CN1826107A - 含2,5－二羟基苯磺酸化合物和钾离子通道调制剂的活性物质组合物 - Google Patents

含2,5－二羟基苯磺酸化合物和钾离子通道调制剂的活性物质组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及其中含有至少一种2，5－二羟基苯磺酸化合物和至少一种K+通道调制剂的活性物质组合物，含该活性物质组合物的药物，含该活性物质组合物的药物制剂，以及该活性物质组合物用于制造药物的用途。

Description

含2，5-二羟基苯磺酸化合物和钾离子 通道调制剂的活性物质组合物
本发明涉及含至少一种2，5-二羟基苯磺酸化合物和至少一种钾离子通道调制剂的一种活性物质组合物，一种含有该活性物质组合物的药物，一种含有该活性物质组合物的药物制剂，和该活性物质组合物制造药物的应用。
钾离子(K+)通道在很多生理过程中，例如在血管张力的调节中，起关键性作用。因此，作为K+通道活性调制剂起作用的药理活性物质，例如K+通道开启剂或K+通道阻断剂，在治疗各种与K+通道有关的疾病，例如血管病、糖尿病或高胆固醇血方面意义重大。
虽然常规的K+通道调制剂在治疗这些与K+通道有关的疾病方面有效，但在某些情形它们显示出不良的副作用，其程度可以从令人不快的作用例如头疼，到危及生命的现象例如心肌病。
因此，本发明的一个目标是提供一种适合预防和/或治疗钾离子(K+)通道有关的疾病的药物，它优选地不显示已知的钾离子通道调制剂的不良副作用，或者至少频度和/或程度降低。
现已令人惊奇地发现，通道联合服用一种或多种下面给出的通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物，可以提高K+通道调节剂的药理效力。因此，K+通道调节剂的剂量可以降低，不良副作用的发生则次数减少，程度减轻甚至消失。
因此，本发明的一个方面涉及一种活性物质组合物，其中含有
(A)至少一种通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物，
Figure A20048002112600091
其中
R代表H或SO3 -，
M代表至少一种阳离子，
n代表1或2，
m代表1或2，
该化合物可任选地以可药用的溶剂化物形式存在，和
(B)至少一种K+通道调制剂。
通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物的阳离子M可以是本领域技术人员已知的任何可药用的阳离子，例如P.Heinrich Stahl，CamilleG.Wermuth(Editors)，“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selections and Use”，Verlag Helvetica ChimicaActa，Zürich，Switzland，Wiley-VCH，Wei heim，Germany，2002中所述。各个文献描述特此引用作为参考，并且是本申请内容的一部分。本领域技术人员都了解必须以使通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物的总电荷为中性的方式选择阳离子M。
本发明包括至少两种上述通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物的混合物以及这些化合物的混合盐，即，带有不同的阳离子M和/或不同的2，5-二羟基苯磺酸残基的化合物，作为组分(A)的应用。
通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物的阳离子M优选选自Ca2+、Mg2+、Na+、K+和[NH4-xRx]+，其中x是0、1、2、3或4，R代表支链或无支链的C1-4烷基基团。如果x大于1，即，如果在[NH4-xRx]+阳离子中存在两个或多个烷基基团，则它们可以相同或不同，优选是相同的烷基基团。
优选本发明的活性物质组合物可以含有选自2，5-二羟基苯磺酸钙(羟苯磺酸钙)、2，5-二羟基苯磺酸二乙胺(酚磺乙胺)和2，5-二羟基-1，4-二磺酸二(二乙胺)(过磺酸盐)的一种或多种化合物。特别优选在本发明的活性物质组合物中使用2，5-二羟基苯磺酸钙(羟苯磺酸钙)。
本发明使用的通式I的2，5-二羟基苯磺酸盐化合物也可以是溶剂化物，特别是水合物的形式。通式I的2，5-二羟基苯磺酸盐化合物及其溶剂化物的制造可以用本领域技术人员已知的试剂和方法完成。
2，5-二羟基苯磺酸钙(羟苯磺酸钙)和2，5-二羟基苯磺酸二乙胺(酚磺乙胺)的制备是已知的，例如见“The Merck Index”第13版，Merck&Co.，R.Rahway，N.J.U.S.A，2001。该文献内容特此引用作为参考并作为本申请内容的一部分。2，5-二羟基苯-1，4-二磺酸二(二乙胺)(过磺酸盐)的制备方法见法国专利FR 73/117709(出版号No.2,201,888)。各个文献的描述都引用作为参考并作为本申请内容的一部分。
根据本发明，任何已知的K+通道调制剂均可在本发明的活性物质组合物中作为组分(B)使用。
