KR100773100B1 - 급성 또는 만성 동통에 걸려있거나 걸리기 쉬운 포유동물을 치료하기 위한 펩티드류 화합물 함유 의약 조성물 - Google Patents

급성 또는 만성 동통에 걸려있거나 걸리기 쉬운 포유동물을 치료하기 위한 펩티드류 화합물 함유 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 급성 및 만성 동통(pain)의 여러 가지 타입과 증상, 특히 포유류(mammals)에서 비신경병증성 염증성 동통(non neuropathic inflammatory pain)을 치료하기 위하여 다음식(I)의 화합물을 함유한 의약 조성물에 관한 것이다.
치료할 수 있는 동통에는 예로서 만성 염증성 동통(chronic inflammatory pain), 류마티스성 관절염에 의한 동통 및/또는 2차 염증성 변형성 관절염에 의한 동통이 있다.
상기 화합물은 항침해수용성 프로필(antinociceptive profile)을 나타내며, 아편양제제(opiods) 등 전형적인 진통제와 비스테로이드계 항염증제(NSAIDS)와는 다른 것으로 특이성 있는 진통제로서 유용하다.
Figure 112006509656821-pct00018
(1)
급성 및 만성 동통, 의약 조성물, 만성 염증성 동통, 류마티스성 관절염에 의한 동통, 2차 염증성 변형성 관절염에 의한 동통.

Description

급성 또는 만성 동통에 걸려있거나 걸리기 쉬운 포유동물을 치료하기 위한 펩티드류 화합물 함유 의약 조성물{A Pharmaceutical compostion comprising a peptide class of compound for the treatment of a mammal suffering from or susceptible to acute or chronic pain}
본 발명은 급성 또는 만성 동통에 걸려있거나 걸리기 쉬운 포유동물을 치료하기 위한 펩티드류 화합물 함유 의약 조성물에 관한 것이다.
특정 펩티드가 중추신경계 (CNS) 활성을 나타낸다는 것은 공지되어 있으며, 간질(epilepsy)및 다른 CNS 장해를 치료하는데 유용하다. 특허문헌 USP 5,378,729의 명세서에서 기재된 이들의 펩티드는 다음식(I)을 가진다:
Figure 112006509656821-pct00020
위 식에서,
R은 수소, 저급 알킬(lower alkyle), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로사이클릭(heterocyclic), 헤테로사이클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로사이클릭, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬 저급 알킬이고, R은 비치환되거나 또는 전자구인기(electron withdrawing group) 또는 전자공여기(electron donating group)에 의해 치환되며;
R1은 수소 또는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴 저급 알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 저급 알킬, 헤테로사이클릭, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬 저급 알킬이며, 이 경우 이들은 각각 비치환되거나, 또는 전자공여기 또는 전자구인기로 치횐되며;
R2 및 R3는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴 저급 알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로사이클릭, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬 저급 알킬, 또는 Z-Y이고, 여기서 이때 R2 및 R3는 비치환되거나 또는 1개 이상의 전자구인기 또는 전자공여기로 치환시킬 수 있고;
Z는 O, S, S(O)2, NR4, PR4 또는 화학결합이며;
Y는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 저급 알킬이며, Y는 비치환시킬 수 있거나, 또는 전자공여기 또는 전자구인기로 치환시킬 수 있고(단, Y가 할로일 때 Z는 화학결합임), 또는
함께 이루어진 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 또는 PR4SR7, NR4PR5R6 또는 PR4NR5R7,
Figure 112006509656821-pct00021
이고;
R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이며, 여기에서 R4, R5 및 R6는 비치환되거나 또는 전자구인기 또는 전자공여기에 의해 치환시킬 수 있으며;
R7은 R6 또는 COOR8 또는 COR8이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이고, 여기서 아릴 또는 알킬기는 비치환 되거나 또는 전자 구인기 또는 전자공여기로 치환시킬 수 있으며;
n은 1~4이고;
a는 1 내지 3이다.
또, 특허문헌 USP 5,773,475명세서에서는 CNS장해를 치료하는데 유용한 부가 화합물이 개시되어있다. 이들의 화합물은 다음식(II)을 가진 N-벤질-2-아미노-3-메톡시-프로피온아미드이다:
Figure 112006509656821-pct00022
위식에서,
Ar은 비치환되거나 또는 할로(halo)로 치환된 아릴이며;
R3은 저급 알콕시이고;
R1은 저급 알킬, 특히 메틸이다.
상기 인용한 특허문헌의 특허들을 참고로 여기서 원용하여 기재한다. 그러나, 이들 특허의 어느 것도 급성동통 및 만성 통증, 특히 류마티스 염증성 동통의 치료를 위한 특정 진통제로서 이들 화합물을 함유한 의약조성물에 대하여 기재된 바 없다. 특히, 화합물에 대한 이 클라스(class)의 항침해수용성 프로필(antinociceptive profile) 및 성질은 개시되어 있지 않다.
발명의 요약(summary of invention)
따라서, 본 발명은 급성통증(acute pain) 또는 만성 동통(chronic pain)에 걸려있거나 걸리기 쉬운 포유동물을 치료하기 위하여 다음 식(I) 또는 식(II)를 가진 화합물을 함유한 의약조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 급성 동통 및 만성 동통의 여러 가지의 타입과 증상, 특히 비신경병증성 염증성 동통(non neuropathic inflammatory pain)을 치료하기 위한 의약조성물에 있어서 식(I) 및/또는 식(II)의 화합물을 함유한 의약조성물에 관한 것이다. 이것은 만성염증성 동통, 예로서 류마티스성 관절염에 의한 동통(rheumatoid arthritis pain) 및/또는 2차 염증성 변형성 관절염에 의한 동통(secondary inflammatory osteoarthritic pain)을 포함한다.
본 발명에 의한 화합물은 다음 일반식(I)을 가진다.
삭제
Figure 112006509656821-pct00023
위 식에서,
R은 아릴 저급 알킬로, 그 저급 알킬은 탄소원자 1~6개를 가진 알킬기이며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있고, R은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 전자구인기(electron withdrawing group) 또는 전자공여기(electron donating group)로 치환되며:
R1은 메틸기이며, 비치환 되거나 1개의 전자공여기 또는 1개의 전자구인기로 치환되고;
R2 및 R3는 독립하여 수소, 탄소원자 1~6개를 함유하며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 알킬기, 탄소원자 2~6개와 1개 이상의 2중 결합을 가진 알케닐기, 탄소원자 2~6개를 가지며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 알키닐기, 알킬이 탄소원자 1~6개를 가진 알킬기이며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 알킬기가 탄소원자 1~6개를 함유하며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 헤테로 사이클릭 알킬, 알킬기가 탄소원자 1~6개를 가지며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 알킬 헤테로 사이클릭, 사이클로 알킬이 링(ring)탄소원자 3~18개와 탄소원자 총합 25개까지 함유한 사이클로 알킬기이며 알킬이 탄소원자 1~6개를 함유하며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 알킬기인 사이클로 알킬 알킬, 또는 Z-Y(여기서 R2 및 R3가 비치환 되거나 1개 이상의 전자구인기 또는 전자공여기로 치환된다)이며;
Z는 O, S, S(O)2, NR4, PR4 또는 PR4이고;
Y는 수소, 탄소원자 1~6개를 함유하며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 알킬기, 아릴, 알킬이 탄소원자 1~6개를 함유한 알킬기이며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 아릴 알킬, 탄소원자 2~6개와 1개 이상의 2중 결합을 함유하는 알케닐기, 탄소원자 2~6개를 함유하며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 알키닐기, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드(iodo)를나타내는 할로(halo), 헤테로 사이클릭, 알킬기가 탄소원자 1~6개를 함유하며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 헤테로 사이클릭 알킬, 알킬기가 탄소원자 1~6개를 함유하며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있고 Y가 비치환되거나 1개의 전자공여기 또는 전자구인기로 치환시킬 수 있는 알킬(단, Y가 할로일 때 Z는 하나의 화학결합임)이거나,
또는 함께 결합한 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 또는 PR4SR7, NR4PR5R6 또는 PR4NR5R7,
Figure 112006509656821-pct00024
이며;
R4, R5 및 R6는 독립하여 수소, 탄소원자 1~6개를 함유하며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 알킬기, 아릴, 알킬이 탄소원자 1~6개를 가진 알킬기이며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 아릴 알킬, 탄소원자 2~6개와 1개 이상의 2중결합을 함유하는 알케닐기, 또는 탄소원자 2~6개를 포함하며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 알키닐기이며, 여기서 R4, R5 및 R6은 비치환 시킬 수 있거나, 또는 전자구인기 또는 전자공여기로 치환시킬 수 있으며;
R7은 독립하여 R6 또는 COOR8 또는 COR8이고;
R8은 수소, 또는 탄소원자 1~6개를 함유하며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 알킬기, 또는 알킬이 탄소원자 1~6개를 함유하며 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있는 알킬기이고 아릴기 또는 알킬기가 비치환되거나 또는 전자구인기 또는 전자공여기로 치환될 수 있는 아릴 알킬이고;
n은 1~4이다;
삭제
또, 본 발명에 의한 화합물은 다음 일반식(II)을 가진다.
