DE69715862T2 - Verwendung eines k-252a derivats zur behandlung von periphärer oder zentraler nervenerkrankungen und übermässiger cytokinbildung - Google Patents

Verwendung eines k-252a derivats zur behandlung von periphärer oder zentraler nervenerkrankungen und übermässiger cytokinbildung

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Ringsubstituierten K-252a-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung in Verfahren zur Linderung der schädlichen Wirkungen einer Vielzahl von Erkrankungen, Störungen und Zuständen.
    • Hintergrund der Erfindung I. Das Indolocarbazol K-252a
  • K-252a ist eine Verbindung mit einem Indolocarbazolgrundgerüst [veröffentlichte, ungeprüfte japanische Patentanmeldung Nr. 41489/85 (US Nr. 4555402)] mit nachstehender Formel I:
  • Es wurde beschrieben, dass K-252a die Proteinkinase-C (PKC), welche eine zentrale Rolle bei der Regulierung von Zellfunktionen hat, stark hemmt und zahlreiche Wirkungen besitzt, wie die inhibierende Wirkung auf die Kontraktion der glatten Muskulatur (Jpn. J. Pharmacol. 43 (Zusatzband); 284, 1987), die inhibierende Wirkung auf die Serotoninsekretion (Biochem. Biophys. Res. Commun., 144: 35, 1987), die inhibierende Wirkung auf die Verlängerung von Neuraxonen (J. Neuroscience, 8: 715, 1988), die inhibierende Wirkung auf die Histaminfreisetzung (Allergy, 43: 100, 1988), die inhibierende Wirkung auf die glatte Muskulatur MLCK (J. Biol. Chem., 263, 6215, 1988), eine entzündungshemmende Wirkung (Acta Physiol. Hung., 80: 423, 1992) sowie die Wirkung auf das Zellüberleben (J. Neurochemistry, 64: 1502, 1995). In Experimental Cell Research, 193: 175-182, 1991 ist auch beschrieben, dass K-252a eine inhibierende Wirkung auf die EL-2-Produktion besitzt.
  • Zudem wurde beschrieben, dass Derivate von K-252a eine inhibierende Wirkung auf die PKC, eine inhibierende Wirkung auf die Histaminfreisetzung (veröffentlichte, ungeprüfte japanische Patentanmeldung Nr. 295588/88), eine Antitumor-Wirkung (veröffentlichte, ungeprüfte japanische Patentanmeldung Nr. 168689/89 (US 4,877,776), WO 88/07045 (US 4,923,986), WO 94/04541], eine Blutplättchen-vermehrende Wirkung [WO 94/06799 (EP 630898 A)], eine vasodepressorische Wirkung (veröffentlichte, ungeprüfte japanische Patentanmeldung Nr. 120388/87), eine die Funktion cholinerger Neuronen beschleunigende Wirkung [WO 94/02483 (US 5,461,146 und US 5,621,100)] und eine heilende Wirkung auf Prostatakrebs [WO 94/27982 (US 5,516,771)] besitzen. Ausgewählte aminohaltige Trindenverbindungen wurden durch Beckmann-Umlagerung der entsprechenden Staurosporinoxime (WO 97/05140) hergestellt.
  • Indolocarbazole sind allgemein lipophil. Aufgrund dieses Merkmals vermögen Indolocarbazole im Vergleich zu Proteinen biologische Membranen relativ einfach zu passieren. Auch haben Indolocarbazole allgemein längere in vivo Halbwertszeiten als Proteine.
  • Neben K-252a selbst wurden zahlreiche Derivate von K-252a synthetisiert und auf biologische Aktivität untersucht. Unter den K-252a-Derivaten mit biologischer Aktivität gibt es eine Verbindung, welche in Lewis et al., U.S.-Patent Nr. 5,461,146 und 5,621,100 sowie der PCT Veröffentlichung WO 94/02488 beschrieben und darin als "Verbindung- 11-51" bezeichnet ist. Es wurde gezeigt, dass die Verbindung-II-51 die Funktion cholinerger Neuronen, striärer Neuronen und sensorischer Neuronen verstärkt.
    • II. Neurodegeuerative Erkrankungen und Störungen
  • Die Parkinson-Erkrankung ist eine neurodegenerative Störung, bei der dopaminerge Neuronen des nigro-striatalen Wegs progressiv und selektiv verloren gehen (Agid, Lancet: 337, 1991). Die Verabreichung von 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) an Mäuse führt zu einer Degeneration dopaminerger Neuronen und dient als Tiermodell für den Verlust dopaminerger Neuronen und für Verhaltensstörungen, die bei der Parkinson-Krankheit beobachtet werden. Die periphere Verabreichung von MPTP führt zu einer hochselektiven Degeneration des nigro-striatalen dopaminergen Neuronensystems in Menschen, Affen und Mäusen (Heikkila et al., Science 224; 1451-1453, 1984; Bums et al., Proc. Natl. Acad. Bei. USA 80: 4546-4550, 1983).
  • Die neuronale Degeneration in dem MPTP-Mausmodell ist gut untersucht. Die systemische Verabreichung von MPTP erzeugt einen selektiven Verlust des Dopamingehalts (und der Metaboliten), der Tyrosinhydroxylaseaktivität und der Dopaminaufhahmestellen in dopaminergen Neuronen des Mausstriatums (Heikkila et al., Nature 311: 467-469, 1984a, b; Tipton et al., J. Neurochem. 61: 1191-1206, 1993). Diese Wirkung ist dosisabhängig. Der maximale Verlust erfolgt zwischen drei und sieben Tagen nach der Läsion (Jackson-Lewis et al., Neurodegeneration 4: 257-269, 1995). Die dopaminergen Zellkörper in der Nigra sind weniger empfindlich gegen die MPTP- Toxizität als ihre entsprechenden Nervenenden. Bei hohen MPTP-Dosen oder mehreren MPTP-Injektionen tritt innerhalb einer Woche ein erheblicher Verlust der TH-immunopositiven Zellen in der Substantia Nigra ein (Heikkila et al., Science 224; 1451-1453, 1984; Jackson-Lewis et al., Neurodegeneration 4: 257-269, 1995). Bei niedrigeren MPTP-Dosen oder einer einzelnen Injektion erfolgt der Verlust der nigralen Tyrosinhydroxylase-positiven Zellen später (Tatton et al., J. Neuroscience Res. 30: 666-672, 1991). Daher kann man bei niedrigeren MPTP-Dosen und einer kürzeren Zeit nach der Läsion eine Schädigung des Striatums ohne einen Verlust nigraler Tyrosinhydroxylasepositiver Zellen beobachten. Diese Abfolge der Neurodegeneration ist ähnlich zu der, die man bei der Erkrankung beobachtet. Das MPTP-Mausmodell ist ein anerkanntes und verbreitet eingesetztes Modell zur Untersuchung der Parkinson-Krankheit.