本领域技术人员都熟知K+通道调制剂存在不同的类型和亚型，例如参见Christopher G.Sobey“Potassium Channel Function inVascular Disedse”，Arterioscler.Throm.Vasc.Biol.January2001，pages 28 ff，该文献特此引用作为参考，并构成本申请内容的一部分。一般来说，不同的K+通道调制剂对不同的K+通道显示不同的活性。可以用本领域技术人员已知的方法试验某种K+通道调制剂对那个K+通道有最佳活性。
作为本发明活性物质组合物的组分B的K+通道调制剂可以是K+通道开启剂。可以作为组分B使用的K+通道开启剂及其制备方法是本领域技术人员所熟知的。
本发明活性物质组合物优选含有选自通式I的苯并咪唑衍生物的一种或多种K+通道开启剂，
Figure A20048002112600111
其中
X代表O、S或NCN，
Y代表O或S，
R1代表氢、NH2或者支链或无支链的C1-6烷基，
R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、卤素、CF3、NO2、NH2、OH、C1-6烷氧基、C(＝O)-苯基或SO2NRARB，其中RA和RB相同或不同，代表H或C1-6烷基，
R6代表氢或NO2，
R7代表氢、卤素、苯基、CF3或NO2，或者
R8代表氢或NO2，
或
R6和R7或者R7和R8与苯环的两个桥接碳原子一起形成一个C4-7碳环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的，
R9是氢、卤素、NO2或SO2NRARB，其中RA和RB相同或不同，代表氢或C1-6烷基，
任选地以相应的盐或相应的溶剂化物的形式存在，通式I的苯并咪唑衍生物优选是1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(NS 1619)，6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶基嘧啶(米诺地尔)，(R)-(-)-2-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基亚联氨基]丙二腈(左西孟旦)，N-[2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(瑞替加滨)，(-)-3-[5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4(S)-基]苯甲腈(ZD-0947)，2-氨基-5-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(NS-8)，(3S，4R)-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2-氧哌啶-1-基)-N-苯基-1-苯并吡喃-6-磺酰胺(KCO-912)，(6-氯-3-(1-甲基环丙基氨基)-4H-噻吩并[3.2-e][1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物(NN-414)，ABT-598，盐酸埃他卡林，吡那地尔，色满卡林，左色满卡林，阿普卡林，N-(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺硝酸酯(尼可地尔)，(±)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮和((3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(也称作BMS-204352)。更优选使用NS 1619和/或吡那地尔在本发明的活性物质组合物中作为K+通道开启剂。
上述钾离子通道开启剂的制造方法是本领域技术人员所熟知的，例如见EP 0477818 A2关于苯并咪唑衍生物的制备，该文献特此引用作为参考并构成本申请内容的一部分。
本发明活性物质组合物优选含数量为0.1μM至100μM、更优选1μM至10μM的组分(A)，以及0.001μM至100μM、更优选0.01至10μM的组分(B)。
还优选的是，本发明活性物质组合物含数量为10mg至1000mg、优选50mg至500mg的组分(A)，和1mg至100mg、优选5mg至50mg的组分(B)。
本发明的另一方面是一种药物，其中含有一种本发明活性物质组合物和任选存在的至少另一种活性物质和/或任选存在的至少一种辅助物质。
该药物特别适合用于预防和/或治疗男性性机能障碍(优选勃起机能障碍)、女性机能障碍、高血压、I型糖尿病、II型糖尿病、高胆固醇血、不稳定膀胱、尿失禁、哮喘、缺血性损伤、大脑供血不足、心血管病、早产或用于停止剖腹产前的分娩、刺激头发生长、癫痫、胃肠疾病包括溃疡和消化不良、痉挛、发炎、炎性疾病和/或癌症。
适应征尿失禁还包括紧迫排尿(紧迫性尿失禁)，反射亢进，压力性尿失禁，混合性尿失禁和遗尿症以及本领域技术人员已知的其它指征。
