DE60313634T2 - Piperazinsubstituierte arylbenzodiazepine - Google Patents

Piperazinsubstituierte arylbenzodiazepine Download PDF

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Thomas Daniel Superior AICHER
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Yvan Boulder LE HUEROU
Fionna Mitchell Eli Lilly and Compan MARTIN
Marta Maria Brownsburg PINEIRO-NUNEZ
Vincent Patrick Indianapolis ROCCO
Kevin Michael Indianapolis RULEY
John Mehnert Zionville SCHAUS
Patrick Gianpietro Avon SPINAZZE
David Edward Eli Lilly and Company TUPPER
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Derzeit sind viele Arzneimittel zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems verfügbar. Unter diesen Arzneimitteln befindet sich eine Kategorie, die als Antipsychotika bekannt sind, welche zur Behandlung von ernsten mentalen Zuständen verwendet werden, wie Schizophrenie und Erkrankungen mit schizophrener Form. Derzeit verfügbare Behandlungen für solche Zustände sind oft mit unerwünschten schädlichen Ereignissen assoziiert. Daher bleibt ein Bedarf für neue Verbindungen, die die Symptome von solchen mentalen Zuständen mit verbesserten Nebenwirkungsprofilen kontrollieren oder eliminieren.
  • Patienten, die an Schizophrenie leiden, einem Zustand unbekannter Ätiologie, zeigen eine Gruppe an sowohl positiven als auch negativen Symptomen. Positive Symptome umfassen Wahnvorstellungen, Halluzinationen, gestörtes Denken und unorganisierte Sprache, während negative Symptome wenig Einflussnahme, Anhedonie, sozialen Rückzug, emotionalen Rückzug, kognitive Defizite und arme Sprache umfassen. Schizophrenie verursacht nicht nur ein persönliches Leiden des Patienten, sie beeinflusst stark die beruflichen und sozialen Funktionen des Patienten, so dass der Patient oft einer Heimaufbewahrung unterzogen werden muss, was zu hohen Kosten für die Gesellschaft führt.
  • Eine führende Hypothese legt nahe, dass die positiven Symptome der Schizophrenie wirksam durch Verbindungen behandelt werden können, die als Antagonisten an bestimmten Dopaminrezeptoren wirken. Derzeit wurden 5 prinzipielle Dopaminrezeptoren (D1-D5) identifiziert. Antipsychotische Wirksamkeit ist am engsten mit der Blockade der D2 Klasse der Dopaminrezeptoren assoziiert. Eine Klasse an antipsychotischen Mitteln, die als "typische" antipsychotische Mittel bekannt sind (beispielsweise Haloperidol) sind bei der Kontrolle der positiven Symptome der Schizophrenie wirksam. Jedoch behandeln sie nicht adäquat die negativen Symptome und sind mit signifikanten Nebenwirkungen assoziiert, vor allem Hyperprolaktinämie, tardiver Dyskenesie und extrapyramidalen Nebenwirkungen (EPS).
  • Ein Ansatz zur Entwicklung besserer antipsychotischer Mittel umfasst die Identifizierung von Verbindungen, die eine D2 Rezeptorblockade mit Wirkungen an anderen Rezeptoren kombinieren. Ein solches Mittel ist Clozapin.
  • Clozapin war das erste Arzneimittel, das als "atypisches" Antipsychotikum identifiziert wurde, das heißt ein Arzneimittel, das bei der Behandlung sowohl der positiven als auch negativen Symptome der Schizophrenie wirksam ist. Zusätzlich hat es eine verringerte Neigung zur Induktion von EPS, Hyperprolaktinämie und tardiver Dyskinesie, die bei klassischen, "typischen" Antipsychotika beobachtet wird. Obwohl Clozapin ein wirksames Arzneimittel ist, ist dessen Brauchbarkeit aufgrund der klinischen Beobachtung bei der Behandlung der Schizophrenie beschränkt, dass 1 bis 2% der behandelten Patienten eine potentiell fatale Blutstörung entwickelten, nämlich Agranulocytose. Kürzlich wurde Olanzapin breit als Antipsychotikum mit relativ wenigen Nebenwirkungen akzeptiert.
  • Jedoch wurde eine Gewichtszunahme während der Behandlung mit vielen der atypischen antipsychotischen Verbindungen beobachtet (Wetterling, "Body Weight Gain with Atypical Antipsychotics, A Comparative Review", Drug Safety 24, 59-73 (2001), Wirshing et al, "Novel Antipsychotics: Comparison of Weight Gain Liabilities", J. Clin. Psychiatry 60, 358-363 (1999), Allison et al., "Antipsychotic-Induced Weight Gain: A Comprehensive Research Synthesis", Am. J. Psychiatry 156, 1686-1696 (1999), R. Ganguli, Weight gain associated with antipsychotic drugs, J. Clin. Psychiatry 60 (Suppl. 2), 20-24, (1999). Arzneimittel mit dem klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil der atypischen Antipsychotika, aber mit verringerter Neigung zur Induktion einer Gewichtszunahme repräsentieren verbesserte Mittel zur Behandlung der Schizophrenie, bipolaren Störungen und verwandten Störungen.
  • Atypische Antipsychotika, wie Clozapin und Olanzapin sind D2 Rezeptorantagonisten, aber Wechselwirken auch mit anderen Neurotransmitterrezeptoren, einschließlich anderen Subtypen für Dopamin und bestimmten Rezeptorsubklassen für Serotonin, Norepinephrin, Histamin und Acetylcholin. Man nimmt an, dass einige dieser Rezeptoraktivitäten für die verbesserte Wirksamkeit der atypischen Antipsychotika verantwortlich sind und die schädlichen Wirkungen dieser Mittel können durch Wechselwirkungen mit anderen vermittelt werden. Insbesondere wurde vorgeschlagen, dass die Gewichtszunahmeeffekte der atypischen Antipsychotika aufgrund der Blockade des Histamin H1 Rezeptors auftreten (Wetterling, "Body Weight Gain with typical Antipsychotics, A Comparative Review", Drug Safety 24, 59-73 (2001), Wirshing et al., "Novel Antipsychotics: Comparison of Weight Gain Liabilities", J. Clin. Psychiatry 60, 358-363 (1999), Kroeze et al., "H1 Histamin Receptor Affinity Predicts Short-Term Weight Gain for Typical and Atypical Antipsychotics Drugs", Neuropsychopharmacology 28, 519-526 (2003), N. Orthen-Gambill, Antihistaminic drugs increase feeding, while Histidin suppresses feeding in rats. Pharmacol. Biochem. Behau. 31, 81-86 (1988). Daher repräsentiert die Entwicklung von typischen Antipsychotika mit verringerter Affinität für den Histamin H1 Rezeptor einen Mechanismus zur Identifizierung von Antipsychotika mit verbessertem Nebenwirkungsprofil.
  • Die US 5 824 676 A beschreibt Verbindungen, die selektiv an den Serotonin Rezeptor 5-HT2 binden und die Herstellung solcher Verbindungen und die Verwendung solcher Verbindungen zu therapeutischen Zwecken und Arzneimittelscreeningzwecken.
  • Das Journal of Medicinal Chemistry (1982), 25 (10), 1133-1140 beschreibt die Wirkungen der konformationsmäßig beschränkten 4-Piperazinyl-10H-thienobenzodiazepinneuroleptika auf die zentralen dopaminergen und cholinergen Systeme.
  • Die EP 0 354 781 A beschreibt Thiazolo-[1,5]benzodiazepinverbindungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
  • Die US 5 602 121 A beschreibt alkylsubstituierte Verbindungen mit einer Dopaminrezeptoraffinität.
  • Die EP 1 016 664 A beschreibt kondensierte Thiophenverbindungen, die zur Behandlung von Schizophrenie, Alzheimerscher Erkrankung, manisch-depressiver Erkrankung und dergleichen brauchbar sind, die pharmazeutische Verwendung hiervon und ein synthetisches Zwischenprodukt hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert antipsychotische Verbindungen und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von psychotischen Störungen, insbesondere Schizophrenie und Stimmungsstörungen, wie bipolaren Störungen. Diese Verbindungen bieten bestimmte Verbesserungen und Vorteile gegenüber den derzeit erhältlichen antipsychotischen Mitteln, beispielsweise unter anderem verbesserte Nebenwirkungsprofile. Insbesondere haben viele Verbindungen der Erfindung aufgrund ihrer verringerten Affinität für den H1 Rezeptor eine verringerte Neigung, eine Gewichtszunahme zu verursachen.
  • Kurze Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00030001
    worin
    Figure 00030002
    für einen otional benzofusionierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring mit 0 bis 3 Heteroatomen steht, die unabhängig ausgewählt sind aus N, S und O,
    Alk für (C1-C4)-Alkylen oder hydroxysubstituiertes (C1-C4)-Alkylen steht,
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C4)-Alkyl steht, worin das (C1-C4)-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, OCH2CH2OH oder -CN,
    R2 für H, Halogen, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, OR4, SR4, NO2, CN, COR4, C(O)OR4, CONR5R6, NR5R6, SO2NR5R6, NR5COR4, NR5SO2R4, das optional durch eine aromatische Gruppe substituiert ist, oder für (C1-C6)-Alkyl steht, worin das (C1-C6)-Alkyl unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist,
    R3 steht für Wasserstoff, (C1-C4)-Fluoralkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Ar oder (C1-C4)-Alkyl, worin C1-C4 Alkyl unsubstituiert oder mit einer Ar Gruppe substituiert ist
    R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Fluoralkyl oder eine optional substituierte aromatische Gruppe steht,
    R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder eine optional substituierte aromatische Gruppe stehen,
    R7 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Fluoralkyl oder eine optional substituierte aromatische Gruppe steht,
    R8 und R9 unabhängig für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder eine optional substituierte aromatische Gruppe stehen,
    Ar für optional substituiertes Phenyl, Naphthyl, eine monocyclische heteroaromatische Gruppe oder eine bicyclische heteroaromatische Gruppe steht,
    Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Fluoralkyl, OR7, SR7, NO2, CN, COR7, CONR8R9, NR8R9 und einer optional substituierten aromatischen Gruppe,
    und alle Salze, Solvate, optischen und geometrischen Isomeren und kristallinen Formen hiervon.
  • Bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin
    R1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, -OCH2CH2OH oder -CN,
    R2 steht für H, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Fluoralkyl, -OR4, -SR4, -NO2, -CN, -COR4, -C(O)OR4, -CONR5R6, -NR5R6, -SO2NR5R6, -NR5COR4 oder -NR5SO2R4, oder eine optional substituierte aromatische Gruppe, und
    R3 steht für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Ar oder (C1-C4)-Alkyl-Ar.
  • Ebenfalls bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene der Formel (Ia)
    Figure 00040001
    worin
    Alk für (C1-C4)-Alkylen steht,
    R1 für Wasserstoff, (C1-C6) Fluoralkyl, (C3-C6) Cycloalkyl oder (C1-C4 Alkyl) steht, worin (C1-C4) Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, -OCH2CH2OH oder -CN substituiert ist,
    R2 für H, Halogen, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, -OR4, -SR4, -NO2, -CN, -COR4, -C(O)OR4, -CONR5R6, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl steht, worin das (C1-C6)-Alkyl unsubstituiert oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist,
    R3 für Wasserstoff, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl oder (C1-C4)-Alkyl steht, worin (C1-C4)-Alkyl unsubstituiert oder durch eine Phenylgruppe substituiert ist,
    R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht,
    R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen,
    R7 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht,
    Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Fluoralkyl, -OR7, -SR7, -NO2, -CN und -COR7, und
    Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Fluoralkyl, -OH, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Fluoralkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Acyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, -OCF3, -NO2, -CN oder Carboxamido, welche am Stickstoff substituiert sind durch ein oder zwei (C1-C4)-Alkylgruppen und -NH2, worin eines der Wasserstoffatome durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe ersetzt sein kann und das andere Wasserstoffatom durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine (C1-C4)-Acylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann.
  • Ebenfalls bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin die Stereokonfiguration des Kohlenstoffs der an Alk gebundenen Piperazingruppe "S" ist. Bevorzugte sind jene "S"-Konfigurationsverbindungen, worin Alk für C2-C4 Alkylen steht.
  • Ebenfalls bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin die Stereokonfiguration des an Alk gebundenen Kohlenstoffs "R" ist. Bevorzugter sind die "R"-Konfigurationsverbindungen, worin Alk für Methylen steht.
  • Ebenfalls bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin Alk für -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- oder -CH2C(CH3)2- steht. Bevorzugter sind Verbindungen, worin Alk für -CH2CH2CH2- oder -CH2CH2- steht.
  • Ebenfalls bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin X für O steht.
  • Ebenfalls bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin R1 für C1-C4 Alkyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen, worin R1 für Methyl steht.
  • Ebenfalls bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin R2 für C1-C5 Alkyl oder C1-C6 Fluoralkyl steht. Bevorzugter sind Verbindungen, worin R2 für -CF3, Methyl oder Isopropyl steht.
  • Ebenfalls bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin R3 für C1-C4 Alkyl steht. Bevorzugter sind Verbindungen, worin R3 für Methyl oder Ethyl steht.
  • Ebenfalls bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin Z1 und Z2 unabhängig für Wasserstoff oder Halogen stehen. Bevorzugter sind Verbindungen, worin zumindest eines von Z1 und Z2 für Halogen steht. Noch bevorzugter sind die Verbindungen, worin das Halogen für Fluor steht.
  • Ebenfalls bevorzugt unter den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin
    Figure 00050001
    steht für
    Figure 00050002
    Figure 00060001
  • Noch bevorzugter sind Verbindungen, worin
    Figure 00060002
    steht für
    Figure 00060003
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge umfasst, die zur Antagonisierung der D2 Rezeptorstimulierung wirksam ist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge umfasst, die zur Antagonisierung der 5-HT2A Rezeptorstimulierung wirksam ist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge umfasst, die zur Antagonisierung der 5-HT5 Rezeptorstimulierung wirksam ist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung bei der Behandlung einer psychotischen Störung. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die psychotische Störung Schizophrenie, eine Störung schizophrener Form oder eine schizoaffektive Störung.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer psychotischen Störung. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die psychotische Störung Schizophrenie, eine Störung schizophrener Form oder eine schizoaffektive Störung.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung bei der Behandlung einer Stimmungsstörung. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die psychotische Störung eine bipolare Störung. In einer bevorzugteren Ausführungsform ist die bipolare Störung akute Manie oder bipolare Depression.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Stimmungsstörung. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Stimmungsstörung eine bipolare Störung. In einer bevorzugteren Ausführungsform ist die bipolare Störung akute Manie oder bipolare Depression.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert Verbindungen der Formel (VIz)
    Figure 00070001
    worin
    R2 für H, C1-C6 Alkyl, Halogen, C1-C6 Fluoralkyl, OR4, SR4, NO2, CN, COOR4, C(O)OR4, CONR5R6, SO2NR5R6, NR5R6, NR5COR4, NR5SO2R4 oder optional substitiertes Phenyl steht,
    R4 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Fluoralkyl oder optional substituiertes Phenyl steht,
    R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff, C1-C6Alkyl oder optional substituiertes Phenyl stehen,
    Z1 und Z2 unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Fluoralkyl, OR7, SR7, NO2, CN, COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR8SO2R7, NR8R9 oder optional substituiertem Phenyl ausgewählt sind,
    R7 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Fluoralkyl oder optional substituiertes Phenyl steht,
    R8 und R9 unabhängig für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl oder optional substituiertes Phenyl stehen,
    W für Sauerstoff oder Schwefel steht
    und Tautomere und Säureadditionssalze hiervon, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert Verbindungen der Formel (Vz)
    Figure 00070002
    worin
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    Alk für -CH2CH2- steht, das optional mit einer oder zwei Methylgruppen oder einer Ethylgruppe substituiert ist,
    R3 für C1-C4 Alkyl, Ar oder C1-C4 Alkyl-Ar steht, worin Ar für optional substituiertes Phenyl, Naphthyl, monocyclische Heteroaromaten oder bicyclische Heteroaromaten steht,
    und Säureadditionssalze hiervon, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst verbesserte Nebenwirkungsprofile (beispielsweise verringerte Gewichtszunahme) gegenüber derzeit verfügbaren antipsychotischen Mitteln und/oder bessere Dopamin D2 Bindung.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Ausdrücke und Symbole, die hierin verwendet werden, stimmen mit der Verwendung in der allgemeinen chemischen Literatur überein falls nichts anderes angegeben ist.
  • Beispielsweise umfasst der Ausdruck "C1-C6 Alkyl" gesättigte Alkylgruppen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C1-C4 Alkyl" umfasst gesättigte Reste und diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C2-C6 Alkenyl" umfasst ungesättigte Alkylgruppen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Alkyl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-4-yl, -CHC(=CH2)CH3, -CH=CH2CH2CH3, -CH=C(CH3)2, -CH=CH-CH2CH2CH3 , -CH=CHCH2CH2CH2CH3 und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C1-C4 Alkylen" bezieht sich auf geardkettige Alkylengruppen, wie -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- oder verzweigte Alkylengruppen, wie -CH2C(CH3)2- oder -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2- und derglichen.
  • Der Ausdruck "C3-C6 Cycloalkyl" bezieht sich auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "C1-C6 Fluoralkyl" bezieht sich auf eine C1-C6 Alkylgruppe, die mit 1 bis 6 Fluoratomen substituiert ist, wie Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl, 3-Fluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorprop-2-yl und 6-Fluorhexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C1-C6 Alkoxy" umfasst solche Gruppen, wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, 2-Pentoxy, 3-Hexyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C1-C6 Fluoralkoxy" bezieht sich auf eine C1-C6 Fluoralkylgruppe, die an einen Sauerstoff gebunden ist.
  • Der Ausdruck "C1-C6 Alkylthio" umfasst solche Gruppen, wie Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, sek-Butylthio, tert-Butylthio, 1-Hexylthio und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Acyl" umfasst beispielsweise Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, 2-Methylpropanoyl, Hexanoyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C1-C4 Alkylsulfonyl" umfasst Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, 1-Butansulfonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "optional substituierter Aromat" bezieht sich auf eine Phenyl-, Napthyl-, monocyclische heteroaromatische oder bicyclische heteroaromatische Gruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Fluoralkyl, -OH, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Fluoralkoxy, C1-C6 Alkylthio, Acyl, C1-C4 Alkylsulfonyl, -NO2, -CN, Carboxamido, das am Stickstoff durch 1 oder 2 C1-C4 Alkylgruppen substituiert sein kann und NH2, worin einer der Wasser stoffe durch eine C1-C4 Alkylgruppe substituiert sein kann und der andere Wasserstoff entweder durch eine C1-C4 Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine C1-C4 Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann.
  • Der Ausdruck "monocyclischer Heteroaromat" bezieht sich auf einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind. Es sollte erkannt werden, dass falls eines der Heteroatome O oder S ist, der heteroaromatische Ring ein fünfgliedriger Ring sein muss und dass alle anderen Heteroatome, die hierin enthalten sind, für N stehen müssen. Beispiele für solche monocyclischen heteroaromatischen Systeme umfassen Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimdidin, Thiazol, 1,2,3-Triazol und dergleichen.
  • Der Ausdruck "bicyclischer Heteroaromat" bezieht sich auf bicyclische aromatische Systeme, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten, welche aus N, O oder S ausgewählt sind. Beispiele umfassen Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Chinolin, Isochinolin, Indazol, Benzothiazol und dergleichen.
  • Der Ausdruck "optional substituiertes Phenyl" bezieht sich auf Phenyl, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Fluoralkyl, -OH, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Fluoralkoxy, C1-C6 Thioalkyl, Acyl, C1-C4 Alkylsulfonyl, -NO2, -CN, Carboxamido, das am Stickstoff durch 1 oder 2 C1-C4 Alkylgruppen substituiert sein kann und NH2, worin einer der Wasserstoffe durch eine C1-C4 Alkylgruppe ersetzt sein kann und der andere Wasserstoff entweder durch eine C1-C4 Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine C1-C4 Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann.
  • Der Ausdruck "optional substituierte Phenyl-, Naphthyl-, monocyclische heteroaromatische oder bicyclische heteroaromatische Gruppe" bezieht sich auf eine Phenyl-, Naphthyl-, monocyclische heteroaromatische oder bicyclische heteroaromatische Gruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Fluoralkyl, -OH, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Fluoralkoxy, C1-C6 Thioalkyl, Acyl, C1-C4 Alkylsulfonyl, -NO2, -CN, Carboxamido, das am Stickstoff mit 1 oder 2 C1-C4 Alkylgruppen substituiert ist, und NH2, worin die Wasserstoffe durch eine C1-C4 Alkylgruppe ersetzt werden können und der andere Wasserstoff entweder durch eine C1-C4 Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine C1-C4 Alkylsulfonylgruppe ersetzt sein kann.
  • Im Fall eines optional benzofusionierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Rings mit 0 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O und S ausgewählt sind, sind die zwei Atome des aromatischen Rings, die an den angefügten siebengliedrigen Ring fusioniert sind, zwangsweise beide Kohlenstoff. Falls der aromatische Ring zwei zusätzliche benachbarte Kohlenstoffatome enthält, kann ein Benzolring an den aromatischen Ring an die zwei benachbarten Kohlenstoffatome fusioniert sein. Beispiele für optional benzofusionierte fünf- oder sechsgliedrige aromatische Ringe mit 0 bis 3 Heteroatomen die unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, umfassen Benzol, Pyridin, Furan, Pyrrol, Thiophen, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, Naphthalin, Chinolin, Isochinolin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen und dergleichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Abhängigkeit ihrer Struktur und der Art der Synthese und Isolierung als pharmazeutisch annehmbares Solvat vorkommen. Diese Solvate umfassen Wasser, Methanol und Ethanol. Solvatisierte Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Abhängigkeit ihrer Struktur und Art der Synthese und Isolierung als pharmazeutisch annehmbare Hydrate vorkommen. Hydratisierte Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch neue kristalline Formen der Verbindungen der Formel (I). Neue kristalline Formen können durch Kristallisation unter kontrollierten Bedingungen hergestellt werden. Die Kristallisation aus einer Lösung und Aufschlämmtechniken sind im Umfang des vorliegenden Verfahrens enthalten. In der Praxis können mehrere Faktoren die erhaltene Form beeinflussen, einschließlich Temperatur, Lösemittelzusammensetzung und auch optimales Beimpfen. Impfkristalle können aus vorherigen Synthesen der Verbindungen erhalten werden, bei denen Kristalle isoliert wurden. Die neuen kristallinen Formen der vorliegenden Erfindung können auch durch Lösen der Verbindungen der Formel (I) in einem Lösemittel und anschließende Bildung des Hydrochloridsalzes durch die Zugabe einer Lösung, die Chlorwasserstoffsäure enthält, und einer Ermöglichung der Kristallisation unter Kontrolle der Temperatur hergestellt werden. Ebenfalls können die neuen Formen der vorliegenden Erfindung auch durch Lösen der Anhydratsalzform der Verbindungen der Formel (I) in Wasser und einer Beimpfung mit einer kristallinen Form hergestellt werden.
