DE69735417T2

DE69735417T2 - 2,5-dihydroxybenzylsulfonderivate zur behandlung von sexuellen störungen

Info

Publication number: DE69735417T2
Application number: DE69735417T
Authority: DE
Inventors: Jose Esteve-Soler
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 1996-04-03
Filing date: 1997-04-03
Publication date: 2006-09-21
Anticipated expiration: 2017-04-04
Also published as: US6147112A; AU715600B2; AU2693697A; WO1997037647A1; EP0954298A1; EP0954298B1; DE69735417D1; NO323015B1; JP2000508308A; CA2251226A1; NO984572D0; CA2251226C; NO984572L; BR9708595A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Dihydroxybenzolsulfonsäure-Derivaten sowie deren physiologisch annehmbaren Salze zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung der sexuellen Dysfunktion bestimmt sind, welche mit einem Defizit der endothelabhängigen Vasorelaxation verbunden ist.
Studien beschreiben in-vivo-Tests, in welchen Calcium-Dobesilat, Ethamsylat und/oder Bis(diethylamin)-Persilat eine wiederherstellende Wirkung auf die Kapillarresistenz und/oder -permeabilität gezeigt haben (ANN. PHARM. FR. Bd. 30, Nr. 6, 1972, P3D016, Seiten 415–427, Thomas J. et al. "Action du dobésilate de calcium sur la résistance et la perméabilité capillaires et sur le temps de saignement et I'adhésivité plaquettaire modifiés par le dextran"; THERAPIE, Bd. 24, 1969, Seiten 429–450, Huguet et al. "Action d'un hémostatique, la cyclonamine, sur la perméabilité et la résistance capillaires. Etude complémentaire"; ARZNEIM. FORSCH., Bd. 31, Nr. 6, 1981, P3D16, Seiten 962–965, Sim et al. "The evaluation of the effects of the venous tonic 263-E on capillary permeability in the rabbit after intravenous routes").
Es ist auch bekannt, dass Calcium-Dobesilat und Ethamsylat vasotrope Substanzen sind, die insbesondere in der Behandlung von Phlebiten, Thrombosen verwendet werden und eine Schutzwirkung auf das Endothel ausüben (ARZNEIM. FORSCH., Bd. 27, Nr. 5, 1977, Seiten 1073–1076, Hladovec "Vasotropic Drugs – a survey based on a unifying concept of their mechanism of action").
Es ist auch bekannt, Calcium-Dobesilat bei der Behandlung von diabetischer Retinopathie zu verwenden, die zur diabetischen Mikroangiopathie gehört (INNERE MEDIZIN, Bd. 48, 1993, Seiten 140–149, Standl "Diabetische Mikroangiopathie").
Außerdem sind Calcium-Dihydroxybenzoldisulfonat und Bis(diethylamin)-persilat für ihre Verringerung der Permeabilität der Gefäße und für ihre Schutzwirkung auf die Gefäße ( DE 23 23 723 A ) bekannt.
Neuere Studien haben gezeigt, dass Calcium-Dobesilat, Ethamsylat und Persilat Wirkungen auf Ebene des Endothels in dem Sinn ausüben, dass sie die endothelabhängige Vasorelaxation erleichtern. Diese Wirkung ist sowohl bei normalen Tieren zu beobachten, als auch bei denjenigen, bei denen man durch Verabreichung erhöhter Dosen von Vitamin D₂ experimentell eine Gefäßalterung hervorgerufen hat. Diese Aktivität von Calcium-Dobesilat, Ethamsylat und Persilat kann sich beim Menschen durch therapeutisch nützliche Wirkungen äußern. Insbesondere wurde gezeigt, dass die Peniserektion durch Stickstoffmonoxid moduliert wird, das auf endothelialer Ebene produziert wird (A.L. Burnett et al., Science, 1992, 257: 401–403; J. Rajfer et al., N. Engl. J. Med., 1992, 326: 90–94; Editorial, Lancet, 1992, 340: 882–883) und dass unter Bedingungen, in denen die endotheliale Funktion beeinträchtigt ist, wie bei Hyperlipidämien (K. Kugiyama et al., Nature, 1990, 344: 160–162), die Korrektur der Beeinträchtigung die erektile Funktion normalisiert, die während des nächtlichen Schlafs genau gemessen wird (J.-B. Kostis et al., J. Clin. Pharmacol., 1994, 34: 989–996; R.C. Rosen, "The Pharmacology of Sexual Function and Dysfunction", J. Bancroft Hrsg. Elsevier Sc., 1995, Seiten 277–287). Die Normalisierung der endothelialen Funktion, die mit Calcium-Dobesilat, Ethamsylat und Persilat erreicht wird, kann ein völlig neues therapeutisches Vorgehen gegen das Problem der Impotenz darstellen (I. Saenz de Tejada et al., N. Engl. J. Med., 1989, 320: 1025–1030), und zwar sowohl bei Patienten mit vaskulären Störungen unterschiedlicher Ursache (Diabetes, Arteriosklerose usw.) als auch bei Patienten, bei denen nur eine Funktionsstörung nachgewiesen werden kann.
Andererseits kann die normalisierende Wirkung auf die endotheliale Funktion auch therapeutische Möglichkeiten bei Vorgängen vaskulärer Spasmen, bei Diabeteskomplikationen (W. Durante et al., Br. J. Pharmacol., 1988, 94: 463–468) und bei allen Störungen, einschließlich vorzeitiger Ejakulation (E. M. Hull et al., Neuropharmacology, 1994, 33: 1499–1504), bieten, bei denen für das Gefäßendothel ein Defizit in der Stickstoffmonoxid-Bildung offensichtlich scheint.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung empfohlenen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel I:
in der:
R für ein Wasserstoffatom (H) oder eine Sulfonatgruppe (SO₃ ^–) steht
B für ein Calcium-Ion (Ca⁺⁺) oder eine Diethylaminogruppe [H₂N⁺(C₂H₅)₂] steht
n für 1 oder 2 steht;
m für 1 oder 2 steht.
Die Verbindungen der nachfolgend angeführten Beispiele werden gemäß zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt:
Beispiel 1:

Calcium-2,5-dihydroxybenzolsulfonat (Calcium-Dobesilat). "The Merck Index", 11. Ausg., Merck & Co., Rahway, N.J., USA, 1989.

Beispiel 2:

Diethylamin-2,5-dihydroxybenzolsulfonat (Ethamsylat). "The Merck Index", 11. Ausg., Merck & Co., R. Rahway, N.J., USA, 1989.

Beispiel 3:

Bis(diethylamin)-2,5-dihydroxybenzol-1,4-disulfonat (Bis(diethylamin)-Persilat). Französisches Patent FR 73/17709 (Veröffentlichungsnummer 2.201.888).

Um die normalisierende Wirkung der Produkte der vorliegenden Erfindung auf die endotheliale Funktion zu untersuchen, wurden verschiedene "in-vitro"- und "in-vivo"-Studien durchgeführt. Nachstehend werden die Ergebnisse beschrieben, die mit einem der Produkte der vorliegenden Erfindung, Calcium-Dobesilat, erhalten wurden, indem gezeigt wird, dass es eine endothelabhängige relaxierende Wirkung besitzt.
Die Studien wurden gemäß den von A. Quintana et al. (Europ. J. Pharmacol., 1978, 53: 113–116) und von der Gruppe der Universität von Edinburgh (Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, Edinburgh, Livingstone, 1970) beschriebenen Techniken unter Verwendung von Aorten durchgeführt, die aus männlichen Kaninchen isoliert wurden. Die ohne Endothel isolierten Aorten werden nach der von R. Furchgott et al. (J. Cardiol. Pharmacol., 1984, 6: S336–S343) beschriebenen Technik hergestellt.
A.- "IN-VITRO"-STUDIEN
1) Wirkung auf die Kontraktion der Aorta, die durch 10^–6 M Noradrenalin aufrechterhalten wird.
Calcium-Dobesilat relaxiert die Noradrenalin-Kontraktion in Abhängigkeit von der Konzentration (zwischen 10^–4 M und 10^–11 M). Die maximale Relaxation betrug 70%.
2) Wirkung auf die Grundspannung in den Aorta-Arterien mit und ohne Endothel (Grundspannung = 2 Gramm).
Calcium-Dobesilat in Konzentrationen zwischen 10^–8 M und 10^–4 M relaxiert in Dosisabhängiger Weise die Aorten, die einer Grundspannung von 2 Gramm ausgesetzt sind. Die maximale Relaxation betrug 44% bei den Arterien mit Endothel und 48% bei den Arterien ohne Endothel.
3) Wirkung auf die Konzentrations-Wirkungs-Kurve von Noradrenalin.
In Arterien mit intaktem Endothel hemmt Calcium-Dobesilat in einer Konzentration von 10^–6 M die mit 10^–4 M Noradrenalin erzielte Kontraktion um 44%. Dagegen ist bei Arterien ohne Endothel keinerlei Veränderung der Kurve zu verzeichnen.
B.- "IN-VIVO"-STUDIEN
Es wurde die Schutzwirkung von Calcium-Dobesilat auf das Endothel beim Kaninchen untersucht.
Hierfür wird das Arterien-Endothel bei den Kaninchen durch tägliche Behandlung mit einer Überdosis Vitamin D₂ geschädigt, und es wird mit drei Gruppen von Tieren gearbeitet:
O – Kontrolle
I – Hypervitaminose D₂
II – Hypervitaminose D₂ + 50 mg/kg/Tag Calcium-Dobesilat
Die Studien werden mit den Arterien aus den behandelten Kaninchen durchgeführt, indem die Wirkung auf die Kontraktion der Aorta, die durch 10^–6 M Noradrenalin aufrechterhalten wird, gemessen wird.