关于这些定义的详细说明及术语的标准化，参见Abrams等，Neurology and Urodynamics 21：167-178(2002)。该说明的各个部分特此引用作为参考并构成本申请的一部分。
本发明的另一方面是本发明的活性物质组合物制造药物的应用，该药物用于预防和/或治疗男性性机能障碍(优选勃起机能障碍)、女性机能障碍、高血压、I型糖尿病、II型糖尿病、高胆固醇血、不稳定膀胱、尿失禁、哮喘、缺血性损伤、大脑供血不足、心血管病、早产或用于停止剖腹产前的分娩、刺激头发生长、癫痫、胃肠疾病包括溃疡和消化不良、痉挛、发炎、炎性疾病和/或癌症。
本领域技术人员了解本发明的活性物质组合物的组分(A)和(B)可以同时地或顺序地服用，在每一种情形组分(A)和(B)都可以通过相同或不同的给药途径服用，例如口服或非肠道给药。优选组分(A)和(B)都以同一种用药方式同时服用。
本发明的又一方面是不同药物形式的药物制剂，其中含有本发明的活性物质组合物和任选存在的至少一种另外的活性物质及/或任选存在的至少一种辅剂。
正如本领域某些技术人员所熟知的那样，该药物制剂根据其给药途径还可以含有本领域技术人员已知的一种或多种辅助物质。
本发明的药物制剂可以按照本领域技术人员已知的标准步骤制造，例如见下列文献的目录：”Pharmaceutics：the Science of Dosage Forms“，SecondEdition，Aulton，M.E.(Ed.)Churchill Livingstone，Edinburgh(2002)；”Encyclopedia ofPharmaceutical Technology“，Second Edition，Swarbrick，J.and Boylan J.C.(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.New York(2002)；”Modem Pharmaceutics“，Fourth Edition，Banker G.S.and Rhodes C.T.(Eds.)Marcel Dekker，Inc.New York 2002 and”TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy“，Lachman L.，Lieberman H.and Kanig J.(Eds.)，Lea&Febiger，Philadelphia(1986)。各自的说明均引用作为参考并且是本申请内容的一部分。
在本发明的一项优选的实施方案中，该药物制剂适合口服给药。
如果药物制剂适合口服给药，它可以优选地是片剂、胶囊或混悬剂的形式。
本发明的用于口服的药物制剂还可以是多颗粒剂的形式，优选丸剂或粒剂，可任选地压缩成药片、填充在胶囊中或者悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域技术人员已知的。
在本发明的一项实施方案中，药物制剂含有至少一个组分(A)和组分(B)是以至少部分缓释的形式存在。
通过将这些组分中的一个或者二者至少部分地或者完全地包含在缓释形式中，可以延长其作用期限，发挥这种缓释形式的有利作用，例如保持血浆中浓度平稳。
合适的缓释形式及用于制备的材料和方法是本领域技术人员已知的，例如参见以下文献的目录：”Modified-Release Drug Delivery Technology“，Rathbone，M.J.Hadgraft，J.andRoberts，M.S.(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.，New York(2002)；”Handbook ofPharmaceutical Controlled Release Technology“，Wise，D.L.(Ed.)，Marcel Dekker，Inc.New York，(2000)；“Controlled Drug Delivery“，Vol.I，Basic Concepts，Bruck，S.D.(Ed.)，CRC Press Inc.，Boca Raton(1983)and from Takada，K.and Yoshikawa，H.，”Oral Drug delivery“，Encyclopedia of Controlled Drug Delivery，Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)，Vol.2，728-742；Fix，J.，”Oral drugdelivery，small intestine and colon“，Encylopedia of Controlled Drug Delivery，Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)，Vol.2，698-728。各文献的说明均引用作为参考，并且是本申请内容的一部分。