  • Es sind mehrere Verfahren zur Charakterisierung der kristallinen Formen der organischen Verbindungen verfügbar. Beispielsweise umfassen Verfahren Differentialscanningkalorimetrie, Festphasen NMR Spektrometrie, Infrarotspektrometrie und Röntgenbeugung am Pulver. Unter diesen sind die Röntgenbeugung am Pulver und die Festphasen NMR Spektroskopie zur Identifizierung und Unterscheidung zwischen den Kristallformen sehr brauchbar.
  • Differentielle thermische/themographische Analysen DTA/TGA) werden auf einer TA simultanen DTA/TGA Einheit (Modell SDT2960) ausgeführt. Die Proben werden in offenen Aluminiumpfannen von 25 bis 295°C mit 10°C/min mit einer Stickstoffspülung von 150 ml/min erhitzt. Die Temperatur wird mit Indium kalibriert. Die Gewichtskalibrierung wird mit Standards, die vom Hersteller geliefert werden, ausgeführt und gegen Natriumtartratdesolvatisierung verifiziert.
  • Die Röntgenbeugungsanalysen am Pulver werden durch eine Vielzahl an Methoden ausgeführt, die dem Fachmann bekannt sind. Diese Methoden können zur Erhöhung der Empfindlichkeit variiert werden durch die Probenpräparationstechniken und durch die Verwendung intensiverer Strahlung, kleineren Scanstufen und langsameren Scangeschwindigkeiten. Ein Verfahren ist folgendes. Entweder mit oder ohne leichtem Vermahlen der Probe mit einem Achatmörser und Stößel wird die Probe in einen Probenhalter für die Röntgenstreuungsmessung am Pulver geladen. Es werden Mikroröntgenbeugungsmuster am Pulver (μ-xrpd) auf einem Bruker AXS Röntgenpulverdiffraktometer erhalten, das mit einer CuKα Quelle (λ = 1,54056 Angström) und einem Hi Star Flächendetektor ausgestattet ist, der bei 40 kV und 50 mA arbeitet. Das Instrument wird mit einem einzelnen Göebel Spiegel am eintreffenden Strahl, einem 0,05 mm Collimator und einem Abstand zwischen Probe und Detektor von 15 cm konfiguriert. Die Daten werden über den Bereich von 5,5 bis 35° 2θ integriert.
  • Es ist in der Kristallographietechnik gut bekannt, dass für jede gegebene Kristallform die relativen Intensitäten und die Peakbreiten der Streuungspeaks aufgrund mehrerer Faktoren variieren können, einschließlich der Effekte der bevorzugten Orientierung und/oder Partikelgröße. Wenn die Effekte der bevorzugten Orientierung und/oder Partikelgröße vorhanden sind, können die Peakintensitäten verändert sein, aber die charakteristischen Peakpositionen oder das Polymoph sind unverändert. Siehe beispielsweise The United States Pharmacopoeia Nr. 24, National Formulary Nr. 19, Seiten 1843-1844, 2000.
  • Das Vermahlen kann verwendet werden, um die Peakintensität zu minimieren. Falls jedoch das Vermahlen signifikant das Diffraktogramm verändert oder den kristallinen Zustand der Probe ändert, dann sollte das Diffraktogramm der ungemahlenen Probe verwendet werden. Das Vermahlen wird in einem kleinen Achatmörser und Stößel ausgeführt. Der Mörser wird während dem Vermahlen gehalten und es wird ein leichter Druck auf den Stößel ausgeübt.
  • So kann eine gut präparierte Probe der kristallinen Verbindung der Formel I durch einen oder mehrere 2 θ Werte in einem Röntgenbeugungsmuster charakterisiert werden, das wie oben erhalten wird.
  • Kristalline Verbindungen der Formel I können auch durch Festphasen NMR Spektroskopie charakterisiert werden. Chemische Festphasen 13C Verschiebungen reflektieren nicht nur die molekulare Struktur, sondern auch die elektronische Umgebung des Moleküls im Kristall.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in optisch isomeren Formen existieren, das heißt stereoisomeren Formen. Das heißt diese Verbindungen haben zumindest ein chirales das heißt asymmetrisches Zentrum am Kohlenstoffatom des Piperazinrings, an den "Alk" gebunden ist. Eine solche Asymmetrie führt zu mindestens einem Enantiomerenpaar. Ein gleiches Gemisch an Enantiomeren ist auch als "razemisches" Gemisch oder als "Razemat" bekannt. Die Darstellung der Formel (I) soll jedes der Stereoisomere darstellen und Gemische hiervon.
  • Die Ausdrücke "R" und "S" werden hierin verwendet, wie sie herkömmlich in der organischen Chemie verwendet werden, um eine spezifische Konfiguration eines chiralen Zentrums zu bezeichnen. Es ist verständlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stereoisomere vorkommen können. Alle solchen Enantiomere, Diastereomere und Gemische hiervon sind im Umfang der Erfindung enthalten. Wenn spezifische Stereochemien in dieser Beschreibung spezifiziert sind, werden die Cahn-Prelog-Ingold Bezeichnungen (R)- und (S)- und die cis und trans Bezeichnung der relativen Stereochemie verwendet, um die spezifischen Isomere und die relative Stereochemie zu benennen. Einige der Verbindungen der Formel (I) haben zwei oder mehr chirale Zentren.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Bezug auf eine oder mehrere Doppelbindungen isomer sein, was geometrische Isomere, das heißt cis und trans einführt. Eine Diskussion der optischen und geometrischen Isomere kann in organischen Standardchemielehrbüchern gefunden werden, wie March's Advanced Organic Chemistry, 5. Ausgabe, Kapitel 4, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc. New York (2001), hierin später "March" genannt. Wenn hierin eine Verbindung der vorliegenden Erfindung erwähnt wird oder die Struktur gezeigt wird, ohne dass eine Angabe der asymmetrischen Form gemacht wird, sind alle möglichen asymmetrischen Formen gemeint. Die Erfindung ist nicht auf ein bestimmtes isomer beschränkt, umfasst aber alle möglichen individuellen Isomere und Razemate.
  • Die Verbindungen der Formel (Ie), die in Tabelle 1 angegeben sind, sind von besonderem Interesse:
    Figure 00120001
  • Die absolute Konfiguration ist "S" am Kohlenstoff der Piperazingruppe, die an Alk gebunden ist, falls nichts anderes angegeben ist. Tabelle 1
    Bsp. Nr. Alk-X-R3 R1 R2 Z1 Z2
    198 CH2CH2OCH3 H CH3 H H
    217 CH2CH2OCH3 CH3 CH3 H H
    und alle Salze, Solvate und geometrischen Isomere und kristallinen Formen hiervon.
    • Bsp. Nr. entspricht der Beispielnummer im Beispielteil
  • Die Verbindungen der Formel (If), die in Tabelle 2 angegeben sind, sind von besonderem Interesse:
    Figure 00120002
  • Die absolute Konfiguration ist "S" am Kohlenstoff der Piperazingruppe, die an Alk gebunden ist, falls nichts anderes angegeben ist. Tabelle 2
    BSP. NR. Alk-X-R3 R1 R2 Z3 Z2
    199 CH2CH2OCH3 H CH3 H H
    200 CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 H H
    201 CH2CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 H H
    202 CH2CH2OCH3 H CF3 H H
    203 CH2CH2CH2OCH3 H CF3 H H
    204 CH2CH2OCH3 H CH3 Cl H
    205 CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 Cl H
    206 CH2CH2OCH3 H CH3 F H
    207 CH2CH2OCH3 H CF3 F H
    208 CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 F H
    209 CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 H F
    210 CH2CH2OCH3 H CF3 H F
    211 CH2CH2CH2OCH3 H CF3 H F
    212 CH2CH2CH2OCH3 H CF3 F H
    213 CH2CH2OCH3 H Cyclopropyl H F
    214 CH2CH2OCH3 H CF3 F F
    215 CH2CH2OCH3 H CF3 Cl H
    215a CH2CH2OCH3 H Cl H H
    216 CH2CH2OCH3 CH3 CH3 H H
    218 CH3CH2OCH3 CH3 CH(CH3)2 H H
    219 CH2CH2CH2OCH3 CH3 CH(CH3)2 H H
    221 CH2CH2OCH3 CH3 CF3 H H
    222 CH2CH2CH2OCH3 CH3 CF3 H H
    224 CH2CH2OCH3 CH3 CH3 Cl H
    225 CH2CH2OCH3 CH3 CH(CH3)2 Cl H
    227 CH2CH2OCH3 CH3 CH3 F H
    228 CH2CH2OCH3 CH3 CF3 F H
    229 CH2CH2OCH3 CH3 CH(CH3)2 F H
    230 CH2CH2OCH3 CH CH(CH3)2 H F
    231 CH2CH2OCH3 CH3 CF3 H F
    232 CH2CH2CH2OCH3 CH3 CF3 H F
    233 CH2CH2CH2OCH3 CH3 CF3 F H
    234 CH2CH2OCH3 CH3 Cyclopropyl H F
    235 CH2CH2OCH3 CH3 CF3 F F
    236 CH2CH2OCH3 CH3 CF3 Cl H
    236a CH2CH2OCH3 CH3 Cl H H
    und alle Salze, Solvate, optischen und geometrischen Isomere und kristallinen Formen hiervon.
    • Bsp. Nr. entspricht der Beispielnummer im Beispielteil
  • Die Verbindungen der Formel (Ig), die in Tabelle 3 angegeben sind, sind von besonderem Interesse:
    Figure 00140001
    worin
    die absolute Konfiguration "S" am Kohlenstoff der Piperazingruppe ist, die an Alk gebunden ist, falls nichts anderes angegeben ist, und
    E2 für C steht und E3 für S steht. Tabelle 3
    Bsp. Nr. E1 Alk-X-R3 R1 R2 Z1 Z2
    237 CH (R)CH2OH H CH3 H H
    238 CH (R)CH2OCH3 H CH3 H H
    239 CH (R)CH2OCHC(=CH2)(CH3) H CH3 H H
    240 CH CH2CH2OH H CH3 H H
    241 CH (R)CH2CH2OH H CH3 H H
    241a CH CH2CH2OCH3 H H H H
    242 CH CH2CH2OCH3 H CH3 H H
    242a CH CH2CH2Ophenyl H CH3 H H
    243 CH CH2CH2OCH2CH3 H CH3 H H
    244 CH (R)CH2OPh H CH3 H H
    245 CH CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 H H
    246a CH CH2CH2CH2OCH3 H H H H
    246b CH CH2CH2CH2OCH3 H CH3 H H
    247 CH CH2CH2CH2CH2OCH3 H CH3 H H
    247a CH CH2CH2OCH3 H H H F
    247b CH CH2CH2CH2OCH3 H H H F
    248 CH CH2CH2OCH3 H CH3 H F
    248c CH CH2CH2CH2OCH3 H CH3 H F
    249 CM CH2CH2OCH3 H CH3 F H
    249a CH CH2CH2CH2OCH3 H CH3 F H
    249b CH CH2CH2OH H CH3 H F
    250 CH CH2CH2OCH2CH3 H CH3 H F
    251 CH CH2CH2OCH2CH3 H CH3 F H
    252 CH CH2CH2OCH3 H CH2CH3 H F
    253 CH CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 H F
    253a CH CH2CH2OCH3 H H F F
    254 CH CH2CH2OCH3 H CH3 F F
    254d CH CH2CH2OH H CH3 F F
    255 CH CH2CH2OCH2CH3 H CH3 F F
    256 CH CH2CH2OCH3 H CH2CH3 F F
    257 CH CH2CH2OCH3 H CH3 H Cl
    257a CH CH2CH2OCH3 H H Cl H
    257b CH CH2CH2CH2OCH3 H H Cl H
    258 CH CH2CH2OCH3 H CH3 Cl H
    258b CH CH2CH2OH H CH3 Cl H
    259 CH (R)CH2OH CH3 CH3 H H
    260 CH (R)CH2OCH3 CH3 CH3 H H
    261 CH (R)CH2OCH2CH3 CH3 CH3 H H
    262 CH (R)CH2OCH2CH=CH2 CH3 CH3 H H
    263 CH (R)CH2OCH2CH2CH3 CH3 CH3 H H
    264 CH (R)CH2OCH2C(=CH2)(CH3) CH3 CH3 H H
    265 CH (R)CH2Ophenyl CH3 CH3 H H
    266 CH CH2CH2OH CH3 CH3 H H
    266a CH CH2CH2OCH3 CH3 H H H
    266b CH CH2CH2CH2OCH3 CH3 H H H
    267 CH CH2CH2OCH3 CH3 CH3 H H
    268 CH CH2CH2OCH2CH3 CH3 CH3 H H
    269 CH CH2CH2Ophenyl CH3 CH3 H H
    270 CH (R)CH2OCH2phenyl CH3 CH3 H H
    271 CH (R)CH2Ophenyl CH3 CH3 H H
    272 CH CH2CH2OCH3 CH3 CH(CH3)2 H H
    273a CH CH2CH2CH2OCH3 CH3 CH3 H H
    274 CH CH2CH2CH2CH2OCH3 CH3 CH3 H H
    276 CH CH2CH2OCH3 CH3 CH3 H H
    277 CH CH2CH2CH2OCH3 CH3 CF3 H H
    278a CH CH2CH2OCH3 CH3 H H F
    278b CH CH2CH2CH2OCH3 CH3 H H F
    278c CH CH2CH2OH CH3 C H3 H F
    279 CH CH2CH2OCH3 CH3 CH3 H F
    280 CH CH2CH2OCH3 CH3 CH2CH3 H F
    281 CH CH2CH2OCH2CH3 CH3 CH3 H F
    282 CH CH2CH2OCH3 CH3 CH(CH3)2 H F
    283 CH CH2CH2CH2OCH3 CH3 CH3 H F
    283a CH CH2CH2CH2OCH3 CH3 CH3 F H
    284 CH CH2CH2OCH3 CH3 CF3 H F
    285 CH CH2CH2CH2OCH3 CH3 CF3 H F
    286 CH CH2CH2OCH3 CH3 CH3 F H
    287 CH CH2CH2OCH2CH3 CH3 CH3 F H
    287a CH CH2CH2OH CH3 CH3 F F
    288 CH CH2CH2OCH3 CH3 CH3 F F
    289 CH CH2CH2OCH2CH3 CH3 CH3 F F
    290 CH CH2CH2OCH3 CH3 CH2CH3 F F
    290a CH CH2CH2OCH3 CH3 H F F
    290b CH CH2CH2OCH3 CH3 CF3 F F
    291 CH CH2CH2OCH3 CH3 CH3 H Cl
    291a CH CH2CH2OCH3 CH3 H Cl H
    291b CH CH2CH2CH2OCH3 CH3 H Cl H
    291c CH CH2CH2OH CH3 CH3 Cl H
    292 CH CH2CH2OCH3 CH3 CH3 Cl H
    293 CH CH2CH2OCH3 CH3 CF3 Cl H
    294 CH CH2CH2CH2OCH3 CH3 CF3 Cl H
    295 CH CH2CH2SPhenyl H CH3 H H
    296 CH CH2CH2SPhenyl CH3 CH3 H H
    297 CH CH2CH2SCH3 CH3 CH3 H F
    300 N CH2CH2OH H CH3 H H
    301 N CH2CH2OCH3 H CH3 H H
    302 N CH2CH2OCH2OCH3 H CH3 H H
    303 N CH2CH2OCH3 H CH2CH3 H H
    304 N CH2CH2OCH3 H CH2CH2CH3 H H
    305 N CH2CH2OCH3 H CH2CH2CH2CH3 H H
    307 N CH2CH2OH H CH(CH3)2 H H
    308 N CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 H H
    309 N CH2CH2OCH2CH3 H CH(CH3)2 H H
    310 N CH2CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 H H
    311 N CH2CH2OCH3 H Cyclopentyl H H
    312 N CH2CH2OCH3 H CH2OH N H
    313 N CH2CH2OCH3 H C(O)OCH2CH3 H H
    314 N CH2CH2OCH3 H CF3 H H
    316 N CH2CH2OCH3 H CF2H H H
    318 N CH2CH2OCH3 H CH2CH2CF3 H H
    319 N CH2CH2OH CH3 CH3 H H
    320 N CH2CH2OCH3 CH3 CH3 H H
    321 N CH2CH2OCH2CH3 CH3 CH3 H H
    322 N CH2CH2OCH3 CH3 CH2CH3 H H
    323 N CH2CH2OCH3 CH3 CH2CH2CH3 H H
    324 N CH2CH2OCH3 CH3 (CH2)3CH3 H H
    326 N CH2CH2OH CH3 CH(CH3)2 H H
    327 N CH2CH2OCH3 CH3 CH(CH3)2 H H
    328 N CH2CH2OCH2CH3 CH3 CH(CH3)2 H H
    329 N CH2CH2CH2OCH3 CH3 CH(CH3)2 H H
    331 N CH2CH2OCH3 CH3 Cyclopentyl H H
    332 N CH2CH2OCH3 CH3 CH2OH H H
    333 N CH2CH2OCH3 CH3 C(O)OCH2CH3 H H
    334 N CH2CH2OCH3 CH3 CF3 H H
    336 N CH2CH2OCH3 CH3 CF2H H H
    338 N CH2CH2OCH3 CH3 CH2CH2CF3 H H
    339 N CH2CH2OCH3 cyclopropyl CH(CH3)2 H H
    340 N CH2CH2OCH3 CH2CH3 CH(CH3)2 H H
    341 N CH2CH2OCH3 CH2CH2CH3 CH(CH3)2 H H
    342 N CH2CH2OCH3 CH2CH2OH CH(CH3)2 H H
    343 N CH2CH2OCH3 CH2CH2OCH3 CH(CH3)2 H H
    344 N CH2CH2OCH3 CH2CH3 CF3 H H
    346 N CH2CH2OCH3 (CH2)2CH3 CF3 H H
    348 N CH2CH2OCH3 C(O)CH2F CF3 H H
    349 N CH2CH2OCH3 CH2CH2F CF3 H H
    351 N CH2CH2OCH3 CH2CH2CH2F CF3 H H
    353 N CH2CH2OCH3 CH2CH2OH CF3 H H
    355 N CH2CH2OCH3 CH2CH2CH2OH CF3 H H
    357 N CH2CH2OCH3 CH2CH2OCH2CH2OH CF3 H H
    359 CH *CH2CH(CH3)OCH3 H CH3 H H
    360 CH *CH2CH(CH3)OCH3 CH3 CH3 H H
    361 N *CH2CH(CH3)OCH3 H CH(CH3)2 H H
    362 N (S,S)CH2CH(CH3)OCH3 H CH(CH3)2 H H
    363 N (S,R)CH2CH(CH3)OCH3 H CH(CH3)2 H H
    364 N *CH2CH(CH3)OCH3 CH3 CH(CH3)2 H H
    365 N (S,S)CH2CH(CH3)OCH3 CH3 CH(CH3)2 H H
    366 N (S,R)CH2CH(CH3)OCH3 CH3 CH(CH3)2 H H
    367 N CH2C(CH3)2OH H CH(CH3)2 H H
    368 N CH2C(CH3)2OH CH3 CH(CH3)2 H H
    369 CH CH2C(CH3)2OH H CH3 H H
    370 CH CH2C(CH3)2OH CH3 CH3 H H
    371 CH *CH2CH(CH3)OH H CH3 H H
    372 CH (S,S)CH2CH(CH3)OH H CH3 H H
    373 CH (S,R)CH2CH(CH3)OH H CH3 H H
    374 CH Isomer 1 CH3 CH3 H H
    375 CH Isomer 2 CH3 CH3 H H
    und alle Salze, Solvate, optischen und geometrischen Isomere und kristallinen Formen hiervon.
    • Bsp. Nr. entspricht der Beispielnummer im Beispielteil
    • * Diastereoisomerengemisch
  • Die Verbindungen der Formel (Ih), die in Tabelle 4 angegeben sind, sind von besonderem Interesse:
    Figure 00180001
  • Die absolute Konfiguration ist "S" am Kohlenstoffatom der Piperazingruppe, die an Alk gebunden ist, falls nichts anderes angegeben ist. Tabelle 4
    Bsp. Nr. Alk-X-R3 R1 R2 Z1 Z2
    380 CH2CH2OCH3 H H CF3 H
    382 CH2CH2OCH3 CH3 H CF3 H
    384 CH2CH2OCH3 H H H H
    385 CH2CH2OCH3 CH3 H H H
    387 CH2CH2OCH3 H H F H
    388 CH2CH2OCH3 CH3 H F H
    390 CH2CH2OCH3 H H H F
    391 CH2CH2CH2OCH3 H H H F
    392 CH2CH2OCH3 CH3 H H F
    393 CH2CH2CH2OCH3 CH3 H H F
    395 CH2CH2OCH3 H H F F
    396 CH2CH2OCH3 CH3 H F F
    und alle Salze, Solvate, optischen und geometrischen Isomere und kristallinen Formen hiervon.
    • Bsp. Nr. entspricht der Beispielnummer im Beispielteil.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen von Natur aus basisch sind, reagieren sie mit mehreren anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen. Für die therapeutische Brauchbarkeit, die hierin beschrieben ist, müssen die Salze der beanspruchten Verbindungen pharmazeutisch annehmbar sein. Säuren, die herkömmlich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure und dergleichen. Für weitere Details bezüglich pharmazeutisch annehmbarer Salze siehe Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1 (1977). Salze, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, können als Zwischenprodukte unter Bildung von anderen Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden und liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Besondere phamazeutisch annehmbare Salze sind jene, die mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure oder Phosphorsäure gebildet werden.
