DE60120104T2

DE60120104T2 - Neue Verwendung von Peptidverbindungen bei der Behandlung von nicht-neuropathischem Entzündungsschmerz

Info

Publication number: DE60120104T2
Application number: DE60120104T
Authority: DE
Inventors: Dr. Norma Selve
Original assignee: UCB Pharma GmbH; Schwarz Pharma AG
Current assignee: UCB Pharma GmbH
Priority date: 2001-03-20
Filing date: 2001-03-20
Publication date: 2006-09-21
Anticipated expiration: 2021-03-21
Also published as: PT1373300E; JP2004524340A; DE60232407D1; EA007532B1; DE60120104D1; DK1373300T3; KR100773100B1; IL154087A0; HUP0303600A3; EP1243262A1; SI21170A; CY2009013I1; CY1109308T1; AU2002257681B2; WO2002074784A2; WO2002074784A3; ATE327744T1; EA200300932A1; AU2002257681A2; JP4955906B2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf die neue Verwendung von Harkoserid und seinen Derivaten für die Behandlung von verschiedenen Arten und Symptomen von akutem und chronischem Schmerz, insbesondere nicht-neurophathischem entzündlichem Schmerz gerichtet.
Hintergrund der Erfindung
Von bestimmten Peptiden ist bekannt, dass sie Aktivität am Zentralnervensystem (ZNS) zeigen und nützlich bei der Behandlung von Epilepsie und anderen Störungen des ZNS sind.
Diese Peptide, die im US-Patent Nr. 5,773,475 beschrieben sind, haben die Formel (I). Diese Verbindungen sind nützlich zur Behandlung von Störungen des ZNS. Diese Verbindungen sind N-Benzyl-2-amino-3-methoxyproprionamide mit der Formel (I):
Formel (I) worin
Ar Aryl ist, das unsubstituiert oder mit einem Halogen substituiert ist; R₂ Niederalkoxy ist; und R₁ Niederalkyl, insbesondere Methyl, ist.
Dieses Patent beschreibt jedoch nicht die Verwendung dieser Verbindungen als spezifische Analgetika zur Behandlung von akutem und chronischem Schmerz, insbesondere rheumatischem entzündlichen Schmerz.
Insbesondere das/die antinozizeptive(n) Profil und Eigenschaften dieser Klasse von Verbindungen sind nicht offenbart.
Zusammenfassung der Erfindung
Folglich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die neue Verwendung einer Verbindung mit Formel (I), die antinozizeptive Eigenschaften zeigt, zur Behandlung von verschiedenen Arten und Symptomen von akutem und chronischem Schmerz, insbesondere nicht-neuropathischem entzündlichem Schmerz.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von verschiedenen Arten und Symptomen von akutem und chronischem Schmerz, insbesondere nicht-neuropathischem entzündlichem Schmerz. Dies schließt chronischen entzündlichen Schmerz, z.B. rheumatoiden Arthritisschmerz und/oder sekundären entzündlichen Osteoarthritisschmerz ein.
Eine erfindungsgemäße Verbindung hat die allgemeine Formel (I)
Formel (I) worin
Ar Aryl ist, das unsubstituiert oder mit einem Halogen substituiert ist R₂ Niederalkoxy ist; und R₁ Niederalkyl, insbesondere Methyl, ist.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel (I), die für die Behandlung von rheumatischem entzündlichem Schmerz nützlich sind, gerichtet.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie hierin zuvor angegeben, sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Schmerz; insbesondere nicht-neuropathischem entzündlichem Schmerz, nützlich. Diese Art von Schmerz schließt chronischen entzündlichen Schmerz, z.B. rheumatoiden Arthritisschmerz und/oder sekundären entzündlichen Osteoarthritisschmerz ein. Sie zeigen eine antinozizeptive Wirksamkeit.
Diese Verbindungen sind in US-Patent Nr. 5,773,475 beschrieben. Die besagten Verbindungen können entsprechend. synthetisiert werden.
Wie hierin definiert sind die „Alkylgruppen", wenn allein oder in Kombination mit anderen Gruppen verwendet, Niederalkylgruppen enthaltend von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und können geradkettig oder verzweigt sein. Diese Gruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Amyl, Hexyl und ähnliche ein.
Die „Arylniederalkylgruppen" schließen z.B. Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl, Phenisopropyl, Phenbutyl, Diphenylmethyl, 1,1-Diphenyethyl, 1,2-Diphenylethyl und ähnliche ein.