如果本发明的药物制剂含有至少部分地是缓释形式的至少一种组分(A)和(B)，则该缓释形式优选通过施用至少一层包衣或提供基质来实现，该包衣和基质中含有至少一种缓释材料，优选以任选改性的水不溶性、天然的或半合成或合成的聚合物为基础，或以天然的、半合成的或合成的蜡或脂肪或脂肪醇或脂肪酸为基础，或以至少两种上述组分的混合物为基础。
用来制备缓释材料的水不溶性聚合物优选以丙烯酸树脂为基础，它优选选自聚(甲基)丙烯酸酯，特别优选聚(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯，聚(C1-4)二烷基氨基(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯，和/或其共聚物或混合物，尤其优选丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯以2∶1的单体摩尔比的共聚物(Eudragit NE 30D)，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化甲基丙烯酸乙酯三甲铵以1∶2∶0.1的单体比的共聚物(Eudragit RS)，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化甲基丙烯酸乙酯三甲铵以1∶2∶0.2的单体比的共聚物(Eudragit RL)，或者至少两种上述共聚物的混合物。这些包衣材料是30％重量水基胶乳分散体形式的商业产品，即，Eudragit RS 30D、Eudragit NE 30D或Eudragit RL 30D，并且可以原样用于包衣。
在另一项实施方案中，缓释材料是以水不溶性纤维素衍生物为基础，优选烷基纤维素，特别优选乙基纤维素，或者纤维素酯，例如乙酸纤维素。水基乙基纤维素分散体市场上以Aquacoat或Surelease的商品名称销售。
作为天然的、半合成的或合成的蜡、脂肪或脂肪醇，缓释材料可以以巴西棕榈蜡、蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、甘油单山萮酸酯、甘油棕榈硬脂(2∶3)酸酯、微晶蜡、十六醇、十六醇/十八烷醇或至少两种这些组分的混合物。
上述的缓释材料聚合物也可以含有数量为本领域技术人员已知的常规的生理上可接受的增塑剂。
合适的增塑剂的实例是C6-C40脂族或芳族二羧酸和C1-C8脂族醇的亲脂性二酯，例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯；亲水或亲脂的柠檬酸酯，例如，柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯或柠檬酸乙酰基三乙酯；聚乙二醇；丙二醇；甘油酯，例如甘油三醋酸酯，Myvacet(乙酰化的甘油单酯和二酯；C23H44O5至C25H47O7)，中等链长的甘油三酯(Miglyol)；油酸或至少两种所述增塑剂的混合物。Eudragit RS以及任选地Eudragit RL的水基分散体优选含柠檬酸三乙酯。缓释材料中可以含有例如占使用的聚合物数量5-50％重量的一种或多种增塑剂。
缓释材料中还可以含有本领域技术人员已知的其它常规辅助物质，例如，润滑剂、着色剂或表面活性剂。
本发明的药物制剂还可以含有至少一种组分(A)和(B)，其被溶解情况随pH而变的肠溶包衣包覆。因为该包衣存在，部分或者全部药物制剂可以穿过胃而不溶解，组分(A)和/或(B)只在肠道中被释放。该肠溶包衣优选在5至7.5的pH下溶解。
肠溶包衣可以以本领域技术人员已知的任何肠溶材料为基础，例如，单体摩尔比1∶1的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL)，单体摩尔比1∶2的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitS)，单体摩尔比1∶1的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL30D-55)，单体摩尔比7∶3∶1的甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit FS)，虫胶，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，或至少两种这些组分的混合物，它们也可以任选地用来与上述的水不溶性聚(甲基)丙烯酸酯类组合，优选与Eudragit NE 30D和/或Eudragit RL和/或Eudragit RS组合。
