CN104000792A - 一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片及其制备方法，其特征在于所述瑞替加滨胃内漂浮型缓释片主要包括瑞替加滨原料药及HPMC高分子缓释材料，所述的瑞替加滨占整个片重的50%-70%，在人工模拟胃液中持续漂浮时间大于12h；属于医药制剂技术领域。本发明的目的在于提供一种患者顺应性好、副作用小、且又能持久稳定血药浓度的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片。本发明的另一目的在于提供一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片的制备方法，该方法制备工艺重现性好、且生产效率高、制得的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片释放均一性好。

Description

一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片及其制备方法，属于医药制剂的技术领域。

背景技术

瑞替加滨是一种新型抗癫痫药物，其化学名为N-[2-氨基-4-（4-氟苄基氨基）-苯基]氨基甲酸乙酯，具有多重作用机制。研究表明，他具有神经元钾通道开放剂的作用，同时又作为钾离子通道的开启者和γ-氨基丁酸（GABA）的增强剂的作用。这使瑞替加滨可以从不同机制上控制癫痫的发作，缓解病情。其结构式为：

                                                              

瑞替加滨由德国Asta Medica公司首先研发，由葛兰素史克公司在2011年6月10日于美国上市，商品名Potiga，规格有50mg、200mg、300mg、400mg。目前国内尚没有瑞替加滨的任何制剂上市。

 由于瑞替加滨片为薄膜包衣的速释片，其半衰期相对较短（6-8h），患者用药频繁（每天3次），且服药剂量较大（600-1200mg/天），容易产生峰谷现象，引发头晕、嗜睡、疲乏、震颤等；而其缓释制剂采用了新的技术，在一定程度上改变了其在体内释放及吸收的过程，客服了口服普通制剂的缺点；与普通制剂相比它具有服药次数少，血药浓度峰谷波动值小，提高了患者的顺应性。

 而本发明经发明人大量实验研究，发现瑞替加滨原料药在酸中溶解度较高，而在pH=4.0以上的介质中几乎不溶，其溶解度见图1. 因而用活性物质做成的普通片剂溶出度较低，严重影响药物在人体中的生物利用度。另外其溶解度呈pH依赖性，在pH小于3.0以下有着较好的溶解度、通过对影响药物溶出度的因素进行深入研究，我们根据流体动力学平衡体系设计的胃内漂浮片以亲水凝胶为骨架材料，遇胃液后表面凝胶膨胀，形成一层屏障，可延缓骨架的水化速度以维持制剂的密度小于胃液而漂浮于胃液表面，延长制剂的体内滞留时间，并使吸收增加。

 有研究表明即使药物释放缓慢，其生物利用度也没有明显的提高，研究认为大多数口服药物主要在小肠上部的无菌部位被吸收，药物在无菌部位以溶液的状态存在的量越大，滞留时间越长，吸收的量也就越大，但药物在无菌部位的最短时间即药物的吸收的最短时间仅仅为2-3h，对于大多数缓释制剂来说显得太短，因此有必要延长这些缓释制剂在胃内的滞留时间，增加药物的吸收，提高药物的生物利用度，胃内漂浮型缓释制剂就是根据这种需要设计的新剂型。

发明内容

 本发明的目的在于提供一种患者顺应性好、副作用小、又能持久平稳维持血药浓度的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，提高患者的顺应性和治疗效果。

本发明的另一目的在于提供一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片的制备工艺，该工艺重现性好、生产效率高、制得的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片释放均一性较好。

本发明涉及一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于所述的胃内漂浮型缓释片中有效成分的含量在50%-70%之间，优选为60%。

本发明涉及一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于所述的胃内漂浮型缓释片中缓释骨架材料优选为羟丙甲纤维素K15m，其用量在18%-30%之间，优选为24%。

本发明涉及一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于所述的胃内漂浮型缓释片中制孔剂优选为乳糖、其用量在5%-15%之间，优选为10%。

本发明涉及一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于所述的胃内漂浮型缓释片中填充剂优选为微晶纤维素，其用量在3%-5%之间，优选为4%。

本发明涉及一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于所述的胃内漂浮型缓释片中发泡剂优选为碳酸氢钠，其用量在0.3%-0.7%之间，优选为0.5%。

本发明涉及一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于所述的胃内漂浮型缓释片中助膨剂优选为交联聚维酮，其用量在0.5%-1.5%之间，优选为1.0%。

本发明涉及一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于所述的胃内漂浮型缓释片中润滑剂优选为硬脂酸镁，其用量在0.5%-1.5%之间，优选为0.5%。 

附图说明

 图1.瑞替加滨原料药在不同pH介质中的溶解度。

 图2 瑞替加滨胃内漂浮型缓释片实施例释放曲线。

图3 三批放大样品释放曲线的对比。

具体实施方式

本发明用以下的实施例进行举例说明。应当理解，这些实施例仅是对本发明的具体说明，而不是限制本发明的范围。

实施例1-3

处方：见表1。

 表1 瑞替加滨胃内漂浮型缓释片实施例（用95%乙醇适量作为润湿剂、各制得500片）。

	实施例1	实施例2	实施例3
				瑞替加滨	150g	150g	150g
羟丙基纤维素k15m	45g	60g	75g
				乳糖	35g	25g	15g
微晶纤维素	15g	10g	5g
				碳酸氢钠	1.25g	1.25g	1.25g
交联聚维酮	2.5g	2.5g	2.5g
				硬脂酸镁	1.25g	1.25g	1.25g