Figure 112006509656821-pct00025
삭제
위 식에서,
Ar은 비치환되거나 1개 이상의 할로기로 치환되는 페닐이며;
R3은 탄소원자 1~3개를 함유한 알콕시이고;
R1은 탄소원자 1~6개를 함유한 알킬기로, 탄소원자 1~3개를 함유한 직쇄 또는 분기쇄로 할 수 있다.
또, 본 발명은 류마티스성 염증성 동통의 치료에 유용한 식(I) 및/또는 식(II)에 의한 화합물을 함유하는 의약 조성물의 제조에 관한 것이다.
위에서 설명한 바와 같이, 식(I)의 화합물은 동통, 즉, 비신경병증성염증성 동통(non neuropathic inflammatory pain)의 치료에 유용하다.
이와 같은 타입의 동통에는 만성 염증성 동통(chronic inflammatory pain), 예로서 류마티스성 관절염에 의한 동통(rheumatoid arthritis pain) 및/또는 2차 염증성 변형성 관절염에 의한 동통(secondary inflammatory osteoarthritic pain)을 포함한다. 이들의 화합물은 항침해수용성 효과(antinociceptive effectiveness)를 나타낸다.
이들의 화합물은 특허문헌 USP 5,378,729의 명세서에서 기재되어 있으며, 그 내용은 참고로 원용하여 기재한 것이다.
본 발명의 명세서에서 기재되어 있는 바와 같이, "알킬"기를 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 사용할 경우 그 알킬기는 탄소원자 1~6개를 함유하는 저급 알킬(lower alkyl)이며, 또 직쇄(straight chain) 또는 분기쇄(branch)로 할 수 있다.
이들의 기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 제 3급 부틸, 아밀, 헥실 등이 있다.
"아릴 저급 알킬" 기에는 예로서, 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜이소프로필, 펜부틸, 디페닐메틸, 1,1-디페닐에틸, 1,2-디페닐에틸 등이 있다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여 사용할 경우, 6개에서 18개까지의 링(ring) 탄소원자와 탄소원자 총합 25개까지 함유하며, 다핵 방향족을 포함하는 방향족기를 말한다. 이들의 아릴기는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭(polycyclic)이며, 또 축합링(fused rings)이다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 다핵 방향족 화합물은 링탄소원자 10-18개와 탄소원자 총합 25개까지 함유한 비사이클릭 및 트리사이클릭 축합 방향족 링계(ring systems)를 포함한 것을 의미한다.
그 아릴기에는 페닐을 포함하며, 또 다핵 방향족, 예로서 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 아줄레닐 등을 포함한다. 또, 그 아릴기에는 동일하게 페로시에닐(ferrocyenyl) 등의 기(groups)를 포함한다. "저급 알케닐"은 탄소원자 2~6개와 1개 이상의 2중 결합을 함유하는 알케닐기이다.
이들의 기는 직쇄(straight chain) 또는 분기쇄(branching)이며, 또 Z 또는 E형(form)이다. 이와 같은 기에는 비닐, 프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, (Z)-2-펜테닐, (E)-2-펜테닐, (Z)-4-메틸-2-펜테닐, (E)-4-메틸-2-펜테닐, 펜타디에닐, 예로서 1,3 또는 2,4-펜타디에닐 등이 있다.
용어 "저급 알키닐"은 탄소원자 2~6개를 함유한 알키닐기이며, 직쇄 및 분기쇄이다. 이 알키닐기에는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등의 기들(groups)이 있다.
용어 저급 "사이클로 알킬"은 단독으로 또는 조합하여 사용할 경우 링(ring) 탄소원자 3~18개와 탄소원자 총합 25개까지 함유한 사이클로 알킬기이다.
이 사이클로 알킬기는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 폴리사이클릭이며, 링(rings)은 축합된다.
상기 사이클로 알킬은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화된다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로헵테닐, 데칼리닐, 하이드로인다닐, 인다닐, 펜킬(fenchyl), 피네닐, 아다만틸 등이 있다. 사이클로알킬에는 시스(cis) 및 트랜스(trans) 형이 있다. 또, 치환기는 가교된 비사이클릭계(bicyclic systems)에서 엔도 (endo)위치 또는 엑소 (exo) 위치에 있다.
용어 "전자구인(electron-withdrawing) 및 전자공여(electron donating)"는 전자를 구인 또는 공여하는 치환기의 능력을 말하며, 이 경우 이들은 각각 수소원자와 분자 중의 동일한 위치를 점유할 경우 수소의 능력을 말한다.
이들의 용어는 또 이 기술분야의 기술자(당업자)에 의해 충분히 이해하고 있으며, 참고문헌에 기재되어 있다(Advanced Organic Chemistry, by J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp. 16-18 (1985)). 이 참고문헌의 기재내용을 본 발명의 명세서에서 참고로 원용하여 기재한 것이다.
전자구인기(electron-withdrawing groups)에는 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도 등을 포함하는 할로(halo); 니트로, 카르복시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 제4급 암모늄, 트리플루오로메틸, 아릴 저급 알카노일, 카르브알콕시 등이 있다.
전자공여기(electron donating groups)에는 히드록시, 메톡시, 에톡시 등을 포함하는 저급 알콕시; 메틸, 에틸 등의 저급 알킬; 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬) 아미노, 페녹시등 아릴옥시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬메르캅토, 디술피드 (저급 알킬디티오) 등이 있다.
이 기술분야의 기술자(당업자)라면 위에서 설명한 치환기 중 일부가 서로 다른 화학적 조건 하에서 전자공여 또는 전자구인을 하는 것으로 이해할 수 있다.
또, 본 발명은 위에서 나타낸 기(groups)에서 선택된 치환기의 어떤 조합이라고 예측할 수 있다.
용어 "할로"(halo)에는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도(iodo) 등을 포함한다.
용어 "아실"(acyl)에는 저급 알카노일이 포함된다.