本发明的药物制剂的包衣可以用本领域技术人员已知的常规方法施加，例如参见Johnson，J.L.，”Pharmaceutical tablet coating“，Coatings Technology Handbook(Second Edition)，Satas，D.and Tracton，A.A.(Eds)，Marcel Dekker，Inc.New York，(2001)，863-866；Carstensen，T.，”Coating Tablets in Advanced PharmaceuticalSolids“，Swarbrick，J.(Ed.)，Marcel Dekker，Inc.New York(2001)，455-468；Leopold，C.S.，”Coated dosage forms for colon-specific drug delivery“，Pharmaceutical Science&Technology Today，2(5)，197-204(1999)，Rhodes，C.T.and Porter，S.C.，Coatings，in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery.Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)，Vol.1，299-311。上述各文献的描述被引用作为参考，并且是本申请内容的一部分。
在另一实施方案中，本发明的药物制剂不仅包括缓释形式的，也包括非缓释形式的组分(A)和(B)中的一种或二者。通过与立即释放形式组合，可以达到高的初始剂量以迅速产生有利的作用。随后从缓释形式的缓慢释放则防止该有利作用减小。这样一种药物制剂特别适用于治疗急性的健康问题。
这可以利用例如一种药物制剂实现，该制剂有至少一个立即释放的包衣，其中含有组分(A)和(B)的至少一种，以便在对患者用药后快速产生有利作用。
在本发明的另一优选实施方案中，该药物剂剂适合非肠道给药，优选静脉内给药。
药理方法：
体外试验方法：
人阴茎阻力动脉的血管反应性
将作为阴茎深动脉的末端分支的阴茎小动脉-螺旋动脉(腔径150-400μm)小心地解剖，取下粘附的小梁组织，动脉环状片断(2mm长)随即装在Halpern-Mulvany微血管肌动描记器(J.P.Trading，Aarhus，Denmark)的两根40μm的丝上用于等长张力记录。令该血管在以下成分(mmol/l)的生理盐水溶液(PSS)中于37℃平衡30分钟：NaCl 119，KCl 4.6，CaCl2 1.5，MgCl2 1.2，NaHCO3 24.9，葡萄糖11，KH2PO4 1.2，EDTA 0.027，并连续鼓入95％O2/5％CO2混合物以保持pH 7.4。测定该血管片断在100mm Hg的跨壁压力下原位松弛时的被动张力和内周长(L100)。然后将该动脉调整到其内周长等于90％L100，在此条件下力的产生接近最大(Mulvany&Halpern.Circ.Res.41：19-26，1977)。随后将该试样与125mMK+(KPSS，用KCl取代PSS中的NaCl的等摩尔替代物)接触，测定收缩响应。将该动脉用1μmol/L的去甲肾上腺素收缩(约为KPSS诱发的收缩的80％)，渐增地向小室内加入化合物以评价松弛响应。被认为缺乏功能性内皮的动脉片断对于10μmol/L的乙酰胆碱不产生松弛。
大鼠肠系膜阻力动脉
利用吸入CO2宰杀重300-400g的Sprague-Dawley鼠。除下肠系膜置于PSS中。在光学显微镜下切下无结缔组织的第三分支肠系膜动脉，以环状试样的形式装在Halpern-Mulvany微血管肌动描记器上。象对人阴茎阻力动脉所述一样地进行等长张力记录。
羟苯磺酸钙对于K(ATP)通道活化在人阴茎动脉中引发的松弛的影响：
用1μmol/l的去甲肾上腺素(NE)使动脉片断收缩，当达到稳定的平台时，使动脉与ATP-敏感的K+通道开启剂(K(ATP))-吡那地尔(1nM至1mM)接触。参见Arena&Kass.Circ.Res.，65：436-445，1989中说明的相应部分，它构成本申请内容的一部分。
然后，清洗该动脉，在一段平衡时间后，用或不用(对照样)羟苯磺酸钙(10μM)处理30分钟。此时，再次评价NE-收缩的动脉对吡那地尔的响应。
羟苯磺酸钙对于Ca2+活化的K+通道活化在人阴茎动脉中引发的松弛的影响：
用1μmol/l去甲肾上腺素(NE)使动脉片断收缩，当达到稳定的平台时，使动脉与乙酰胆碱(ACh；1nM至10μM)接触以证实内皮的存在。在清洗和平衡时段之后，将响应ACh而松弛的试样再次用NE收缩，并与渐增加入的Ca2+活化的K+通道活化剂(K(ca))-NS1619(1nM至10μM)接触。参见Olesen等的Eur.J.Pharmacol.，251：53-59，1994描述的相应部分，它构成了本申请内容的一部分。然后将动脉清洗，在一段平衡时间后，用或不用(对照样)羟苯磺酸钙(10μM)处理30分钟。此时，再次评价NE-收缩的动脉对NS 1619的响应。
羟苯磺酸钙对于Ca2+活化的K+通道活化在大鼠肠系膜动脉中引发的松弛的影响
用1μmol/l去甲肾上腺素(NE)使动脉片断收缩，当达到稳定的平台时，使动脉与ACh(1nM至10μM)接触以试验内皮的存在。在清洗和平衡时段之后，将ACh有松弛响应的试样再次用NE收缩并与渐进增加的Ca2+活化的K+通道活化剂NS 1619(1nM至10μM)接触。然后清洗动脉，在一段平衡时间后，用或不用(对照样)羟苯磺酸钙(10μM)处理30分钟。此时，再次评价NE-收缩的动脉对NS 1619的响应。
本领域技术人员都清楚，以上对于羟苯磺酸钙作为组分(A)和吡那地尔或NS 1619作为组分(B)描述的药理方法可以类似地用其它的组分(A)和/或(B)进行。