Der Begriff „Aryl", wenn allein oder in Kombination verwendet, bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die von 6 bis zu 18 Ringkohlenstoffatomen und bis zu einer Gesamtzahl von 25 Kohlenstoffatomen enthält, und schließt die mehrkernigen Aromaten ein. Diese Arylgruppen können monozyklisch, bizyklisch, trizyklisch oder polyzyklisch sein und sind annelierte Ringe. Eine mehrkernige aromatische Verbindung, wie hierin verwendet, soll bizyklische und trizyklische annelierte aromatische Ringsysteme, enthaltend von 10 bis 18 Ringkohlenstoffatome und bis zu einer Gesamtzahl von 25 Kohlenstoffatomen umfassen. Die Arylgruppe schließt Phenyl und die mehrkernigen Aromaten z.B. Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Azulenyl und ähnliche ein. Die Arylgruppe schließt auch Gruppen wie Ferrocenyl ein.
Der Begriff „Elektronenziehen und Elektronenspenden" bezieht sich auf die Fähigkeit eines Substituenten, Elektronen zu ziehen bzw. zu spenden, im Bezug auf die von Wasserstoff, wenn das Wasserstoffatom die gleiche Position im Molekül besetzt. Diese Begriffe werden vom Fachmann gut verstanden und sind in Advanced Organic Chemistry, von J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, Seiten 16–18 (1985) diskutiert. Elektronenziehende Gruppen schließen Halogen, einschließlich Brom, Fluor, Chlor, Jod und ähnliche; Nitro, Carboxy, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Formyl, Carboxyamido, Aryl, quarternäres Ammonium, Trifluormethyl, Arylniederalkanoyl, Carbalkoxy und ähnliche ein. Elektronenspendende Gruppen schließen solche Gruppen wie Hydroxy, Niederalkoxy, einschließlich Methoxy, Ethoxy und ähnliche ein; Niederalkyl, wie Methyl, Ethyl und ähnliche; Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Aryloxy wie Phenoxy, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkylmercapto, Disulfid (Niederalkyldithio) und ähnliche ein. Ein Fachmann wird verstehen, dass einige der oben erwähnten Substituenten unter unterschiedlichen chemischen Bedingungen als elektronenspendend oder elektronenziehend angesehen werden können. Außerdem zieht die vorliegende Erfindung jede Kombination von aus den oben angegebenen Gruppen ausgewählten Substituenten in Betracht.
Der Begriff „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom, Jod und ähnliche ein.
Das bevorzugte Aryl ist Arylniederalkyl, insbesondere Benzyl, insbesondere diejenigen, deren Phenylring unsubstituiert oder mit elektronenspendenden Gruppen oder elektronenziehenden Gruppen wie Halogen (z.B. F) substituiert sind.
Das bevorzugte R₁ ist H oder Niederalkyl. Die bevorzugteste R₁-Gruppe ist Methyl.
Die bevorzugtesten elektronenspendenden Substituenten und elektronenziehenden Substituenten sind Halogen, Nitro, Alkanoyl, Formyl, Arylalkanoyl, Aryloyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carboxamido, Cyano, Sulfonyl, Sulfoxid, heterocyclisches Guanidin, quarternäres Ammonium, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Sulfoniumsalze, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Aminoniederalkyl, Mercapto, Mercaptoalkyl, Alkylthio und Alkyldithio.
Die bevorzugtesten verwendeten Verbindungen sind diejenigen der Formel (I):
Formel (I) worin
Ar Aryl, insbesondere Phenyl, ist, das unsubstituiert oder mit zumindest einer elektronenspendenden oder elektronenziehenden Gruppe substituiert ist,
R₁ Niederalkyl ist; und
R₂ wie hierin definiert ist, aber insbesondere Wasserstoff, Niederalkyl, das unsubstituiert oder durch zumindest eine elektronenspendende oder elektronenziehende Gruppe substituiert ist, oder ZY ist. Es ist noch bevorzugter, dass R₂ in dieser Ausführungsform Wasserstoff, eine Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine elektronenspendende Gruppe substituiert ist, NR₄OR₅ oder ONR₄R₇ ist. Es ist am bevorzugtesten, dass R₂ CH₂-Q, worin Q Niederalkoxy ist, NR₄OR₅ oder ONR₄R₇ ist, worin R₄ Wasserstoff oder Alkyl enthaltend 1–3 Kohlenstoffatome ist, R₅ Wasserstoff oder Alkyl enthaltend 1–3 Kohlenstoffatome ist, und R₇ Wasserstoff oder Alkyl enthaltend 1–3 Kohlenstoffe ist.
Das bevorzugte R₁ ist CH₃. Das bevorzugteste R₂ ist Methoxy. Das bevorzugteste Aryl ist Phenyl.