  • Salze von Verbindungen der Formel (I) existieren bekanntermaßen als Anhydratformen und verschiedene hydratisierte Formen.
  • Die Zwischenprodukte und Endprodukte, die hierin beschrieben sind, können durch die herkömmlichen Techniken isoliert und gereinigt werden, die dem Fachmann der organischen Chemie bekannt sind. Beispielsweise können die gut bekannten Techniken der Chromatographie, Umkristallisation, Destillation und Sublimation einzeln und sequenziell verwendet werden.
  • Allgemeine Syntheseverfahren
  • Verbindungen der Formel (I) der Erfindung können durch mehrere Verfahren hergestellt werden, die allgemein in der Technik der organischen Chemie bekannt sind. Die Ausgangsmaterialien, deren Herstellung nicht beschrieben ist, sind im Handel erhältlich oder können leicht durch bekannte Techniken aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Wie in Schema 1 gezeigt können die Verbindungen der Formel (I) bequem aus Verbindungen der Formel (IIa) hergestellt werden, indem die Schutzgruppe "ProG" vom Aminstickstoff des siebengliedrigen Rings des tricyclischen Ringsystems entfernt wird. Die Verfahren zur Einführung und Entfernung dieser Schutzgruppen sind in der Technik bekannt. Siehe T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. (1981). Beispiele solcher ProG Gruppen umfassen Benzyl, Acetyl, t-Butoxycarbonyl, Methansulfonyl und dergleichen.
  • Schema 1
    Figure 00200001
  • Wie hierin verwendet steht "Pg" entweder für Wasserstoff oder eine Aminschutzgruppe ProG. Für die Beispiele, worin Pg für eine Aminschutzgruppe steht, kann das vorletzte Zwischenprodukt in die Verbindung der Formel (I) durch die Entfernung der Schutzgruppe umgewandelt werden. Im folgenden Text kann für die Zwischenprodukte, die eine Gruppe Pg enthalten, worin Pg für eine Aminschutzgruppe steht, die Schutzgruppe unter Bildung des ungeschützten Amins entfernt werden. Ähnlich kann für die Zwischenprodukte, worin Pg für Wasserstoff steht, eine Aminschutzgruppe in das Zwischenprodukt eingebaut werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IIb), worin R1 für Wasserstoff steht, können zu Verbindungen der Formel (IIc) umgewandelt werden, worin R1 für C1-C4Alkyl steht, das wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder OCH2CH2OH oder -CN. Die Umwandlung kann, wie dies in Schema 1a gezeigt ist, durch die Behandlung der Formel (IIb) mit einem Alkylierungsmittel erreicht werden. Alkylierungsmittel umfassen Alkylhalogenide und Alkylsulfonatester. Beispiele umfassen Methyliodid, 1-Brombutan, 2-Propylmethansulfonat und Bromethylmethylether. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base und eines Lösemittels ausgeführt. Die Base kann entweder eine organische Base sein, wie Pyridin oder Diisopropylethylamin oder eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat. Lösemittel umfassen Methanol, Ethanol, THF und DMF. Die Transformation kann auch durch die reduktive Alkylierung des Piperazins durch Behandlung mit einem Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen erreicht werden. Beispiele für geeignete Aldehyde umfassen Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd und dergleichen. Geeignete Ketone umfassen Aceton, Methylethylketon und dergleichen. Reduktive Alkylierungen werden oft unter katalytischen Hydrierungsbedingungen ausgeführt. Andere Reduktionsmittel umfassen Ameisensäure, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Umwandlung kann auch durch Acylierung des Piperazinstickstoffs unter Bildung eines Amids und der Reduktion des Amids unter Bildung des alkylierten Piperazins erreicht werden. Beispiele für Acylierungsmittel umfassen Acylhalogenide, wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Pivaloylchlorid und Cyclopropylcarbonylchlorid, Carbonsäureanhydride, wie Formylessigsäureanhydrid und Essigsäureanhydrid und Carbonsauren in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol. Die entstehenden Amide können zu den tertiären Aminen mit Reduktionsmitteln reduziert werden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Boran. Schema 1a
    Figure 00210001
  • Wie in Schema 2 gezeigt, können die Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzung eines geeignet substituierten Piperazins der Formel (V) mit einem tricyclischen Zwischenprodukt der Formel (IV) hergestellt werden. "LG" steht für eine Abgangsgruppe, wobei Beispiele NH2, Halogen, OY1 oder SY1 umfassen, worin Y1 für Niederalkyl steht, wie Methyl, Ethyl oder Propyl oder optional substituiertes Phenyl oder OP(=O)R10. R10 kann für Morpholin stehen. Die Umsetzung kann bequemerweise unter Erhitzen in einem Lösemittel, wie DMSO, Toluol, IPA, DMF und N-Methylpyrrolidon oder einem Gemisch aus Lösemitteln ausgeführt werden, wie DMSO und Toluol in Verhältnissen von (1:2, 1:3 oder 1:4). Für Verbindungen der Formel (II), worin LG für SY1 steht, kann die Äquivalenz des Piperazins auf 1 oder 2 verringert werden, wenn es in IPA erhitzt wird. Schema 2
    Figure 00210002
  • Alternativ dazu können, wie es in Schema 3 gezeigt ist, tricyclische Amid- und Thioamidzwischenprodukte der Formel (VI), worin X1 jeweils für O oder S steht, mit substituierten Piperazinen der Formel (V) unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel (II) reagieren. Diese Umsetzung wird bequemerweise in einem polaren Lösemittel ausgeführt, wie Pyridin und Methylenchlorid und kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Lewissäure ausgeführt werden, wie TiCl4. Schema 3
    Figure 00220001
  • In Schema 4 können Verbindungen der Formel (VIb), worin X1 für S steht, aus Verbindungen der Formel (VIa), worin X1 für O steht, durch Behandlung mit einem dehyratisierenden, thiolisierenden Mittel in Gegenwart eines inerten Lösemittels hergestellt werden. Beispiele solcher dehydratisierenden, thiolisierenden Mittel umfassen P2S5 und Lawesson's Reagenz (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid). Für eine Beschreibung des Lawesson's Reagenz und dessen Verwendung siehe M.P. Cava und M.I. Levinson, Tetrahedron, 41, 5061 (1985). Schema 4
    Figure 00220002
  • Wie in Schema 5 gezeigt, können tricyclische Zwischenprodukte der Formel (IV) aus den entsprechenden tricyclischen Amid- und Thioamidzwischenprodukten der Formel (VI) hergestellt werden. Die O-Alkylierung eines Amids der Formel (Via) (X1 = O) liefert einen Iminoether der Formel (IV) (LG = OY1). Geeignete Alkylierungsmittel umfassen Meerwein Reagenz und Methylfluorsulfonat. Iminothioether der Formel (IV), worin LG für SY1 steht, können durch S-Alkylierung von Thioamiden der Formel (VIb) (X1 = S) hergestellt werden. Geeignete Alkylierungsmittel umfassen Alkylhalogenide, Alkylsulfonate, wie Methyltrifluormethansulfonat, Meerweinreagenz und Methylfluorsulfonat. Die Umsetzung eines Amids der Formel (IVa) (X1 = O) mit einem dehydratisierenden, halogenierenden Mittel liefert ein Iminohalogenid der Formel (IV), worin LG für eine Halogengruppe steht. Geeignete dehydratisierende, halogenierende Mittel umfassen POCl3, SOCl2, PCl3, PCl5, PBr3, PPh3/B2, P(OPh)3/I2 und PPh3/Mel.
  • Schema 5
    Figure 00230001
  • Die Verbindungen der Formel (IV), worin LG für NH2, OY1 oder SY1 steht, können aus Verbindungen der Formel (VI), worin LG für Halogen steht, durch Umsetzung mit einem geeigneten Nukeophil, wie Ammoniak, einem Alkohol oder einem Thiol unter Bildung von Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden, worin LG jeweils für NH2, OY1 oder SY1 steht. Die Umsetzung kann bequemerweise in einem Lösemittel, wie DMF und unter basischen Bedingungen hergestellt werden, wie K2CO3.
  • Wie in Schema 6 gezeigt, können Verbindungen der Formel (II) auch durch den Ringschluss eines Zwischenprodukts der Formel (XIIIa) hergestellt werden. Diese Umsetzung kann durch die Behandlung eines Amids der Formel (XIIIa) mit einem Aktivierungsmittel in Gegenwart eines inerten Lösemittels bewirkt werden. Beispiele für solche Aktivierungsmittel umfassen TiCl4, POCl3, P2S5 und Lawesson's Reagenz.
  • Schema 6
    Figure 00230002
  • Gemäß Schema 7 können die Verbindungen der Formel (VIa) durch Cyclisierung einer Aminverbindung der Formel (XIIIb) hergestellt werden, worin Y2 für OY7 oder NY8Y9 steht, worin Y7, Y8 und Y9 unabhängig für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl.
  • Schema 7
    Figure 00240001
  • Wie es in Schema 8 ersichtlich ist, können die Amine der Formel (XIIIb) aus Verbindungen der Formel (XIIIc) hergestellt werden. Das Symbol Y3 steht für eine Gruppe, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, wie NO2, COOH und NHCOOY4, worin Y4 ein wahlweise substituiertes Alkyl sein kann, wie unter anderem Methyl, Ethyl, 2-Phenylethyl, t-Butyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Vinyl, Allyl oder eine optional substituierte Benzylgruppe, wie unter anderem Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl oder Diphenylmethyl.
  • Schema 8
    Figure 00240002
  • Falls Y3 für NO2 steht, führt die Behandlung der Verbindungen der Formel (XIIIc) unter reduzierenden Bedingungen zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIIIb). Beispiele für solche reduzierenden Bedingungen umfassen katalytische Hydrierungsbedingungen oder SnCl2. Die Verbindungen der Formel (XIIIc), worin Y3 für NHCOOY4 steht, können zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIIIb) unter Bedingungen umgewandelt werden, die eine Entfernung der COOY4 Gruppe erlauben. Falls Y4 für optional substituiertes Alkyl steht, können solche Bedingungen eine Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen umfassen. Falls Y4 für optional substituiertes Benzyl steht, liefert die Behandlung unter reduzierenden Bedingungen, vorzugsweise die katalytischen Hydrierungsbedingungen, die entstehende Verbindung der Formel (XIIIb). Falls Y4 für t-Butyl steht, liefert die Behandlung mit Säure eine Verbindung der Formel (XIIIb). Falls Y4 für 2,2,2-Trichlorethyl steht, ergeben reduzierende Bedingungen, vorzugsweise Zinkmetall in einem sauren Medium, eine Verbindung der Formel (XIIIb). Falls Y4 für 2-(Trimethylsilyl)ethyl steht, ergibt die Behandlung mit Fluoridionen eine Verbindung der Formel (XIIIb).
  • Die Verbindungen der Formel (XIIIb) können auch durch eine Curtius Umlagerung der entsprechenden Verbindung der Formel (XIIIc) hergestellt werden, worin Y3 für COOH steht. Die Curtius Umlagerung tritt durch thermische Umlagerung des Acylazids der Formel (XIIIc) auf, worin Y3 für CON3 steht, um ein Isocyanat der Formel (XIIIc) zu ergeben, worin Y3 für NCO steht. Dieses Isocyanat kann entweder direkt oder über das Urethan, worin Y3 für NHCO2Y4 steht, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (XIIIb) hydrolysiert werden.
  • Gemäß Schema 9 können Verbindungen der Formel (IVa), worin LG für NH2 steht, durch Cyclisierung von Aminonitrilverbindungen der Formel (XIIId) hergestellt werden.
  • Schema 9
    Figure 00250001
  • Gemäß Schema 10 können Aminonitrilverbindungen der Formel (XIIId) aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIIIe) auf die Weise hergestellt werden, die für Schema 8 beschrieben ist. Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (XIIId) durch eine Curtius Umlagerung unter Bedingungen hergestellt werden, die auch für Schema 8 beschrieben sind.
  • Schema 10
    Figure 00250002
  • Wie in Schema 11 gezeigt, können die Verbindungen der Formel (XIIIc), worin alle Gruppen wie oben definiert sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIIIf) hergestellt werden, worin Y3 für eine Gruppe steht, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann.
  • Schema 11
    Figure 00260001
  • Gemäß Schema 12 können Verbindungen der Formel (XIIIf), worin Y3 für eine Gruppe steht, die zu einer wie oben definierten Aminogruppe umgewandelt werden kann und alle anderen Gruppen wie oben definiert sind, durch die Kupplung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (XIIIg) hergestellt werden. Solche Kupplungsreaktionen können unter Bedingungen ausgeführt werden, die herkömmlich zur Bildung von Amidbindungen verwendet werden können. Kupplungsreagenzien umfassen Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC).
  • Schema 12
    Figure 00260002
  • Wie in Schema 13 gezeigt, können Verbindungen der Formel (XIII), worin Y3 für NH2 oder eine Gruppe stehen kann, die wie oben beschrieben in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, Y10 für Wasserstoff, CN, COOY7 oder CONY8Y9 stehen kann, worin Y7, Y8 und Y9 unabhängig für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen können oder NY8Y9 für die Gruppe (XVI) stehen, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XIV), worin Y11 für eine Halogengruppe oder OSO2CF3 stehen kann, mit Verbindungen der Formel (XVa) hergestellt werden. Diese Umsetzung kann unter basischen Bedingungen in einem polaren, aprotischen Lösemittel ausgeführt werden. Geeignete Basen umfassen NaH, KH, Kalium-tert-butoxid, Lithiumhydroxid und Cäsiumcarbonat. Geeignete Lösemittel umfassen DMF, N-Methylpyrrolidinon, DMSO und THF. Die Kupplung der Verbindungen der Formel (XIV) mit Verbindungen der Formel (XVa) unter Bildung einer Verbindung der Formel (XIII) kann auch in Gegenwart eines Metallkatalysators ausgeführt werden. Bedingungen für diese Transformation können gefunden werden in Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067 (1998), Wolff et al., Acc. Chem. Res. 31, 805-818 (1998), Yang und Buchwald, J. Organomet. Chem. 576, 125-146 (1999), US 6 271 225 A , US 6 455 542 A und die hierin zitierten Literaturangaben.
  • Schema 13
    Figure 00270001
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Alternativ dazu können, wie dies in Schema 14 gezeigt ist, die Verbindungen der Formel (XIII), worin Y3 für NH2 oder eine Gruppe stehen kann, die wie oben beschrieben in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, Y10 für Wasserstoff, CN, COOY7 oder CONY8Y9 stehen kann, worin Y7, Y8 und Y9 unabhängig für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen können oder NY8Y9 für die Gruppe (XVI) steht und die anderen Gruppen wie oben definiert sind, auch durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (XIVa) mit Verbindungen der Formel (XV) hergestellt werden, worin Y12 für eine Halogengruppe oder O-SO2CF3 stehen kann. Diese Umsetzung kann unter basischen Bedingungen in einem polaren, aprotischen Lösemittel ausgeführt werden. Geeignete Basen umfassen NaH, KH, Kalium-tert-butoxid, Lithiumhydroxid und Cäsiumcarbonat. Geeignete Lösemittel umfassen DMF, N-Methylpyrrolidinon, DMSO und THF. Die Kupplung der Verbindungen der Formel (XIVa) mit Verbindungen der Formel (XV) unter Bildung einer Verbindung der Formel (XIII) kann auch in Gegenwart eines Metallkatalysators ausgeführt werden. Die Bedingungen für diese Umwandlung könne in Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067 (1998), Wolff et al., Acc. Chem. Res. 31, 805-818 (1998) und Yang und Buchwald, J. Organomet. Chem. 576, 125-146 (1999) und den hierin zitierten Literaturangaben gefunden werden.
  • Schema 14
    Figure 00280001
  • Die Verbindungen der Formel (XIVa) können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Gemäß Schema 15 kann eine Verbindung der Formel (VIa) auch durch Cyclisierung von Isocyanat (XIIIh) unter sauren Bedingungen hergestellt werden. Isocyanat (XIIIh) kann aus Verbindungen der Formel (XIII), worin Y10 für Wasserstoff steht und Y3 für eine Aminogruppe steht, durch Umsetzung mit Ameisensäureanhydrid und einer Dehydratisierung des entstehenden Formamids mit einem Dehydratisierungsmittel, wie POCl3 oder P2O5 hergestellt werden. Isocyanat (XIIIh) kann auch aus Verbindungen der Formel (XIII), worin Y10 für Wasserstoff steht und Y3 für COOH steht, durch Curtious Umlagerung hergestellt werden, wie dies vorher beschrieben ist. Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel (IIb) auch durch Umsetzung des Harnstoffs (XIIIi) in Gegenart einer Lewissäure hergestellt werden. Der Harnstoff (XIIIi) kann durch Umsetzung von Isocyanat (XIIIh) mit einem Amin der Formel (V) hergestellt werden.
  • Schema 15
    Figure 00280002
  • In Schema 16 können die Verbindungen, worin der aromatische Ring
    Figure 00290001
    für Thiazol steht, durch Cyclisierung des Zwischenprodukts der Formel (XVIII) mit einem dehydratisierenden, thiolisierenden Mittel hergestellt werden, wie P2S5 oder Lawesson's Reagenz. Die Verbindungen der Formel (VId), worin der aromatische Ring
    Figure 00290002
    für einen Oxazolring steht, können durch Cyclisierung des Zwischenprodukts der Formel (XVIII) mit einem Dehydratisierungsmittel hergestellt werden, wie P2O5 oder PPh3/Tf2O.
  • Schema 16
    Figure 00290003
  • Gemäß Schema 17 werden die Verbindungen der Formel (XVIII) durch Acylierung eines Amins der Formel (XIX) hergestellt. Diese Umsetzung wird gewöhnlich durch die Behandlung der Formel (XIX) mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösemittel ausgeführt. Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel (XIX) sind in der Technik bekannt, siehe beispielsweise Hagishita et al., Bioorg. Med. Chem., 5 (7), 1433-1446, (1997).
  • Schema 17
    Figure 00290004
  • Wie in Schema 18 gezeigt können die Verbindungen der Formel (VIe), worin der A Ring
    Figure 00300001
    für Pyrazol steht oder (VIf), worin der A Ring
    Figure 00300002
    für Pyrimidin steht, auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XX) jeweils mit einem substituierten Hydrazin oder einem Amidin hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XX) werden hergestellt, wie dies in Roma et al., Farmaco, Ed. Sci., 38, 546-558 (1983) beschrieben ist.
  • Schema 18
    Figure 00300003
  • Die Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVa) und Formel (XVc) sind in der Technik bekannt und variieren in Abhängigkeit der Art des aromatischen Rings A
    Figure 00310001
  • Der Fachmann erkennt, dass die Substituenten R2 und Z1 und Z2 in den Verbindungen der Formel (I) in den Vorläufermolekülen der Formeln (XIV), (XIVa), (XVb) und (XVc) vorkommen können. Alternativ dazu können diese Substituenten an jeder bequemen Stelle während der Synthese entweder durch den Ersatz eines Wasserstoffs (beispielsweise durch eine elektrophile, aromatische Substitutionsreaktion) oder durch Umwandlung eines existierenden Substituenten in die in den Verbindungen der Formel (I) vorkommenden Substituenten eingeführt werden. Beispiele für elektrophile aromatische Substitutionsreaktionen umfassen Halogenierung, Nitrierung, Friedel-Crafts Acylierung und elektrophile Trifluormethylierung unter Bedingungen, die in der Literatur beschrieben sind. Beispiele für die Umwandlung eines existierenden Substituenten in einen, der in der schließlichen Verbindung vorkommt, umfassen die Umwandlung eines Br Substituenten in einem Substituenten, wie SR11 oder COR11 durch Metallierung mit einem Organolithiumreagenz und die Umsetzung mit einem Elektophil, wie R11SSR11 oder R11COOMe. R11 kann für C1-C6 Alkyl, C1-C6 Fluoralkyl, Benzyl oder optional substituiertes Phenyl stehen. Zusätzlich kann ein Br Substituent in einen optional substituierten aromatischen Ring durch Umsetzung mit einer optional substituierten Phenylborsäure in Gegenwart eines Palladiumkatalysators umgewandelt werden. Viele andere solche Umwandlungen funktioneller Gruppen sind in der Literatur angegeben.
  • Allgemeine Verfahren und spezifische Beispiele der Synthese dieser Verbindungen können in den folgenden Literaturangaben gefunden werden:
    Chakrabarti et al., J. Med. Chem., 23, 878-884 (1980),
    Chakrabarti et al., J. Med. Chem., 23, 884-889 (1980),
    Chakrabarti et al., J. Med. Chem., 25, 1133-1140 (1982),
    Chakrabarti et al., J. Med. Chem., 32, 2573-2582 (1989),
    Liegeois et al., J. Med. Chem., 36, 2107-2114, (1993),
    Liegeois und Delarge, US 5 393 752 A (1995),
    Chakrabarti und Hotten, EP 0 354 781 A (1990),
    Bolton et al., WO 97 00 252 A (1997),
    Chakrabarti et al. EP 0 027 390 B1 (1981),
    Tehim et al., US 5 602 124 A (1998),
    Tehim et al., US 5 824 676 A (1998),
    Elingsfeld und Swybold, DE 27 13 573 (1978),
    Gallemaers et al., Tetrahedron Lett., 693-694 (1976),
    Durnow und Abele, Chem. Ber., 97, 3349-3353 (1964),
    Klempier et al., J. Heterocyclic Chem., 29, 93-95 (1992).