 制备方法。

⒈物料的准备：将瑞替加滨（安徽万邦医药科技有限公司）微粉化，过200目筛；各辅料过80目筛。

⒉缓释颗粒的准备。

⑴ 混合、制粒。

a．将处方量的微晶纤维素101（安徽山和药用辅料有限公司）、乳糖（上海昌为药用辅料有限公司）、碳酸氢钠（国药集团化学试剂有限公司）、交联聚维酮（安徽山和药用辅料有限公司）加入湿法制粒机中混匀5min。

b．将处方量的瑞替加滨和羟丙甲纤维素K15m（安徽山和药用辅料有限公司）加入湿法制粒机中，混匀15min。

在湿法制粒机运行的状态下，加入适量的95%乙醇、得湿颗粒。

⑵干燥、整粒

将1所得到湿颗粒置于减压干燥箱中，监测水分至1-3%时，停止干燥并取出，并过40目筛进行整粒。

⑶终混：

取处方量的硬脂酸镁（安徽贝克生物制药有限公司）加入干颗粒中，混匀15min。

⒊压片。

将3中所制得的干颗粒于旋转压片机上压片，控制压力在3-4kg左右。［0032］为了考察本品的释放度，按照释放度测定法（《中国药典》2010版二部附录XD第一法），采用溶出度测定法第二装置，以盐酸溶液（9→1000）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在1h、2h、4h、6h、8h、12h分别取样10ml，并即时在操作容器中补液，滤过，分别取续滤液，照紫外-可见分光光度计（《中国药典》2010版二部附录 IV A）在293nm波长处测定吸光度。绘制释放曲线。另精密称取经105℃干燥1小时的瑞替加滨对照品约15mg，置于100ml容量瓶中，用0.1M盐酸稀释，作为对照品，同法测定吸光度。测的结果见图2。

采用实施例2的处方工艺放大3批样品（批号20131211、20131212、20131213，每批样品1000片），按照上述吸光度测定方法，分别测定三批样品的释放曲线，结果见图3说明该工艺的释放均一性非常好。 

瑞替加滨及术语说明

    本发明中，术语“瑞替加滨”、“活性物质”、可互换使用，该术语还包括瑞替加滨及其药学上可接受的盐、水合物；

本发明中，所提到的瑞替加滨速释片品为葛兰素史克公司研发，而原料药是自制品，具体例子是安徽万邦医药科技有限公司自主研发的瑞替加滨原料药；

本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人或动物而无过度不良反应（如毒性、刺激性和变态反应），即有合理效益/风险比的物质。

Claims (11)

1.一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于含有的主要成分包括：瑞替加滨、缓释骨架材料、及任选的药学上可接受的其他载体或赋形剂。

2.如权利要求1所述的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于，所述的瑞替加滨包括瑞替加滨原料药或药学上可接受的盐、溶剂合物及水合物。

3.如权利要求1所述的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于，所述的缓释骨架材料选自：纤维素衍生物、卡波姆、海藻酸钠或它们的组合。

4.如权利要求1所述的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于，任选的药学上可接受的其他载体或赋形剂为选自下组中的一种或多种：填充剂、制孔剂、发泡剂、助膨剂、或润滑剂。

5.如权利要求1所述的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于，任选的药学上可接受的其他载体或赋形剂中的填充剂包括：乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或它们的组合，优选为微晶纤维素。

6.如权利要求1所述的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于，任选的药学上可接受的其他载体或赋形剂中的制孔剂包括：乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或它们的组合，优选为乳糖。

7.如权利要求1所述的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于，任选的药学上可接受的其他载体或赋形剂中的发泡剂包括：碳酸氢钠、碳酸镁、碳酸钙中的一种或它们的组合，优选为碳酸氢钠。

8.如权利要求1所述的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于，任选的药学上可接受的其他载体或赋形剂中的助膨剂包括：交联聚维酮、卡波姆、枸橼酸钠、葡糖糖酸钠、柠檬酸铁中的一种或它们的组合，优选为交联聚维酮。

9.如权利要求1所述的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于，任选的药学上可接受的其他载体或赋形剂中的润滑剂包括：硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇6000、山嵛酸甘油酯、一种或它们的组合，优选为硬脂酸镁。

10.权利1-9所述的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于包含如下的制备步骤：

⑴ 物料的准备：将瑞替加滨微粉化，全部通过200目筛，并按处方量称取各辅料过80目筛；

⑵ 缓释颗粒的制备：

   ①混合、制粒：

   A将处方量的制孔剂、填充剂、助漂剂、助膨剂加入湿法制粒混合机中，混匀；

   B将瑞替加滨与处方量的缓释材料在适宜的容器中混合后，转入湿法制粒机中混合15min；

   C在湿法制粒机运行状态下，加入95%乙醇适量为润湿剂，得湿颗粒；

   ②干燥、整粒：将1所得到湿颗粒置于减压干燥箱中，监测水分至1%-3%范围内，停止干燥并取出，并过40目筛进行整粒；

   ③终混：取润滑剂加入2所制的颗粒中，采用多相混合机进行混合10min、得缓释颗粒；

⑶ 压片：将⑵所得的缓释颗粒于旋转压片机上进行压片，压力控制在3-4kg，即得瑞替加滨胃内漂浮型缓释片。

11.权利1-10所述的瑞替加滨胃内漂浮型缓释片，其特征在于按照释放度测定法（《中国药典》2010版二部附录XD第一法），采用溶出度测定法第二装置，以盐酸溶液（9→1000）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在1h、2h、4h、6h、8h、12h分别取样10ml，并即时在操作容器中补液，滤过，分别取续滤液，照紫外-可见分光光度计（《中国药典》2010版二部附录 IV A）在293nm波长处测定吸光度，绘制释放曲线。