헤테로 사이클릭 치환기에는 본 발명의 명세서에서 사용될 때, 1개 이상의 황, 질소 또는 산소의 링 원자(ring atom)를 함유하나, 또 상기 원자들 중 1개 또는 그 이상을 그 링(ring) 중에 함유할 수 있다.
본 발명에 의해 예측되는 헤테로 사이클릭 치환기에는 헤테로 방향족과 포화 또는 부분 포화된 헤테로 사이클릭 화합물을 포함한다.
이들의 헤테로 사이클릭에는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 폴리사이클릭이 있으며, 또 축합링(fused rings)이 있다.
이들의 헤테로 사이클릭에는 18개까지의 링원자(ring atoms)와, 총합 17개까지의 링 탄소원자 및 총합 25개까지의 탄소원자를 함유할 수 있다.
또, 그 헤테로 사이클릭기에는 벤조 헤테로 사이클릭기를 포함할 수 있다. 대표적인 헤테로 사이클릭 기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피페리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 퀴놀릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 모르폴리닐, 벤즈옥사졸릴, 테트라하이드로푸릴, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리닐, 피라졸린디닐, 이미다졸리닐, 이마다졸린디닐, 피롤리디닐, 푸라자닐, N-메틸인돌릴, 메틸푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 에폭시, 아지리디노, 옥세타닐, 아제티디닐, 질소 함유 헤테로사이클의 N-옥사이드(피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐 등의 질소 옥사이드 등)가 있다.
바람직한 헤테로사이클릭은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 메틸피롤릴, 모르폴리닐, 피리딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐 또는 피리다지닐이 있다.
바람직한 헤테로사이클릭 화합물에는 5 또는 6-멤버 헤테로사이클릭 화합물(membered heterocyclic compound)이 있다. 특히 바람직한 헤테로사이클릭은 푸릴, 피리딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐 또는 피리다지닐이 있다. 가장 바람직한 헤테로사이클릭기에는 푸릴 및 피리딜이 있다.
바람직한 화합물은 n이 1일 경우 디펩티드, 트리펩티드 및 테트라펩티드인 화합물이 본 발명의 특허청구범위에 포함되는 화합물이다.
바람직한 R기는 아릴 저급 알킬, 특히 벤질이며, 여기서 그 페닐기는 비치환되거나 또는 전자 공여기 또는 전자 구인기, 예로서 할로(즉, F)로 치환된다.
바람직한 R1기는 H 또는 저급 알킬이며, 가장 바람직한 R1기는 메틸이다.
가장 바람직한 전자공여 치환기 및 전자 구인치환기는 할로, 니트로, 알카노일, 포르밀, 아릴알카노일, 아릴로일, 카르복실, 카르브알콕시, 카르브옥시미도, 시아노, 술포닐, 술폭시드, 헤테로사이클릭, 구아니딘, 제4급 암모늄, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 술포늄염, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 아미노 저급 알킬, 메르캅토, 메르캅토알킬, 알킬티오 및 알킬디티오이다.
용어 "술피드"(sulfide)에는 메르캅토, 메르캅토 알킬 및 알킬티오를 포함하나, "디술피드"(disulfide)에는 알킬디티오를 포함한다. 이들의 바람직한 치환기는 위에서 나타낸 바와 같이 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6, R7 또는 R8중의 어느 하나로 치환시킬 수 있다.
R2 및 R3의 대표적인 ZY기에는 히드록시, 메톡시와 에톡시 등의 알콕시, 페녹시 등의 아릴옥시; 티오메톡시와 티오에톡시 등의 티오알콕시; 티오페녹시등의 티오아릴옥시; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노 등의 알킬아미노; 아닐리노 등의 아릴아미노; 디메틸아미노 등의 저급 디알킬아미노; 트리알킬 암모늄염, 히드라지노; N-메틸히드라지노, N-페닐히드라지노, 카르보알콕시 히드라지노, 아릴옥시카르보닐 히드라지노, 아릴 옥시카르보닐 히드라지노 등의 알킬히드라지노 및 아릴히드라지노; N-히드록시 아미노(-NH-OH), 저급 알콕시 아미노[(NHOR18), 여기에서 R18은 저급 알킬임], N-저급 알킬히드록실 아미노[(NR18)OH, 여기에서 R18은 저급 알킬임], N-저급 알킬-O-저급 알킬히드록시아미노, 예로서 [N(R18)OR19, 여기에서 R18 및 R19는 독립적으로 저급 알킬임], 및 O-히드록실아미노(-O-NH2)등의 히드록실 아미노; 아세트아미노 등의 알킬아미도; 트리플루오로 아세트아미도; 저급 알콕시아미노 [예로서, NH(OCH3)]; 및 피라조일아미노 등 헤테로사이클릭아미노를 포함한다.
R2 및 R3의 대표적인 바람직한 헤테로사이클릭기는 다음 식(XI)의 모노사이클의 헤테로사이클릭 부분 또는 이들의 부분에 상당하는 부분포화 또는 완전 포화된 형(form)이다
Figure 112006509656821-pct00007
위 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R50은 H 또는 전자구인기 또는 전자공여기이며;
A, E, L 및 J는 독립하여 CH이거나, 또는 N, O, S로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 헤테로 원자이며;
G는 CH이거나, 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 헤테로 원자이나,
n이 0일 때 G는 CH이거나, 또는 NH, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택한 헤테로 원자이다(단, A, E, L, J 및 G중 최대로 2개가 헤테로 원자임).
n이 0인 경우, 상기 헤테로방향족 부분은 5 멤버링(membered ring)이나, n이 1인 경우에는 헤테로사이클릭 부분은 6 멤버의 모노사이클릭의 헤테로사이클릭(heterocyclic) 부분이다. 바람직한 헤테로 사이클릭 부분은 모노사이클릭인 위에서 나타낸 헤테로 사이클릭이다.
위에서 나타낸 링(ring)이 질소 링원자를 함유한 경우, N-옥사이드 형은 또 본발명의 범위 내에 포함된다.
R2 및 R3가 상기 식의 헤테로 사이클릭기인 경우 링탄소원자에 의해 주쇄(main chain)와 결합할 수 있다. n이 0인 경우에, R2 또는 R3는 질소 링원자에 의해 주쇄와 추가로 결합할 수 있다.
R2 및 R3의 다른 바람직한 부분은 수소, 아릴, 예로서 페닐, 아릴알킬, 예로서 벤질 및 알킬이다.
R2 및 R3의 바람직한 기(groups)는 비치환되거나, 또는 전자공여기 또는 전자구인기로 치환될 수 있는 것으로 이해할 수 있다.
R2 및 R3는 독립하여, 수소, 비치환되거나 또는 전자구인기 또는 전자공여기로 치환되는 저급 알킬, 예로서 저급 알콕시(예로서 메톡시, 에톡시 등), N-히드록실아미노, N-저급 알킬히드록시아미노, N-저급 알킬-O-저급 알킬 및 알킬히드록시아미노인 것이 바람직하다.
또, R2 및 R3중 하나가 수소인 것이 더 바람직하다.
n이 1인 것이 바람직하다.
R2가 수소이고, 또 R3가 수소, 비치환되거나 또는 1개 이상의 전자공여기 또는 전자구인기에 의해 치환되는 알킬기, 또는 ZY인 것이 바람직하다. 바람직한 예에서, R3가 수소, 비치환되거나 전자공여기로 치환되는 메틸 등의 알킬기, 또는 NR4OR5 또는 ONR4R7(여기서 R4, R5, R7은 독립하여 수소 또는 저급 알킬이다.)인 것이 더 바람직하다. 전자공여기는 저급 알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시인 것이 바람직하다.