Die bevorzugtesten Verbindungen schließen ein:
(R)-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxy-propionamid;
O-Methyl-N-acetyl-D-serin-m-fluorobenzylamid;
O-Methyl-N-acetyl-D-serin-p-fluorobenzylamid;
N-Acetyl-D-phenylglycinbenzylamid;
D-1,2-(N,O-Dimethylhydroxylamino)-2-acetamido-Essigsäurebenzylamid;
D-1,2-(O-Methylhydroxylamino)-2-acetamido-Essigsäurebenzylamid;
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können ein (1) oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in razemischen und optisch aktiven Formen vorkommen. Die Konfiguration um jedes asymmetrische Kohlenstoffatom kann entweder die D- oder L-Form sein. Es ist in dem Fachgebiet gut bekannt, dass die Konfiguration um ein chirales Kohlenstoffatom auch als R oder S im Cahn-Prelog-Ingold-Nomenklatursystem beschrieben werden kann. Alle der verschiedenen Konfigurationen um jedes asymmetrische Kohlenstoffatom, einschließlich der verschiedenen Enantiomere und Diastereomere sowie razemische Mischungen und Mischungen von Enantiomeren, Diastereomeren oder beiden werden durch die vorliegende Erfindung in Betracht gezogen.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff Konfiguration die Konfiguration um das Kohlenstoffatom, mit dem R₂ und R₃ verbunden sind, betreffen, obwohl andere chirale Zentren in dem Molekül vorhanden sein können. Wenn Bezug auf eine bestimmte Konfiguration, wie D oder L, genommen wird, soll dies daher so verstanden werden, dass das D oder L Stereoisomer an dem Kohlenstoffatom, mit dem R₂ und R₃ verbunden sind, gemeint ist. Sie schließt jedoch auch alle möglichen Enantiomere und Diastereomere an anderen in der Verbindung vorhandenen chiralen Zentren, wenn es solche gibt, ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf alle optischen Isomere gerichtet, d.h. die erfindungsgemäßen Verbindungen sind entweder das L-Stereoisomer oder das D-Stereoisomer (an dem Kohlenstoffatom, mit dem R₂ und R₃ verbunden sind). Diese Stereoisomere können in Mischungen des L- und D-Stereoisomers, z.B. razemischen Mischungen, gefunden werden. Das D-Stereoisomer ist bevorzugt.
Abhängig von den Substituenten können die vorliegenden Verbindungen auch Additionssalze bilden. Alle diese Formen werden so betrachtet, dass sie innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind, einschließlich Mischungen der stereoisomeren Formen.
Die Herstellung der verwendeten Verbindungen ist in US-Patenten Nr. 5,378,729 und 5,773,475 beschrieben. Die besagten Verbindungen können entsprechend synthetisiert werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind nützlich als solche, wie in der Formel (I) abgebildet, oder können im Hinblick auf ihre durch das Vorhandensein der freien Aminogruppe basische Natur in der Form von Salzen eingesetzt werden. Daher bilden die Verbindungen der Formel (I) mit einer großen Vielzahl an Säuren, anorganischen und organischen, einschließlich pharmazeutisch akzeptablen Säuren, Salze. Die Salze mit therapeutisch akzeptablen Säuren sind natürlich nützlich zur Herstellung der Formulierung, wo gesteigerte Wasserlöslichkeit am vorteilhaftesten ist.
Diese pharmazeutisch akzeptablen Salze haben auch therapeutische Wirksamkeit. Diese Salze schließen Salze von anorganischen Säuren, wie Salz-, Jodwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpetersäure und Schwefelsäuren sowie Salze von organischen Säuren, wie Wein-, Essig-, Zitronen-, Äpfel-, Benzoe-, Perchlor-, Glykol-, Glukon-, Bernstein-, Arylsulfon- (z.B. p-Toluolsulfonsäuren, Benzolsulfon-), Phosphor-, Malonsäure und ähnliche ein.
Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäß eingesetzte Verbindung in therapeutisch wirksamen Mengen verwendet wird.