  • Nicht-cholinerge Neuronen, welche γ-Aminobuttersäure (GABA) als Neurotransmitter verwenden (d. h. GABA-erge Neuronen), sind im Gehirn weit verbreitet. Sie kommen beispielsweise im Nucleus Basalts Magnocellularis in Nagetieren vor (der entsprechende Bereich im menschlichen Gehirn wird Nucleus Basalis Meynert genannt), einem Bereich im basalen Vorderhim, der wichtig für Bewusstseins- und Gedächtnisfünktionen ist. Die Schädigung GABA-erger Neuronen im basalen Vorderhim kann auch zu Verhaltensstörungen bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Erkrankung beitragen (Dekker et al., Neurosci. and Biobehav. Rev., 15: 299-317, 1991; Gallagher et al., Seminars in Neuroscience, 6: 351-358, 1994; Torres et al., Neuroscience, 63: 95-122, 1994).
  • Neuronen im basalen Vorderhim sterben bei mehreren Erkrankungen des zentralen Nervensystems, vor allem bei der Alzheimer-Erkrankung ab (Arendt et al., Acta Neuropathol. (Berl.) 61: 101-108, 1983; Iraizoz et al., Neuroscience, 41: 33-40, 1991; Vogels et al., Neurobiol. Aging, 11: 3-13, 1990). Ein Faktor, der zu einem solchen neuronalen Zelltod beiträgt, ist die durch Glutamatreizung bewirkte Toxizität, d. h. die Überstimulierung der Neuronen durch überschüssiges Glutamat (Choi, Neuron, 1: 623-634, 1988). Daher wird in mehreren Tiermodellen für die Alzheimer-Erkrankung Glutamat oder ein Glutamatanalog verwendet, um ein excitotoxisches Absterben in dem Bereich des basalen Vorderhirns, wo der neuronale Zelltod erfolgt, d. h. dem Nucleus Basalis Magnocellularis, hervorzurufen (Wenk, Beh. Brain Res., 72: 17-24, 1996).
  • Die neuronale Pathologie der Alzheimer-Erkrankung ist erst im Entorhinalcortex sichtbar und der Neuronenverlust in dieser Region wird mit fortschreitender Krankheit schwerwiegend (Braak et al., Acta Neuropathol. 82: 239-259, 1991; Hyman et al., Ami. Neurol., 20: 472-481, 1986). Neuronen aus der zweiten Schicht des Entorhinalcortex projizieren in den Dentate Gyrus des Hippocampus und dieser neuronale Weg spielt eine wichtige Rolle bei der Gedächtnisbildung (Levisohn et al., Brain Res. 564: 230-244, 1991; Olton et al., Brain Res. 139: 295-308, 1978; Steward et al. Brain Res. Bull. 2: 41-48, 1977). Neuronen aus der zweiten Schicht des Entorhinalcortex, wie viele andere Neuronen im Cortex, verwenden Glutamat als Neurotransmitter (Mattson et al., Neuron 1 865-876, 1988; White et al., Nature 270: 356-357, 1977). Der Verlust glutaminerger Neuronen im Entorhinalcortex trägt zu Verhaltensstörungen bei der Alzheimer-Erkrankung und anderen neurologischen Erkrankungen bei.
    • III. Periphere Neuropathie
  • Periphere Neuropathie bezeichnet allgemein eine Erkrankung, welche die peripheren Nerven betrifft; am häufigsten zeigt sie sich als eine Kombination aus einer Fehlfunktion von Motoneuronen, sensorischen Neuronen, Sensomotoneuronen oder autonomen Neuronen. Die große Vielfalt morphologischer Strukturen, die bei peripheren Neuropathien auftreten, können jeweils gleichermaßen auf eine Vielfalt von Ursachen zurückgeführt werden. Periphere Neuropathien können beispielsweise genetisch erworben sein, auf eine systemische Erkrankung zurückgehen oder durch ein toxisches Mittel hervorgerufen sein. Einige toxische Mittel, die Neurotoxizitäten verursachen, sind therapeutische Arzneimittel, antineoplastische Mittel, Verunreinigungen in Lebensmitteln oder Arzneimitteln und Umwelt- und Industrieschadstoffe.
  • Insbesondere gehört Vincristin, ein antineoplastischer Wirkstoff, der zur Behandlung hämatologischer Erkrankungen und Sarcoma verwendet wird, zu chemotherapeutischen Mitteln, welche bekanntermaßen Neuropathien bei sensorischen und/oder motorischen Neuronen verursachen. Die Neurotoxizität ist dosisabhängig und zeigt sich in Form verringerter Darmmotilität und peripherer Neuropathie, insbesondere in den distalen Muskeln von Händen und Füßen, orthostatischer Hypotonie und Blasenschwäche. Ähnliche Probleme wurden bei Taxol und Cisplatin beobachtet (Mollman, 1990, New Eng. Jour. Med. 322: 126-127), obwohl die Cisplatin-bezogene Neurotoxizität durch Nervenwachstumsfaktor (NGF) abgeschwächt werden kann (Apfel et al., 1992, Annals of Neurology 31: 76-80). Obwohl die Neurotoxizität nach Entfernen des neurotoxischen Mittels manchmal reversibel ist, kann die Rückbildung ein sehr langsamer Prozess sein (Legha, 1986, Medical Toxicology 1: 421-427; Olesen et al., 1991, Drug Safety 6: 302-314).
  • Es gibt eine Anzahl vererblicher peripherer Neuropathien, einschließlich der Refsums- Erkrankung, A-Betalipoproteinämie, der Tangier-Krankheit, der Krabbe-Erkrankung, metachromatischen Leukodistrophie, der Fabry-Krankheit, dem Dejerine-Sottas-Syndrom und anderer. Die von allen vererblichen Neuropathien bei weitem am häufigsten vorkommende ist die Charcot-Marie-Krankheit (siehe auch das U.S.-Patent Nr. 5,420,112 für weitere Information zu peripheren Neuropathien).