또, R은 아릴 저급 알킬인 것이 바람직하다. R에 대하여 가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 가장 바람직한 R기는 벤질이다. 바람직한 실시 예에서 아릴기는 비치환되거나 또는 전자공여기 또는 전자구인기로 치환시킬 수 있다. R중에서 아릴링이 치환될 경우 특히 아릴링상에서 전자구인기로 치환시키는 것이 가장 바람직하다. R에대한 가장 바람직한 전자구인기는 할로, 특히 플루오로이다.
바람직한 R1은 저급 알킬, 특히 메틸이다.
더욱 바람직한 화합물은 식(I)의 화합물이다. 이 식(I)에서 n이 1이고; R2는 수소이며; R3는 수소, 알킬기, 특히 전자공여기 또는 전자구인기에 의해 치환되는 메틸이거나 또는 ZY이며; R은 아릴, 아릴 저급 알킬, 예로서 벤질이며, 여기서 아릴기는 비치환 또는 치환되며, 또 R1은 저급 알킬이다. 이 예에서, R3가 수소, 저급 알콕시(예로서 메톡시, 에톡시 등) 등 전자공여기에 의해 치환되는 알킬기, 특히 메틸, NR4OR5 또는 ONR4R7 (여기서, 이들 기는 위의 정의를 가진다)인 것이 가장 바람직하다.
사용되는 가장 바람직한 화합물은 다음 식(II)의 화합물이다:
삭제
Figure 112006509656821-pct00026
위 식에서,
Ar은 아릴, 특히 페닐이며, 여기서 이들은 비치환되거나, 1개 이상의 전자공여기 도는 전자구인기로 치환되고,
R1은 저급 알킬이며,
R3은 위에서 설명한 정의와 같으나, 특히 수소, 저급 알킬(이들은 비치환되거나, 1개 이상의 전자공여기 또는 전자구인기에 의해 치환된다.) 또는 ZY이다.
이 예에서, R3는 수소, 알킬기(비치환되거나 또는 전자공여기에 의해 치환되는 알킬기임), NR4OR5 또는 ONR4R7인 것이 더 바람직하다. R3가 CH2-Q(여기서, Q는 저급 알콕시이다), NR4OR5 또는 ONR4R7(여기서, R4가 수소 또는 탄소원자 1~3개를 함유한 알킬이고, R5가 수소 또는 탄소원자 1~3개를 함유한 알킬이며, R7은 수소 또는 탄소원자 1~3개를 함유한 알킬이다.)인 것이 더 바람직하다.
바람직한 R1은 CH3이다. 가장 바람직한 R3은 메톡시이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
가장 바람직한 화합물에는 다음의 화합물을 포함한다:
(R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드;
O-메틸-N-아세틸-D-세린-m-플루오로벤질-아미드;
O-메틸-N-아세틸-D-세린-p-플루오로벤질-아미드;
N-아세틸-D-페닐글리신 벤질아미드;
D-1,2-(N,O-디메틸히드록실아미노)-2-아세트아미드 아세트산 벤질아미드;
D-1,2-(O-메틸히드록실아미노)-2-아세트아미도 아세트산 벤질아미드.
본 발명의 명세서에서 기재된 R1, R2, R3, R 및 n의 마커쉬 그룹(Markush groups)의 여러 가지 조합과 변이(premutation)는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해할 수 있다.
또, 본 발명은 R1, R2, R3, n 및 R과 이들의 여러 가지 조합에서 각각의 마커쉬 그룹 중 하나 또는 그 이상의 요소를 함유한 화합물과 조성물을 포함한다. 따라서, 예로서 본 발명은 R1이 위에서 나타낸 치환기의 하나 또는 그 이상과, 각각의 n의 값에 대하여 그 치환기 R2, R3 및 R중 어느 하나의 치환기 및 모든 치환기와의 조합으로 할 수 있다는 것을 예측할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 1개(1) 또는 그 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있고, 또 라세미체(racemic)와 광학 활성형(optically active forms)으로 존재할 수 있다. 각각의 비대칭 탄소 주위의 배치(configuration)는 D형 또는 C형으로 할 수 있다. 키랄(chiral) 탄소원자 주위의 배치는 R 또는 S로서 칸 프렐로그-인골드(Cahn Prelog-Ingold) 명명법(nomenclature system)으로 기술할 수도 있다. 여러 가지의 에난티오머(enantiomers)및 디아스테레오머(diastereomers)와 라세믹 혼합물, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 둘 모두의 혼합물을 포함하여 각각의 비대칭 탄소주위의 여러 가지의 배치 모두가 본 발명에 포함된다.
주쇄(principal chain)에서 이들은 탄소원자에 R2 와 R3가 결합되어 비대칭으로 존재한다. n이 1일 때 본 발명의 화합물은 다음 식의 화합물을 나타낸다:
Figure 112003006811283-pct00009
위 식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z 및 Y는 위에서 설명한 정의와 같다.
여기서 사용되고 있는 바와 같이, 용어 배치는 다른 키랄중심(chiral centers)이 분자 중에 존재하더라도, R2 및 R3가 결합되어 있는 탄소원자 주위의 배치를 말한다. 따라서, D 또는 L등 소정의 배치에 관련될 경우, R2 및 R3와 결합되어 있는 탄소원자에서 D 또는 L 스테레오 아이소머(stereoisomer)(입체이성체)를 의미하는 것으로 해석된다. 그러나, 그 화합물에 다른 키랄 중심이 존재할 경우, 다른 키랄 중심에서 모든 가능성 있는 에나티오머(enantiomer) 및 디아스테레오머(diasteromers)가 포함된다.
본 발명의 화합물은 모두 광학이성체(optical isomers)에 관한 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 L-스테레오 아이소머(stereoisomer), 또는 D-스테레오 아이소머(R2 및 R3가 결합되어있는 탄소원자에서)이다. 이들의 스테레오 아이소머는 L 및 D 스테레오 아이소머의 혼합물, 즉 라세믹체 혼합물(racemic mixtures)에서 발견될 수 있다. D 스테레오 아이소머가 바람직하다.
본 발명에 의한 화합물은 치환기에 따라 동일하게 부가염(addition salts)을 형성할 수도 있다. 이들의 형태 모두는 입체이성체 형태의 혼합물을 포함하는 본 발명의 목적의 범위 내에 포함되어 있다.
본 발명에 의해 사용되는 화합물의 제조에 대해서는 특허문헌 USP 5,378,729 및 5,773,475의 명세서에 기재되어 있으며, 이들 특허문헌의 내용에 대해서 참고로 본 발명의 명세서에서 원용한다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 식(I)에서 나타낸 것 자체 또는 유리 아미노기의 존재에 의해 그 염기성 염의 형태로 사용할 수 있는 것이 유용하다. 따라서, 식 I의 화합물은 여러 가지의 산, 무기산 및 유기산과의 염의 형태로 형성하며, 이 경우 의학적으로 허용할 수 있는 산과의 염을 포함한다. 치료학적으로 허용할 수 있는 산과의 염은 물론 제제(formulation)의 제조에 유용하며, 이 제조에서 높아진 수용성이 가장 유리하다.