Der Arzt wird die Dosis des vorliegenden therapeutischen Mittels, die am geeignetsten sein wird, bestimmen, und diese wird mit der Form der Verabreichung und der bestimmten ausgewählten Verbindung variieren, und außerdem wird sie mit dem Patienten in Behandlung, dem Alter des Patienten, der Art der behandelten Krankheit variieren. Er wird im allgemeinen wünschen, die Behandlung mit kleinen Dosen, die wesentlich geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, zu beginnen, und die Dosis um kleine Inkremente erhöhen, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht wird. Es wird im allgemeinen gefunden, dass größere Mengen des Wirkstoffs benötigt werden, wenn die Zusammensetzung oral verabreicht wird, um die gleiche Wirkung wie eine kleinere Menge, die parenteral gegeben wird, zu ergeben. Die Verbindungen sind auf die gleiche Weise wie vergleichbare therapeutische Mittel nützlich, und das Niveau der Dosis liegt in der gleichen Größenordnung, wie sie im allgemeinen bei diesen anderen therapeutischen Mitteln eingesetzt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform sollen die verwendeten Verbindungen in Mengen, die von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag gehen, verabreicht werden. Dieses Dosisregime kann durch den Arzt eingestellt werden, um die optimale therapeutische Antwort bereitzustellen. Z.B. können mehrere getrennte Dosen täglich verabreicht werden, oder die Dosis kann proportional reduziert werden, wie es durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation angezeigt ist. Die Verbindungen der Formel (I) können auf eine bequeme Weise, wie auf oralen, intravenösen (wenn wasserlöslich), intramuskulären oder subkutanen Wegen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können oral verabreicht werden, z.B. mit einem inerten Streckmittel oder mit einem assimilierbaren essbaren Träger, oder sie können in Hart- oder Weichgelatinekapseln eingeschlossen werden, oder sie können in Tabletten komprimiert werden, oder sie können direkt in die Lebensmittel der Nahrung eingeschlossen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann die aktive Verbindung der Formel (I) mit Exzipienten vereinigt werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, bukkalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Wafern und ähnlichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten zumindest 1% der aktiven Verbindung der Formel (I) enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Präparate kann natürlich variiert werden und kann in geeigneter Weise zwischen etwa 5 bis etwa 80% des Gewichts der Einheit sein. Die Menge an aktiver Verbindung der Formel (I) in solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so, dass eine geeignete Dosis erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen oder Präparate enthalten zwischen etwa 10 mg und 6 g aktiver Verbindungen der Formel (I).
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und ähnliche können auch die folgenden enthalten: Ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Akazie, Maisstärke oder Gelatine; Exzipienten wie Dicalciumphosphat; ein Aufschlussmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und ähnliche; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und ein Süßmittel, wie Saccharose, Laktose oder Saccharin kann zugegeben werden oder ein Aromastoff, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Form der Dosiseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger enthalten.
Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen vorhanden sein oder anders die physikalische Form der Dosiseinheit modifizieren. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Aroma, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Natürlich sollte jedes Material, das beim Herstellen jeder Dosiseinheitsform verwendet wird, pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den eingesetzten Mengen nicht toxisch sein. Zusätzlich kann die aktive Verbindung in Präparate und Formulierungen mit verzögerter Freisetzung eingeschlossen werden. Zum Beispiel werden Dosisformen mit verzögerter Freisetzung in Betracht gezogen, worin der Wirkstoff an ein Ionenaustauschharz gebunden ist, das optional mit einer Diffusionsbarrierebeschichtung beschichtet sein kann, um die Freisetzungseigenschaften des Harzes zu modifizieren.
Die aktive Verbindung kann auch paranteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon und in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die zur Verwendung mittels Injektion geeigneten pharmazeutischen Formen schließen sterile wässrige Lösungen (wenn wasserlöslich) oder Dispersionen und sterile Pulver zur unvorbereiteten Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muss die Form steril und in dem Ausmaße flüssig sein, dass einfache Spritzbarkeit gegeben ist. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, konserviert sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium enthaltend, z.B. Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol und ähnliche), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöl sein. Die richtige Fließfähigkeit kann z.B. durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der verlangten Teilchengröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von Tensiden aufrecht erhalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antimykotische Mittel, z.B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und ähnliche, bewirkt werden. In vielen Fällen wird es bevorzugt sein, isotonische Mittel, z.B. Zucker oder Natriumchlorid, einzuschließen. Verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzung kann durch die Verwendung von Mitteln, die die Absorption verzögern, z.B. Aluminiummonostearat und Gelatine, in der Zusammensetzung bewirkt werden.
Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einschluss des Wirkstoffs in der benötigten Menge in dem geeigneten Lösungsmittel mit verschiedenen der anderen oben aufgezählten Inhaltsstoffe, wie verlangt, gefolgt von Filtersterilisierung hergestellt. Im allgemeinen werden Dispersionen durch Einschluss der verschiedenen sterilisierten Wirkstoffe in ein steriles Vehikel, das das Grunddispersionsmittel und die benötigten anderen Inhaltsstoffe aus den oben aufgezählten enthält, hergestellt. Im Fall von sterilen Pulvern für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Verfahren der Herstellung das Vakuumtrocknen, die Gefriertrocknungstechnik plus jedes zusätzlichen gewünschten Inhaltsstoffes aus einer zuvor steril-filtrierten Lösung davon.
