)异形冲压片，硬度控制在10-12KG
(11)包胃溶性薄膜衣，增重3％左右；；
(12)高密度聚乙烯瓶包装；
每10000片规格500mg/1mg瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：
本实施例所述的瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的制备方法，包含以下步骤：
(1)称取盐酸二甲双胍5000g，微晶纤维素620g，山梨醇100g，PVPk30 200g，交联聚维酮280g，瑞格列奈10g，泊洛沙姆18840g，葡甲胺20g，PVPk305g，二氧化硅35g；
(2)将微晶纤维素，山梨醇，交联聚维酮，PVPk30分别过80目筛网，混合均匀；
(3)将盐酸二甲双胍过100目筛网，将步聚(2)获得的混合物分级扩散在盐酸二甲双胍中，投入湿法混合制粒机中，搅拌10～20分钟；
(4)称取纯化水适量，水浴加热至60℃，分别将处方量的葡甲胺、泊洛沙姆188、PVPk30溶于60℃纯化水中并搅拌；完全溶解后加入瑞格列奈搅拌使其完全溶解：
(5)将步聚(4)的溶液加入湿法混合制粒机中，搅拌5～10分钟，制成软材；
(6)用摇摆颗粒机过30目筛目，制得湿颗粒；
(7)55～65℃烘厢中干燥1.5～2小时，干燥颗粒摇摆颗粒机24目整粒；
(8)二氧化硅过80目筛，干颗粒加入处方量的二氧化硅，三维混合机混合10分钟；
(9)颗粒含水量控制在1％以下；
(10)异形冲压片，硬度控制在10-12KG
(11)包胃溶性薄膜衣，增重3％左右；；
(12)高密度聚乙烯瓶包装；
将以上制备得到的瑞格列奈-盐酸二甲双胍片与上市样品进行质量特性对比试难验，用高效液相色谱法对含量、含量均匀量、溶出度及有关物质进行对比研究，结果见下表
质量特性主要项目对比研究结果
上述结果显示，我公司的自研产品各项指标均优于上市样品，在临床上使患者用药更安全。
实施例3、瑞格列奈-盐酸二甲双胍片制剂工艺之二
每10000片规格500mg/2mg复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：
本实施例所述的瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的制备方法，包含以下步骤：
(1)称取盐酸二甲双胍5000g，微晶纤维素620g，山梨醇100g，PVPk30 200g，交联聚维酮280g，瑞格列奈20g，泊洛沙姆18840g，葡甲胺20g，PVPk305g，二氧化硅35g；
(2)将微晶纤维素，山梨醇，交联聚维酮，PVPk30分别过80目筛网，混合均匀；
(3)将盐酸二甲双胍过100目筛网，将步聚(2)获得的混合物按等量递增法与盐酸二甲双胍混合均匀，投入湿法混合制粒机中，搅拌10～20分钟；
(4)称取纯化水适量，水浴加热至60℃，分别将处方量的葡甲胺溶于纯化水中并搅拌完全溶解后加入瑞格列奈搅拌使其完全溶解。泊洛沙姆188、PVPk30溶于另一份60℃纯化水中并搅拌使其完全溶解：
(5)将步聚(4)的溶液加入湿法混合制粒机中，搅拌5～10分钟，制成软材；
(6)用摇摆颗粒机过30目筛目，制得湿颗粒；
(7)55～65℃烘厢中干燥1.5～2小时，干燥颗粒摇摆颗粒机24目整粒；
(8)二氧化硅过80目筛，干颗粒加入处方量的二氧化硅，三维混合机混合10分钟；
(9)颗粒含水量控制在1％以下；
(10)异形冲压片，硬度控制在10-12KG
(11)包胃溶性薄膜衣，增重3％左右；
(12)高密度聚乙烯瓶包装；
每10000片规格500mg/1mg瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：
本实施例所述的瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的制备方法，包含以下步骤：
(1)称取盐酸二甲双胍5000g，微晶纤维素620g，山梨醇100g，PVPk30 200g，交联聚维酮280g，瑞格列奈10g，泊洛沙姆18840g，葡甲胺20g，PVPk305g，二氧化硅35g；
(2)将微晶纤维素，山梨醇，交联聚维酮，PVPk30分别过80目筛网，混合均匀；
(3)将盐酸二甲双胍过100目筛网，将步聚(2)获得的混合物按等量递增法与盐酸二甲双胍混合均匀，投入湿法混合制粒机中，搅拌10～20分钟；
(4)称取纯化水适量，水浴加热至60℃，分别将处方量的葡甲胺溶于纯化水中并搅拌完全溶解后加入瑞格列奈搅拌使其完全溶解。泊洛沙姆188、PVPk30溶于另一份60℃纯化水中并搅拌使其完全溶解：
(5)将步聚(4)的溶液加入湿法混合制粒机中，搅拌5～10分钟，制成软材；
(6)用摇摆颗粒机过30目筛目，制得湿颗粒；
(7)55～65℃烘厢中干燥1.5～2小时，干燥颗粒摇摆颗粒机24目整粒；
(8)二氧化硅过80目筛，干颗粒加入处方量的二氧化硅，三维混合机混合10分钟；
(9)颗粒含水量控制在1％以下；
(10)异形冲压片，硬度控制在10-12KG
(11)包胃溶性薄膜衣，增重3％左右；；
(12)高密度聚乙烯瓶包装；
实施例3、瑞格列奈-盐酸二甲双胍片制剂工艺之三
每10000片规格500mg/2mg复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：
本实施例所述的瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的制备方法，包含以下步骤：