또, 의약적으로 허용할 수 있는 이들의 염은 치료학적인 유용성을 가진다. 이들의 염에는 염산, 요오화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산 등 무기산의 염과, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 과염산, 글리콜산, 글루콘산, 석신산, 아릴술폰산(즉, P-톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산), 인산, 말론산 등 유기산의 염을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 치료학적인 유효량으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 약제(치료제)의 가장 적합한 투여량(용량)은 의사에 의해 결정되며, 또 선택된 투여형태와 특정 화합물에 따라 다르며, 더 나아가서 치료받는 환자의 상태, 환자의 나이, 치료할 질병(malady)의 타입에 따라 다르다. 일반적으로, 화합물의 최적 투여량보다 실질상 더 적은 양으로 치료를 개시하고, 그 다음으로 치료상황에서 최적효과에 도달될 때까지 조금씩 그 투여량을 증가시키는 것이 바람직하다. 일반적으로 조성물이 경구투여되는 경우에는 비경구투여할 때 소량으로 얻어진 동일한 효과를 발생하므로 다량의 활성약재가 필요하다는 것을 발견하였다. 화합물은 비교할 수 있는 치료제와 동일하여 유용하며, 또 그 투여레벨(dosage level)은 다른 치료제로 일반적으로 사용되는 레벨과 동일하다.
바람직한 하나의 예에서, 사용되는 화합물은 1일당 체중 1㎏당 약 1㎎~약 100㎎의 양으로 투여된다. 이 투여계획(dosage regime)은 의사에 의해 최적의 치료반응을 제공하도록 조정할 수 있다. 예로서, 수회로 분할된 용량을 매일 투여할 수 있고, 또는 그 용량은 치료상태의 절박성 또는 긴급성(exigency)에 의해 나타낸 바에 따라 비례적으로 감소시킬 수 있다. 식(I)의 화합물은 통상의 방법으로, 예로서 경구, 정맥 내(intravenous)(이 경우 수용성임), 근육 내 또는 피하경로에 의해 투여할 수 있다.
식(I)의 화합물은 예로서 불활성희석제 또는 동화할 수 있는(assimilable) 식용캐리어(edible carrier)와 함께 경구투여할 수 있거나, 또는 경질 또는 연질 셸젤라틴 캡슐(hard or soft shell gelatin capsules)내에 포함시킬 수 있거나, 또는 정제(tablets)로 되게 압축시킬 수 있거나, 또는 다이어트(diet)(식품)의 풀(fool) 중에 직접 혼합시킬 수 있다. 치료학적인 경구투여에 있어서, 식(I)의 활성화합물은 부형제와 함께 혼합시킬 수 있고, 또 섭취할 수 있는 정제, 구강정(buccal tablets), 트로치정(troches), 캡슐정(capsules), 엘릭시르제(elixirs), 현탁액(suspensions), 시럽제(syrups), 카세제(wafers) 등의 형태로 사용할 수 있다. 이와 같은 조성물 및 제제에는 식(I)의 활성화합물을 1% 이상 함유할 수 있다. 그 조성물 및 제제의 백분율(%)은 물론 변경할 수 있고, 또 적합하게는 단위(units)당 약 5wt%~약 80wt%이다. 치료에 유용한 조성물에서 식(I)의 활성화합물의 양은 얻어진 적합한 투여량이다. 본 발명에 의한 바람직한 조성물 또는 제제는 식(I)의 활성화합물 약 10㎎~6g을 함유한다.
정제(tablets), 트로치정(troches), 환제(pills), 캡슐정(capsules) 등은 또 아래에 설명한 성분을 함유할 수 있다: 트라가칸트 고무(gum tragacanth), 아라비아 고무(acacia gum arabic), 콘 스타치(corn starch) 또는 젤라틴 등의 결합제(binder); 디칼슘포스페이트 등 부형제; 콘스타치, 감자전분, 알긴산 등 붕해제disintegrating agents); 마그네슘 스테아레이트 등 윤활제(lubricant); 및 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 사카린 등 감미제(sweetening agent)를첨가할 수 있거나, 또는 페퍼민트(peppermint), 윈터그린오일(oil of winter green), 또는 체리향(cherry flavoring) 등 착향제(flavoring agent)를 첨가할 수 있다. 투여형(용량단위 형)이 캡슐제인 경우, 상기 타입의 재질 이외에 액상 캐리어(용량단위형)이 캡슐제인 경우, 상기 타입의 재질 이외에 액상 캐리어(liquid carrier)를 함유할 수 있다.
여러 가지의 다른 재료는 코팅으로 존재하거나 또는 투여단위(용량단위: dosage unit)의 물리적 형태를 개량하기 위하여 포함할 수 있다. 예로서 정제, 환제 또는 캡슐제는 셀락(shellac), 당(sugar) 또는 양쪽 모두로 피복할 수 있다.
시럽제 또는 엘릭시르제는 그 활성화합물, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 착색제 및 체리향 또는 오렌지향 등 착향제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 투여단위형태(용량단위형태)를 제조하는데 사용되는 임의의 재료는 의약적으로 순수하여야 하며, 또 사용되는 양에서 실질성 비독성일 필요가 있다. 또, 그 활성화합물은 지효성 제제(sustained-release preparations) 및 배합제 중에 혼합할 수 있다. 예로서, 지효성 투여형태는 그 활성성분이 이온교환수지와 결합되어 있어, 그 수지는 선택적으로 수지의 방출특성을 변경하는 확산 배리어 코팅(diffusion barrier coating)으로 피복시킬 수 있다.
또, 그 활성 화합물은 비경구투여를 하거나 복강내 투여를 할 수 있다. 또, 분산액은 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물과, 오일 중에서 조제할 수 있다. 통상의 보존 및 사용조건 하에서, 이들의 제제는 미생물의 증식을 방지하기 위하여 보존제를 함유한다.
주사용으로 적합한 의약형태(pharmaceutical forms)에는 멸균수용액(이 경우 수용성임) 또는 분산액과, 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉시 조합제제(extemporaneous preparations)에 쓰이는 멸균분말을 포함한다. 모든 경우, 이들의 형태는 반드시 멸균될 필요가 있어야 하며, 또 시린지(syringe)에 의해 쉽게 방출할 수 있을 정도로 유동성이 있어야 한다. 이것은 제조 및 보존 조건하에서 안정성이 있어야 하며, 또 세균 및 진균 등 미생물의 오염을 방지하여 보존할 필요가 있다. 캐리어(carrier)에는 예로서 물, 에타놀, 폴리올(예로서 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유한 용제 또는 분산매질이 있다. 적합한 유동성은 예로서 레시틴 등 코팅의 사용에 의해 분산액의 경우 필요로 하는 입자 직경의 유지에 의해, 또 계면 활성제의 사용에 의해 유지할 수 있다. 미생물의 작용(영향)은 여러 가지의 항균제와 항진균제, 예로서 파라벤, 클로로부타놀, 페놀, 소르브산, 티메로살(thimerosal) 등에 의해 예방할 수 있다. 대부분의 경우 등장제(isotonic agents), 예로서 당(sugars) 또는 소듐 클로라이드를 함유하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물의 지속흡수성(prolonged absorption)은 그 조성물 중에 흡수지연제, 예로서 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴을 사용함으로써 얻을 수 있다.
멸균 주사용 용액은 그 활성 화합물을 필요할 경우 위에서 열거한 여러 가지의 다른 성분을 함유한 적합한 용제 중에서 소정의 양으로 혼합시켜 제조한 다음에, 여과멸균시킨다. 일반적으로, 분산액은 기본적인 분산매질과 위에서 열거한 성분에서 필요로 하는 다른 성분을 함유한 멸균 비히클(sterile vehicle)중에 여러 가지의 멸균 활성성분을 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사용 용액을 제조하는 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은 진공건조, 동결건조기술로서, 종래의 멸균여과용액에서 소정의 어느 추가성분을 첨가한다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 "의약적으로 허용되는 캐리어"(pharmaceutically acceptable carrier)에는 이 기술분야에서 공지된 어느 용제 및 모든 용제, 분산매질, 코팅제(coatings), 항균제 및 항진균제, 등장제(isotonic agent)및 의약 활성물질에 대한 흡수지연제가 있다. 어느 통상의 매질 또는 약제가 그 활성성분과 부적합한 것을 제외하고는 그 매질 또는 약제에 대하여 그 치료조성물에서 이들의 사용은 고려할 수 있다. 보조 활성성분은 또 그 치료조성물 중에 혼합할 수 있다.