Wie hierin verwendet, schließt „pharmazeutisch akzeptabler Träger" jedes und alle Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Beschichten, antibakterielle und antimykotische Mittel, isotonische und die Absorption verzögernde Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen wie in dem Fachgebiet gut bekannt ein. Außer wenn ein herkömmliches Medium oder Mittel mit dem Wirkstoff inkompatibel ist, wird seine Verwendung in der therapeutischen Zusammensetzung in Betracht gezogen. Ergänzende Wirkstoffe können auch in die Zusammensetzungen eingeschlossen werden.
Es ist besonders vorteilhaft, parenterale Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform zur Einfachheit der Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosis zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie hierin verwendet, bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einzeldosis für die zu behandelnden Säuger geeignet sind; jede Einheit enthält eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, die so berechnet ist, dass sie die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft, zusammen mit dem benötigten pharmazeutischen Träger. Die genauen Angaben für die neuen Dosiseinheitsformen der Erfindung werden diktiert durch und sind direkt abhängig von (a) den einzigartigen Eigenschaften des Wirkstoffs und der speziellen zu erreichenden therapeutischen Wirkung und (b) den Limitierungen, die dem Fachgebiet des Mischens solch eines Wirkstoffs für die Behandlung von Krankheiten bei lebenden Subjekten mit einem krankhaften Zustand, in dem die körperliche Gesundheit eingeschränkt ist, wie hierin im Detail offenbart, inhärent sind.
Der Hauptwirkstoff wird zur bequemen und wirksamen Verabreichung in wirksamen Mengen mit einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger in Dosiseinheitsform, wie hierin zuvor beschrieben, vermischt. Eine Einheitsdosisform kann z.B. den Hauptwirkstoff in Mengen enthalten, die von etwa 10 mg bis etwa 6 g gehen. Ausgedrückt in Anteilen ist der Wirkstoff im allgemeinen in von etwa 1 bis etwa 750 mg/ml Träger vorhanden. Im Falle von Zusammensetzungen, die ergänzende Wirkstoffe enthalten, werden die Dosen durch Bezug auf die gewöhnliche Dosis und Weise der Verabreichung der besagten Inhaltsstoffe bestimmt.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Patient" oder „Subjekt" auf ein warmblütiges Tier, und bevorzugt Säuger, wie z.B. Katzen, Hunde, Pferde, Kühe, Schweine, Mäuse, Ratten und Primaten, einschließlich Menschen. Der bevorzugte Patient ist ein Mensch.
Der Begriff „behandeln" bezieht sich entweder auf das Lindern von Schmerzen im Zusammenhang mit einer Krankheit oder einem Zustand oder das Lindern der Krankheit oder des Zustandes des Patienten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich zur Behandlung von chronischem Schmerz. Wie hierin verwendet, ist der Begriff „chronischer Schmerz" definiert als Schmerz, der für eine verlängerte Zeitspanne bestehen bleibt, z.B. mehr als 3 bis 6 Monate, obwohl die charakteristischen nachstehend beschriebenen Zeichen früher oder später als dieser Zeitraum auftreten können. Vegetative Zeichen, wie Abgeschlagenheit, Schlafstörungen, verringerter Appetit, Verlust des Geschmacks von Nahrung, Gewichtsverlust, verringerte Libido und Verstopfung entwickeln sich.
Arten von Schmerz, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders nützlich zur Behandlung sind, sind akuter und chronischer Schmerz, insbesondere nicht-neuropathischer entzündlicher Schmerz. Dies schließt chronischen entzündlichen Schmerz, z.B. rheumatoiden Arthritisschmerz und/oder sekundären entzündlichen Ostheoarthritisschmerz ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen an einen Patienten, der an den zuvor erwähnten Arten von Schmerz leidet, in einer analgetisch wirksamen Menge verabreicht werden. Diese Mengen sind äquivalent zu den hier zuvor beschriebenen therapeutisch wirksamen Mengen.
Die folgenden Ausführungsbeispiele zeigen die antinozizeptiven Eigenschaften in gut definierten Tiermodellen von akutem und chronischem Schmerz.
Die verwendete Substanz war SPM 927, das das Synonym für Harkoserid ist. Die chemische Standardnomenklatur ist (R)-2-Acetoamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid.
1. Beispiel 1
Formalintest, Ratte
Verlängerter entzündlicher Schmerz
Signifikante und dosisabhängige Wirksamkeit von SPM 927 konnte in der späten Phase des Formalintests an der Ratte gezeigt werden.