  • In Schema 19 können die Verbindungen der Formel (XVd) durch regioselektive Nitrierung von 3-Brombenzothiophenverbindungen unter Bildung der 2-Nitro-3-brombenzothiophenverbindungen der Formel (XVe) hergestellt werden. Geeignete Nitrierungsbedingungen umfassen Salpetersäure (optional in Gegenwart einer anderen Säure, wie Trifluoressigsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure oder in Gegen wart eines inerten Lösemittels, wie Dichlormethan oder Wasser), rauchende Salpetersäure oder Natriumnitrit in Gegenwart einer Säure. Die Verdrängung der 3-Bromgruppe mit Cyanid kann unter Verwendung von CuCN in Gegenwart eines polaren Lösemittels erreicht werden, wie DMF oder N-Methylpyrrolidinon unter Bildung von Verbindungen der Formel (XVf). Die Reduktion der Nitrogruppe zum Amin kann durch Reduktionsmittel, wie SnCl2/HCl, Zn/HOAc und Pd-C/H2 unter Bildung von Verbindungen der Formel (XVd) erreicht werden, worin Pg für Wasserstoff steht. Eine Schutzgruppe kann anschließend eingeführt werden
  • Schema 19
    Figure 00320001
  • Die Verbindungen der Formel (V) der Erfindung können aus den Verbindungen der Formel (XXIVb), wie dies in Schema 20 gezeigt ist, worin einer der Stickstoffe des Piperazinrings durch eine Aminschutzgruppe geschützt sein kann, durch Entfernung dieser Schutzgruppe hergestellt werden. In dieser Gleichung steht ProG2 für eine Aminschutzgruppe. Beispiele für solche ProG2 Gruppen umfassen Benzyl, Acetyl, t-Butoxycarbonyl, Methansulfonyl und dergleichen. Beispiele für zusätzliche ProG2 Gruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung solcher Gruppen können in T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. (1981) gefunden werden. Im folgenden Text steht Pg2 entweder für Wasserstoff oder eine Aminschutzgrupe ProG2. Im folgenden Text kann für jene Zwischenprodukte, die eine Gruppe Pg2 enthalten, worin Pg2 für eine Aminschutzgruppe steht, die Schutzgruppe unter Bildung des ungeschützten Amins entfernt werden. Ähnlich kann für jene Zwischenprodukte, worin Pg2 für Wasserstoff steht, eine Aminschutzgruppe in das Zwischenprodukt eingeführt werden. Die Verfahren zur Einführung und Entfernung dieser Schutzgruppen sind in der Technik bekannt.
  • Schema 20
    Figure 00320002
  • Gemäß Schema 21 können die Verbindungen der Formel (XXIVa) der Erfindung aus Verbindungen der Formel (XXVa) durch Entfernung der Aminschutzgruppe ProG1 hergestellt werden. Beispiele für solche ProG1 Aminschutzgruppen umfassen Benzyl, Acetyl, t-Butoxycarbonyl, Methansulfonyl und dergleichen. Beispiele für zusätzliche ProG1 Gruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung solcher Gruppen können in T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. 1981 gefunden werden. Es ist ersichtlich, dass in einigen Fällen in den Verbindungen der Formel (XXVa) so wohl Pg2 als auch ProG1 für Schutzgruppen stehen, die unter denselben Reaktionsbedingungen entfernt werden können. In diesen Fällen führt die Schutzgruppenabspaltung an der Verbindung zu Verbindungen der Formel (V), worin R1 für Wasserstoff steht. In Verbindungen der Formel (XXIVa) führt, falls Pg2 für eine Aminschutzgruppe ProG2 steht, die Alkylierung der Formel (XXIVa) zu Verbindungen der Formel (XXIV), worin R1 für C1-C4 Alkyl steht, das optional mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, -OCH2CH2OH oder -CN. Schema 21
    Figure 00330001
  • In Schema 22 können die Verbindungen der Formel (XXV), worin alle Gruppen wie oben definiert sind, durch die Reduktion von entweder Ketopiperazin der Formel (XXVI) oder einem Diketopiperazin der Formel (XXVII) hergestellt werden. Pg1 steht entweder für Wasserstoff, für C1-C4 Alkyl, das optional mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, -OCH2CH2OH, -CN oder eine Aminschutzgruppe ProG1. Geeignete Reduktionsmittel für diese Umwandlung umfassen Aluminiumhydrid und Boran. Verfahren zur Synthese von Ketopiperazinen und Diketopiperazinen sind in der Technik bekannt.
  • Schema 22
    Figure 00330002
  • Wie in Schema 23 gezeigt, können die Verbindungen (XXVI) und (XXVII) durch die Alkylierung des entsprechenden Ketopiperazins (XXVIII) und Diketopiperazins (XXIX) mit einem Alkylierungsmittel der Formel Lg-Alk-X-R3 hergestellt werden, worin Lg für eine Abgangsgruppe steht, wie eine Halogen-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe. Beispiele für Alkylsulfonyloxygruppen umfassen Methansulfonyloxy und Ethansulfonyloxy und Beispiele von Arylsulfonyloxygruppen umfassen Toluolsulfonyloxy- und Benzolsulfonyloxygruppen. Die Alkylierungsreaktion wird in Gegenwart einer Base ausgeführt. Geeignete Basen umfassen Lithiumdiisopropoxid, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid und dergleichen.
  • Schema 23
    Figure 00340001
  • Ferner können, wie dies in Schema 24 gezeigt ist, die Verbindungen der Formel (XXVb), worin Alk für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2CH2- steht, aus einem geeignet geschützten 2-substituierten Piperazin der Formel (XXX) durch Verwendung einer Hydroborierung/Oxidationssequenz hergestellt werden.
  • Schema 24
    Figure 00340002
  • Daher liefert die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXX) mit einem Boran HBZZ', worin Z und Z unabhängig stehen für H, Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy oder Propoxy, ein Organoboran der Formel (XXXI). Geeignete Borane HBZZ' umfassen Boran, Trisiamylboran, Catecholboran und 9-Borabicyclo[3.3.0]nonan (9-BBN) Das entstehende Organoboran wird dann zum Alkohol (XXVb) unter Verwendung eines Oxidationsmittels oxidiert, wie Wasserstoffperoxid oder t-Butylhydroperoxid.
  • Die Verbindungen der Formel (XXVc) können aus den Verbindungen (XXX) durch Hydrierung des Olefins gebildet werden. Diese Hydrierung wird typischerweise unter sauren Bedingungen ausgeführt oder kann auch durch eine Oxymercurisierungs/Reduktionssequenz ausgeführt werden. Die Oxymercurisierung wird typischerweise durch eine Behandlung des Olefins mit einem Quecksilber-(II)-salz ausgeführt, wie Hg(OAc)2. Das Quecksilberatom wird aus der Zwischenproduktverbindung durch die Reduktion mit NaBH4 entfernt.
  • Es sollte erwähnt werden, dass die Verbindungen (XXVb) und (XXVc) Regioisomere voneinander sind. Gemische dieser Verbindungen können entweder aus der Hydroborierung/Oxidation, Säurekatalysierten Hydrierung oder Oxymercurisieurng/Reduktion Sequenz hergestellt werden, falls die regiochemische Kontrolle dieser Verfahren limitiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel (XXX) (m = 0) können durch das in Tsuda et al., J. Org. Chem., 55, 3388-3390 (1990) und Uozumi et al., J. Org. Chem., 58, 6826-6832 (1993) beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • In Schema 25 können die Verbindungen der Formel (XXX) (m = 1,2) durch eine Alkylierung der Formel (XXVIII) mit einem Allylhalogenid oder einem Homoallylhalogenid und unter Bildung der Verbindungen der Formel (XXXII) und Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung der Verbindungen der Formel (XXX) (m = 1,2) hergestellt werden.
  • Schema 25
    Figure 00350001
  • Wie in Schema 26 gezeigt, können die Verbindungen der Formel (XXVb) (m = 0,1) und (XXVc) (m = 0,1) jeweils zum entsprechenden Aldehyd (XXXIII) (m = 0,1) und Keton (XXXIV) (m = 0,1) oxidiert werden. Geeignete Oxidationsreagenzien umfassen Pyridiniumchlorchromat, DMSO/Oxalylchlorid (Swernoxidation) und Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimid (Corey-Kim Oxidation). Die Verbindungen (XXXIII) und (XXXIV) können jeweils mit einem Organoalkylreagenz, MR12 unter Bildung der Alkohole (XVc) (m = 0,1) und (XXVe) (m = 0,1) behandelt werden. Geeignete Organoalkylreagenzien umfassen Organolithiumreagenzien, wie Methyllithium und Ethyllithium, Grignard Reagenzien, wie Methylmagnesiumbromid und Ethylmagnesiumchlorid und dergleichen.
  • Schema 26
    Figure 00360001
  • Wie in Schema 27 gezeigt kann ein Alkohol, der Formel (XXV f) zu den entsprechenden Ethern und Thioethern (XXVh) (X = O, S) und (XXV g) durch mehrere Verfahren umgewandelt werden. Der Sauerstoff des Alkohols (XXV f) kann dann mit einem Alkylierungsmittel unter Bildung des Ethers (XXV g) behandelt werden, worin R3 für eine Alkylgruppe steht. Geeignete Alkylierungsmittel umfassen Dimethylsulfat, Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Ethylbromid und Benzylchlorid und Sulfonatester, wie Methyltosylat, Ethylmethansulfonat und Methyltrifluormethansulfonat. Die Alkylierung wird gewöhnlich unter basischen Bedingungen ausgeführt.
  • Alternativ dazu kann, wie dies in Schema 27 gezeigt ist, die Verbindung (XXV f) in eine Verbindung der Struktur (XXV) umgewandelt werden, worin Lg für eine Abgangsgruppe steht. Beispiele für Abgangsgruppen umfassen Halogen, die Alkylsulfonyloxygruppe und die Arylsulfonyloxygruppe. Beispiele für Alkylsulfonyloxygruppen umfassen Methansulfonyloxy und Ethansulfonyloxy und Beispiele für Arylsulfonyloxygruppen umfassen Toluolsulfonyloxy- und Benzolsulfonyloxygruppen. Verbindungen, worin Lg für Halogen steht, wie Chlor oder Brom, können aus der Verbindung (XXV f) durch Umsetzung mit einem anorganischen Halogenid hergestellt werden, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid. Verbindungen, worin Lg für eine Alkylsulfonyloxygruppe oder Arylsulfonyloxygruppe steht, können durch Umsetzung der Verbindung (XXV f) mit dem entsprechenden Alkylsulfonylhalogenid, Arylsulfonylhalogenid, Alkylsulfonsäureanhydrid oder Arylsulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Umsetzung der Verbindung (XXXV) mit einem Alkohol R3OH oder einem Thiol R3SH liefert die entsprechenden Ether und Thioether (XXV h) (X = O, S). Diese Umsetzung wird typischerweise unter basischen Bedingungen in einem inerten Lösemittel ausgeführt. Geeignete Basen umfassen Natriumhydrid, Natriumhydroxid und Kaliumhydrid.
  • Schema 27
    Figure 00370001
  • Alternativ dazu kann, wie dies auch in Schema 27 gezeigt ist, die Verbindung (XXV f) direkt zur Verbindung (XXV h) (X = O, S). durch Behandlung mit einem Alkohol R3OH oder einem Thiol R3SH unter Mitsunobubedingungen umgewandelt werden. Klassische Mitsunobubedingungen verwenden Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat. Die Mitsunobureaktion wurde in den folgenden Literaturstellen zusammengefasst:
    David L. Hughes, Organic Reactions, 42, 335-656 (1992),
    David L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 28, 127-164 (1996).
  • Wie in Schema 28 gezeigt können die Thioether (XXV i) in die entsprechenden Sulfoxide (XXV j) m = 1 und Sulfone (XXV j) m = 2 durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxidationsmittel umgewandelt. Die Oxidationsmittel umfassen molekularen Sauerstoff, Wasserstoffperoxid, t-Butylhydroperoxid, Peroxyessigsaure, meta-Chlorperoxybenzoesäure, Ozon und Oxon (Kaliumperoxymonosulfat).
  • Schema 28
    Figure 00370002
  • Der Fachmann erkennt, dass viele der vorher erwähnten Reaktionen in jeder bequemen Reihenfolge ausgeführt werden können. Ähnlich erkennt der Fachmann für die Verbindungen, die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, dass die vorher erwähnten Reaktionen entweder mit reinen Isomeren oder einem Isomerengemisch ausgeführt werden. Die Isomere können an jeder bequemen Stufe während der Synthese getrennt werden.
  • Pharmazeutische Aktivität
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben eine moderate bis hohe Bindeaktivität für mehrere Neurotransmitterrezeptoren und insbesondere die Dopaminrezeptoren. Daher hat der Fachmann der Neuropharmakologie und verwandten Fachgebieten die Dopaminrezeptorbindungsaktivität als indikativ für antipsychotische, insbesondere antischizophrene Eigenschaften erkannt. Siehe P. Seeman et al., Nature, 261, 717-718 (1976), P. Seeman, Synapse, 1, 133 (1987), H. Howard et al., 28, 39 (1993) und J. Schaus et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 33, 1 (1998). Die Klonierungsstudien haben derzeit 5 hautsächliche Dopaminrezeptorsubtypen erzeugt, die in zwei Hauptklassen fallen, D1-ähnlich und D2-ähnlich. Die D1-ähnliche Klasse umfasst die D1 und D5 Subtypen und die D2-ähnliche Klasse umfasst die D2, D3 und D4 Subtypen. Die Tabelle 5 zeigt die relative Bindeaktivität von ausgewählten Verbindungen der Formel (I) für den D2 Rezeptor. Das experimentelle Protokoll für den Test, der diese Daten generiert, ist der folgende Beispielabschnitt. Tabelle 5 Relative D2 Rezeptorbindungsaktivität für Verbindungen der Formel (I)
    Verb. Nr. Affinität Ki* Verb. Nr. Affinität Ki Verb. Nr. Affinität Ki Verb. Nr. Affinität Ki
    198 + 324 +++ 269 +++ 340 +++
    199 ++ 314 ++++ 242 +++ 341 +++
    216 ++ 334 ++++ 267 +++ 343 ++
    303 ++++ 346 ++++ 319 +++ 342 +++
    304 ++++ 344 ++++ 327 ++++ 359 +++
    313 ++ 351 +++ 320 +++ 360 ++
    318 ++++ 316 ++++ 326 ++++ 361 ++++
    322 +++ 336 ++++ 331 +++ 367 ++++
    323 +++ 355 +++ 309 +++ 368 ++++
    333 ++ 353 +++ 328 +++ 369 ++
    338 +++ 357 +++ 302 +++ 370 ++
    312 ++ 240 +++ 268 +++
    327 +++ 241 ++ 321 ++
    305 +++ 339 +++
    • *Ki ist im allgemeinen als Bindungsaffinitätskonstante (das heißt Dissoziationskonstante) eines unmarkierten Liganden und einem Bindungstest mit radioaktiven Liganden definiert. Siehe beispielsweise Neurotransmitter Receptor Binding, Second Edition, Herausgeber H.I. Yamamura, S.J. Enna und M.J. Kuhar, Rauen Press (1985).
    • *++++ = < 10 nM, +++ = 10-100 nM, ++ = 100-1000 nM, + ≥ 1000 nM
  • Unter Verwendung des relativen Ki Maßstabs der Tabelle 5 weist Clozapin eine ++ Affinität auf und Olanzapin eine +++ Affinität. Daher weisen viele der Verbindungen der Formel (I) eine D2 Rezeptoraffinität auf, die größer als die von sowohl Clozapin als auch Olanzapin ist. Die Verbindungen der Formel (I) haben eine erwünschte D2 Bindeaffinität von vorzugsweise kleiner oder gleich 1000 nM, vorzugsweise kleiner oder gleich 200 nM und noch bevorzugter kleiner oder gleich 50 nM.
  • Ähnlich wie Clozapin und Olanzapin zeigen die Verbindungen der Formel (I) auch eine Affinität für den 5-HT6 Rezeptor. Da Clozapin und Olanzapin eine größere Wirksamkeit bei der Behandlung von kognitiven Störungen von Schizophrenie aufweisen als typische Antipsychotika (Purdon et al., Arch. Gen. Psych., 57, 249 (2000)) und selektive 5-HT6 Antagonisten bei den Modellen der kognitiven Verstärkung aktiv sind, ist diese Aktivität in einem antipsychotischen Arzneimittel erwünscht.
  • Viele atypischen Antipsychotika haben eine hohe Affinität für den 5-HT2A Rezeptor. Forscher nehmen an, dass eine hohe Affinität für den 5-HT2A Rezeptor bei der Behandlung der negativen Symptome von Schizophrenie und der Verhinderung von einigen der motorischen Nebenwirkungen hilft (H. Meltzer et al., J. Pharm. Exp. Ther. 25, 238 (1989)). Jedoch sind selektive 5-HT2A Antagonisten keine effektiven Antipsychotika als Monotherapie. Daher ist ein 5-HT2A Antagonismus wahrscheinlich unter den anderen Neurorezeptoraffinitäten einer überlegenen antipsychotischen Verbindung. Die Verbindungen der Formel (I) zeigen ein gewünschtes Niveau an 5-HT2A Affinität.
  • Antipsychotika dürften zumindest einen Teil ihrer therapeutischen Effekte durch die Blockierung des Dopamin D2 Rezeptors ausüben. Die Fähigkeit einer Verbindung zur Blockade von Dopamin D2 Rezeptoren in der Ratte wurde in in vivo durch Messen des Effekts der Verbindung auf den Spiegel von DOPAC (3,4-Dihydroxyphenylessigsäure) bestimmt, einem Dopaminmetaboliten im Nukleus accumbens der Ratte. Dopamin D2 Rezeptorantagonisten erhöhen die Freisetzung von Dopamin in der Synapse durch die Blockade des Dopamin D2 Autorezeptors. Diese erhöhte Freisetzung von Dopamin kann nicht direkt gemessen werden, da die Wirksamkeit des Dopaminwiederaufnahmesystems die Erhöhung der synaptischen Dopaminkonzentrationen verhindert. Anstelle dessen spiegeln erhöhte Mengen der Dopaminmetaboluten DOPAC (3,4-Dihydroxyphenylessigsäure) und HVA (Homovanillinsäure) eine erhöhte neuronale dopaminerge Aktivität in vivo wider. Beispielsweise erhöhen Olanzapin und andere Dopamin D2 Rezeptorantagonisten die Konzentrationen an DOPAC und HVA im Striatum und Nucleus accumbens ohne beträchtliche Veränderung der Dopaminkonzentrationen. Die Potenz einer Verbindung zur Blockade der Dopamin D2 Rezeptoren wird durch die Dosis bestimmt, die zur Erhöhung der DOPAC Spiegel auf 200% der Kontrolle erforderlich sind. Dieser Wert wird ED200 genannt.
  • Antipsychotika dürften zumindest einen Teil ihrer Gewichtszunahmeeffekte durch die Blockade der Histamin H1 Rezeptoren im Hypothalamus induzieren.
  • Ihre Fähigkeit zur Blockade der Histamin H1 Rezeptoren kann in vitro durch Messen der in vitro Histamin H1 Rezeptoraffinität gemessen werden. Verbindungen mit verringerter Affinität für Histamin H1 Rezeptoren neigen weniger zur Induktion einer Gewichtszunahme. Das Verhältnis der in vitro Histamin H1 Rezeptoraffinität dividiert durch die in vitro Dopamin D2 Rezeptoraffinität, die beide als Ki Werte ausgedrückt werden, ist eine Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer Verbindung, bei therapeutischen Mengen eine Gewichtszunahme zu verursachen. Je größer das Verhältnis, desto weniger wahrscheinlich wird eine Verbindung eine Gewichtszunahme verursachen. Die Verhältnisse von Clozapin und Olanzapin betragen jeweils 0,01 und 0,3. Erfindunsgemäße Verbindungen haben vorzugsweise H1/D2 Verhältnisse, die größer oder gleich 1 sind und vorzugsweise H1/D2 Verhältnisse, die größer oder gleich 3 sind.
  • Die in vitro Potenz einer Verbindung zur Belegung der Hypothalamus Histamin H1 Rezeptoren in der Ratte wird mittels eines Histamin H1 ex vivo Bindungstest bestimmt. Die ED50 ist die Dosis, die zur Belegung von 50% der Histamin H1 Rezeptoren der Ratte erforderlich ist. Je größer die ED50 desto weniger wahrscheinlich ist, dass die Verbindung erneut eine Gewichtszunahme verursachen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen vorzugsweise eine Histamin H1 ex vivo Bindungs-ED50 von größer oder gleich 10 mg/kg p.o. und bevorzugter ED50 Werte von mehr als 30 mg/kg p.o. auf.
  • Histamin H1 ex vivo Bindung und DOPAC Konzentrationen
  • Verfahren
  • Männliche Sprague Dawley Ratten (Harlan Sprague Dawley, Inc. Indianapolis, IN), die 110 g wiegen, lässt man über Nacht fasten. Den Tieren wird Clozapin (RBI, Inc.) oder die Verbindung von Interesse verabreicht und sie werden 90 Minuten später getötet. Clozapin wird mit 5 mg/kg in 5% Akaziengummisuspension verabreicht. Alle anderen Verbindungen werden mit 5 ml/kg in verdünnter Milchsäure verabreicht. Die Gewebe werden entnommen, in Trockeneis eingefroren und bei –70°C vor der Analyse gelagert.
  • Histamin H1 ex vivo Bindung
  • Es wird die ex vivo Bindung des Histamin H1 Antagonsiten [3H]-Pyrilamin (NEN Life Science Products) an Rattenhypothalamushomogenaten bestimmt. Die Gewebe werden in 600 μl Inkubationspuffer (monobasisches 50 mM Natriumphosphat, pH 7,4) homogenisiert und 10 Minuten bei 37°C unter Entfernung des endogenen Histamins präinkubiert. Dreifache Röhrchen, die jeweils 100 μl Homogenat enthalten, werden mit 1 ml Puffer inkubiert, der 3 nM [3H]-Pyrilamin enthält und 30 Minuten bei 25°C inkubiert. Die unspezifische Gewebebindung wird auch zweifach in Röhrchen gemessen, die 10 μM Clozain enthalten. Die [3H]-Pyrilaminbindung wird nach der Separationsfiltration mittels eines Brandell Zellernetegeräts mit GF/C Filtern gemessen, die mit 0,1% Polyethylenimin getränkt sind. Die ED50 Werte werden mittels des statistischen Allfitprogramms für die Verdrängungsbildung bestimmt.