비경구용 조성물은 투여단위형태(용량단위형태)(dosage unit form)로, 또는 투여가 쉽고 균일한 용량으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 발명에서 사용되는 투여단위형태는 치료할 피검 포유동물에 대한 단일용량(unitary dosage)으로 적합한 물리적으로 독립된 단위(units)를 말하며, 각각의 단위에는 필요로 하는 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어와 관련하여 바람직한 치료효과를 발휘하도록 산정한 활성재(active material)의 소정량을 함유한다. 본 발명의 새로운 투여단위형태(novel dosage unit forms)에 대한 특이성은 (a) 특히 치료효과가 달성되는 활성재의 특징과, (b) 본 발명의 명세서에서 구체적으로 설명한 육체의 건강(bodily health)을 손상하는 질병상태를 가진 생물에서 질병치료를 위한 활성재 등을 배합하는 기술에 있어서 고유의 제한(limitation inherent) 조건에 의해 나타내며, 또 이것에 직접적으로 의존된다.
중요한 활성성분은 통상의 효과적 투여를 위해, 의약학으로 허용할 수 있는 적합한 캐리어와 함께 유효량으로 배합한다. 투여단위형태에는 예로서 중요한 활성화합물을 약 10㎎~약 6g의 양으로 함유할 수 있다. 그 활성화합물은 비율(proportion)로 나타내어 일반적으로 약 1~약 750㎎/ml의 캐리어를 함유한다. 보조 활성성분함유 조성물의 경우, 용량(dosage)은 통상의 용량과 상기 성분의 투여 방법에 의해 결정된다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 용어 "환자"(patient) 또는 "대상"(subject)은 온혈동물을 말하며, 바람직하게는 예로서 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 마우스, 랫트 및 인간을 포함하는 영장류(primates) 등 포유류(mammals)를 말한다. 바람직한 환자로는 인간이 있다.
용어 "치료"(treat)는 질병 또는 증상과 관련된 동통(pain)을 경감시키거나 또는 환자의 질병 또는 증상을 완화시키는 것을 말한다.
본 발명의 화합물은 만성 동통(chronic pain)의 치료에 유용하다. 본 발명 명세서에서 사용되는 경우 용어 "만성동통"은 장기간 동안 지속하는 동통으로 정의되며, 이 경우 그 기간은 예로서 3~6개월 이상이나, 아래에서 설명한 특징적인 징후(signs)는 이 기간보다 빠르거나 늦게 발생할 수 있다. 피로(lassitude), 수면장해(sleep disturbances), 식욕감퇴(decreased appetide), 미각장해(lose of taste), 체중감소, 성욕감퇴 및 변비 등 자율신경적 징후(vegetative signs)가 발생한다.
본 발명의 화합물이 치료에 있어서 특히 유용한 동통의 타입은 급성 및 만성 동통이며, 특히 비신경변증성 염증성 동통(non neuropathic inflammatory pain)이다. 이것은 만성 염증성 동통(chronic inflammatory pain), 즉 류마티스성 관절염에 의한 동통 및/또는 2차 염증성 변형성 관절염에 의한 동통(secondary inflammatory osteoarthritic pain)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 진통효과가 있는 양으로 위에서 설명한 타입의 동통을 가진 환자에 투여한다. 이 진통효과가 있는 양은 위에서 설명한 치료에 효과적인 양과 동등하다.
아래의 실시 예에서는 급성 및 만성 동통에 대하여 충분히 정의한 동물모델에서 항침해수용특성(antinociceptive properties)을 나타낸다.
사용된 물질은 SPM927이며, 이것은 하르코세리드(Harkoseride)와 동의어(synomym)이다. 표준 화학명명법(standard chemical nomenclature)에서 이 물질은 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온 아미드이다.
[도면의 간한단 설명]
도 1은 프로인트 완전 아주번트(Freund's complete adjuvant)에 의해 유발된 SPM 927의 항침해수용효과(antinociceptive effects)를 나타낸 그래프 도면이다.
1. 실시예 1(example 1)
포르말린 시험(formalin test), 랫트(rat)
지속성 염증성 동통(prolonged inflammatory pain)
SPM 927의 유의성이 현저하며 용량 의존적인 효능, 즉 작용은 래트(rat)의 포르말린 시험의 최후상(late phase), 즉 제 2 상에서 측정할 수 있다.
포르말린 시험은 화학적 유발에 의한 지속성 동통모델(tonic pain model)로서, 침해 수용거동(nociceptive behavior)의 2상변화(biphasic changes)가 평가되고, 또 침해수용의 척수(spinal)/척주상에서의 형성(plasticity)에 대해서는 특히, 시험(test)의 제 2상(최후상)에서 신경병증성 동통(neuropathic pain)에 대하여 분자학적인 기준(molecular basis)으로 하여 신경병증성 동통에 대하여 가장 임상적으로 사용되는 약제가 활성이 있는 것으로 간주하였다. 이들의 특징이 그 포르말린 실험에서 얻어지게 되어 그 포르말린 실험이 지속성있는 임상적 동통의 유효한 모델로서 인정되었다.
화합물은 가중에 의한 거동 스코링 방법(weighted behavioural scoring method)을 사용하여 항침해수용성 특성(anti-nociceptive properties)에 대하여 시험하였다:
자유롭게 이동할 수 있는 동물에 대하여, 주사전과 발(paw)의 이면(dorsal surface) 피부상에 멸균한 2.5% 포르말린, 0.05ml를 주사한 후 10분, 20분 및 40분으로 하여, 0~3의 크기로 정한 스코어에 따라 왼쪽 뒷발 부위를 관찰하여 평가하였다. 포르말린 주사 직전에 투여한 SPM 927은 다음 표 1에서 나타낸 바와 같이 포르말린에 의해 유발된 지속적인 염증성의 침해수용거동(tonic inflammatory nociceptive behaviour)에 대한 용량 의존적 감소(dose dependant reduction)를 나타내었다(가중에 의한 동통 스코어±SEM, n=11-12 / 그룹).
Figure 112006509656821-pct00027
용어 ANOVA는 분산의 분석 (Analysis for Variance)을 의미한다.