Der Formalin-Test ist ein chemisch induziertes tonisches Schmerzmodell, in dem zweiphasige Änderungen des nozizeptiven (schmerzvermittelnden) Verhaltens bewertet werden, und spinale/supraspinale Modulierbarkeit der Schmerzvermittlung wird als eine molekulare Basis für neuropathischen Schmerz insbesondere während der zweiten (= späten) Phase des Tests angesehen, während der. die meisten klinisch verwendeten Arzneimittel gegen neuropathischen Schmerz aktiv sind. Diese Merkmale haben dazu geführt, daß der Formalin-Test als ein gültiges Modell von persistentem klinischem Schmerz akzeptiert wird.
Die Verbindung wurde auf die antinozizeptiven Eigenschaften durch Verwenden des gewichteten punktegebenden Verhaltensverfahrens untersucht: sich frei bewegende Tiere durchliefen beobachtende Bewertung der Position der linken Hinterpfote gemäß einer von 0 bis 3 skalierten Bewertungsskala vor und 10, 20, 30 und 40 min nach Injektion von 0,05 ml sterilem 2,5%igem Formalin unter die Haut auf der dorsalen Oberfläche der Pfote. Kurz vor der Formalin-Injektion i.p verabreichtes SPM 927 lieferte, wie in Tabelle 1 gezeigt, eine dosisabhängige Reduktion des Formalininduzierten tonischen entzündlichen nozizeptiven Verhaltens (gewichtete Schmerzpunkte ± SEM, n = 11–12/Gruppe). Tabelle 1: Gewichtete Schmerzpunkte, Formalin-Test, Ratte

* = Signifikante Abweichung vom Vehikel (ANOVA korrigiert für Mehrfachvergleiche p ≤ 0,05).

Der Begriff ANOVA steht für Varianz-Analyse.
2. Beispiel 2:
Chronische Einschnürungsverletzung (CCI, Bennett-Modell)
Die Wirksamkeit von SPM 927 beim Reduzieren von spontanem chronischem Schmerz, mechanischer Allodynie und thermischer Hyperalgesie wurde unter Verwenden des chronischen Einschnürungsverletzungs-(chronic constriction injury, CCI)-Models der peripheren Neuropathie untersucht, eines der am besten charakterisieren in vivo-Tiermodelle, das verwendet wird, um chronischen Schmerz aufgrund von peripheren Nervenverletzungen zu untersuchen. In diesem Modell werden lose Ligaturen um den skiatischen Nerv gelegt, was axonales Schwellen und eine partielle Deafferentierung, die sich als ein signifikanter aber unvollständiger Verlust von Axonen im distalen Teil der peripheren Nerven manifestiert, hervorruft. Eine der hervorstechendsten Verhaltensweisen, die folgend auf skiatische Nervenligation gesehen wird, ist das Auftreten von Bewachen der Hinterpfote, was als ein Hinweis auf einen andauernden spontanen chronischen Schmerz angesehen wird. Eine Stütze für diese Idee wird aus Berichten von erhöhter neuraler Aktivität im Rückenmark und erhöhter spontaner neuronaler Entladung der Neuronen in der Rückenmarkthalamusbahn und im ventrobasalen Thalamus in der Abwesenheit von offener peripherer Stimulierung abgeleitet. Zusätzlich zum Auftreten von Verhaltensweisen bei spontanem Schmerz treten verschiedene Abnormalitäten bei durch Stimulus hervorgerufenem Schmerz als ein Resultat von CCI auf, einschließlich thermischer Hyperalgesie und mechanischer Allodynie. Von der Entwicklung dieses abnormalen durch Stimulus hervorgerufenen Schmerzes wurde auch berichtet, dass sie in Gebieten außerhalb des Bereichs des verletzten Nerven in durch unverletzte Nerven innervierten Gebieten auftritt.
Verhaltenstests auf thermische Hyperalgesie und mechanische Allodynie wurden durchgeführt, um verschiedene Komponenten von neuropathischem Schmerz zu bewerten. Basisliniendaten für jeden Test wurden vor jeder experimentellen Vorgehensweise gesammelt; zusätzlich wurden alle Tiere auf die Entwicklung von Verhalten bei chronischen Schmerzen 13 bis 25 Tage nach CCI-Operation, 1 Tag vor dem Tag der Verabreichung des Vehikels (0,04 ml steriles Wasser/10 kg Körpergewicht) oder des Arzneimittels und nach Vehikel-/Arzneimittelverabreichung getestet. Die Reihenfolge der Tests war schmerzverbundenes Verhalten, (1) thermische Hyperalgesie, (2) mechanische Allodynie, um den Einfluß eines Tests auf das Ergebnis des nächsten zu minimieren. Die Testvorgehensweisen und die Ergebnisse werden getrennt für jeden Aspekt des chronischen Schmerzes dargestellt. Entweder 0 (Vehikel, 0,04 ml/10 g Körpergewicht), 5, 10, 20 oder 40 mg/kg SPM 927 (n = 7–23/Gruppe) wurden i.p. 15 Minuten vor dem ersten Verhaltenstest verabreicht.