    • IV. Cytokine
  • Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und Interleukin-Iβ (IL-1β) sind Polypeptide, von denen man weiß, dass sie an einer Anzahl entzündlicher und metabolischer in vivo Prozesse beteiligt sind. Für eine Übersicht zur Rolle von TNF-α bei entzündlichen Erkrankungen, einschließlich septischem Schock, wird auf Ann. Rev. Immunol. 7: 625 (1980) und Clinical Trials for the Treatment of Sepsis, Sibbald, W. J. und Vincent, J.-L. (Herausgeber), Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1995 verwiesen. Es ist allgemein anerkannt, dass die Überproduktion oder Fehlproduktion von TNF-α an mehreren pathologischen Zuständen, einschließlich septischem Schock, (Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62: S. S 11 (1992)) sowie an zahlreichen anderen allergischen und entzündlichen Zuständen oder Erkrankungen beteiligt ist, wozu rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Asthma, Bronchitis, chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung, Psoriasis, allergische Rhinitis, Dermatitis und entzündlichen Darmerkrankungen; sowie andere Autoimmunerkrankungen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein; Immunol. Res. 10: 122 (1991). Science 229: 896 (198) und Proc. Natl. Acad. Bei. 89: 7375 (1992).
  • Allgemein betrifft die Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung der schädlichen Wirkungen einer Vielzahl von Erkrankungen, Störungen und Zuständen in einem Subjekt.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung A zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Überproduktion oder zur Linderung der schädlichen Wirkungen einer Überproduktion von Tumomekrosefaktor oder Interleukin-1-beta, zur Linderung der schädlichen Wirkungen der Alzheimer-Erkrankung auf Neuronen, die ausgewählt sind unter GABA- ergen und glutamatergen Neuronen, oder zur Linderung der schädlichen Wirkungen der Parkinson-Erkrankung auf dopaminerge Neuronen.
  • Üblicherweise erfolgt die Verwendung bei einem Säuger, z. B. einem Menschen. Das dopaminerge, GABA-erge oder glutamaterge Neuron, das mit der Verbindung A zusammengebracht wird, hat eine beeinträchtigte Funktion oder es besteht die Gefahr, dass es aufgrund einer neurodegenerativen Erkrankung, z. B. der Parkinson-Erkrankung oder der Alzheimer-Erkrankung, abstirbt.
  • Während berichtet worden ist, dass die Indolocarbazolverbindung K-252a die auf die Endotoxin-Verabreichung zurückgehende Sterblichkeit verringert, wurde diese Fähigkeit der Fähigkeit von K-252a, Proteinkinasen, insbesondere die Proteinkinase-C, zu inhibieren, zugeschrieben (Inaba et al., Jpm. J. Surg. 23: 234 (1993). Unerwarteterweise wurde gefunden, dass die Verbindung A, welche wenig oder keine inhibitorische Wirkung gegenüber PKC besitzt, eine überraschend gute Aktivität als Inhibitor der TNF- α-Produktion und der Produktion des Cytokins IL-1β bereitstellt. Daher betrifft die Erfindung, ohne dass dies weiter ausgeführt ist, auch die Verwendung einer Verbindung A zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Linderung entzündlicher Bedingungen oder Erkrankungen wie Schock, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Asthma, Bronchitis, chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung, Psoriasis, allergische Rhinitis, Dermatitis und entzündlicher Darmerkrankung sowie anderer Autoimmunerkrankungen.
  • Wie hier verwendet steht "Verbindung A" für eine Verbindung mit nachstehender chemischer Strukturformel
  • Die Verbindung A wird auch als Verbindung II-51 bezeichnet (Lewis et al., U.S.-Patent Nr. 5,461,146 und 5,621,100; WO 94/02488).
  • Wie hier verwendet bedeutet "lindem" und "Linderung" das therapeutische Verbessern und/oder therapeutische Verringern und/oder das Erreichen einer höheren therapeutischen Toleranz.
  • Wie hier verwendet bedeutet "schädlich" verletzend und/oder schadvoll und/oder negativ.
  • Wie hier verwendet bedeutet das Wort "Überproduktion", wenn es zur Modifizierung von TNF-α und IL-1β verwendet wird, eine Produktion von TNF-α und/oder IL-1β, welche zu schädlichen Zuständen, beispielsweise septischem Schock, allergischen Zuständen, entzündlichen Zuständen usw. führt.
  • Wie hier verwendet steht der Begriff "inhibieren" oder "die Inhibierung" dafür, dass die Anwesenheit der Verbindung A eine vergleichsweise größere Wirkung auf die Reduzierung und/oder Vermeidung und/oder Vorbeugung der Produktion eines Materials, das mit der Verbindung A zusammengebracht wird, hat als ein Vergleichsmaterial, das nicht mit der Verbindung A zusammengebracht wird.
  • Wie hier verwendet bedeutet der Begriff "verstärken" oder "die Verstärkung", in Verbindung mit den Begriffen "Funktion" oder "Überleben", dass die Anwesenheit der Verbindung A eine vergleichsweise größere Wirkung auf die Funktion und/oder das Überleben eines bestimmten Neurons hat im Vergleich zu einem Vergleichsneuron, das nicht mit der Verbindung A zusammengebracht wird. Beispielsweise, und ohne dass dies als Beschränkung gilt, zeigt ein dopaminerges Neuron in Hinsicht auf das Überleben in Verbindung mit der Verbindung A eine Funktionsverbesserung bei einer dopaminergen neuronalen Population, welche abzusterben droht (beispielsweise aufgrund von Verletzungen, einer Erkrankung, eines degenerativen Zustandes oder eines natürlichen Prozesses) im Vergleich zu einer dopaminergen Neurenpopulation, die nicht mit der Verbindung A zusammengebracht wird, wenn die behandelte Population für einen vergleichsweise länger Zeitraum funktionsfähig ist als die unbehandelte Population.
  • Wie hier verwendet steht "dopaminerges Neuron" für ein Neuron, welches Dopamin als Neurotransmitter verwendet.
  • Wie hier verwendet steht "GABA-erges Neuron" für ein Neuron, welches γ- Aminobuttersäure als Neurotransmitter verwendet.
  • Wie hier verwendet steht "glutamaterges Neuron" für ein Neuron, welches Glutamat als Neurotransmitter verwendet.
  • Wie hier verwendet steht "NBM" für Nucleus Basalis Magnocellularis.
    • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 zeigt eine Kurve aus Daten, welche zeigen, dass die Verbindung A kein Monoamin-Oxidase-A-Inhibitor ist. Der IC&sub5;&sub0;-Wert von Clorgylin betrug 21 nm. Nach oben zeigende Dreiecke: Clorgylin; nach unten zeigende Dreiecke: Verbindung A; Quadrate: L-Deprenyl.
  • Fig. 2 zeigt eine Kurve aus Daten, welche zeigen, dass die Verbindung A kein Monoamin-Oxidase-B-Inhibitor ist. Der IC&sub5;&sub0;-Wert von Clorgylin betrug 21 nm. Nach oben zeigende Dreiecke: Clorgylin; nach unten zeigende Dreiecke: Verbindung A; Quadrate: L-Deprenyl.
  • Fig. 3 zeigt ein Balkendiagramm, welches zeigt, dass Tiere, welche die Verbindung A (helle Balken) enthielten, wesentlich mehr Fluor-Gold-markierte Neuronen im rostralen Bereich des verletzten NBM (über 400 um vom Mittelpunkt der Läsion) besaßen als verletzte Tiere, welche nur das Vehikel erhielten (dunkle Balken). * = P < 0,05 im Newman-Keuls-Test.
  • Fig. 4 ist ein Balkendiagramm, welches die Gesamtfehlerzahl der Tiere im "T-maze Rewarded Alternation Task" darstellt, und zwar von normalen Kontrolltieren, Tieren, bei denen eine Operation simuliert wurde, Tieren, die eine Läsionsoperation erhielten und nur das Vehikel bekamen ("Les") und Tieren, die eine Läsionsoperation sowie die Verbindung A in einer Dosis von 0,1 mg/kg q. o. d. erhielten ("0,1"). Die Anzahl der Tiere in jeder Gruppe ist in Klammem angegeben. * = P < 0,05 im Vergleich zur simulierten Operation; 11 = P < 0,01 im Vergleich zu Les, im Newman-Keuls-Test.
  • Dopaminerge Neuronen, GABA-erge Neuronen und glutamaterge Neuronen sind im zentralen Nervensystem von Säugern weit verbreitet. Jeder dieser drei neuronalen Zelltypen ist bei ein oder mehreren neurodegenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems von Funktionsstörungen oder sogar vom Absterben betroffen. Die Parkinson-Erkrankung umfasst den fortschreitenden Verlust dopaminerger Neuronen des Nigrostriatalwegs. Bei der Alzheimer-Erkrankung sterben verschiedene Neuronentypen ab, einschließlich der GABA-ergen Neuronen im Nucleus Basalis Meynert des basalen Vorderhirns. Die Alzheimer-Erkrankung beinhaltet auch den Tod von glutamatergen Neuronen im Entorhinalcortex.
  • Ein Verfahren zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung oder der Alzheimer-Erkrankung ist die Verabreichung einer Verbindung, welche die Funktion oder das Überleben von dopaminergen Neuronen, GABA-ergen Neuronen oder glutamatergen Neuronen verbessert. Die Verbindung A zeigt eine pharmakologische Wirksamkeit in biologischen Assays und in vivo-Modellen zur Verbesserung der Funktion oder des Überlebens von dopaminergen Neuronen, GABA-ergen Neuronen und glutamatergen Neuronen. Daher eignet sich die vorliegende Erfindung zur Behandlung der Parkinson- oder der Alzheimer- Erkrankung.
  • Die Verwendung der Verbindung A zur Verbesserung der Funktion oder des Überlebens von dopaminergen Neuronen, GABA-ergen Neuronen oder glutamatergen Neuronen, deren gestörte Funktion oder deren Risiko des Absterbens auf andere Ursachen als die Parkinson- oder der Alzheimer-Erkrankung zurückgeht, wird auch in Betracht gezogen.
  • Es wurde auch gezeigt, dass die Verbindung A die Produktion des Cytokins TNF-&alpha; hemmt, obwohl sie wenig oder keine inhibierende Wirkung auf die PKC besitzt. Die Verbindung A hemmt auch die Produktion des Cytokins IL-1&beta;. Die Produktion von TNF- &alpha; ist mit einer Vielzahl Erkrankungen und Störungen verbunden, so dass die Inhibierung davon durch die Verwendung der Verbindung A in vorteilhafter Weise wertvoll für ein Subjekt sein kann, welches die Inhibierung der TNF-&alpha;-Produktion benötigt.
  • Demnach kann die Verbindung A auch zur Inhibierung der Produktion von TNF-&alpha; in einem Säuger verwendet werden und ermöglicht damit die Behandlung von Zuständen oder Erkrankungen, zu denen septischer Schock, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Asthma, Bronchitis, chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung, Psoriasis, allergische Rhinitis, Dermatitis und entzündlicher Darmerkrankung sowie andere Autoimmunerkrankungen gehören.
  • Für die erfindungsgemäße Verwendung kann die Verbindung A zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden, indem sie mit pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Vehikeln oder Trägem gemischt wird. Eine solche Zusammensetzung kann hergestellt werden, um über verschiedene Wege verabreicht zu werden. Zu Verabreichungswegen und bevorzugten Dosierungsformen gehören die folgenden: parenteral, vorzugsweise in Form flüssiger Lösungen oder Suspensionen; oral, vorzugsweise in Form von Tabletten oder Kapseln; intranasal, vorzugsweise insbesondere in Form von Pulvern, Nasentropfen oder Aerosolen; und dermal, beispielsweise über transdermale Pflaster.
  • Die Zusammensetzung A wird herkömmlicherweise in einer Einheitsdosierungsform verabreicht und kann nach einem der auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren, beispielsweise wie in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980) beschrieben, hergestellt werden. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können als gemeinsamen Arzneimittelträger steriles Wasser oder Kochsalzlösung, Polyalkylenglycole, wie Polyethylenglycol, Öle und Träger pflanzlichen Ursprungs, hydrierte Naphthaline und dergleichen enthalten. Insbesondere eignen sich biologisch vertragliche, biologisch abbaubare Lactidpolymere, Lactid/Glycolid-Copolymere oder Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymere als Arzneimittelträger zur Kontrolle der Wirkstoff- Freisetzung. Zu weiteren potentiell geeigneten parenteralen Verabreichungssystemen für die Verbindung A gehören Ethylen-Vinylacetat-Copolymerteilchen, osmotische Pumpen, implantierbare Infusionssysteme und Liposomen. Formulierungen zur Inhalationsverabreichung enthalten als Arzneimittelträger beispielsweise Lactose oder eine wässrige Lösung, die beispielsweise Lactose enthält, oder eine wässrige Lösung, die beipsielsweise Polyoxyethylen-9-laurylether, Glycocholat und Deoxycholat enthält, oder ölige Lösungen zur Verabreichung in Form von Nasentropfen oder als Gel, welches intranasal verabreicht werden kann. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können auch Glycocholat zur Verabreichung über den Mund, ein Salicylat zur rektalen Verabreichung oder Zitronensäure zur vaginalen Verabreichung umfassen. Formulierungen für transdermale Pflaster sind vorzugsweise lipophile Emulsionen.