2. 실시예 2(example 2)
만성 협착장해 (Chronic constriction injury) [CCI, 베네트 모델(Bennett-model)]
자발적인 만성 동통, 기계적 이통증 및 열적 통각과민의 감소에 대한 SPM 927의 효과는 말초신경병증(peripheral neuropathy)의 만성협착장해(CCI) 모델을 사용하여 시험하였으며 가장 특징적인 인비보(invivo) 동물 모델 중 하나를 말초신경장해에 의한 만성동통시험에 사용하였다. 이 모델에서는 좌골신경(sciatic nerve)의 주위에 느슨한 결찰(loose ligatures)을 배정시켜, 이것에 의해 축색팽창(axonal swelling) 및 부분적 구심로 차단(partial deafferentation)이 명백하게 발생하나 말초신경의 원심부분(distal portion)에서 축색(axons)의 결실(loss)은 불안전하게 된다. 좌골신경 결찰 후에 보여지는 주요한 거동 중의 하나는 뒷발의 방어(hind paw guarding) 출현에 있으며, 이것은 진행중인 자연발생적인 만성동통을 나타내는 것으로 본다. 이와 같은 거동의 관찰 추정은 척수신경활성(spinal cord neural activity) 증가와, 명백한 말초자극의 부재하에서 척수시상로 뉴론(spinothalamic tract neurons)및 시상복측(ventrobassal thalamus)에서의 자연발생적인 뉴론탈락(spontaneous neuronal discharge) 증가에 의해 뒷받침된다(support). 자연 발생적인 동통거동의 출현 이외에, 자극유발성 동통(stimulus evoked pain)에서 몇가지의 이상성(abnormality)이 열적통각과민(thermal hyperalgesia)과 기계적 이통증(mechanical allodynia)을 포함하여 CCI의 결과로서 발생한다. 이들의 이상적(abnormal)인 자극에 의해 유발된 동통발생은 또 손상을 받은 신경영역의 외측, 장해가 없는 신경에 의해 신경지배된(innervated)영역 중에서 일어나는 것으로 보고되었다.
열성 통각과민과 기계적 이통증에 대한 거동시험(behavioural tests)은 신경병증성 동통(neuropathic pain)의 다른 요소를 평가하기 위해 실시하였다. 각각 시험의 기준이 되는 데이터는 종래의 어느 시험에서 수집하였으며; 또 모든 동물은 만성동통거동의 발생에 대하여, CCI 수술 후 13~25일간에 걸쳐 비히클(vehicle)(0.04ml 멸균수/10g 체중) 또 약제투여 1일 전에, 그리고 비히클/약제투여 후에 시험하였다. 그 시험순서는 동통관련 거동(1) 열적통각과민, (2)기계적 이통증이며, 이것은 다음 시험결과에 대한 하나의 시험의 영향을 최소로 하기 위해서 정한 것이다. 시험방법 및 결과는 만성 동통의 각각의 관점에서 개별적으로 나타내었다. 0 (비히클, 0.04㎖ 멸균수/10g 체중), SPM 927 5, 10, 20 또는 40㎎/㎏(n=7-23/그룹)은 최초거동시험 15분 전에 피히주사(i.p.)하였다.
(1) 열적 통각과민(thermal hyperalgesia)은 하그리브스법 (Hargreaves)에 의해 결찰된 랫트의 뒷발 발바닥 아래 표면에 처리된 방사열(radiant heat)의 반응으로 끌어드린 잠자극시(잠복기)(withdrawal latency)에 의해 평가하였다. 기준으로 하는 잠자극시(잠복기)와 비교하여, 열자극(thermal stimulus)에 반응하여 발의 끌어드린 잠자극시(잠복기)(수술후)의 현저한 감소는 만성협착장해 후 열적 통각과민의 출현을 나타내는 것으로 해석되었다.
SPM 927은 용량의존적으로, 다음 표 2에 나타낸 바와 같이, 만성협착장해에 의해 유발된 열적통각과민을 감소시켰다[잠자극시(잠복기)±SEM]. 현저한 효과는 시험을 한 가장 높은 용량에서만(20 및 40㎎/㎏ 피하조사) 얻었으며, 이것은 이미 20 ㎎/㎏의 피하주사에서 최대의 효과가 있다는 것을 나타내었다.
Figure 112006509656821-pct00028
결찰된 랫트(rat)의 뒷발의 기계적 민감성(과민)과 이통증은 위에서 설명한 바와 같이 통상의 무해한 기계적 자극에 대한 반응으로, 강하게 발을 끌어드리는 행동에 의해 측정하였다. 기계적 자극에 대한 반응성은 온라인 컴퓨터 자료수집 시스템(online computerised data collection system)에 접속된 눈금을 매긴 전자식 폰 프레이 압력 통각계(calibrated electronic Von Frey pressure algometer)를 사용하여 시험하였다. 이 기계적 자극에 반응하여 발을 강하게 끌어드리는 행동을 유발하는데 필요한 기준압력(g/㎟)과 비교하여 수술 후의 현저한 감소는 기계적 이통증으로 해석되었다.
(2) SPM 927은 다음표 3에서 나타낸 바와 같이 일측성 신경결찰(unilateral nerve ligation)에 의해 유발된 기계적 신경결찰(unilateral nerve ligation)에 의해 유발된 기계적 이통증의 강도를 용량의존적으로 감소시켰다[압력 (g/㎟) ±SEM]. 회귀분석(regression analysis)에서는 SPM 927의 용량과 발의 끌어드림(foot withdrawal)을 발생하는데 필요로 하는 힘의 양의 증가 사이에서 포지티브(positive)(+)의 선상상관(linear correlation)을 나타내었다.
Figure 112006509656821-pct00029
3. 실시예 3(example 3)
랜달-셀리토 발(Randall-Selitto Paw) 가압시험(pressure test)(랫트)
랜달(Randall) 및 셀리토(Selitto)의 변형방법을 사용하여 급성염증(acute inflammation)에 대한 랫트 시험모델로 SPM 927의 다른 잠재적인 항-침해수용작용(anti-nociceptive efficacy)을 평가하였다. 급성염증은 비특이성 염증제(unspecific inflammatory agent)로서 S.C. 카라게난(carrageenan)(0.1 ㎖ 염용액중 1.0 ㎎/발)을 동물의 한쪽 뒷발 발바닥면에 주사하여 유발하였다. 기계적 민감성 및 침해수용성 역치(thresholds)는 염증이 있는 뒷발(hind paw)에 일정하게 증가하는 기계적 압력(10㎜Hg/초)을 가하는 통각계를 사용하여 측정하였다. 기계적 침해 수용성 역치는 랫트가 소리를 내거나 버둥거리며 또는 발을 끌어드리는 정도의 압력(㎜Hg)으로 정하였다. 본래, 상기 랜달(Randall) 및 셀리토(Selitto)의 기계적 발가압시험은 급성 염증성 동통을 완화하기 위해, 새로운 화합물의 효과를 시험하기 위한 표준방법이 되었다.
SPM 927 또는 비히클 (멸균수, 0.04 ㎖/10 g 체중)을 카라게난 투여 후 1시간 및 45분에 걸쳐, 즉 거동시험 개시전 15분~20분에 피하주사(i.p.)하였다. 비히클로 처리된 콘트롤(control) 그룹의 반응역치와 비교하여, 거동응답 발생에 필요한 압력증가를 항침해수용성으로 해석한다. 20 및 40 ㎎/㎏으로 피하주사한 SPM 927은 상기 랜달(Randall)-셀리토(Sellito)의 발가압시험에서 카라게닌 유발에 의한 급성염증 중에 발의 끌어드림을 유발하는데 필요로 하는 압력을 현저하게 증가시켜, 다음의 표 4에 나타낸 바와 같이 기계적 통각과민의 감소를 나타내었다[압력(㎜Hg) ±SEM, n=12/그룹].
Figure 112006509656821-pct00030
카라게닌 주사 후 기준이 되는 응답과 기계적 통각과민에 대한 다양성(variation)이 높기 때문에, 거동응답(behavioural response)을 유발하는데 필요로 하는 절대적 발가압(absolute paw pressures)의 직접적인 비교는 적절하지 않다. 그러나, 비히클(0 ㎎/㎏, 멸균수, 0.04 ㎖/10 g 체중)은 거동응답성에 대하여 근소한 효과만을 나타내나, SPM 927을 20 및 40㎎/㎏용량으로 피하주사할 경우 카라게닌에 의해 유발된 기계적 통각과민을 현저하게 감소시켰다.