(1) Thermische Hyperalgesie wurde mittels einer Wegziehlatenz als Antwort auf auf die subplantare Oberfläche der ligierten Hinterpfote der Ratte angewendete Strahlungswärme gemäß Hargreaves bewertet. Im Vergleich zu der/den Basislinienlatenz(en) wurde ein signifikanter Abfall der (postoperativen) Latenz des Fußwegziehens als Antwort auf den thermischen Stimulus als die Gegenwart von thermischer Hyperalgesie folgend chronischer Einschnürungsverletzung anzeigend interpretiert.
SPM 927 reduzierte dosisabhängig die durch chronische Einschnürungsverletzung induzierte thermische Hyperalgesie wie in Tabelle 2 [Latenz(en) ± SEM] gezeigt. Signifikante Wirkungen wurden nur bei den höchsten getesteten Dosen (20 und 40 mg/kg ip) beobachtet, wobei die maximale Wirkung bereits bei 20 mg/kg i.p. gesehen wurde. Tabelle 2: Thermische Hyperalgesie, CCI-Modell, Ratte

Die mechanische Empfindlichkeit und Allodynie der ligierten Hinterpfote der Ratte wurden durch flinkes Wegziehen des Fußes als Antwort auf gewöhnliche harmlose mechanische Stimuli, wie zuvor beschrieben, quantifiziert. Die Ansprechempfindlichkeit auf mechanische Stimuli wurde mit einem kalibrierten elektronischen Von-Frey-Druck-Algometer, verbunden mit einem computerisierten Online-Datensammlungssystem untersucht. Ein signifikanter Abfall im postoperativen Druck verglichen mit dem Basislinien Druck (g/mm²), der notwendig ist, um ein flinkes Zurückziehen des Fußes als Antwort auf diesen mechanischen Stimulus hervorzurufen, wird als mechanische Allodynie interpretiert.
(2) SPM 927 reduzierte dosisabhängig die Intensität der durch unilaterale Nervenligation hervorgerufenen mechanischen Allodynie wie in Tabelle 3 [Druck (g/mm²) ± SEM] gezeigt. Regressions-Analyse zeigte eine positive lineare Korrelation zwischen der Dosis von SPM 927 und dem Anstieg in der Stärke der zum Hervorrufen des Wegziehens des Fußes benötigten Kraft. Tabelle 3: Mechanische Allodynie, CCI-Modell, Ratte

3. Beispiel 3
Randall-Selitto-Pfotendrucktest, Ratte
Ferner wurde die potentielle antinozizeptive Wirksamkeit von SPM 927 in einem experimentellen Rattenmodell von akuter Entzündung unter Verwendung eines modifizierten Randall und Selitto-Verfahrens bewertet. Akute Entzündung wird durch Injektion von s.c. Karrageen (1,0 mg in 0,1 ml Salzlösung/Pfote), einem unspezifischen entzündungsauslösenden Mittel, in die Plantaroberfläche einer Hinterpfote des Tiers induziert. Die mechanische Empfindlichkeit und die nozizeptiven Grenzwerte wurden unter Verwendung eines Algesimetergeräts, das eine konstant ansteigende mechanische Kraft (10 mm Hg/sec) auf die entzündete Hinterpfote ausübt, gemessen. Der mechanische nozizeptive Schwellwert wird als der Druck (mm Hg) definiert, bei dem die Ratte schreit oder strampelt oder ihre Hinterpfote wegzieht. Seit seiner ursprünglichen Beschreibung ist der mechanische Pfotendrucktest von Randall und Selitto ein Standardverfahren zum Testen der Wirksamkeit neuer Verbindungen beim Lindern von akutem entzündlichem Schmerz geworden.
SPM 927 oder Vehikel (steriles Wasser, 0,04 ml/10 g Körpergewicht) wurde i.p. 1 Stunde und 45 Minuten nach Karrageen verabreicht, was 15–20 Minuten vor dem Start des Verhaltenstest bedeutet. Im Vergleich zu dem Antwortschwellwert von vehikelbehandelten Kontrollen wird ein Anstieg in dem Druck, der nötig ist, eine Verhaltensantwort auszulösen, als Antinozizeption interpretiert. SPM 927 bei 20 und 40 mg/kg i.p. erhöhte signifikant den Druck, der nötig ist, um ein Pfotenwegziehen während akuter Karrageeninduzierter Entzündung in dem Randall-Selitto-Pfotendrucktest hervorzurufen, was eine Reduktion der mechanischen Hyperalgesie, wie in Tabelle 4 [Druck (mm HG) ± SEM, n = 12/Gruppe] gezeigt, anzeigt. Tabelle 4: Mechanische Hyperalgesie, modifizierter Randall-Selitto, Ratte

* = Signifikante Abweichung vom Vehikel (ANOVA korrigiert für Mehrfachvergleiche, p ≤ 0,05).