  • DOPAC Konzentrationen
  • Die DOPAC (3,4-Dihydroxyphenyslessigsäure) Konzentrationen im Nukleus accumbens der Ratte werden mittels Hochdruckflüssigchromatographie mit einer elektrochemischen Detektion (HPLC-EC) gemessen. Die Gewebe werden in 1 ml an 0,1 N TCA ultrabeschallt. Nach der Zentrifugation wird ein 25 μl Aliquot des Überstands auf eine BDS Hypersyl C18 Säule (150 × 4,6 mm, Keystone Scientific) injiziert.
  • Der Elutionspuffer enthält monobasisches 75 mM Natriumphosphat, 0,5 mM EDTA, 350 mg/l 1-Octansulfonat-Natrium, 7% Acetonitril (V/V) und 0,7% Tetrahydrofuran (V/V), pH 3,0. Die Flussrate beträgt 1,2 ml/min bei 40°C. Die Peakhöhen werden bei 750 mV bei einer Empfindlichkeit von 10 nA gemessen und mit Proben verglichen, die bekannte Mengen an DOPAC Standards enthalten. Die Dosen, die die DOPAC Mengen auf 200% der Kontrollwerte erhöhen (ED200), werden mittels einer linearen Best-Fit Regressionsanalyse berechnet. Tabelle 6
    Figure 00410001
    Test Clozapin Beispiel 279 Beispiel 292 Beispiel 288 Beispiel 327
    Rezeptoraffinität (Ki, nM)
    D2 194 6 13 11 9
    H1 2,9 24 48 80 91
    In vivo Aktivität (mg/kg, p.o.)
    D2 1 45,6 6 7,5 6,4 4
    H1 2 10 > 30 > 30 > 30 > 30
    • 1 DOPAC Eröhung (ED200)
    • 2 H1 ex vivo Bindung (ED50)
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind zur Behandlung von pathologischen psychologischen Zuständen, speziell Psychose, mit minimalen Nebenwirkungen brauchbar. Pathologische psychologische Zustände, die Psychose sind oder mit psychotischen Merkmalen assoziiert sein können, sind unter anderem die psychotischen Störungen, die charakterisiert wurden in DSM-IV-TR, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, überarbeitete 4. Ausgabe, Textrevision (2000). Siehe auch DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Metal Disorders, 4. Ausgabe (1994). Das DSM-IV und das DSM-IV-TR wird durch die Arbeitsgruppe über Nomenklatur und Statistik der American Psychiatric Association erstellt und liefert Beschreibungen der diagnostischen Kategorien. Der Fachmann erkennt, dass es alternative Nomenklaturen, Nosologien und Klassifikationssysteme für pathologische psychologische Bedingungen gibt und dass diese Systeme sich mit dem medizinischen Fortschritt entwickeln. Beispiele für pathologische Zustände, die mit Psychose assoziiert sind, welche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden kann, umfassen unter anderem Schizophrenie, Störung schizophrener Form, schizoaffektive Störung, Wahnstörung, kurze psychotische Störung, verteilte psychotische Störung, psychotische Störung aufgrund des allgemeinen medinzinischen Zustands, Substanz-induzierte psychotische Störung, schizotypische, schizoide, paranoide Persönlichleitsstörung und nicht weiter spezifizierte psychotische Störung, siehe DSM-IV, Abschnitt: Schizophrenia and Other Psychotic Disorders, Seiten 273 bis 316.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung von Depression und Stimmungsstörungen brauchbar, die in DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe (1994) Abschnitt: Mood Disorders, Seiten 317 bis 392 gefunden werden. Die Störungen umfassen unter anderem Stimmungsstörungen, wie größere Depressionsepisoden, manische Episode, gemischte Episode, hypomanische Episode, Depressionsstörungen, wie größere Depressionsstörung, dysthyme Störung, nicht weiter spezifzierte Depressionsstörung, bipolare Störung, wie bipolare Störung I, bipolare Störung II, cyclothme Störung, nicht weiter spezifizierte bipolare Störung, andere Stimmungsstörungen, wie Stimmungsstörung aufgrund allgemeiner medizinischer Zustände, Substanz-induzierte Stimmungsstörung, nicht weiter spezifizierte Stimmungsstörung und Stimmungsstörung, wie mild, moderat und schwer ohne psychotische Merkmale, schwer mit psychotischen Merkmalen, in teilweiser Remission, in voller Remission, mit katatonischen Merkmalen, mit melancholischen Merkmalen, mit atypischen Merkmalen und mit Postpartumbeginn.
  • Der Fachmann erkennt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von depressiven Episoden sehr brauchbar sind, die mit bipolaren Störungen assoziiert sind, der Behandlung von manischen Episoden, die mit bipolaren Störungen assoziiert sind, wie unter anderem der Behandlung von akuten manischen Episoden, die mit bipolarer Störung I assoziiert sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von kognitiven Störungen, altersbedingter kognitiver Störung, milder kognitiver Beeinträchtigung, postconcussionaler Störung, milder neurokognitiver Störung, Angst (insbesondere einschließlich generalisierter Angststörung, Panikstörung und obsessiv-kompulsiver Störung) und Migräne (einschließlich Migränekopfschmerz). Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei der Behandlung von Substanzentzug (einschließlich Substanzen, wie Opiate, Nikotin, Tabakprodukte, Alkohol, Benzodiazepine, Kokain, Sedativa, Hypnotika, Koffein usw.). Andere Zustände, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden könne, umfassen unter anderem Demenz, Demenz mit Vehaltensstörungen, Bewegungsstörungen, Persönlichkeitsstörungen, Borderlinepersönlichkeitsstörungen, pervasive Entwicklungsstörungen, Essstörungen, prämenstruelle Dysphoriestörung, Tickstörungen, Sexualstörungen, Delirium, Übelkeit, Substanz-bezogene Störungen, Impulskontrollstörungen, psotpsychotische Depressionsstörung der Schizophrenie, einfache verschlechternde Störung (einfache Schizophrenie), leichte Depressionsstörung, wiederholte, kurze Depressionstörung und gemischte Angst-Depressionsstörung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung der kognitiven Defizite brauchbar, die mit der obigen Liste assoziiert sind, wie unter anderem psychologische Zustände, wie Schizophrenie, Stimmungsstörungen und andere psychotische Störungen.
  • Eine wirksame Menge kann leicht durch den betreuenden Diganostiker als Fachmann durch die Verwendung bekannter Techniken und durch Beobachtung von Ergebnissen bestimmt werden, die unter analogen Umständen erhalten werden. Bei der Bestimmung der wirksamen Dosis werden mehrere Faktoren durch den betreuenden Diagnostiker in Betracht gezogen, wie unter anderem: Die Art des Säugers, dessen Größe Säugers, dessen Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand, die spezifische Erkrankung oder Störung, das Ausmaß oder die Schwere der involvierten Migräne, die Reaktion des einzelnen Patienten, die im einzelnen verabreichte Verbindung, die Verabreichungsart, die Bioverfügbarkeitscharakteristiken der verabreichten Präparation, der ausgewählte Dosierungsplan und die Verwendung von begleitender Medikation und andere relevante Umstände.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind über einen weiten Dosierungsbereich wirksam, aber die tatsächlich verabreichte Dosis hängt von dem zu behandelnden Zustand ab. Während die Exakte Dosis durch die Beurteilung des behandelnden Gesundheitsspezialisten verabreicht wird, können typischer bei der Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise 0,25 mg bis 100 mg pro Tag verwendet werden. Normalerweise ist eine Dosierung pro Tag ausreichend, obwohl verteilte Dosen verabreicht werden können. Beispielsweise ist zur Behandlung von psychotischen Störungen ein Dosisbereich von 0,1 mg bis 500 mg, vorzugsweise 0,25 mg bis 100 mg pro Tag geeignet.
  • Bei der Auswahl des geeigneten Dosierungsplans für Patienten, die an psychotischen Zuständen leiden, können Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel (I) als Wirkstoff enthalten, formuliert werden, um eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach einer Verabreichung an den Patienten zu erreichen. In Abhängigkeit des Verabreichungsverfahrens können die Zusammensetzungen als Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verwendung oder Injektionslösungen oder Zäpfchen zur parenteralen Verwendung formuliert werden. Vorzugsweise werden die Formulierungen in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis 0,1 mg bis 500 mg, gewöhnlicher 0,25 mg bis 100 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Eine bevorzugte Formulierung der Erfindung ist eine Kapsel oder eine Tablette, die 0,1 bis 500 mg Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Eine weitere bevorzugte Formulierung ist eine Injektion, in der die Einheitsdosierungsform 0,1 mg bis 500 mg Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel umfasst. Eine anhaltend freisetzende Formulierung ist auch eine bevorzugte Formulierung.
  • Pharmazeutische Formulierungen
  • Während es möglich ist, eine Verbdinu8ng der Formel (I) ohne zusätzliche Inhaltsstoffe einem behandlungsbedürftigen Patienten zu verabreichen, ist es wesentlich erwünschter, eine solche Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu verabreichen. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff enthalten, liefern eine Kontrolle der Dosierung und der Absorbtionsgeschwindigkeit in den Körper und die Stabilität des Produkts beim Transport und der Lagerung. Ferner sind pharmazeutische Formulierungen sind für den zu behandelnden Patienten annehmbarer und erhöhen so die Kompliance mit einem Behandlungsprogramm. Solche Zusammensetzungen umfassen zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und sind aufgrund des Vorkommens der Verbindungen der Formel (I) hierin wertvoll und neu. Die Formulierung von pharmazeutischen Zusammensetzungen ist eine Wissenschaft für sich, über die viel veröffentlicht wurde. Die erfin dungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutische Zusammensetzungen durch im wesentlichen jedes Verfahren der Technik formuliert werden, einschließlich unter anderem den unten beschriebenen Verfahren.
  • Die gewöhnlichen Formulierungsverfahren, die in der pharmazeutischen Wissenschaft verwendet werden, und die gewöhnlichen Zusammensetzungstypen können verwendet werden, einschließlich Tabletten, Kautabletten, Kapseln, Lösungen, parenterale Lösungen, intranasale Sprays oder Pulver, Pastillen, Zäpfchen, Transdermalpflaster und Suspensionen. Im allgemeinen enthalten die Zusammensetzungen insgesamt etwa 0,5% bis etwa 50% der Verbindung der Formel I in Abhängigkeit der gewünschten Dosen und dem Typ der zu verwendenden Zusammensetzung. Die Menge der Verbindung der Formel (I) wird jedoch am besten als die wirksame Menge definiert, die die Menge jeder Verbindung ist, welche einem behandlungsbedürftigen Patienten die erforderliche Dosis liefert. Die Aktivität der Verbindungen hängt nicht von der Art der Zusammensetzung ab, und so werden die Zusammensetzungen alleine nach Bequemlichkeit und Ökonomie ausgewählt und formuliert. Jede Verbindung kann in jeder gewünschten Form der Zusammensetzung formuliert werden. Eine Diskussion der unterschiedlichen Zusammensetzungen wird bereitgestellt, wonach einige typische Formulierungen folgen.
  • Kapseln werden durch Mischen der Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und Einfüllen der richtigen Menge des Gemisches in Kapseln hergestellt. Die gewöhnlichen Verdünnungsmittel umfassen inerte pulverisierte Substanzen, wie verschiedene Stärkearten, pulverisierte Cellulose, speziell kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie Fructose, Mannit und Saccharose, Getreidemehle und ähnliche essbare Pulver.
  • Tabletten werden durch direktes Verpressen, Nassgranulierung oder Trockengranulierung hergestellt. Ihre Formulierungen umfassen gewöhnlich Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Zerfallshilfsmittel, wie auch die Verbindung. Typische Verdünnungsmittel sind unter anderem Stärkearten, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze, wie Natriumchlorid, und pulverisierter Zucker. Pulverisierte Cellulosederivate sind auch brauchbar. Typische Tablettenbindemittel sind Substanzen, wie Stärke, Gelatine und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose und dergleichen. Natürliche und synthetische Gummis sind auch verwendbar, einschließlich Akaziengummi, Alginate, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Polyethylenglycol, Ethylcellulose und Wachse können auch als Bindemittel dienen.
  • Ein Gleitmittel ist in einer Tablettenformulierung erforderlich, um die Tablette und die Körner vor dem Festkleben in der Speiseröhre zu bewahren. Das Gleitmittel wird aus schmierigen Feststoffen ausgewählt, wie Talkum, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure und hydrierten Pflanzenölen.
  • Tablettenzerfallshilfsstoffe sind Substanzen, die quellen, wenn sie nass werden, um die Tablette aufzubrechen und den Wirkstoff freizusetzen. Sie umfassen Stärkearten, Tonerden, Cellulosen, Algine und Gummis. Insbesondere können Mais- und Kartoffelstärken, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Holzcellulose, pulverisierter natürlicher Schwamm, Kationenaustauscherharze, Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe und Carboxymethylcellulose beispielsweise verwendet werden, wie auch Natriumlaurylsulfat.
  • Enterische Formulierungen werden oft verwendet, um einen Wirkstoff vor den starken Säuren des Magens zu schützen. Solche Formulierungen werden durch Überziehen einer festen Dosierungsform mit einem Polymerfilm erzeugt, der in sauren Umgebungen unlöslich und in basischen Umgebungen lös lich ist. Beispielsgemäße Filme sind Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat.
  • Tabletten werden oft mit Zucker als Geschmack und Versiegelung oder mit filmbildenden Schutzmitteln überzogen, um die Auflösungseigenschaften der Tablette zu modifizieren. Die Verbindungen können auch als Kautabletten formuliert werden, wobei man große Mengen an angenehm schmeckenden Substanzen, wie Mannit, in der Formulierung verwendet, wie es derzeit gut etablierte Praxis ist. Sofort auflösende tablettenähnliche Formulierungen werden jetzt auch häufig verwendet, um sicherzustellen, dass der Patient die Dosierungsform konsumiert und um die Schwierigkeit beim Schlucken fester Objekte zu vermeiden, die manche Patienten belästigt.
  • Wenn es gewünscht ist, die Kombinationen als Zäpfchen zu verabreichen, können die gewöhnlichen Grundlagen verwendet werden. Cacaobutter ist eine übliche Zäpfchengrundlage, die durch die Zugabe von Wachsen modifiziert werden kann, um deren Schmelzpunkt leicht anzuheben. Wassermischbare Zäpfchengrundlagen, die insbesondere Polyethylenglycole mit verschiedenen Molekulargewichten umfassen, werden ebenfalls häufig verwendet.
  • Transdermalpflaster wurden kürzlich populär. Typischerweise weisen sie eine harzartige Zusammensetzung auf, worin die Arzneimittel sich lösen oder teilweise lösen, die mit der Haut durch einen Film in Kontakt gehalten wird, der die Zusammensetzung schützt. Es tauchten in diesem Feld kürzlich viele Patente auf. Andere kompliziertere Pflasterzusammensetzungen werden auch verwendet, insbesondere die mit einer mit Poren gelochten Membran, durch die die Arzneimittel durch osmotische Wirkung gepumpt werden.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-on
    Figure 00450001
  • Es werden 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid ( US Patent 5 229 382 ) (50 g, 0,19 mol) und festes Kaliumcarbonat (182 g, 132 mol) in einem Gemisch aus Wasser (1 l) und Ethanol (450 ml) vereinigt und bei 85°C für 48 h erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und in ein Eisbad für 2 h gegeben. Das gewünschte Material fällt als gelber Feststoff aus. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen, für wenige Minuten luftgetrocknet und in einen Vakuumofen bei 45°C für 48 h gegeben, um 41,9 g der Titelverbindung zu erhalten, die im nächsten Schritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet wird. Massenspektrum (APCI): m/z = 231,0 (M+1).
  • Beispiel 2
  • 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion
    Figure 00460001
  • Es werden 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-on (21 g, 0,09 mol) und Phosphorsäurepentasulfid (53 g, 0,12 mol) in Pyridin (350 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und am Rückfluss für 5 h erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag setzt sich ab, der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, der Kuchen wird mit kaltem Ethanol/Wasser gewaschen und für weinige Minuten unter Bildung von 29 g des rohen Materials luftgetrocknet. Der Feststoff wird in einer kleinem Menge Pyridin aufgenommen, ein kleines Volumen Ethanol/Wasser wird zugegeben, für wenige Minuten ultrabeschallt und wieder durch Filtration gesammelt. Der Kuchen wird luftgetrocknet und dann in einen Vakuumofen bei 40°C für 48 h unter Bildung von 15,9 g der Titelverbindung als oranger Feststoff gegeben, der direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird: Schmelzpunkt: 259,0-259,5°C. Massenspektrum (APCI): m/z = 247 (M+1).
  • Beispiel 3
  • 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-6-fluor-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion
    Figure 00460002
  • 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-on (1,2 g, 4,8 mmol) wird in trockenem Toluol mit Lawesson's Reagenz (1,1 g, 2,7 mmol) unter Stickstoff suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss für eine Stunde erhitzt und kann dann über Nacht abkühlen. Das gewünschte Material fällt aus und wird durch Filtration gesammelt, für mehrere Minuten unter Bildung von 529 mg eines gelben Feststoffs luftgetrocknet, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet werden kann. Massenspektrum (FIA) 265 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, CDCl3) δ 6,98 (s, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,6 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).
  • Beispiel 4
  • 2-(5-Fluor-2-nitro-phenylamino)-5-ethyl-thiophen-3-carbonitril
    Figure 00460003
  • 2-Amino-5-ethyl-thiophen-3-carbonitril (8,2 g, 54 mmol) und 2,4-Difluornitrobenzol (8,6 g, 54 mmol) werden in Tetrahydrufuran (20 ml) gelöst und zu einer gerührten Lösung aus Natriumhydrid (50% Dispersion in Mineralöl) (4,1 g, 1,4 Äquivalente) in Tetrahydrofuran (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so aufrechterhalten, dass die Temperatur unter 45°C bleibt und die Gasentwicklung unter Kontrolle ist. Es wird für 18 h gerührt. Das Gemisch wird in ein Gemisch aus Eis und 2 N HCl gegossen, in Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird in Ethanol (100 ml) gelöst und 2-(5-Fluor-2-nitro-phenylamino)-5-ethyl-thiophen-3-carbonitril wird durch Filtration als gelber Feststoff (7,9 g, 50%) gesammelt. Massenspektrum (LCMS) 292 (M+1), 314 (M+Na).
    NMR (1H, 300 MHz, CDCl3): δ 9,7 (1H, breit), 8,25 (1H, m), 6,80 (1H, s), 6,75 (1H, dd), 6,65 (1H, s), 2,80 (2H, q), 1,35 (3H, t).
  • Beispiel 5
  • 6-Fluor-2-ethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
    Figure 00470001
  • 2-(5-Fluor-2-nitrophenylamino)methyl-thiophen-3-carbonitril (0,79 g, 27 mmol) wird in Ethanol (70 ml) suspendiert, wasserfreies Zinn(II)chlorid (15 g, 79 mmol) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (60 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss für 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und kann abkühlen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und unter Hochvakuum unter Bildung von 6-Fluor-2-ethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid als gelber Feststoff (6,5 g, 82%) getrocknet. Massenspektrum (FIA) 262 (M+1).
  • Beispiel 6
  • 2-(5-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-methylthiophen-3-carbonitril
    Figure 00470002
  • 2-Amino-5-methyl-thiophen-3-carbonitril (0,79 g, 5,7 mmol) und 2-Fluor-4-chlornitrobenzol (1 g, 5,7 mmol) werden in Dimethylsulfoxid (15 ml) gelöst und unter Stickstoff gerührt. Lithiumhyroxidmonohydrat (250 mg, 6 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird in einem Ölbad bei 60°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wird in gesättigtes NH4Cl(wässrig) gegossen, in Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (Eluent Cyclohexan/Ethylacetat) ergibt 2-(5-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-methyl-thiophen-3-carbonitril als gelben Feststoff (0,58 g, 35%).
    NMR (1H, 300 MHz, CDCl3): δ 9,6 (1H, breit), 8,21 (1H, d), 7,09 (1H, s), 6,92 (1H, d), 6,80 81H, s), 2,49 (3H, s).
  • Beispiel 7
  • 6-Chlor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
    Figure 00480001
  • 2-(5-Chlor-2-nitro-phenylamino)-5-methyl-thiophen-3-carbonitril (0,58 g, 1m,98 mmol) wird in Ethanol (20 ml) suspendiert, wasserfreies Zinn(II)chlorid (1,5 g, 6,66 mmol) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (6 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss für 75 Minuten erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und kann sich abkühlen. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und unter Hochvakuum unter Bildung von 6-Chlor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid als gelber Feststoff (0,537 g, 90%) getrocknet. Massenspektrum (FIA) 300/302 (M+1).
  • Beispiel 8
  • 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-methyl-thiophen-3-carbonitril
    Figure 00480002
  • 2-Amino-5-methyl-thiophen-3-carbonitril (4,14 g, 30 mmol) und 2,4-Dichlornitrobenzol (5,76 g, 30 mmol) werden in Dimethylsulfoxid (70 ml) gelöst und unter Stickstoff gerührt. Lithiumhydroxidmonohydrat (2,0 g, 47,7 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird in einem Ölbad bei Raumtemperatur für 18 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen, mit 2 N HCl angesäuert, in Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird aus Ethanol unter Bildung von 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-methyl-thiophen-3-carbonitril als gelber Feststoff (2,92 g, 33%) kristallisiert.
    NMR (1H, 300 MHz, CDCl3): δ 9,5 (1H, breit), 8,25 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,1 (1H, d), 6,25 (1H, s), 2,5 (3H, s).
  • Beispiel 9
  • 7-Chlor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
    Figure 00480003
  • 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-methyl-thiophen-3-carbonitril (2,92 g) wird in Ethanol (40 ml) suspendiert, wasserfreies Zinn(II)chlorid (5 g) in 1:1 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure/Wasser (32 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und kann sich abkühlen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und unter Hochvakuum unter Bildung von 7-Chlor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid als gelber Feststoff (3,3 g, 90%) gesammelt: Massenspektrum (FIA) 264/266 (M+1).