(1)称取盐酸二甲双胍5000g，微晶纤维素680g，山梨醇100g，PVPk30 200g，交联聚维酮280g，瑞格列奈20g，泊洛沙姆18840g，葡甲胺20g，PVPk305g，二氧化硅35g；
(2)将微晶纤维素，山梨醇，交联聚维酮，PVPk30分别过80目筛网，混合均匀；
(3)将盐酸二甲双胍过100目筛网，将步聚(2)获得的混合物按等量递增法与盐酸二甲双胍混合均匀，投入湿法混合制粒机中，搅拌10～20分钟；
(4)称取纯化水适量，水浴加热至60℃，分别将处方量的葡甲胺、泊洛沙姆188、PVPk30溶于60℃纯化水中并搅拌；完全溶解后加入瑞格列奈搅拌使其完全溶解：
(5)将步聚(4)的溶液加入湿法混合制粒机中，搅拌5～10分钟，制成软材；
(6)用摇摆颗粒机过30目筛目，制得湿颗粒；
(7)55～65℃烘厢中干燥1.5～2小时，干燥颗粒摇摆颗粒机24目整粒；
(8)二氧化硅过80目筛，干颗粒加入处方量的二氧化硅，三维混合机混合10分钟；
(9)颗粒含水量控制在1％以下；
(10)异形冲压片，硬度控制在10-12KG
(11)包胃溶性薄膜衣，增重3％左右；
(12)高密度聚乙烯瓶包装；
每10000片规格500mg/1mg瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：
本实施例所述的瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的制备方法，包含以下步骤：
(1)称取盐酸二甲双胍5000g，微晶纤维素690g，山梨醇100g，PVPk30 200g，交联聚维酮280g，瑞格列奈10g，泊洛沙姆18840g，葡甲胺20g，PVPk305g，二氧化硅35g；
(2)将微晶纤维素，山梨醇，交联聚维酮，PVPk30分别过80目筛网，混合均匀；
(3)将盐酸二甲双胍过100目筛网，将步聚(2)获得的混合物按等量递增法与盐酸二甲双胍混合均匀，投入湿法混合制粒机中，搅拌10～20分钟；
(4)称取纯化水适量，水浴加热至60℃，分别将处方量的葡甲胺、泊洛沙姆188、PVPk30溶于60℃纯化水中并搅拌；完全溶解后加入瑞格列奈搅拌使其完全溶解：
(5)将步聚(4)的溶液加入湿法混合制粒机中，搅拌5～10分钟，制成软材；
(6)用摇摆颗粒机过30目筛目，制得湿颗粒；
(7)55～65℃烘厢中干燥1.5～2小时，干燥颗粒摇摆颗粒机24目整粒；
(8)二氧化硅过80目筛，干颗粒加入处方量的二氧化硅，三维混合机混合10分钟；
(9)颗粒含水量控制在1％以下；
(10)异形冲压片，硬度控制在10-12KG
(11)包胃溶性薄膜衣，增重3％左右；；
(12)高密度聚乙烯瓶包装；
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应当视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.瑞格列奈-盐酸二甲双胍片，其特征在于，每10000片瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：500mg/2mg规格
。
2.瑞格列奈-盐酸二甲双胍片，其特征在于，每10000片瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：500mg/1mg规格
。
3.根据权利要求1或2所述的一种复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片，其特征在于，每10000片规格500mg/2mg复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：
。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片，其特征在于，每10000片规格500mg/1mg复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片含有：
。
5.权利要求1或2或3或4所述的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的制剂工艺，，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按处方量称取上述物质，所述处方量是指权利要求1或2或3所述物质及含量；
(2)将微晶纤维素，山梨醇，交联聚维酮，PVPk30分别过80目筛网，混合均匀；
(3)将盐酸二甲双胍过100目筛网，将步聚(2)获得的混合物按等量递增法与盐酸二甲双胍混合均匀，投入湿法混合制粒机中，搅拌10～20分钟；
(4)称取纯化水适量，水浴加热至60℃，分别将处方量的葡甲胺、泊洛沙姆188、PVPk30溶于60℃纯化水中并搅拌；
(5)将步聚(4)的溶液加入湿法混合制粒机中，搅拌5～10分钟，制成软材；
(6)用摇摆颗粒机过30目筛目，制得湿颗粒；
(7)55～65℃烘厢中干燥1.5～2小时，干燥颗粒摇摆颗粒机24目整粒；
(8)二氧化硅过80目筛，干颗粒加入处方量的二氧化硅，三维混合机混合10分钟；
(9)颗粒含水量控制在1％以下；
(10)异形冲压片，硬度控制在10-12KG；
(11)包胃溶性薄膜衣，增重3％左右；
(12)高密度聚乙烯瓶包装。
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