Auf Grund von hohen Variationen der Basislinienantworten und Karrageen-Injektion folgender mechanischer Hyperalgesie ist ein direkter Vergleich der absoluten Pfotendrücke, die nötig sind, um eine Verhaltensantwort auszulösen, unangemessen. Jedoch hatte Vehikel (0 mg/kg, steriles Wasser, 0,04 ml/10 g Körpergewicht) wenig Wirkung auf die Verhaltensansprechempfindlichkeit, aber SPM 927 bei Dosen von 20 und 40 mg/kg i.p. reduzierte die durch Karrageen induzierte mechanische Hyperalgesie merklich.
Testergebnisse
Harkoserid erwies sich bei verschiedenen unterschiedlichen experimentellen Tiermodellen, die verschiedene Arten und Symptome von Schmerz wiedergeben, als antinozizeptiv. Das in dem Ratten-Formalin-Test hervorgerufene, verlängerte Empfinden von entzündlichem Schmerz und die mechanische Allodynie in dem Ratten-CCI-Model erschienen am empfindlichsten gegenüber den Wirkungen von SPM 927, da sie signifikante dosisabhängige Reduktionen in schmerzvermittelten Verhaltensmessungen sogar bei der 10 mg/kg i.p. Dosis zeigten. Zusätzlich, aber bei höheren Dosen, zeigte SPM 927 statistisch signifikante Reduktion von Schmerz bei anderen Arten der Schmerzvermittlung, thermischer Hyperalgesie (Hargreaves-Test des Pfoteschlenzens, CCI-Modell der Ratte) und mechanischer Hyperalgesie auf Grund akuter Entzündung (modifizierter Randall-Selitto-Test an der Ratte).
Daher unterscheidet sich das antinozizeptive Profil von SPM 927 von klassischen Analgetika, wie Opioiden und den entzündungshemmenden Standardarzneimitteln des NSAID-Typs (nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel).

Claims

Verwendung einer Verbindung gemäß der Formel (I)
Formel (1) worin Ar Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit wenigstens einer Halogengruppe substituiert ist; R₂ Alkoxy mit 1–3 Kohlenstoffatomen ist, und R₁ eine Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist, und linear oder verzweigt mit 1–3 Kohlenstoffatomen sein kann, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von akutem und chronischem Schmerz, insbesondere nicht-neuropathischem entzündlichem Schmerz.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Ar ein unsubstituiertes Phenyl ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 und 2, worin die Halogengruppe Fluor ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–3, wobei der Schmerz rheumatoider Arthritis-Schmerz ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–4, wobei der Schmerz ein sekundärer entzündlicher Osteoarthritis-Schmerz ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–5, worin R₂ Alkoxy mit 1–3 Kohlenstoffatomen ist, und Ar ein unsubstituiertes Phenyl ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung (R)-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxy-propionamid; O-methyl-N-acetyl-D-serin-m-fluorobenzylamid; O-methyl-N-acetyl-D-serin-p-fluorobenzylamid; N-acetyl-D-phenylglycinbenzylamid; D-1,2-(N,O-dimethylhydroxylamino)-2-acetamido-Essigsäurebenzylamid; D-1,2-(O-methylhydroxylamino)-2-acetamido-Essigsäurebenzylamid ist.
Verwendung einer Verbindung in der R-Konfiguration, welche die Formel
hat, worin Ar Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit wenigstens einer Halogengruppe substituiert ist; R₂ Alkoxy mit 1–3 Kohlenstoffatomen ist und R₁ Methyl ist, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von nicht-neuropathischen entzündlichem Schmerz.
Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die Verbindung im wesentlichen enantiomerenrein ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 8 und 9, worin Ar ein unsubstituiertes Phenyl ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 8–10, wobei die Halogengruppe Fluor ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 8–11, wobei R₂ Alkoxy mit 1–3 Kohlenstoffatomen ist, und Ar ein unsubstituiertes Phenyl ist.
Verwendung von (R)-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von nicht-neuropathischem entzündlichem Schmerz in Säugetieren.
Verwendung von (R)-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von chronischem entzündlichem Schmerz in Säugetieren.
Verwendung von (R)-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von rheumatoidem Arthritis-Schmerz.
Verwendung von (R)-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von sekundärem entzündlichem Osteoarthritis-Schmerz.
Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 13–16, welche im wesentlichen enantiomerenrein ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von nicht-neuropathischem entzündlichem Schmerz in Säugetieren.