体内方法：
按照Saenz Tejada等在International Journal of ImpotenceResearch，2003，15，90-93中的题为“Methods-Erectile responsesto cavernosal nerve stimulation in anaesthetized rats”的参考文献中所述，试验活性物质组合物的体内活性，该文献特此引用作为参考并构成本申请书内容的一部分。
下面参照实施例说明本发明，这些示例说明只是作为例子给出，而不限制本发明的总的精神。
实施例：
实施例1：
含羟苯磺酸钙和NS 1619的硬明胶胶囊
羟苯磺酸钙                        100mg
NS 1619                           30mg
纤维素                            0.023g
硬脂酸镁                          0.007g
胶体二氧化硅                      0.005g
总重量                            0.165g
将上述数量的羟苯磺酸钙、NS 1619、纤维素、硬脂酸镁和胶体二氧化硅在常规的混合器中充分混合，然后装入常规的硬明胶胶囊。
实施例2：
含羟苯磺酸钙和吡那地尔的片剂
羟苯磺酸钙                        100mg
吡那地尔                          30mg
玉米淀粉                          0.0650mg
乳糖                              0.0520g
聚乙烯吡咯烷酮K-30                0.0175g
一水合柠檬酸                      0.0125g
硬脂酸镁                          0.0020g
亚硫酸氢钠                        0.0010g
总重量                            0.28g
将上述数量的羟苯磺酸钙、吡那地尔、玉米淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K-30、一水合柠檬酸、硬脂酸镁和亚硫酸氢钠在常规的混合器中充分混合，然后在常规的压片剂上压制成片。
药理方法和数据：
人阴茎组织：
人阴茎组织活检是由知情同意的阳萎男性在阴茎假体插入时得到的。将组织在4-6℃下于M-400溶液(每100mL的成分：甘露醇4.19g，KH2PO4 0.205g，K2HPO4·3H2O 0.97g，KCl 0.112g，NaHCO3 0.084g)中保存直至使用，离取样时间在2-16小时之间。Angulo等，Br.J.Pharmacol，136：23-30，2002的相应部在此引用作为参考并构成本申请内容的一部分。
药物和材料：
去甲肾上腺素(交感神经素)、乙酰胆碱和NS 1619由SigmaChemical Co.(St.Louis，MO)得到。吡那地尔由RB1(Natwick，MA)得到。羟苯磺酸钙(DOBE)(二羟基-2，5-苯磺酸钙，Doxium)由Dr.Esteve Laboratories(Barcelona，Spain)提供。药物均溶在去离子水中，只有NS 1619是以10mmol/L的浓度溶在DMSO中。随后的稀释用去离子水进行。
数据分析：
松弛响应表达成在实验结束时向小室内加入0.1mmol/l盐酸罂粟碱诱发的总松弛(张力损失)的百分数。所有数据均以平均值±标准误差表示。得到完整的浓度-响应曲线，利用苹果计算机的Stat View软件，用双因子方差分析法(ANOVA)进行比较。
羟苯磺酸钙对于吡那地尔诱发的人阴茎阻力运用的动脉和NS1619诱发的人阴茎阻力动脉及大鼠肠系膜阻力性动脉的松弛的影响已如上述测定。
业已发现，羟苯磺酸钙显著加强由于吡那地尔活化K(ATP)通道而诱发的人阴茎阻力动脉的松弛。
另外，羟苯磺酸钙显著加强由于人阴茎阻力动脉中K(ca)通道诱发的松弛响应。
在存在EDHF(内皮衍生超极化因子)介导的松弛的大鼠肠系膜阻力动脉中，也发现后一效应。因此，羟苯磺酸钙增强了K+通道开启剂的效力，从而提高了K+通道、特别是K(ca)通道的效力。
麻醉的糖尿病大鼠中对海绵体神经电刺激的勃起响应也如上所述地测定。
已经发现，羟苯磺酸钙(10mg/kg，静脉内注射)和K+通道开启剂NS 1619(0.3mg/kg或5mg/kg，静脉内注射)，如果单独施用，不改变糖尿病大鼠的勃起响应。
如果向糖尿病大鼠施用含有羟苯磺酸钙(10mg/kg)和K+通道开启剂NS 1619(0.3mg/kg或5mg/kg)的本发明活性物质组合物，则观察到糖尿病大鼠勃起响应的显著改进。因此，对于本发明的活性物质组合物发现了增效作用。

Claims (45)

1.活性物质组合物，其中含有
(A)至少一种通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物，