시험결과(test results)
하르코세리드(Harkoseride)는 다른 타입과 다른 증상의 동통을 반영하는 몇가지의 다른 실험동물모델 중에서 항침해 수용성(anti-nociceptive)인 것으로 입증되었다. 랫트포르말린시험 중에 발생한 지연된 염증성 침해수용(prolonged inflammatory nociception) 및 랫트 CCI 모델에서 기계적 이통증이 SPM 927의 작용에 대하여 가장 민감한 것으로 나타내었으며, 이 경우 이것은 침해수용성 거동측정에서 예로서 10㎎/㎏용량의 피하주사(i.p.)에 있어서도 용량의존적으로 현저하게 감소된 것으로 나타내었다. 또, 높은 용량의 SPM 927에서는 다른 타입의 침해수용, 열적 통각과민[발때림 하르그리브스시험(paw flick Hargreaves test), 랫트CCI 모델]및 급성염증에 의한 기계적 통각과민(랫트 랜달-세리토 시험의 변형방법)에서 통계적으로 현저한 동통의 감소를 나타내었다.
따라서, SPM 927의 항-침해수용성 프로필(anti-nociceptive profile)은 아편양 제제(opioids) 등 전형적인 진통제 및 NSAID-타입의 표준적인 항염증제(비스테로이드 항염증제)와 다르며, 또 기대이상의 비예측적인 면에서 볼때, 표 1~표 4에 나타낸 데이터에 의해 얻어진 항침해 수용성 프로필은 동통의 완화에 사용되는 다른 진경제(anticonvulsant drugs)와도 다르다.
열적 및 기계적 통각과민에 대하여 미약하나 현저한 효과는 다음 시험에 의해 유도하였다:
4. 실시예 4(example 4)
류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis)에 대한 동물모델에서 하르코세리드의 항침해수용성 작용효과
다음 실험에서 하르코세리드는 아래에서 SPM 927이라 한다.
방법(method):
실험은 암컷의 위스타 랫트(female Wistar rats)을 사용하여 실시하였으며, 그 랫트는 그 실험을 시작할 때 체중이 80-90g이었다. 관절염은 프로인트 완전 애쥬반트(Freund's complete adjuvans)(FCA, 0.1ml)를 한쪽 뒷발 발밑(intraplantar)에 주사하여 유발시켰다. 약제(drugs)는 FCA 주사 11일 후에 동물에 투여하여, 그 동물은 시각적 시험(visual inspection)에 의해 평가된 전신성 2차 관절염 증상(systemic secondary arthitic symptoms)을 발생하였다. 기계적 통각과민은 보다 급격하게 나타나, 발가압시험(paw pressure test)(Randall-Selitto method) 및 침해수용성 반응의 생물학적 종점(biological endpoint)으로서 척주상의 보칼리제이션(supraspinal vocalisation)에 의해 측정하였다. 측정은 0분(약제주사 전) 및 약제주사 후 15분, 30분, 60분, 및 24시간에 실시하였으며, 또 모든 데이터는 가능한 최대효과(%MPE)의 백분율(%)로 나타내었다.
15개체의 랫트 10 그룹을 사용하여 다음 처리를 실시하였다:
No. FCA 약제 [용량 ㎎/㎏]/시간 코멘트
1 무 무 건강한 대조군
2 유 무 관절염 대조군
3 유 SPM 927 [5] 급성 처리그룹 (항-침해수용성 작용)
4 유 SPM 927 [10] 급성 처리그룹 (항-침해수용성 작용)
5 유 SPM 927 [20] 급성 처리그룹 (항-침해수용성 작용)
6 유 SPM 927 [30] 급성 처리그룹 (항-침해수용성 작용)
7 유 SPM 927 [40] 급성 처리그룹 (항-침해수용성 작용)
8 유 SPM 927 [30] 조기 (FCA 함유) 처리그룹 (항-침해수용성 작용)
9 무 모르핀 [10] 포지티브 대조그룹 (정상 상태)
10 유 모르핀 [10] 포지티브 대조그룹 (질병 상태)
결과(results):
그룹# 처리 % MPE
15분 30분 60분 24시간
1 대조그룹 -5 -2 +2 -5
2 FCA/VEH +12 +2 0 +3
3 FCA/SPM 5 -5 -5 -12 -14
4 FCA/SPM 10 +7 -2 0 -5
5 FCA/SPM 20 +1 -20 -9 -20
6 FCA/SPM 30 +58 +33 +16 -8
7 FCA/SPM 40 +100 +100 +14 -7
8 FCA/SPM 30 (조기) -14 -7 -3 -11
9 MOR 10 +100 +100 +100 +2
10 FCA/MOR 10 +100 +100 +100 -7
SPM 927은 용량 의존적 항침해 수용성(dose-dependent anti-nociceptive)을 나타내나, 항염증성 작용을 나타내지 않았다. 항 침해 수용성 작용은 30 ㎎/㎏의 용량에서 발생이 시작되며, 시험의 최초 30분에서 가장 현저하였다. 포지티브(+) 콘트롤 물질로서의 모르핀은 관절염 및 정상적인 동물에서의 명백한 항침해 수용성 작용을 가졌다.
결론(conclusion):
기대이상으로 비예측적인 SPM 927에서는 용량 의존적인 항침해수용성 작용을 프로인트 완전아주반트(Fruend's complete adjuvans)에 의해 유발된 관절염을 가진 랫트(rats) 중에서 나타내었다(30 및 40 ㎎/㎏의 용량에서 이와 같이 유의성이 있었다). 이와 같은 항침해수용성은 잠재적인 항염증성 작용(potential anti-inflammatory effects)에 의해 발생된 것이 아니다. 이 만성염증성 동통상태 하에서 SPM 927의 항침해수용성 작용(도 1 참조)은 충분한 내인성의 활성(full intrinsic activity)을 나타내며, 또 류마티스성 관절염 동통 및 2차 염증성 변형성 관절염에 있어서 SPM 927이 유효하다는 것을 나타내었다.

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  30. 비신경병증성 염증성 동통(non neuropathic inflammatory pain)에 걸려 있거나 걸리기 쉬운 포유동물(a mammal)을 치료하기 위한 의약 조성물에 있어서,
    (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  31. 만성염증성 동통(chronic inflammatory pain)에 걸려 있거나 걸리기 쉬운 포유동물(a mammal)을 치료하기 위한 의약 조성물에 있어서,
    (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  32. 류마티스성 관절염에 의한 동통(rheumatoid arthritis pain)을 치료하기 위한 의약 조성물(a pharmaceutical composition)에 있어서,
    제 31항에 의한 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  33. 2차 염증성 변형성 관절염에 의한 동통(secondary inflammatory osteoarthritic pain)을 치료하기 위한 의약 조성물(a pharmaceutical composition)에 있어서,
    제 31항에 의한 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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  35. 제 30항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 의한 화합물 10mg~6g과 그 화합물의 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어(carrier)를 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  36. 제 30항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 의한 의약 조성물에 있어서,
    1일당 체중 1kg당 화합물 100mg까지의 용량(doses)으로 치료하기 위하여 조제하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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  47. 급성 동통(acute pain)을 치료하기 위한 의약 조성물에 있어서,
    제 31항에 의한 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  48. 만성 동통(chronic pain)을 치료하기 위한 의약 조성물에 있어서,
    제 31항에 의한 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  49. 비침해 수용성 동통(not nociceptive pain)인 동통을 치료하기 위한 의약 조성물에 있어서,
    제 31항에 의한 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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