  • Die Verbindung A kann als alleinige Wirkkomponente in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. Wahlweise kann sie zusammen mit anderen Wirkkomponenten, z. B. Wachstumsfaktoren, welche das neuronale Überleben oder die axonale Regeneration bei Erkrankungen oder Störungen unterstützen, verwendet werden.
  • Die Konzentration der Verbindung A, die beim Ausführen der Erfindung in einer therapeutischen Zusammensetzung eingesetzt wird, kann unterschiedlich sein. Die Konzentration hängt von Faktoren, wie der Gesamtdosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs und dem Verabreichungsweg ab. Die Verbindung A wird typischerweise in einer wässrigen physiologischen Pufferlösung, die etwa 0,1 bis 10% w/v zur parenteralen Verabreichung enthält, bereitgestellt. Übliche Dosierungsbereiche liegen bei etwa 1 ug/kg bis etwa 1 g/kg Körpergewicht pro Tag; ein bevorzugter Dosisbereich beträgt etwa 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die bevorzugte Dosierung der zu verabreichenden Verbindung A hängt sehr wahrscheinlich von Variablen ab, wie dem Typ und dem Ausmaß des Stadiums der Erkrankung oder Störung, dem Gesamtgesundheitszustand des jeweiligen Patienten, der relativen Wirksamkeit der Verbindung A für eine bestimmte zu behandelnde Erkrankung oder Störung, der bestimmten verwendeten Formulierung und ihrem Verabreichungsweg.
  • Zur erfindungsgemäßen Verwendung wird die Verbindung A vorzugsweise nach dem in Lewis et al., U.S.-Patent Nr. 5,461,146 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Die Erfindung wird nun anhand nachstehender Beispiele weiter beschrieben.
    • Beispiele Beispiel 1 Pharmakologische Wirkung auf dopaminerge Neuronen
  • Es wurden Versuche durchgeführt, wobei die Verbindung A bei mit MPTP geschädigten dopaminergen Neuronen in Mäusen (MPTP-Maus-Modell) verwendet wurde. Eine einzelne subkutane Dosis von MPTP (20 mg/kg), welche schwarzen C57-Mäusen verabreicht wurde, rührte zu einem etwa 60%-igen Verlust der Tyrosinhydroxylaseaktivität im Striatum. Die Verabreichung der Verbindung A, mit Tagesdosen im Bereich von 0,01 bis 10 mg/kg (subkutan), an solche mit MPTP behandelte Mäuse verringerte den Verlust der Tyrosinhydroxylaseaktivität im Striatum. Diese Daten sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Tyrosinhydroxylase-(TH-)Aktivität im Striatum von Mäusen a, welche mit einer niedrigen Dosis MPTP behandelt worden waren
  • a Mittelwert aus drei dosisabhängigen Versuchen
  • Mäuse wurden mit MPTP (20 mg/kg; subkutan) 4-6 Stunden nach der ersten Injektion der Verbindung A behandelt. Die Verbindung A wurde dann jeden Tag bis zum Ende des Versuchs, welcher 7 Tage dauerte, injiziert. Das Striatum wurde jeweils auf die Tyrosinhydroxylase-Enzymaktivität untersucht. Das Sternchen zeigt, dass ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,05) zu den mit MPTP-Vehikel behandelten Tieren vorlag.
  • In einem getrennten Versuch wurde die Wirkung der Verbindung A in einem hochdosierten MPTP-Mausmodell bestimmt. Eine einzelne 40 mg/kg-mjektion von MPTP führte 7 Tage nach der Injektion zu einem 95%-igen Verlust der Tyrosinhydroxylase- Enzymaktivität im Striatum. Die Verabreichung der Verbindung A mit täglichen Dosen von 0,03 bis 3,0 mg/kg verringerte das Ausmaß der Schädigung in einer dosisabhängigen Weise. Diese Daten sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Tyrosinhydroxylase-(TH-)Aktivität im Striatum von Mäusen a, welche mit einer hohen Dosis MPTP behandelt worden waren
  • a Mittelwert aus einem einzelnen Experiment
  • Mäuse wurden mit MPTP (40 mg/kg; subkutan) 4-6 Stunden nach der ersten Injektion der Verbindung A behandelt. Die Verbindung A wurde dann täglich bis zum Ende des Versuchs, welcher 7 Tage dauerte, injiziert. Das Striatum wurde auf die Tyrosinhydroxylase-Enzymaktivität untersucht. Sternchen zeigen an, dass ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,05) zu den mit MPTP-Vehikel behandelten Tieren vorlagen.
  • Die MPTP-vermittelte dopaminerge Toxizität ist abhängig von der MAO-vermittelten Umwandlung von MPTP zu MPP&spplus;(1-Methyl-4-phenylpyridmiumion) und der Aufnahme von MPP&spplus; in dopaminerge Neuronen. Verbindungen, die in dem MPTP-Mausmodell eine Wirkung zeigten, sollte man darauf prüfen, ob sie nicht Inhibitoren von MAO oder der Dopaminaufnahme sind. Es wurde gefunden, dass die Verbindung A die Monoaminoxidase A oder B in vitro (Fig. 1 und 2) nicht inhibiert und auch die Aufnahme von Catecholaminen in die Nervenenden nicht blockiert, was darauf hindeutet, dass diese Verbindung die metabolische Umwandlung von MPTP zu MMP&spplus; nicht verhindert und auch die aktive Aufnahme von MPP+ in dopaminerge Neuronen nicht hemmt.
  • Diese Daten zur Wirksamkeit der Verbindung A in dem dopaminergen MPTP-Maus- Läsionsmodell zeigen die Verwendbarkeit der Verbindung A zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie der Parkinson-Erkrankung.