Figure A2004800211260002C1
其中
R代表H或SO3 -，
M代表至少一种阳离子，
n代表1或2，
m代表1或2，
该化合物可任选地是可药用的溶剂化物形式，和
(B)至少一种钾离子(K+)通道调制剂。
2.权利要求1的活性物质组合物，其特征在于，该阳离子M是选自Ca+、Mg2+、Na+、K+和[NH4-xRx]+，x是0、1、2、3或4，R代表一个支链的或无支链的C1-4烷基基团，在x＞1时它们可以相同或不同。
3.权利要求1或2的活性物质组合物，其特征在于，通式I化合物是2，5-二羟基苯磺酸钙(羟苯磺酸钙)。
4.权利要求1或2的活性物质组合物，其特征在于，通式I化合物是2，5-二羟基苯磺酸二乙胺(酚磺乙胺)。
5.权利要求1或2的活性物质组合物，其特征在于，通式I化合物是2，5-二羟基苯-1，4-二磺酸双(二乙胺)(过磺酸盐)。
6.权利要求1-5中一项或多项的活性物质组合物，其特征在于，组分(B)的调制剂是K+通道开启剂。
7.权利要求6的活性物质组合物，其特征在于，该K+通道开启剂是选自通式I的苯并咪唑衍生物
Figure A2004800211260003C1
其中
X代表O、S或NCN，
Y代表O或S，
R1代表氢、NH2或者支链的或无支链的C1-6烷基，
R2、R3、R4、R5彼此独立的选自氢、卤素、CF3、NO2、NH2、OH、C1-6烷氧基、C(＝O)-苯基或SO2NRARB，其中RA和RB相同或不同，代表H或C1-6烷基，
R6代表氢或NO2，
R7代表氢、卤素、苯基、CF3或NO2，或
R8代表氢或NO2，
或者
R6和R7或R7和R8与苯环上的两个桥接碳原子一起形成一个C4-7碳环，它可以是饱和的、不饱和的或芳族的，
R9是氢、卤素、NO2或SO2NRARB，其中RA和RB相同或不同，代表氢或C1-6烷基，
可任选地是其相应的盐或溶剂化物的形式，优选是1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(NS1619)，6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶基嘧啶(米诺地尔)，(R)-(-)-2-[4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基亚联氨基]丙二腈(左西孟旦)，N-[2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(瑞替加滨)，(-)-3-[5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4(S)-基]苯甲腈(ZD-0947)，2-氨基-5-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(NS-8)，(3S，4R)-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2-氧哌啶-1-基)-N-苯基-1-苯并吡喃-6-磺酰胺(KCO-912)，(6-氯-3-(1-甲基环丙基氨基)-4H-噻吩并[3.2-e][1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物(NN-414)，ABT-598，盐酸埃他卡林，吡那地尔，色满卡林，左色满卡林，阿普卡林，N-(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺硝酸酯(尼可地尔)，(±)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮和((3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(也称作BMS-204352)，最好是选自吡那地尔和NS 1619。
8.权利要求1至7中任一项的活性物质组合物，其特征在于，组分(A)的含量为0.1μM至100μM，更优选为1μM至10μM。
9.权利要求1至8的活性物质组合物，其特征在于，其组分(B)的含量为0.001μM至100μM，更优选为0.01至10μM。
10.含有权利要求1至9中任一项的活性物质组合物和任选存在的至少一种其它活性物质及/或任选存在的至少一种辅剂的药物。
11.权利要求10的药物，用于预防和/或治疗男性性机能障碍(优选勃起机能障碍)、女性机能障碍、高血压、I型糖尿病、II型糖尿病、高胆固醇血、不稳定膀胱、尿失禁、哮喘、缺血性损伤、大脑供血不足、心血管病、早产或用于停止剖腹产前的分娩、脱发、癫痫、胃肠疾病包括溃疡和消化不良、痉挛(优选胃肠痉挛)、发炎和/或癌症。
12.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗男性性机能障碍、优选勃起机能障碍的药物的用途。
13.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗女性性机能障碍的药物的用途。