Calcium-Dobesilat (zwischen 10^–11 M und 10^–5 M) relaxiert in Dosis-abhängiger Weise die durch Noradrenalin bedingte Kontraktion. Die geringste Relaxation entspricht der Hypervitaminose D₂-Gruppe (Gruppe 1), während die maximale Relaxation mit Aorten der mit Calcium-Dobesilat behandelten Gruppe (Gruppe 2) erhalten wird.
Die maximale Lockerung, die für jede Gruppe erhalten wurde, war die folgende:
Gruppe O (Kontrolle): 69%
Gruppe I (Hypervitaminose D₂): 52%
Gruppe II (Hypervitaminose D₂ + Calcium-Dobesilat): 100%
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass Calcium-Dobesilat durch Verstärkung der Synthese und/oder Freisetzung oder durch Reduzierung der Zerstörung eines relaxierenden Faktors wirkt, der vom Gefäßendothel abhängt und wahrscheinlich von Noradrenalin durch dessen Wirkung auf die α₂-adrenergen Rezeptoren freigesetzt wird.

In der Humantherapie ist die Verabreichungsdosis natürlich Funktion von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung. Sie liegt im Allgemeinen zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 2 g/Tag einschließlich. Die Derivate der Erfindung werden zum Beispiel in Form von Kapseln oder Tabletten verabreicht. Nachfolgend werden zwei spezielle galenische Formen als Beispiel angeführt. Beispiel einer Formulierung pro Kapsel:

Calcium-Dobesilat	0,500 g
Cellulose	0,023 g
Magnesiumstearat	0,007 g
Kolloidales Siliciumdioxid	0,005 g
	0,535 g

Beispiel für eine Formulierung pro Tablette:

Calcium-Dobesilat	0,2500 g
Maisstärke	0,0650 g
Lactose	0,0520 g
Povidon K-30	0,0175 g
Citronensäure-Monohydrat	0,0125 g
Magnesiumstearat	0,0020 g
Natriumbisulfit	0,0010 g
	0,4000 g

In Anbetracht der interessanten pharmakologischen Eigenschaften, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I verbunden sind, erstreckt sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung der sexuellen Dysfunktion bestimmt sind, die mit einem Defizit der endothelabhängigen Vasorelaxation verbunden ist.

Claims

Verwendung von 2,5-Dihydroxybenzolsulfonat-Derivaten der allgemeinen Formel I:
in der: R für H oder SO₃ ^– steht; B für Ca⁺⁺ oder H₂N⁺(C₂H₅)₂ steht; n für 1 oder 2 steht; m für 1 oder 2 steht; für die Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung der sexuellen Dysfunktion bestimmt sind, die mit einem Defizit der Endothel-abhängigen vaskulären Relaxation verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der allgemeinen Formel I Calcium-2,5-dihydroxybenzolsulfonat [CALCIUM DOBELISAT] ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der allgemeinen Formel I Diethylamin-2,5-dihydroxybenzolsulfonat [ETHAMSYLAT] ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der allgemeinen Formel I Bis(diethylamin)-2,5-dihydroxybenzol-1,4-disulfonat [PERSILAT] ist.