    • Beispiel 2 Pharmakologische Wirkung auf GABA-erge Neuronen
  • Die Verbindung A wurde auf ihre Fähigkeit getestet, den Verlust GABA-erger Neuronen in dem Nucleus Basalis Magnocellularis zu verhindern (z. B. das Überleben zu fördern), wobei das gut etablierte Ibotensäure-Läsionsmodell verwendet wurde). Ibotensäure, ein Excitotoxin, ist dafür bekannt, dass es die Anzahl GABA-exprimierender Neuronen in dem NBM-Bereich verringert (Lindefors et al. Neurosci. Lett, 135: 262-264, 1992; Shaugnessy et al., Brain Res., 637: 15-26,1994).
  • Adulte männliche Sprague-Dawley-Ratten erhielten Ibotensäure-(5,0 g)-Injektionen einseitig in das NBM. Den Ratten wurde dann die Verbindung A (0,03 mg/kg) durch subkutane Injektion verabreicht, wobei 18 Stunden nach der Läsion begonnen wurde und die Verabreichung q. o. d. (jeden zweiten Tag) bis 18 Tage nach der Läsion fortgerührt wurde. Gewebeschnitte der gesamten rostral-caudalen Verlängerung des NBM wurden dann gewonnen und behandelt, um Glutaminsäuredecarboxylase, ein Enzym, das zur Biosynthese von GABA benötigt wird, nachzuweisen. Die Zahl der Neuronen, welche Glutaminsäuredecarboxylase exprimierten, wurde dann in der gesamten rostral-caudalen Verlängerung des Nucleus Basalis Magnocellularis, einem Bereich, wo Glutaminsäuredecarboxylase-exprimierende Neuronen des NBM leicht von Glutaminsäuredecarboxylase-exprimierenden Neuronen in angrenzenden Strukturen (dem weißen Bereich medial und ventral zum Globus Pallidus) zu unterscheiden sind, gezählt. Die Ergebnisse wurden als prozentuales Verhältnis Glutaminsäuredecarboxylase-exprimierender Neuronen auf der geschädigten Seite bezogen auf die Anzahl auf der gegenüberliegenden, ungeschädigten Seite ausgedrückt. Die Ergebnisse wurden auch getrennt davon für den rostralen NBM, den mittleren NBM und den caudalen NBM berechnet.
  • Ein Mittelwert von 78 (± 16 Standardabweichung) Prozent Glutaminsäuredecarboxylase- Neuronen wurde im rostralen NBM der Tiere, welche die Verbindung A erhielten, gezählt, im Vergleich zu 34 (± 19 Standardabweichung) Prozent in Tieren, welche nur das Vehikel erhielten, was einen statistisch signifikanten Unterschied im t-Test ergab (p < 0,05). Keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Tieren, welche mit der Verbindung A behandelt worden waren, und Tieren, welche nur mit dem Vehikel behandelt worden waren, (Kontrollen) wurden im mittleren NBM oder caudalen NBM beobachtet.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung A Schutz gegen einen GABA-ergen Neuronenverlust, der aus einer excitotoxischen Läsion resultiert, bieten kann und daher eine neurotrophe Wirkung auf die Neuronenpopulation besitzt.
    • Beispiel 3 Pharmakologische Wirkung auf NBM-Neuronen
  • Um die Fähigkeit der Verbindung A, den excitotoxischen Neuronentod zu verhindern, direkt zu testen, wurden NBM-Neuronen in adulten männlichen Sprague-Dawley-Ratten zunächst mit einem lang anhaltenden Marker markiert. Dies erfolgte durch Injizieren von Fluor-Gold (FG), einem neuronalen Tracer, der von den Nervenenden aufgenommen und in den Zellkörper (Book et al., J. Neuropath. Exp. Neurology, 53: 95-102, 1994), in die Zielbereiche von NBM-Neuronen im Frontal- und Parietalcortex zurücktransportiert wird. 7-10 Tage später wurden den Tieren einseitig Läsionen des NBM zugefügt, wozu 5 ug Ibotensäure verwendet wurden. Erstmalig 18 Stunden nach dieser Läsion erhielten die Tiere die Verbindung A (0,03 mg/kg) durch subkutane Injektion, jeden zweiten Tag bis 18 Tage nach der Läsion. Gewebeschnitte des gesamten rostral-caudalen Fortsatzes des NBM auf beiden Seiten des Gehirns wurden gewonnen und die Anzahl NBM-Neuronen mit der FG-Markierung wurde gezählt. Die Zählungen wurden mit Standardverfahren zum Ausgleich der Größenunterschiede korrigiert und die Ergebnisse als prozentuales Verhältnis markierter Neuronen im NBM auf der verletzten Seite jedes Tiers in Bezug auf die Anzahl markierter Neuronen im NBM auf der gegenüberliegenden, ungeschädigten Seite des Gehirns ausgedrückt.
  • Tiere, welche die Verbindung A erhielten, besaßen wesentlich mehr FG-markierte Neuronen in dem rostralen Bereich des geschädigten NBM (über 400 um von dem Mittelpunkt der Läsion) im Vergleich zu geschädigten Tieren, die nur das Vehikel erhielten (Fig. 3). Im Mittelpunkt der Läsion und caudal zu der Läsion hatte die Verbindung A eine geringere Wirkung.
  • Diese Ergebnisse zeigen direkt, dass die Verbindung A den Verlust von vormarkierten Neuronen im NBM, der auf eine excitotoxische Schädigung zurückgeht, verhindern kann.