14.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗高血压的药物的用途。
15.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗I型糖尿病和/或I I型糖尿病的药物的用途。
16.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗高胆固醇血的药物的用途。
17.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗不稳定膀胱的药物的用途。
18.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗尿失禁的药物的用途。
19.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗哮喘的药物的用途。
20.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗缺血性损伤的药物的用途。
21.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗脑供血不足的药物的用途。
22.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗心血管病的药物的用途。
23.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗早产的药物的用途。
24.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造剖腹产前停止分娩的药物的用途。
25.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗脱发的药物的用途。
26.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗癫痫的药物的用途。
27.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗肠胃疾病包括溃疡和消化不良的药物的用途。
28.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗胃肠痉挛的药物的用途。
29.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗炎性疾病的药物的用途。
30.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗胃肠发炎的药物的用途。
31.权利要求1至9中任一项的活性物质组合物用来制造预防和/或治疗癌症的药物的用途。
32.药物制剂，其中含有权利要求1至9中任一项的一种活性物质组合物和任选存在的至少一种另外的活性物质及/或任选存在的至少一种辅剂。
33.权利要求32的药物制剂，其特征在于，它适合口服给药。
34.权利要求33的药物制剂，其特征在于，该药物的形式是片剂、胶囊或混悬剂。
35.权利要求33的药物制剂，其特征在于，其形式为多颗粒剂，优选丸剂或粒剂，可任选地压制成片，装入胶囊或悬浮在合适的液体中。
36.权利要求32至35中任一项的药物制剂，其特征在于，它含有至少部分地是缓释形式的组分(A)和/或组分(B)。
37.权利要求36的药物制剂，其特征在于，它有至少一个包衣或者基质，其中含有至少一种缓释材料。
38.权利要求37的药物制剂，其特征在于，该缓释材料是基于任选改性的、水不溶性的天然、半合成或合成的聚合物，或者天然的、半合成的或合成的蜡或脂肪醇或脂肪酸，或是上述至少两种组分的混合物。
39.权利要求38的药物制剂，其特征在于，该水不溶性聚合物是基于丙烯酸树脂，优选选自聚(甲基)丙烯酸酯、聚(C1-4)二烷基氨基(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯和/或其共聚物或者至少两种上述聚合物的混合物。
40.权利要求38的药物制剂，其特征在于，该水不溶性聚合物是纤维素衍生物，优选烷基纤维素，特别优选乙基纤维素或纤维素酯。
41.权利要求38的药物制剂，其特征在于，该蜡是巴西棕榈蜡、蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、甘油单山萮酸酯、甘油棕榈硬脂(2∶3)酸酯、微晶蜡或至少两种这些组分的混合物。
42.权利要求38-41中任一项的药物制剂，其特征在于，在组合中聚合物与一种或多种增塑剂一起使用。
43.权利要求32至42中任一项的药物制剂，其特征在于，它包含至少一个肠溶包衣。
44.权利要求32至43中任一项的药物制剂，其特征在于，它包含至少一个立即释放的其中含有组分(A)和/或组分(B)的包衣。
45.权利要求32的药物制剂，它适合非肠道给药，优选静脉内给药。
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