  • Beispiel 10
  • 4-Methyl-2-(2-nitrophenylamino)benzonitril
    Figure 00490001
  • Es werden 1-Fluor-2-nitrobenzol (5,34 g, 37,83 mmol), 2-Amino-4-methyl-benzonitril (5,00 g, 37,83 mmol), Lithiumhydroxidmonohydrat (3,17 g, 75,66 mmol) und DMSO (70,0 ml) vereinigt und bei 55°C gerührt. Nach 16 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, das Gemisch wird auf Eischips gegossen und gerührt. Nach 1 Stunde wird der entstehende gelbe Niederschlag durch Vakuumfiltration entfernt. Der Niederschlag wird unter Vakuum getrocknet und in Ethanol unter Bildung von 5,15 g (54%) an feinen, hellbraun gefärbten Nadeln umkristallisiert. Smp. 162-164°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 254,0 (M+1).
  • Beispiel 11
  • 5-Methyl-2-(2-nitrophenylamino)benzonitril
    Figure 00490002
  • 1-Fluor-2-nitrobenzol (4,34 g, 30,79 mmol), 2-Amino-5-methyl-benzonitril (4,07 g, 30,79 mmol), Lithiumhydroxidmonohydrat (2,58 g, 61,58 mmol) und DMSO (50,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei 55°C für 22 Stunden gerührt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und das Gemisch wird auf Eischips gegossen und gerührt. Nach 1 Stunde wird der entstehende Niederschlag durch Vakuumfiltration entfernt. Der Niederschlag wird unter Vakuum getrocknet und auf Silicagel mittels Dichlormethan/Hexan (75:25) unter Bildung von 4,45 g (57%) eines orangen Feststoffs gereinigt. Smp. 135-139°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 254,0 (M+1).
  • Beispiel 12
  • 2-Amino-5-methylbenzonitril
    Figure 00490003
  • 2-Brom-4-methylphenylamin (8,00 g, 43,00 mmol), CuCN (4,62 g, 51,6 mmol) und NMP (30,0 ml) werden vereinigt und am Rückfluss gerührt. Nach 75 Minuten wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, das Gemisch wird auf Eischips gegossen und für 1 Stunde gerührt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt. Der Niederschlag wird in NH4OH gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Es wird vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Hexan (75:25) unter Bildung von 3,39 g (60%) als oranger Feststoff gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 133,1 (M+1).
  • Beispiel 13
  • 2-Methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00500001
  • 5-Methyl-2-(2-nitrophenylamino)benzonitril (4,03 g, 15,91 mmol), Zinn(II)chloriddihydrat (10,77 g, 47,74 mmol), 5 N HCl (65 ml) und Ethanol (40,0 ml) werden vereinigt und das Gemisch wird am Rückfluss gerührt. Nach 7 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und in einem Kühlschrank über Nacht gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt und der Niederschlag wird in Ethanol (100,0 ml) und 5 N HCl (20,0 ml) gegeben und am Rückfluss für 19 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und in einem Kühlschrank gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration abfiltriert und in einem Vakuumofen unter Bildung von 2,59 g (63%) eines orangen Feststoffs getrocknet: Massenspektrum (Ionenspray): m/z 224,0 (M+1).
  • Beispiel 14
  • 3-Methyl-5H-dibenzo[b,e]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00500002
  • 4-Methyl-2-(2-nitrophenylamino)benzonitril (2,46 g, 9,71 mmol), Zinn(II)chloriddihydrat (6,57 g, 29,71 mmol), 5 N HCl (40 ml) und Ethanol (40,0 ml) werden vereinigt und das Gemisch wird am Rückfluss gerührt. Nach 8 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch kann bei Umgebungstemperatur über Nacht stehen und wird für weitere 3 Stunden in einem Kühlschrank gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt und unter Vakuum unter Bildung von 1,24 g (49%) der gewünschten Verbindung als gelber Feststoff getrocknet. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 224,0 (M+1).
  • Beispiel 15
  • 2-Amino-5-isopropylbenzonitril
    Figure 00510001
  • 2-Brom-4-isopropylanilin (7,5 g, 35 mmol) und Kupfer(I)cyanid (3,76 g, 42 mmol) werden in NMP (30,0 ml) vereinigt und bei 200°C für 2 Stunden erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser (300 ml) verdünnt. Es wird mit Ethylacetat unter Bildung von 4,58 g des rohen Produkts extrahiert. Eine Silicagelchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid ergibt 3,20 g der Titelverbindung als rotes Öl: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 161 (M+1).
    1H (300 MHz, DMSO-dδ): δ 7,21 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 5,79 (s, 2H), 2,73 (Quintet, 1H), 1,12 (d, 6H).
  • Beispiel 16
  • 5-Isopropyl-2-(2-nitrophenylamino)benzonitril
    Figure 00510002
  • 2-Amino-5-isopropylbenzonitril (3,19 g, 20 mmol), 1-Fluor-2-nitrobenzol (2,1 ml, 20 mmol) und Lithiumhydroxid (1,68 g, 40 mmol) werden in DMSO (40,0 ml) vereinigt und bei 55°C für 19 Stunden erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser (200 ml) verdünnt. Die Titelverbindung fällt mit 4,56 g als oranger Feststoff aus. Smp. 91-96°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 280 (M+1).
  • Beispiel 17
  • 2-Isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00510003
  • 5-Isopropyl-2-(2-nitrophenylamino)benzonitril (4,54 g, 16,1 mmol) und Zinn(II)chlorid (10,92 g, 48,4 mmol) werden in 65,0 ml einer 5 N HCl Lösung und 65,0 ml Ethanol vereinigt. Das Gemisch wird bei 86°C für 18 Stunden erhitzt. Durch Kühlen des Gemisches fällt die Titelverbindung mit 4,22 g als gelber Feststoff aus. Smp > 250°C Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 252 (M+1).
  • Beispiel 18
  • 2-(2-Nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril
    Figure 00520001
  • Cäsiumcarbonat (1,3 g, 4 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-Nitroanilin (276 mg, 2 mmol) und 2-Fluor-5-trifluormethylbenzonitril (378 mg, 2 mmol) in DMF (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben und dann wird die entstehende dunkelrote Lösung bei Raumtemperatur für 16 Stunden und für 2 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (50 ml, V/V) gegossen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (3 × 300 ml) extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (480 mg, 80%) getrocknet. Smp. 160-161°C.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,14 (ddd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 9,63 (bs, 1H). MS (ESI/neg) m/z (relative Intensität) 306,1 (100).
  • Beispiel 19
  • 2-Trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00520002
  • Eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (567 mg, 3 mmol) in 12 N Chlorwasserstoffsäure (1,8 ml) wird zu einer Lösung aus 2-(2-Nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril (307 mg, 1 mmol) in Ethanol (10 ml) gegeben. Es wird für 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann unter Vakuum konzentriert und Wasser wird zugegeben und es wird filtriert. Der entstehende Feststoff wird mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und dann unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (282 mg, 90%) getrocknet. Smp. 334-336°C.
    1H (DMSO-d6) δ 7,05-7,19 (m, 4H), 7,34 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 12,40 (s, 1H). MS (ESI/neg) m/z (relative Intensität) 276,1 (100).
  • Beispiel 20
  • 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-methylbenzonitril
    Figure 00520003
  • 4-Fluor-2-nitrophenylamin (2,9 g, 18,50 mmol), 2-Fluor-5-methyl-benzonitril (2,5 g, 18,50 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (2,4 g, 57,20 mmol) werden in Methylsulfoxid (DMSO, 40 ml) vereinigt. Das entstehende Gemisch wird auf 55°C für 40 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, in etwa 250 ml Eiswasser gegossen und für eine Stunde gerührt. Das entstehende Gemisch wird filtriert und der Niederschlag wird gesammelt. Der Feststoff wird mittels Blitzchromatographie chromatographiert und mit folgender mobilen Phase: 90% Hexan, 5% Ethylacetat und 5% Dichlormethan unter Bildung von 2,267 g der Titelverbindung (8,36 mmol, 45% Ausbeute) als oranger amorpher Feststoff eluiert. Massenspektrum (m/e): 272 (M+1).
  • Beispiel 21
  • 8-Fluor-2-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00530001
  • Eine Lösung aus 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-methylbenzonitril (1,747 g, 6,44 mmol) in Ethanol (35 ml) wird auf 60°C erhitzt. Eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (6,06 g, 31,96 mmol) in 5,0 N Chlorwasserstoffsaure (35 ml) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 40 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in einen Gefrierschrank für 16 Stunden gegeben. Nachdem das Produkt durch Filtration gesammelt wurde, fällt es aus der Lösung unter Bildung von 1,3 g der Titelverbindung (4,68 mmol, 73% Ausbeute) als gelb-grüner amorpher Feststoff aus: Massenspektrum (m/e): 241 (M+1).
  • Beispiel 22
  • 2-Amino-5-isopropylbenzonitril
    Figure 00530002
  • Ein Gemisch aus Kupfer(I)cyanid (2,5 g, 28,02 mmol) und 2-Brom-4-isopropylphenylamin (5,0 g, 23,35 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) wird auf 195°C für vier Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und die dunkle Lösung wird zweimal mit 28% wässrigem Ammoniumhydroxid, zweimal mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (Kochsalzlösung) und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Dann wird mittels Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Hexan und ansteigend bis 80% Hexan mit 20% Ethylacetat unter Bildung von 3,31 g (20,66 mmol, 88% Ausbeute) der Titelverbindung als oranges Öl gereinigt. Massenspektrum (m/e): 161 (M+1).
  • Beispiel 23
  • 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-isopropylbenzonitril
    Figure 00540001
  • Eine Lösung aus 2-Amino-5-isopropylbenzonitril (1,482 g, 9,25 mmol) wird mit 1,4-Difluor-2-nitrobenzol (1,47 g, 9,25 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (0,78 g, 18,50 mmol) in DMSO (20 ml) auf 70°C für 38 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und in etwa 200 ml Eiswasser gegossen und für eine Stunde gerührt. Die Titelverbindung wird durch Filtration gesammelt und fällt aus. Es ist keine weitere Reinigung nötig, um 2,236 g (7,47 mmol, 81% Ausbeute) der Titelverbindung als oranger amorpher Feststoff zu erhalten. Massenspektrum (m/e): 300 (M+1).
  • Beispiel 24
  • 8-Fluor-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00540002
  • Mittels eines Verfahrens, das für 8-Fluor-2-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid gefunden wird und mittels 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-isopropylbenzonitril (0,559 g, 1,87 mmol), Zinn(II)chlorid (1,06 g, 5,60 mmol) wird die Titelverbindung (0,422 g, 1,38 mmol, 74% Ausbeute) als gelber amorpher Feststoff erhalten. Massenspektrum (m/e): 270 (M+1).
  • Beispiel 25
  • 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril
    Figure 00540003
  • 4-Fluor-2-nitrophenylamin (5,0 g, 32,03 mmol), 2-Fluor-5-trifluormethylbenzonitril (6,07 g, 32,03 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (4,03 g, 96,08 mmol) in Methylsulfoxid (DMSO, 60 ml) werden vereinigt. Das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann in etwa 400 ml Eiswasser gegossen und für eine Stunde gerührt. Das entstehende Gemisch wird filtriert und der Niederschlag wird unter Bildung von 9,995 g der Titelverbindung (30,73 mmol, 96% Ausbeute) als oranger amorpher Feststoff erhalten. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet: Massenspektrum (m/e): 326 (M+1).
  • Beispiel 26
  • 8-Fluor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00550001
  • Eine Lösung aus 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril (9,995 g, 30,73 mmol) in Ethanol (170 ml) wird auf 60°C erhitzt. Zu dieser Lösung wird Zinn(II)chlorid (29,1 g, 153,67 mmol) in 5,0 N Chlorwasserstoffsäure (170 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in einen Gefrierschrank für 24 Stunden gegeben. Das Produkt fällt aus der Lösung aus und wird durch Filtration unter Bildung von 2,253 g der Titelverbindung (6,79 mmol, 22% Ausbeute) als gelber amorpher Feststoff gesammelt: Massenspektrum (m/e): 296 (M+1).
  • Beispiel 27
  • 2-Amino-5-trifluormethylbenzonitril
    Figure 00550002
  • Ein Gemisch aus Kupfer(I)cyanid (2,24 g, 25,00 mmol) und 2-Brom-4-trifluormethylphenylamin (5,0 g, 20,83 mmol von Avocado) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) wird für vier Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und die dunkle Lösung wird zweimal mit 28% wässrigem Ammoniumhydroxid, zweimal mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (Kochsalzlösung) und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Hexan und weiter bis 70% Hexan mit 30% Ethylacetat unter Bildung von 1,821 g (9,78 mmol, 47% Ausbeute) der Titelverbindung als grüner amorpher Feststoff gereinigt. Massenspektrum (m/e): 187 (M+1).
  • Beispiel 28
  • 2-(5-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril
    Figure 00560001
  • 2,4-Difluor-1-nitrobenzol (5,36 g, 33,69 mmol), 2-Amino-5-trifluormethylbenzonitril (5,701 g, 30,63 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (2,57 g, 61,25 mmol) in Methylsulfoxid (DMSO, 70 ml) werden vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird für 16 Stunden auf 55°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, dann in etwa 250 ml Eiswasser gegossen und für eine Stunde gerührt. Das entstehende Gemisch wird filtriert, mit einer großen Menge Wasser gewaschen und der Niederschlag wird unter Bildung von 9,53 g der Titelverbindung (29,30 mmol, 96% Ausbeute) als gelber amorpher Feststoff gesammelt. Massenspektrum (m/e): 324 (M-1).
  • Beispiel 29
  • 7-Fluor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhyrochlorid
    Figure 00560002
  • Eine Lösung aus 2-(5-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril (1,62 g, 4,98 mmol) in Ethanol (24 ml) wird auf 60°C erhitzt. Zu dieser Lösung wird Zinn(II)chlorid (2,83 g, 14,94 mmol) in 5,0 N Chlorwasserstoffsäure (24 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt, 30 ml an 5,0 N Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben und das Gemisch wird für 16 Stunden in einen Gefrierschrank gegeben. Das Produkt fällt aus der Lösung aus und wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird mit 5,0 N Chlorwasserstoffsäure unter Bildung von 1,44 g der Titelverbindung (4,34 mmol, 87% Ausbeute) als gelber amorpher Feststoff erhalten. Massenspektrum (m/e): 295 (M+1).
  • Beispiel 30
  • 2-(5-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-isopropylbenzonitril
    Figure 00570001
  • Eine Lösung aus 2-Amino-5-isopropylbenzonitril (1,21 g, 7,55 mmol) wird mit 2,4-Difluor-1-nitrobenzol (1,20 g, 7,55 mmol) und Lithiumhydroxid (0,54 g, 22,66 mmol) in DMSO (15 ml) für 18 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann in etwa 200 ml Eiswasser gegossen und für eine Stunde gerührt. Die Titelverbindung fällt aus und wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird mittels Blitzchromatographie unter Elution mit 95% Hexan : 5% Ethylacetat als mobiler Phase unter Bildung von 0,372 g (1,24 mmol, 16% Ausbeute) der Titelverbindung als oranger amorpher Feststoff gereinigt: Massenspektrum (m/e): 298 (M-1).
  • Beispiel 31
  • 7-Fluor-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00570002
  • Eine Lösung aus 2-(5-Fluor-2-nitro-phenylamino)-5-isopropylbenzonitril (0,372 g, 1,24 mmol) in Ethanol (6 ml) wird auf 60°C erhitzt. Eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (0,707 g, 3,73 mmol) in 5,0 N Chlorwasserstoffsaure (6 ml) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 16 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt, 30 ml an 5,0 N Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben und das Gemisch wird in einen Gefrierschrank für 16 Stunden gegeben. Das Produkt fällt aus der Lösung aus und wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird mit 5,0 N Chlorwasserstoffsäure unter Bildung von 0,365 g der Titelverbindung (1,19 mmol, 96% Ausbeute) als gelber amorpher Feststoff gewaschen. Massenspektrum (m/e): 270 (M+1).
  • Beispiel 32
  • 2-Amino-5-cyclopropylbenzonitril
    Figure 00570003
  • Es werden 2-Amino-5-brombenzonitril (1,76 g, 8,95 mmol), Cyclopropylborsäure (1,0 g, 11,64 mmol), Tricyclohexylphosphin (0,251 g, 0,89 mmol) und Kaliumphosphat (6,65 g, 31,26 mmol) in einem Gemisch aus Toluol (40 ml) und Wasser (2 ml) vereinigt und das Gemisch wird für 10 Minuten gerührt. Palladiumacetat (0,101 g, 0,45 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird auf 100°C erhitzt. Nach 3 Stunden werden weiteres Tricyclohexylphosphin (0,251 g, 0,89 mmol) und Palladiumacetat (0,101 g, 0,45 mmol) zugegeben. Nach weiteren 3 Stunden bei 100°C werden 20 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mittels Blitzchromatographie und Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 100% Hexan und bis 70% Hexan : 30% Ethylacetat unter Bildung von 0,988 g der Titelverbindung (6,24 mmol, 70% Ausbeute) als klares gelbes Öl gereinigt. Massenspektrum (m/e): 159 (M+1).
  • Beispiel 33
  • 5-Cyclopropyl-2-(5-fluor-2-nitrophenylamino)benzonitril
    Figure 00580001
  • Eine Lösung aus 2-Amino-5-cyclopropylbenzonitril (0,980 g, 6,16 mmol) wird mit 2,4-Difluor-1-nitrobenzol (0,676 g, 6,16 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (0,517 g, 12,33 mmol) in DMSO (12 ml) für 18 Stunden auf 55°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann werden etwa 150 ml Eiswasser zugegeben und das Gemisch wird für eine Stunde gerührt. Die Titelverbindung fällt aus und wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird mittels einer Blitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 100% Hexan und bis 70% Hexan : 30% Ethylacetat unter Bildung von 0,452 g (1,51 mmol, 25% Ausbeute) der Titelverbindung als gelber amorpher Feststoff gereinigt. Massenspektrum (m/e): 298 (M+1).
  • Beispiel 34
  • 2-Cyclopropyl-7-fluor-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00580002
  • Eine Lösung aus 5-Cyclopropyl-2-(5-fluor-2-nitrophenylamino)benzonitril (0,447 g, 1,50 mmol) in Ethanol (7 ml) wird auf 60°C erhitzt. Eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (0,855 g, 4,51 mmol) in 5,0 N Chlorwasserstoffsaure (7 ml) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt, 25 ml an 5,0 N Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben und das Gemisch wird für 16 Stunden in einen Gefrierschrank gegeben. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtration aus der Lösung gesammelt. Der Feststoff wird mit 5,0 N Chlorwasserstoffsaure unter Bildung von 0,277 g der Titelverbindung (0,91 mmol, 61% Ausbeute) als gelber amorpher Feststoff gewaschen. Massenspektrum (m/e): 268 (M+1).
  • Beispiel 35
  • 2-(4,5-Difluor-2-nitrophenylamino)-5-trilfuormethylbenzonitril
    Figure 00590001
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-5-trifluormethylbenzonitril (1,0 g, 5,74 mmol) wird mit 4,5-Difluor-2-nitrophenylamin (1,09 g, 5,74 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (0,48 g, 11,49 mmol) in DMSO (12 ml) für 16 Stunden auf 55°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann werden etwa 150 ml Eiswasser zugegeben und das Gemisch wird für eine Stunde gerührt. Es wird mit drei 200 ml Portionen an Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird eingedampft. Der Rückstand wird mittels Blitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 100% Hexan und bis 70% Hexan : 30% Ethylacetat unter Bildung von 0,995 g (2,90 mmol, 50% Ausbeute) der Titelverbindung als gelber amorpher Feststoff gereinigt. Massenspektrum (m/e): 344 (M+1).
  • Beispiel 36
  • 7,8-Difluor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00590002
  • Eine Lösung aus 2-(4,5-Difluor-2-nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril (0,995 g, 2,90 mmol) in Ethanol (15 ml) wird auf 60°C erhitzt. Hierzu wird eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (1,65 g, 8,70 mmol) in 5,0 N Chlorwasserstoffsaure (15 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt, 30 ml an 5,0 N Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben und das Gemisch wird in einen Gefrierschrank für 16 Stunden gegeben. Das ausgefallene Produkt wird aus der Lösung durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird mit 5,0 N Chlorwasserstoffsäure unter Bildung von 0,648 g der Titelverbindung (1,85 mmol, 64% Ausbeute) als gelber amorpher Feststoff gewaschen. Massenspektrum (m/e): 314 (M+1).
  • Beispiel 37
  • 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-methylbenzonitril
    Figure 00600001
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-5-methylbenzonitril (20 g, 14,80 mmol) wird mit 4-Chlor-2-nitrophenylamin (2,5 g, 14,80 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (1,24 g, 29,60 mmol) in DMSO (30 ml) für 14 Stunden auf 55°C erhitzt. Weitere 0,61 g (14,80 mmol) an Lithiumhydroxidmonohydrat werden zugegeben und das Erhitzen wird auf 70°C gesteigert, und für weitere 14 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und in ein Gemisch aus 100 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat gegossen. Es wird mit drei 200 ml Portionen an Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird eingedampft. Der Rückstand wird mittels Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von 90% Hexan : 10% Ethylacetat bis zu 40% Hexan : 60% Ethylacetat unter Bildung von 1,63 g (5,67 mmol, 38% Ausbeute) der Titelverbindung als rot-oranger amorpher Feststoff gereinigt: Massenspektrum (m/e): 288 (M+1).
  • Beispiel 38
  • 8-Chlor-2-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00600002
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-methylbenzonitril (1,63 g, 6,44 mmol) in Ethanol (25 ml) wird auf 60°C erhitzt. Hierzu wird eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (3,22 g, 17,00 mmol) in 5,0 N Chlorwasserstoffsaure (25 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in einen Gefrierschrank für 16 Stunden gegeben. Das ausgefallene Produkt wird aus der Lösung durch Filtration unter Bildung von 1,325 g der Titelverbindung (4,50 mmol, 80% Ausbeute) als gelber amorpher Feststoff gewaschen. Massenspektrum (m/e): 258 (M+1).