    • Beispiel 4 Langanhaltende Funktionsverbesserung nach einer Kurzzeitdosierung mit der Verbindung A
  • Adulte männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden zunächst dazu trainiert, wechselnde Antworten in einem üblichen "Rewarded-Altemation-T-maze Task" (Wechselnde T- Labyrinthaufgabe mit Erfolgsbelohnung) zu geben (Hepler et al., J. Neurosci., 5: 866-873, 1985). Den Tieren wurden dann beidseitig Läsionen des Nucleus Basalis Magnocellularis zugefügt, um die Leistung im T-Labyrinth-Versuch zu verschlechtern (z. B. Salamone et al., Behav. Brain Res., 13: 63-70, 1984). Beginnend 18 Stunden nach der Läsion erhielten die Tiere die Verbindung A über subkutane Injektion (0,1 mg/kg), jeden zweiten Tag bis 12 Tage nach der Läsion. 24 Stunden nach der letzten Injektion wurden alle Tiere einmal täglich ins T-Labyrinth gesetzt, bis ihre Alternierungsleistung wieder dem Stand von vor der Operation entsprach, was zwischen 3 und 10 Tagen dauerte. Nachdem dieses Kriterium erreicht war, wurden die Tiere weitere 8-10 Wochen nicht getestet. Danach wurden die Tiere wieder einmal täglich ins T-Labyrinth gesetzt, bis sie ihre Leistung von vor der Operation erreichten. Die Gesamtfehlerzahl der Tiere in diesem Test ist in Fig. 4 gezeigt. Geschädigte Tiere, die nur Vehikel erhielten, machten wesentlich mehr Fehler als die nicht operierten normalen Tieren oder die Tiere, bei denen eine Operation simuliert wurde, während geschädigte Tiere, welche 10-12 Wochen zuvor die Verbindung A erhalten hatten, sich von den normalen nicht unterschieden.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung A zu einer chronischen Verbesserung des Verhaltens führt, was sich durch eine Verbesserung der Aufmerksamkeit oder des Erinnerungsvermögens mehrere Monate, nachdem die Behandlung eingestellt wurde, äußerte.
    • Beispiel 5 Wirksamkeit der Verbindung A in einem Entorhinalcortex-Läsionsmodell
  • Glutamat-haltige Neuronen in der zweiten Schicht des Entorhinalcortex projizieren in die Molekülschicht des Dentate Gyrus, wo sie auf den Dendriten der Granulärzellen des Dentate Gyrus Synapsen bilden. Eine Läsion in der zweiten Schicht des Entorhinalcortex kann durch stereotaktische Injektion des Excitotoxins N-Methyl-D-aspartat (NMDA) erzeugt werden. Unter Pentobarbitalnatrium-Anästhesie erhielten die Ratten eine NMDA- Injektion (15 nmol/Stelle) jeweils an zwei Stellen des Entorhinalcortex. Zwei Wochen später wurden die Ratten geopfert und mit 50 mM Natriumsulfidlösung durchspült. Das Gehirn wurde jeweils entfernt, in horizontaler Ebene in einer Dicke von 40 um sektioniert und entweder mit Cresylviolett oder Timm's-Farbstoff gefärbt. Das Überleben der Neuronen in der zweiten Schicht des Entorhinalcortex wurde in den mit Cresylviolett gefärbten Schnitten bestimmt, während die Integrität der Axonenden in der Molekülschicht des Dentate Gyrus in jedem zweiten Schnitt, die mit Timm's-Farbstoff gefärbt waren, gemessen wurde.
  • Die Injektion von NMDA zerstörte 62 ± 11% (Standardabweichung) der zweiten Entorhinalschicht und verringerte die Fläche der mittleren Molekülschicht des Dentate Gyrus um 19 ± 6% (Standardabweichung). Die tägliche Behandlung mit der Verbindung A (1 mg/kg, subkutan), wobei die erste Injektion direkt nach der Injektion von NMDA gegeben wurde, verringerte den Verlust von Neuronen in der zweiten Entorhinalschicht auf 22 ± 10% (Standardabweichung) (p < 0,05, "t"-Test) und verhinderte den Abbau der Fläche der mittleren Molekülschicht (p < 0,05, "t"-Test). Daher schützte die Verbindung A Neuronen im Entorhinalcortex vor einer excitotoxischen Läsion und erhielt die Integrität der Axonenden im Dentate Gyrus.
  • Diese Daten zeigen die Wirksamkeit der Verbindung A zum Schutz glutamaterger Neuronen des Entorhinalcortex. Es wurde gezeigt, dass Läsionen des Entorhinalcortex in Tiermodellen zu Gedächtnisstörungen führen und eine schwere Degenerierung dieser Neuronen bei der Alzheimer-Erkrankung auftritt. Dies spricht dafür, dass die Verbindung A zur Behandlung neurologischer Erkrankungen geeignet ist, bei denen glutamaterge Neuronen und Neuronen des Cortex verloren gehen oder beschädigt werden, wozu die Alzheimer-Erkrankung, Schlaganfall und Schädeltrauma gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
    • Beispiel 6 Unvermögen der Verbindung A, die Proteinkinase C in vitro zu hemmen
  • Der Proteinkinase C-Versuch und die Inhibierung der Proteinkinase C durch K-252a ist in dem U.S.-Patent 4,923,986 und in Käse, H. et al., (Herausgeber) Japan Scientific Societies Press, Tokyo, Seiten 293-296 (1988) beschrieben. Durch einen im wesentlichen ähnlichen Versuch wurde gefunden, dass K-252a die Proteinkinase C mit einem IC&sub5;&sub0;- Wert von 0,028 uM hemmt, während der IC&sub5;&sub0;-Wert der Verbindung A 16,0 uM beträgt, d. h. 570-fach weniger wirksam ist. Die Verbindung A hat einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 139 nM als Inhibitor der Produktion von TNF-&alpha; und einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 261 nM als Inhibitor der Produktion von IL-1&beta;; dies sind Konzentrationen, bei denen die Verbindung A als .Inhibitor der Proteinkinase C unwirksam ist.
    • Beispiel 7 In vitro-Inhibierung der TNF-&alpha;- und IL-1&beta;-Synthese durch die Verbindung A
  • Die Fähigkeit der Verbindung A, die Induktion von TNF-&alpha; zu inhibieren, wurde mit einem üblichen pharmakologischen in vivo-Testverfahren, wie nachstehend beschrieben, gezeigt. Ausgangslösungen, bestehend aus 4 mM der Verbindung A in 100% DMSO, wurden bei 4ºC gelagert. Zellkulturmedium RPMI-1640 (Media Tech, Herndon, Va) und fötales Rinderserum (Hyclone, Logan, UT) stellten das Testmedium. Lipopolysaccharid (LPS) (Sigman, St. Louis, MO) aus E. coli-Serotyp 0111:B4, extrahiert mit Trichloressigsäure, wurde verwendet. Ausgangslösungen aus LPS wurden hergestellt und bei 4ºC in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gelagert. ELISA-Kits zur Untersuchung von Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-&alpha;) und IL-1&beta; wurden von Boehringer-Mannheim, (mdianapolis, IN) gekauft und wurden nach den Herstellerangaben verwendet. THP-1- Zellen, eine menschliche von Monocyten abstammende Zell-Linie, stammte von der American Type Culture Collection (ATCC-Tfft-202). Zellen wurden in RPMI-1640 mit 10% fötalem Kälberserum (mittel) in einer feuchten Atmosphäre aus 5% CO&sub2; : 95% Luft bei 37ºC kultiviert. Die Versuche erfolgten in 24-Well-Kulturplatten (Nung) mit 5 · 10&sup5; THP-1-Zellen in 1 ml Medium. Die Zellen wurden mit 2 ug/ml LPS inkubiert, um TNF-a zu induzieren. Nach einer dreistündigen Inkubationsperiode wurden die Zellen und das Medium bei 1000 · g 5 Minuten zentrifugiert und die erhaltene überstehende Flüssigkeit wurde entweder sofort auf TNF-&alpha; untersucht oder bei -70ºC gelagert und später untersucht. Medienproben wurden durch das ELISA-Verfahren auf ihren TNF-&alpha;- und IL-1&beta;-Gehalt untersucht.