  • Beispiel 39
  • 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-isopropylbenzonitril
    Figure 00610001
  • 1,4-Dichlor-2-nitrobenzol (0,513 g, 2,67 mmol), 2-Amino-5-isopropylbenzonitril (0,514 g, 3,21 mmol), Kaliumcarbonat (0,754 g, 5,45 mmol) und feines granuläres Kupfer (0,031 g, 0,48 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) werden vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird für 16 Stunden auf 160°C erhitzt und auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und dreimal mit 50 ml Wasser und einmal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von 90% Hexan : 10% Ethylacetat und bis 85% Hexan : 15% Ethylacetat unter Bildung von 0,316 g (1,00 mmol, 37% Ausbeute) der Titelverbindung als oranger amorpher Feststoff gereinigt: Massenspektrum (m/e): 316 (M+1).
  • Beispiel 40
  • 8-Chlor-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00610002
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-isopropylbenzonitril (0,313 g, 0,99 mmol) in Ethanol (6 ml) wird auf 60°C erhitzt. Hierzu wird eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (0,752 g, 3,96 mmol) in 5,0 N Chlorwasserstoffsäure (6 ml) gegeben und das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in einen Gefrierschrank für 16 Stunden gegeben. Das ausgefallene Produkt wird aus der Lösung durch Filtration unter Bildung von 0,316 g der Titelverbindung (0,98 mmol, 99% Ausbeute) als gelber amorpher Feststoff gewaschen. Massenspektrum (m/e): 286 (M+1).
  • Beispiel 41
  • 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril
    Figure 00620001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 39 ähnlich ist, aber unter Verwendung von 4-Chlor-2-nitrophenylamin (6,4 g, 37,3 mmol), 2-Fluor-5-trifluormethylbenzonitril (7,05 g, 37,3 mol) werden 12,03 g der Titelverbindung (95% Ausbeute) als amorpher gelber Feststoff erhalten. Das Produkt kann wie es ist ohne weitere Reinigung verwendet werden: Massenspektrum (m/e): 342 (M+1).
  • Beispiel 42
  • 8-Chlor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid
    Figure 00620002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 40 ähnlich ist, aber unter Verwendung von 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-trifluormethylbenzonitril (12,03 g, 35,2 mmol) werden 8,4 g der Titelverbindung (68% Ausbeute) als amorpher gelber Feststoff erhalten. Massenspektrum (m/e): 313 (M+1).
  • Beispiel 43
  • 2-(5-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-methylthiophen-3-carbonitril
    Figure 00620003
  • 2-Amino-5-methylthiophen-3-carbonitril (10,0 g, 72,4 mmol) und 2,4-Difluor-1-nitrobenzol (8,00 ml, 73,0 mmol) werden zu DMSO (130 ml) gegeben und unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur gerührt. Lithiumhydroxidmonohydrat (6,10 g, 145 mmol) wird in einer Portion zugegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 18 Stunden wird entionisiertes Wasser (390 ml) tropfenweise bei 10-20°C zugegeben. Der pH wird mit konzentrierter HCl (~6 ml) auf pH 7-8 eingestellt und für 4 Stunden gerührt. Das rohe Produkt wird filtriert und mit 3:1/Wasser : DMSO und dann Wasser gewaschen. Es wird bei 50°C zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Es wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid unter Bildung von 10,3 g (62%) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,83 (bs, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 2,53 (s, 3H). HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C12H8FN3O2S 300,0219, gefunden 300,0219.
  • Beispiel 44
  • 6-Fluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
    Figure 00630001
  • 2-(5-Fluor-2-nitrophenylamino)-5-methylthiophen-3-carbonitril (113 g, 0,408 mol) wird als eine Suspension in EtOH (1,1 l bei Umgebungstemperatur gerührt. Wässriges 6 N HCl (1,1 l) und Zinn(II)chlorid (232 g, 1,22 mol) werden unter Rühren zugegeben. Es wird am milden Rückfluss (85°C) für 3-4 Stunden erhitzt und kann dann sich dann auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das rohe Produkt wird filtriert und mit 1:1EtOH : 6 N HCl, dann entionisiertem Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Das rohe Produkt (139 g) wird als eine Suspension in wässrigem 1 N HCl (6 l) am milden Rückfluss (95°C) für 2 Stunden gerührt und kann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Produkt wird filtriert und mit 1 N HCl und Wasser gewaschen und bei 50°C unter Bildung von 101 g (87%) der Titelverbindung getrocknet.
    1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,33 (bs, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,16 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 2,28 (s, 3H).
    HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C12H11ClFN3S 248,0658, gefunden 248,0657.
  • Beispiel 45
  • 6-Fluor-2-methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-on
    Figure 00630002
  • 6-Fluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (82,5 g, 0,291 mol) wird als eine Suspension in entionisiertem Wasser (2475 ml) bei Umgebungstemperatur gerührt. EtOH (830 ml) wird zugegeben und für 15 Minuten gerührt. Kaliumcarbonat (301 g, 2,18 mol) wird unter Rühren zugegeben und am milden Rückfluss (80-85°C) für 3-4 Tage erhitzt. Es kann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Produkt wird filtriert und mit 3:1/Wasser : EtOH und dann Wasser gewaschen. Der Feststoff wird bei 50-60°C unter Bildung von 55,2 g (76%) der Titelverbindung getrocknet.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (bs, 1H), 9,00 (bs, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,60 (m, 2H), 2,24 (s, 3H).
    HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C12H9FN2OS 249,0498, gefunden 249,0488.
  • Beispiel 46
  • 6-Fluor-2-methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-thion
    Figure 00630003
  • 6-Fluor-2-methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-on (65,2 g, 0,263 mol) und 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-[1,3,2,4]dithiadiphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson's Reagenz, 63,7 g, 0,157 mol) werden zu 1,2-Dichlorethan (DCE, 3500 ml) unter Rühren gegeben. Es wird am milden Rückfluss (80-83°C) für 30 Minuten erhitzt und kann dann auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Produkt wird filtriert und mit DCE gewaschen. Es wird bei 50-60°C unter Bildung von 61,9 g (89%) der Titelverbindung gewaschen.
    1H NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ 10,98 (bs, 1H), 8,87 (bs, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 2,22 (s, 3H).
    HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C123H9FN2S2 265,0269, gefunden 265,0276.
  • Beispiel 47
  • 6-Fluor-2-methyl-10-methylsulfanyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 00640001
  • 6-Fluor-2-methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-thion (61,5 g, 0,233 mol) und DMF (310 ml) werden unter Stickstoff für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Pulverisiertes Kaliumcarbonat (67,7 g, 0,490 mol) wird zugegeben und für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Jodmethan (22 ml, 0,35 mol) wird zugegeben und für 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird auf 0-5°C gekühlt und entionisiertes Wasser (150 ml) wird tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wird. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird mit Kochsalzlösung viermal gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 74,0 g des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit 2:1 Methylenchlorid : Heptan, dann Methylenchlorid ergibt 55,0 g (85%) der Titelverbindung.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (bs, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,44 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
    HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C13H11FN2S2 279,0426, gefunden 279,0416.
  • Beispiel 48
  • 5-Amino-2-methyl-thiazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00640002
  • Acetoamidocyanoacetat (1000 g, 5,88 mol) wird zu einem 22 l Dreihalsrundbodenkolben gegeben, der mit einem Rückflusskühler, einem Thermometer, einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, und Toluol (12 l) wird zugegeben. Zu dieser Suspension wird bei RT Lawesson's Reagenz (11,8 g, 2,93 mol) gegeben. Die entstehende gelbe Aufschlämmung wird bei 70°C für 16 h gerührt und auf RT gekühlt. Die obere gelbe Lösung wird von dem gummiartigen Material auf dem Boden des Kolbens in einen Trenntrichter abgegossen. 1 N HCl Lösung (2,5 l) und TBEA (2,5 l) werden zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Nach 15 min wird die biphasische Lösung in die Toluollösung in dem Trichter vereinigt. Das gummiartige Material kann in dem Kolben zurückbleiben. Das obige Verfahren wird wiederholt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Lösung wird mit 1 N HCl (2 × 2,5 l) gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird vereinigt und mit 2 N KOH Lösung basisch gemacht. Ethylacetat (3 × 4 l) wird zugegeben und das Produkt wird extrahiert. Die organische Phase wird vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 552 g als blassgelber Feststoff eingedampft. Der restliche Gummi wird in Methanol (1 l) gelöst und zur Trockne eingedampft. MTBE (2,5 l) und 1 N HCl (4 l) werden zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Nach 15 min wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige wird mit 2 N KOH Lösung basisch gemacht. Das Produkt wird mit Ethylacetat (2 × 2 l) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 165 g als blassgelber Feststoff eingedampft. (Gesamt: 717g, 65%).
    Massenspektrum (m/e): 187 (M+1)
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1,21 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 7,21 (bs, 2H).
    13C NMR 75 MHz, DMSO-ppm): δ 15,1, 19,2, 59,8, 119,3, 145,6, 161,7, 164,1. Formel: C7H10N2O2S.
  • Beispiel 49
  • 2-Methyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonsäure-ethylester
    Figure 00650001
  • Eine Lösung aus Ethyl-5-amino-2-methylthiazol-4-carboxylat (120 g, 645 mmol) und 2-Fluornitrobenzol (68 ml, 645 mmol) in Dimethylsulfoxid (1 l) wird zu einem 2 l Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Thermometer und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, gegeben. Lithiumhydroxidmonohydrat (54 g, 1290 mmol) wird zu der Lösung gegeben und bei 50°C für 3 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Die purpurfarbene Lösung wird gekühlt und in Eiswasser gegossen, wo sie für eine Stunde rühren kann, wird filtriert und mit Wasser gewaschen und bei 50°C unter verringertem Druck unter Bildung von 190 g (96%) als oranger Feststoff getrocknet.
    Massenspektrum (m/e): 308 (M+1).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 1,25 (tr, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 11,42 (s, 1H, NH).
    13C NMR (75 MHz, DMSO, ppm): δ 24,4, 29,2, 71,2, 127,8, 132,5, 132,8, 137,8, 146,5, 147,0, 147,5, 160,2, 161,5, 173,7. Formel: C13H3N3O4S.
  • Beispiel 50
  • 2-Methyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonsäureamid
    Figure 00660001
  • Ethyl-2-methyl-5-(2-nitroanilino)thiazol-4-carboxylat (80 g, 260 mmol) und Formamid (52 ml, 1,3 mol) werden in DMF (200 ml) vereinigt und bei 105°C erhitzt, wobei zu dieser Zeit die gelbe Aufschlämmung zu einer dunklen Lösung wird. Zu diesem Reaktionsgemisch wird bei 105°C tropfenweise 25% Natriummethoxid in Methanol (40 ml, 182,4 mmol) für einen Zeitraum von 45 min gegeben und es wird auf 115°C erhitzt und das Rühren wird für 60 h fortgesetzt. Die Reaktion wird auf RT gekühlt und in eine kalte gesättigte NaHCO3 Lösung gegossen. Die entstehende Aufschlämmung wird für 1 h gerührt, filtriert und der Feststoff wird mit DMF/H2O (2:1) gewaschen. Es wird in einem Vakuumofen unter Bildung eines dunkelbraunen Feststoffs (62 g, 86%) getrocknet. Eine weiterer Ansatz der von 100 g Ethyl-2-methyl-5-(2-nitroanilino)thiazol-4-carboxylat ausgeht, ergibt 82 g (90%) des rohen Produkts.
    Massenspektrum (m/e): 279 (M+1)
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 2,5 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 12,18 (s, 1H).
    13C NMR (75 MHz, DMSO, ppm): δ 19,4, 116,8, 121,7, 127,3, 129,9, 136,3, 137,0, 137,8, 145,6, 151,2, 166,1.
    Formel: C11H10N4O3S.
  • Beispiel 51
  • 2-Methyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonitril
    Figure 00660002
  • Es werden 2-Methyl-5-(2-nitroanilino)thiazol-4-carbonsäureamid (60 g, 215 mmol) und Toluol vereinigt und POCl3 (40 ml, 430 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 2,5 Stunden wird auf 0°C gekühlt. Gesättigte NaHCO3 Lösung wird zum Abstoppen des extra POCl3 (Vorsicht !) zugegeben, bis die wässrige Phase einen pH um 8 erreicht. Ethylacetat (2 × 2 l) wird zur Extraktion des Produkts zugegeben. Die organische Phase wird vereinigt und mit Kochsalzlösung (2 × 1 l) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Bildung eines rötlichen Feststoffs eingedampft, der mit 25% Ethylacetat in Hexan unter Bildung eines rötlichen Feststoffs (36 g) behandelt wird. Das Filtrat wird auf die Hälfte des Volumens unter Bildung eines zweiten Ansatzes der Verbindung (3,2 g) eingedampft. Gesamtausbeute (39,2 g, 70%): Massenspektrum (m/e): 261 (M+1).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2,70 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,78 (s, 1H).
    13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 20,4, 113,1, 116,2, 118,7, 121,2, 127,0, 134,9, 136,6, 140,0, 148,6, 161,5. Formel: C11H8N4O2S
  • Beispiel 52
  • 2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
    Figure 00670001
  • Eine Suspension aus 2-Methyl-5-(2-nitroanilino)thiazol-4-nitril (36 g, 138,5 mmol) in Isopropanol (400 ml) wird in einem 2,0 Liter Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Thermometer und einem magnetischen Rührstab ausgestattet ist vereinigt und unter Rühren auf 65°C (orange Lösung) erhitzt. Zinn(II)chloridhydrat (78,7 g, 415,4 mmol) in Chlorwasserstoffsäure (400 ml, 5 M) wird zugegeben und die entstehende Lösung wird am Rückfluss erhitzt. Nach 2,5 h wird die Reaktion auf 15°C gekühlt, die Suspension wird filtriert, mit IsopropanolWasser (2:1) gewaschen und bei 50°C unter verringertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs (36,7 g) getrocknet. Das Filtrat wird zu etwa 200 ml unter Bildung einer gelben Aufschlämmung eingedampft. Die Aufschlämmung wird wieder filtriert und bei 50°C unter verringertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs (10 g) getrocknet. Der Feststoff wird vereinigt und in 1 N HCl (700 ml) suspendiert und am Rückfluss für 20 min erhitzt und auf 15°C gekühlt. Die entstehende gelbe Aufschlämmung wird filtriert und bei 50°C unter verringertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs (32,4 g, 88%) getrocknet. Massenspektrum (m/e): 231 (M+1).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2,5 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,02 (t, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
    13C NMR (75 MHz, DMSO, ppm): δ 19,6, 120,1, 120,8, 123,6, 125,8, 127,8, 129,2, 137,6, 154,4, 159,3, 160,4. Formel C11H11N4S.
  • Beispiel 53
  • N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-yl)propionamid
    Figure 00670002
  • 2-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion (5,7 g, 30,0 mmol) und Triethylamin (3,33 g, 33,0 mmol) werden in 120 ml DMF vereinigt und Propionylchlorid wird tropfenweise bei RT zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird DMF unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wird in einem gemischten Lösemittel (CHCl3/i-PrOH = 3/1, 400 ml) suspendiert. Es wird ein nicht ganz weißer Feststoff mittels Unterdruckfiltration unter Bildung der Titelverbindung gesammelt. Das Filtrat wird mit NaHCO3 (gesättigt 2 × 100 ml) gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das organische Lösemittel wird zu einem Rückstand runterkonzentriert, mit Ether behandelt und der Feststoff wird gesammelt: Massenspektrum (APCI) (m/e): 248,1 (M+1).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,70 (s, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,23-7,15 (m, 4H), 4,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,27 (q, 2 , J = 8,0 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 8,0 Hz).
  • Beispiel 54
  • N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)butyramid
    Figure 00680001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 53 ähnlich ist, aber unter Verwendung von 3-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)dion (4,0 g, 20,9 mmol), Butyrylchlorid (2,45 g, 23,0 mmol) und einem Stehen bei RT über Nacht wird die Titelverbindung (4,16 g, Ausbeute 76%) erhalten.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,70 (s, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24-7,15 (m, 4H), 4,74 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,24 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,51-1,43 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 55
  • N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-yl)oxalaminsäureethylester
    Figure 00680002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 53 ähnlich ist, aber unter Verwendung von 3-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)dion (1,91 g, 10,0 mmol) und Ethyloxalylchlorid (1,50 g, 11,0 mmol) und einem Stehen bei RT über Nacht wird die Titelverbindung (1,54 g, 76%) als nicht ganz weißer Feststoff erhalten.
    Massenspektrum (APCI) (m/e): 292,11 (M+1).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (s, 2H), 8,32 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,29-7,17 (m, 4H), 4,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
  • Beispiel 56
  • 2-Ethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-thion
    Figure 00680003
  • Es werden N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)propionamid (3,7 g, 15,0 mmol) und Lawesson's Reagenz (9,09 g, 22,5 mmol) in 225 ml an 1,2-Dichlorethan vereinigt und am Rückfluss unter N2 erhitzt. Nach dem Erhitzen am Rückfluss über Nacht wird die Reaktion auf RT gekühlt, der orange Feststoff wird mittels Unterdruckfiltration gesammelt und unter Vakuum unter Bildung von 3,3 g des rohen Materials getrocknet. Das rohe Material (1,0 g) wird genommen, mit Lawesson's Reagenz (0,75 g) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) gemischt, am Rückfluss über Nacht erhitzt, auf RT gekühlt und der orange-rote Feststoff wird mittels Unterdruckfiltration unter Bildung der Titelverbindung gesammelt. Das verbleibende Zwischenprodukt wird ähnlich unter Bildung der zusätzlichen Titelverbindung (23 g) behandelt:
    Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): 261,8 (M+1), 260,0 (M-1).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,00-6,91 (m, 3H), 6,79-6,70 (m, 1H), 2,73 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 57
  • 2-Propyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion
    Figure 00690001
  • Es werden N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-yl)butyramid (2,3 g, 8,80 mmol) und Lawesson's Reagenz (4,45 g, 11,0 mmol) in 70 ml an 1,2-Dichlorethan vereinigt und unter N2 am Rückfluss erhitzt. Nach 1,5 Stunden wird die Reaktion auf RT gekühlt, der rötliche Feststoff wird durch Unterdruckfiltration gesammelt:
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,78-6,75 (m, 1H), 2,68 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,64-1,56 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
  • Beispiel 58
  • 10-Thioxo-9,10-dihydro-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-2-carbonsäureethylester
    Figure 00690002
  • Es werden N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-yl)oxalaminsäureethylester (0,73 g, 2,5 mmol) und Lawesson's Reagenz (1,52 g, 3,75 mmol) in 25 ml Toluol vereinigt und unter N2 am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erhitzen über Nacht wird die Reaktion auf RT gekühlt, der orange Feststoff wird durch Unterdruckfiltration unter Bildung des rohen Produkts gesammelt und eine Reinigung durch Blitzchromatographie ergibt die Titelverbindung:
    Massenspektrum (APCI) (m/e): 306,0 (M+1).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,24 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,05-6,96 (m, 3H), 6,78-6,76 (m, 1H), 4,32 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 59
  • Pentansäure-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)amid
    Figure 00700001
  • Valerylchlorid (3,92 ml, 33,0 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 3-Amino-1,5-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion (5,74 g, 30,0 mmol) und Triethylamin (4,60 ml, 33,0 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (123 ml) gegeben und gerührt. Nach 6 Stunden wird unter verringertem Druck zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand wird in einer Lösung aus Isopropanol : Chloroform (1:3, 500 ml) rekonstituiert. Es wird über Nacht unter Bildung eines Feststoffs gerührt und der Feststoff wird durch Unterdruckfiltration isoliert und der Feststoff wird mit Dichlormethan gewaschen. Der Feststoff wird bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden unter Bildung der Titelverbindung vakuumgetrocknet. Das Filtrat wird mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat (2 × 200 ml) gewaschen und das Extraktionsgemisch wird unter Entfernung des Salzes in den Waschschritten entfernt. Die organische Phase wird getrennt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen. Die wässrige Bicarbonatphase wird mit Dichlormethan rückextrahiert. Alle organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether behandelt, der entstehende Feststoff wird filtriert und mit Diethylether gewaschen, was 2 × wiederholt wird. Der Feststoff wird bei Umgebungstemperatur unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Massenspektrum (APCI, m/e): 276 (M+1).
    NMR (1H , 300 MHz, DMSO-d6): δ 10,68 (s, 2H), 8,23 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (m, 4H), 4,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 60
  • 2-Butyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion
    Figure 00700002
  • Pentansäure-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)amid (4,13 g, 15,0 mmol) und Lawesson's Reagenz (9,10 g, 22,5 mmol) werden in wasserfreiem Dichlorethan (250 ml) vereinigt, auf 85°C erhitzt und gerührt. Nach 16 h wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, der Reaktionsfeststoff wird durch Unterdruckfiltration gesammelt und der Feststoff wird bei Umgebungstemperatur unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet:
    Massenspektrum (APCI, m/e): 290 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 62
  • N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid
    Figure 00710001
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (7,67 g, 40,0 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (0,244 g, 2,00 mmol) werden zu einer Lösung aus 3-Amino-1,5-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion (7,65 g, 40,0 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Die Feststoffe werden in der Reaktion mit wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml) gewaschen und die Reaktion wird auf 0°C in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Mittels einer Spritze wird Trifluoressigsäure (3,08 ml, 40,0 mmol) zugegeben. Nach 10 Minuten wird das Kühlen entfernt und nach 5,5 Stunden bei Umgebungstemperatur werden zusätzliche 0,2 Äquivalente an 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,53 g) und Trifluoressigsäure (0,62 ml) zugegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach einer Übernachtperiode wird unter verringertem Druck unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird in Isopropanol : Chloroform (1:3, 20 ml) rekonstituiert und 5 Minuten gehalten. Der durch Unterdruck gebildete Feststoff wird gesammelt, mit Isopropanol : Chloroform (3:1) gewaschen und bei Umgebungstemperatur unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Das Filtrat wird filtriert, das den ausgefallenen Feststoff enthält und dieser Feststoff wird bei Umgebungstemperatur unter Vakuum unter Bildung eines zweiten Kristallisats der Titelverbindung getrocknet:
    Massenspektrum (ES neg., m/e): 286,0 (M-1)
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 2H), 9,42 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,29-7,15 (m, 4H), 4,91 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
  • Beispiel 63
  • 2-Trifluormethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion
    Figure 00710002
  • N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid (3,02 g, 10,5 mmol) wird mit Lawesson's Reagenz, [2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid], (6,38 g, 15,8 mmol) in wasserfreiem Toluol (60 ml) am Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach 16 Stunden wird gekühlt und für wenige Stunden gerührt. Der Reaktionsfeststoff wird durch Unterdruckfiltration gesammelt, mit einer kleinen Menge an Toluol gewaschen und bei 40°C für wenige Stunden unter Bildung des rohen Produkts (3,6 g) getrocknet. Das Material wird auf Silicagel 60 adsorbiert und durch Blitzchromatographie unter Elution mit einer Lösung aus 35% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert und das Produkt wird bei 54°C unter Vakuum für 4,5 Stunden unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
    Massenspektrum (APCI, m/e): 302 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6): δ 11,39 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,77 (m, 1H).