  • Um die Fähigkeit der Verbindung A zur Hemmung der Induktion von TNF-&alpha; zu untersuchen, wurden die Zellen mit unterschiedlichen Konzentrationen der Verbindung A 1 Stunde vor der Zugabe von LPS inkubiert. Die Verbindungen wurden so verdünnt, dass DMSO im Zellkulturmedium niemals über einer Konzentration von 0,1% vorlag. Die Verbindung A wurde wie oben beschrieben auf ihre Fähigkeit zur Hemmung der TNF-&alpha;- und IL-1&beta;-Produktion getestet und untersucht.
    • Beispiel 8 Inhibierung von LPS-induziertem TNF-&alpha; und IL-1&beta; im Serum von Mäusen
  • 60 weibliche C57BL-Mäuse (4-6 Wochen alt) wurden in sechs Gruppen, jeweils mit 10 Tieren, eingeteilt. Drei Gruppen (1, 3, 5) erhielten nur Vehikel (PBS mit 0,1% TEA (Tetraethylammoniumhydrochlorid)), 200 ul/Maus über intraperitoneale (ip) Verabreichung. Die anderen drei Gruppen (2, 4, 6) erhielten die Verbindung A (30 mg/kg (ip) in 200 ul Vehikel (PBS mit 10% des Ethylesters von 12-Hydroxystearinsäure; Solutol)). Zwei Stunden später erhielten die Tiere mittels ip-Verabreichung 0,1 mg/kg LPS (Gruppen 1 und 2), 0,5 mg/kg LPS (Gruppen 3 und 4) und 1,0 mg/kg LPS (Gruppen 5 und 6). Zwei Stunden nach der LP S-Verabreichung wurden alle Tiere getötet und Plasmaproben gewonnen und auf ihren TNF-&alpha;- und IL-1&beta;-Gehalt untersucht. Die Versuche wurden wie in Beispiel 7 beschrieben, durchgeführt.
  • Die Daten sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die Zahlen in Klammem stehen für die oben beschriebenen Gruppennummern. N steht für die Anzahl Tiere, bei denen Plasmamessungen durchgeführt wurden.
  • ND = nicht durchgeführt. Tabelle 4
  • * Steht für den statistischen Unterschied zu Vehikel-behandelten Kontrollen (p < 0,05).
  • Wie in Tabelle 4 gezeigt, verursacht die LPS-Verabreichung an Mäuse, dass diese Mäuse TNF-&alpha; produzieren und die Menge des produzierten TNF-&alpha; wurde deutlich durch eine zweistündige Vorbehandlung mit der Verbindung A gehemmt. Die Vorbehandlung mit der Verbindung A hemmte auch deutlich die Produktion von IL-1&beta;, welches als Antwort auf die Verabreichung von 1,0 mg/kg LPS produziert wurde.
    • Beispiel 9 Verhinderung von LPS-induziertem Tod in Mäusen
  • 40 Mäuse wurden in drei Gruppen geteilt, wobei zwei Gruppen aus 10 Mäusen und eine Gruppe aus 20 Mäusen bestand. Die Verabreichung von Vehikeln, LPS und der Verbindung A erfolgte intraperitoneal; Mäuse aus der Gruppe 1 (n 10) erhielten das Vehikel (Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung für LPS, 200 ul/Maus) zum Zeitpunkt null und zwei Stunden später das Vehikel für die Verbindung A (200 ul/Maus). Mäuse aus der Gruppe 2 (n = 10) erhielten das Vehikel für die Verbindung A zum Zeitpunkt null (200 ul/Maus) und zwei Stunden später LPS (2 mg in 200 ul/Maus). Die Gruppe 3 (n = 20) erhielt die Verbindung A (30 mg/kg in 200 ul Vehikel) zum Zeitpunkt null und LPS (2 mg in 200 ul/Maus) zwei Stunden später.
  • Die Verabreichung von LPS führte zu einer 90%-igen Sterberate innerhalb von 20 Stunden und 100%-igen Sterberate 42 Stunden nach der Verabreichung. In der Gruppe mit Tieren, welche die Verbindung A zwei Stunden vor dem Erhalt von LPS erhielten, betrug die Sterblichkeit 20 Stunden nach der LPS-Verabreichung 25%, 42 Stunden nach der LPS-Verabreichung 75% und eine Woche nach der LPS-Verabreichung 80%. Die Behandlung mit Vehikel wurde gut vertragen und verursachte keine Todesfälle.

Claims (3)

1. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung A
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Überproduktion oder zur Linderung der schädlichen Wirkungen einer Überproduktion von Tumomekrosefaktor oder Interleukin-1-&beta;, zur Linderung der schädlichen Wirkungen der Alzheimer-Erkrankung auf unter GABA-ergen und glutamatergen Neuronen ausgewählte Neuronen oder Linderung der schädlichen Wirkungen der Parkinson-Erkrankung auf dopaminerge Neuronen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die schädlichen Wirkungen der Überproduktion von Tumomekrosefaktor unter Autoimmunerkrankungen, septischem Schock, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Asthma, Bronchitis, chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (chronic obstructive airway disease), Psoriasis, allergischer Rhinitis, Dermatitis und entzündlichen Darmerkrankungen ausgewählt ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei es sich bei der schädlichen Wirkung um eine Autoimmunerkrankung handelt.
DE69715862T 1996-06-25 1997-06-24 Verwendung eines k-252a derivats zur behandlung von periphärer oder zentraler nervenerkrankungen und übermässiger cytokinbildung Expired - Lifetime DE69715862T2 (de)

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