  • Beispiel 64
  • N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)-2,2-difluoracetamid
    Figure 00720001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 62 und unter Verwendung von 3-Amino-1,5-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion und Difluoressigsäure und unter Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur nach der Zugabe der Säure und Waschen des Reaktionsfeststoffs mit Dichlormethan an Stelle von Isopropanol : Chloroform (3:1) wird die Titelverbindung erhalten.
    Massenspektrum (APCI, m/e): 270 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6): δ 10,88 (s, 2H), 9,13 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,29-7,13 (m, 4H), 6,49 (t, 1H, 2J(H,F) = 53,7 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 6,9 Hz).
  • Beispiel 65
  • 2-Difluormethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion
    Figure 00720002
  • N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)-2,2-difluoracetamid (3,0 g, 11,1 mmol) wird mit Lawesson's Reagenz, (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid], (6,8 g, 16,7 mmol) in wasserfreiem Toluol (60 ml) vereinigt, auf 100°C erhitzt und gerührt. Nach 20 Stunden wird gekühlt, und der Reaktionsfeststoff wird durch Unterdruckfiltration gesammelt und mit einer kleinen Menge Dichlormethan gewaschen. Der Feststoff wird mit dem Filtrat, das das Produkt enthält, vereinigt und Methanol und Acetonitril werden zugegeben. Das unlösliche Material wird abfiltriert, das Filtrat wird auf Silicagel 60 adsorbiert und eine Vorsäule wird gemacht. Das Material wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Hexan gereinigt und dann mit einem Gradienten aus Hexan : Ethylacetat (0-35% über 55 Minuten). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden zu einem Feststoff vereinigt, in Hexan behandelt, filtriert und der filtrierte Feststoff wird wieder durch Blitzchromatographie unter Elution mit Isopropylacetat: Chloroform filtriert. Der ausgefällte Feststoff wird aus einer gemischten Fraktion unter Bildung der Titelverbindung filtriert. Die reinen Fraktionen werden unter verringertem Druck vereinigt und unter Bildung einer zusätzlichen Titelverbindung konzentriert. Das gemischte Material wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Isopropylacetat : Chloroform (2%-5% Isopropylacetat in Chloroform über 61 Minuten) gereinigt und kombiniert und die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter verringertem Druck zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wird in Hexan ultrabeschallt und filtriert. Der filtrierte Feststoff wird in Chloroform: Hexan (1:1) ultrabeschallt und unter Bildung der Titelverbindung filtriert:
    Massenspektrum (APCI, m/e): 284 (M+1)
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6): δ 11,28 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, 2J(H,F) = 54,3 Hz), 7,07-6,96 (m, 3H), 6,76 (m, 1H).
  • Beispiel 66
  • N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-yl)-4,4,4-trifluorbutyramid
    Figure 00730001
  • 3-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion (5,60 g, 29,3 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (6,75 g, 35,2 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (0,183 g, 1,5 mmol) werden in 100 ml DMF vereinigt und 4,4,4-Trifluorbuttersäure wird tropfenweise bei 0-5°C zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gerührt. Nach einer halben Stunde wird auf RT erwärmt. Nach dem Rühren über Nacht wird das gelöste DMF unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 200 ml gemischtem Lösemittel (CHCl3 : i-PrOH = 3:1) suspendiert. Der Feststoff wird mittels Vakuumfiltration unter Bildung der Titelverbindung (6,87 g, Ausbeute 74%) gesammelt.
    Massenspektrum (APCI) (m/e): 316,1 (M+1)
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,72 (s, 2H), 8,60 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,24-7,15 (m, 4H), 4,74 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,39-2,35 (m, 2H).
  • Beispiel 67
  • 2-(3,3,3-Trifluorpropyl)-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-thion
    Figure 00730002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 57 und unter Verwendung von N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-yl)-4,4,4-trifluorbutyramid (1,58 g, 5,0 mmol) und Lawesson's Reagenz (3,04 g, 7,5 mmol) wird die Titelverbindung erhalten:
    Massenspektrum (APCI) (m/e): 330,0 (M+1).
    NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,01 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,01-6,92 (m, 3H), 6,77-6,74 (m, 1H), 3,00 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,71-2,61 (m, 2H).
  • Beispiel 68
  • Cyclopentancarbonsäure-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-yl)amid
    Figure 00730003
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 53 und mittels 3-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)dion (7,0 g, 36,6 mmol), Cyclopentancarbonylchlorid (5,34 g, 40,3 mmol) und Triethylamin (4,07 g, 40,3 mmol) wird über Nacht bei RT die Titelverbindung (9,13 g, Ausbeute 87%) erhalten.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,70 (s, 2H), 8,11 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,24-7,15 (m, 4H), 4,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,96-2,87 (m, 1H), 1,74-1,45 (m, 8H).
  • Beispiel 69
  • 2-Cyclopentyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-thion
    Figure 00740001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 57 werden Cyclopentancarbonsäure-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazapin-3-yl)amid (1,90 g, 6,6 mmol) und Lawesson's Reagenz (4,01 g, 9,9 mmol) in 120 ml an 1,2-Dichloridethan vereinigt und am Rückfluss unter N2 erhitzt. Die Reaktion wird auf RT gekühlt wird, nach 4 Stunden werden 1,56 g oranger Feststoff mittels Unterdruckfiltration gesammelt, Ausbeute 78%.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,78-6,76 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,7-1,55 (m, 6H).
  • Beispiel 70
  • Cyanoisobutyrylaminoessigsäureethylester
    Figure 00740002
  • Wässriges gesättigtes Natriumbicarbonat (560 ml) wird mit entionisiertem Wasser (700 ml) verdünnt und die Lösung wird unter Zugabe von portionsweise Ethylcyanoglyoxylat-2-oxim (70,0 g, 493 mmol) gerührt (Anmerkung: Es wird etwas Entgasen und eine leichte Endothermie beobachtet). Natriumdithionit (238 g, 1,37 mol, 2,8 Äquivalente) wird portionsweise zugegeben und bei RT gerührt. Nach 2,5-3 Stunden wird die Lösung mit Natriumclorid (400 g) gesättigt, während dieser Zeit wird die Reaktion durch TLC (EtOAc, I2 Färbung) verfolgt und das Produkt wird mit CH2Cl2 (1 × 500 ml, 3 × 250 ml) extrahiert, wobei sichergestellt wird, dass festes NaCl während den Extraktionen sichtbar ist (weiteres wird wenn nötig zugegeben). Die organischen Phasen werden vereinigt, über (MgSO4) getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer bei geringer Badtemperatur (30-35°C) unter Bildung von 19,6 g (31%) des rohen Aminocyanoessigsäureethylesters konzentriert, der sofort in der nächsten Reaktion verwendet wird.
  • Eine Lösung aus Aminocyanoessigsäueethylester (19,0 g, 148 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) wird unter N2 auf 0-5°C gekühlt. Pyridin (12,0 ml, 148 mmol) wird zugegeben, gefolgt von Isobuttersäureanhydrid (24,6 ml, 148 mmol). Die Reaktionslösung kann sich auf RT über Nacht erwärmen, bis sie gemäß TLC (ETOAc) vollständig ist. Die Lösung wird mit wässriger 1 N HCl, Wasser, wässrigem gesättigtem NaHCO3 und dann Kochsazlösung (150 ml jeweils) gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer zu einem Feststoff zur Trockne konzentriert. Der Feststoff wird mit Et2O (500 ml) behandelt, filtriert und unter Bildung von 22,0 g (75%) der Titelverbindung getrocknet (50°C Vakuumofen).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 5,67 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 4,25-4,13 (m, 2H), 2,46 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 6,95 Hz), 1,03 (d, 6H, J = 6,95 Hz). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,51, 164,13, 115,60, 62,33, 44,07, 33,29, 18,93, 18,86, 13,74.
    IR (CHCl3) 3425, 3028, 2975, 2933, 2905, 2874, 1757, 1687, 1492, 1370, 1284, 1189 cm–1. HRMS (FAB+) m/z berechnet für C9H15N2O3 (M+H) 199,1083, gefunden 199,1075.
  • Beispiel 71
  • Cyanoisobutyrylaminoessigsäureethylester
    Figure 00750001
  • Ethylcyanoglyoxylat-2-oxim (20,0 g, 141 mmol) und 5% Pt/C (2,0 g, 10 Gewichtsprozentbeladung) in Essigsäure (120 ml) und EtOAc (60 ml) werden vereinigt und unter 40 psi H2 über Nacht hydriert, bis die Reaktion gemäß TLC (5:1/Heptan : EtOAc, I2 Färbung) vollständig ist. Der verbrauchte Katalysator wird mittels partiellem Vakuum durch ein Glasfiberpapier filtriert und mit HOAc/EtOAc gewaschen, während der Kuchen austrocknen kann. Das Filtrat wird im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer zu einem Öl konzentriert, wobei 25,5 g (96%) des rohen Aminocyanoessigsäureethylesters als HOAc Salz zurückbleiben. Eine Portion (13,0 g) des HOAc Salzes wird zwischen EtOAc (70 ml) und Wasser (35 ml) aufgeteilt. Die biphasische Lösung wird gerührt und es wird tropfenweise wässriges 5 N NaOH (16,5 ml) zum Einstellen des pH auf 8,0-8,2 zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit weiterem EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wird vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer bei niedriger Radtemperatur (30-35°C) unter Bildung von 5,68 g (65%) des rohen Aminocyanoessigsäureethylesters konzentriert, der sofort in der nächsten Reaktion verwendet wird.
  • Eine Lösung des rohen Aminocyanoessigsäureethylesters (5,68 g, 44,3 mmol) in CH2Cl2 (60 ml) wird unter N2 auf 0-5°C gekühlt. Pyridin (3,60 ml, 44,5 mmol) gefolgt von Isobuttersäureanhydrid (7,40 ml, 44,6 mmol) wird zugegeben. Die Reaktionslösung kann sich auf RT über Nacht (18 h) erwärmen bis sie gemäß TLC (3:1EtOAc: Heptan, I2 Färbung, ein weiterer Fleck ist nötig, um zwischen SM und Unreinheit zu unterscheiden) vollständig ist. Die Lösung wird mit wässriger 1 N HCl, Wasser, wässrigem gesättigtem NaHCO3 und dann Kochsalzlösung (50 ml jeweils) gewaschen. Die organische Phase (MgSO4) wird getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wird mit Et2O (150 ml) behandelt, filtriert und unter Bildung von 4,33 g (49%) der Titelverbindung getrocknet (50°C Vakuumofen).
  • Beispiel 80
  • 5-Amino-2-isopropylthiazol-4-carbonsäurethylester
    Figure 00760001
  • Cyanoisobutyrylaminoessigsäureethylester (139 g, 701 mmol) wird mechanisch als eine Aufschlämmung in Toluol (1,4 l) bei RT unter N2 gerührt. Lawesson's Reagenz (170 g, 420 mmol, 0,6 Äquivalente) wird portionsweise zugegeben und die dicke Aufschlämmung wird auf 70°C erhitzt und für 12 Stunden gerührt, bis sie gemäß TLC (2:1/Heptan: THF) vollständig ist. Das Gemisch wird gekühlt und im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 353 g eines dicken gelben Öls zur Trockne konzentriert, das teilweise durch Silicagelkissen (1 kg Silicagel 60, 1,5 Volumina warmes 2:1/THF: Heptan als Verdünnungsmittel, 2:1/Heptan : THF als Eluent) gereinigt wird. Die das Produkt enthaltenden Filtrate werden vereinigt und im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 194 g des rohen Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wird in EtOAc (400 ml) bei 50-60°C unter Rühren gelöst und kann sich dann schrittweise auf RT abkühlen. Das Produkt fällt aus und wird unter Rühren für 30 Minuten auf 0-5°C gekühlt, durch Unterdruckfiltration isoliert, mit kaltem EtOAc (2 × 50 ml) gewaschen und dann in einem Vakuumofen bei 50°C unter Bildung einer ersten Kristallisats von 76,3 g (51%) der Titelverbindung getrocknet. Ein zweites Kristallisat von 17,6 g (12%) aus dem Filtrat nach der Konzentration im Vakuum und Silicagelchromatographie (1 kg Silicagel 60, 2:1 Heptan : THF) wird erhalten.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,23 (bs, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 6,95 Hz), 3,02 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 6,95 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,95 Hz).
    13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163,72, 160,08, 156,20, 118,08, 58,99, 32,27, 22,35 (2) 14,46.
    IR (CHCl3) 3483, 3347, 2975, 2933, 2868, 1668, 1582, 1530, 1494, 1464, 1409, 1382 cm–1.
    HRMS (ES) m/z berechnet für C9H14N2O2S 215,0854, gefunden 215,0842.
  • Beispiel 81
  • 2-Isopropyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00760002
  • Eine Lösung aus 5-Amino-2-isopropylthiazol-4-carbonsäureethylester (8,71 g, 40,6 mmol) und 2-Fluornitrobenzol (4,28 ml, 40,6 mmol) in DMSO (105 ml) wird vereinigt und bei RT unter N2 als LiOH (1,95 g, 81,4 mmol, 2,0 Äquivalente) oder LiOH Monohydrat (2 Äquivalente) in einer Portion zugegeben. Die Reaktion wird dunkel. Das Reaktionsgemisch wird für 3 h auf 55°C erhitzt, bis sie gemäß HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN : 0,1% TFA in Wasser, 233 nm, 1,0 ml/min) vollständig ist. Es wird über Nacht auf RT gekühlt, die Reaktion wird unter Rühren auf 0-5°C gekühlt während entionisiertes Wasser (315 ml) bei einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben wird, dass die Temperatur unter 20°C beträgt. Das Produkt fällt aus und die Reaktionsfarbe verändert sich von braun bis rostorange. Die Aufschlämmung wird für 3-4 h bei RT gerührt, durch Vakuum filtriert und mit minimal 3:1/H2O : DMSO ge waschen, in einem Vakuumofen bei 60°C unter Bildung von 12,4 g (91%) der Titelverbindung als oranger Feststoff gewaschen.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,52 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8,05 Hz), 7,80 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,36 (q, 2H, J = 7,32 Hz; 6,95 Hz), 3,23 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,34 (m, 9H).
    13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163,22, 161,85, 149,08, 136,99, 136,37, 136,10, 126,53, 126,48, 121,94, 117,05, 60,45, 32,47, 22,34(2), 14,24.
    IR (CHCl3) 2976, 2932, 2867, 1709, 1677, 1611, 1580, 1550, 1512, 1415, 1340 cm–1.
    HRMS (ES) M/z berechnet für C15H17N3O4S 336,1018, gefunden 336,1009.
  • Beispiel 82
  • 2-Isopropyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonsäureamid
    Figure 00770001
  • Eine Lösung aus 2-Isopropyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonsäureethylester (68,6 g, 204 mmol) wird unter N2 als eine Aufschlämmung in DMF (205 ml) gerührt. Formamid (32,4 ml, 816 mmol, 4,0 Äquivalente) wird in einer Portion zugegeben und die dicke rote Aufschlämmung wird auf 100°C erhitzt. Es bildet sich eine rote/purpurfarbene Lösung. Über 20-30 min wird 25% NaOMe in MeOH (32,6 ml, 143 mmol, 0,7 Äquivalente) tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wird auf 120°C erhöht und die dunkle Lösung wird bei 120°C über Nacht gerührt, bis sie gemäß HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN : 0,1% TFA in Wasser, 233 nm, 1,0 ml/min) vollständig ist (< 2% Me Ester + SM). Nach dem Kühlen der Reaktion auf RT wird wässriges 5% NH4Cl (410 ml) derartig zugegeben, dass die Temperatur unter 35°C bleibt, wobei nicht extern gekühlt wird. Das Produkt fällt aus, die Aufschlämmung wird auf 0-5°C gekühlt, durch Vakuumfiltration filtriert und in einem Vakuumofen bei 60°C unter Bildung von 52,7 g (84% Ausbeute) der rohen Titelverbindung als purpurfarbener Feststoff gekühlt, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Eine wässrige Aufarbeitung kann schlechte Emulsionenlangsame Trennungen ergeben:
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,78 (m, 2H), 7,59 (bs, 1H), 7,53 (bs, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,23 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,35 (d, 6H, J = 6,95 Hz).
    13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 165,53, 161,44, 144,58, 137,12, 136,31, 135,72, 128,90, 126,58, 121,08, 116,28, 32,32, 22,35(2):
    IR (CHCl3) 3520, 3400, 3004, 2967, 2925, 2866, 1658, 1611, 1578, 1513, 1427, 1342 cm–1:
    HRMS (ES) M/z berechnet für C13H14N4O3S1 329,0684, gefunden 329,0667.
  • Beispiel 83
  • 2-Isopropyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonitril
    Figure 00780001
  • Es werden 2-Isopropyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonsäureamid (47,5 g, 155 mmol) und 2-Dichlorethan (475 ml) vereinigt und bei RT unter N2 als dunkle Lösung gerührt. POCl3 (14,5 ml, 155 mmol) wird in die Lösung gegossen und die Reaktion wird am Rückfluss (80-83°C) für 2-3 h erhitzt, bis sie gemäß HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN : 0,1% TFA in Wasser, 233 nm, 1,0 ml/min) vollständig ist. Die Reaktion wird auf RT gekühlt und dann weiter auf 0-5°C gekühlt. Der pH wird durch die Zugabe von wässrigem 2 N NaOH (275 ml) bei einer derartigen Geschwindigkeit auf pH 8-9 eingestellt, dass die Temperatur unter 20°C beliebt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird vereinigt, mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zu einem dunklen Öl/festen Rückstand (40 g) konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelchromatographie (1200 g Silicagel 60, CH2Cl2) unter Bildung von 29,4 g (66%) der Titelverbindung als roter Feststoff gereinigt:
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (bs, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 6,95 Hz), 7,67 (dt, 1H, J = 7,32 Hz, 1,46 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 7,32, 1,10 Hz), 7,15 (dt, 1H, J = 6,95 Hz, 1,10 Hz), 3,26 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,33 (d, 6H, J = 6,95 Hz).
    13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 171,85, 150,83, 139,10, 136,22, 136,00, 126,05, 121,41, 118,64, 116,09, 113,73, 33,01, 22,07(2).
    IR (CHCl3) 3311, 3021, 2970, 2928, 2868, 2223, 1613, 1583, 1518, 1492, 1448, 1403, 1341 cm–1.
    HRMS (ES) M/z berechnet für C13H12N4O2S 289,0759, gefunden 289,0744.
  • Beispiel 84
  • 2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
    Figure 00780002
  • Es werden 2-Isopropyl-5-(2-nitrophenylamino)thiazol-4-carbonitril (35,1 g, 122 mmol) und IPA (525 ml) unter N2 vereinigt und bei 60°C zum Lösen erhitzt. Eine Lösung aus SnCl2 (70,0 g, 369 mmol, 3,0 Äquivalente) in wässrigem 5 M HCl (525 ml) wird tropfenweise über 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 1 h erhitzt (80-85°C), bis sie gemäß HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN : 0,1% TFA in Wasser, 233 nm, 1,0 ml/min) vollständig ist. Die Reaktion wird auf 50°C gekühlt. Der Großteil des Lösemittels wird im Vakuum entfernt. Der wässrige feste Rückstand (188 g) wird mit IPA (500 ml) behandelt und für wenige Minuten unter Bildung einer homogenen Aufschlämmung auf 60-70°C erhitzt. Die Aufschlämmung wird auf RT gekühlt und dann für 1-2 h auf 0-5°C. Das Produkt wird durch Vakuumfiltration isoliert und in einem Vakuumofen bei 60°C unter Bildung von 45,9 g (128%) des rohen Produkts getrocknet, das mit restlichen Zinn stark kontaminiert ist. Das rohe Produkt wird in wässrigem 1 N HCl (2,25 l) suspendiert und am Rückfluss (95°C) für 1 h erhitzt, während der Zeit sind die meisten Feststoffe gelöst. Es wird auf RT gekühlt, das Produkt wird durch Vakuumfiltration isoliert, mit wässrigem 1 N HCl gewaschen und in einem Vakuumofen bei 70°C unter Bildung von 34,5 g (97%) der Titelverbindung als gelboranger Feststoff getrocknet. Analytische Analyse: Sn (9,0%), H2O (1,2%).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (bs, 1H), 10,15 (bs, 1H), 8,94 (bs, 2H), 7,10-6,95 (m, 2H), 6,93-6,82 (m, 2H), 3,10 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
    13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 164,42, 159,24, 158,94, 137,01, 128,58, 127,111, 125,09, 122,87, 120,14, 119,23, 32,41, 21,98(2).
    IR (KBr) 3301, 3249, 2964, 1653, 1614, 1553, 1509 cm–1.
    HRMS (ES) M/z berechnet für C13H15N4S 259,1017 (M+-Cl), gefunden 259,1010.
  • Beispiel 85
  • Figure 00790001
  • Diethylketomalonat (50 g, 0,287 mol) in 3 A Ethanol (250 ml) wird vereinigt und N-Methylhydroxylamin-HCl (23,9 g, 0,287 mol) wird zugegeben. Pyridin (22,7 g, 0,287 mol) wird zugegeben und am Rückfluss (78°C) wird die farblose homogene Lösung unter Rühren unter Stickstoff für etwa 2,5 Stunden erhitzt, ehe auf Umgebungstemperatur gekühlt wird. Es wird bei Umgebungstemperatur für etwa 48 Stunden gerührt, wobei durch HPLC Analyse (Zorbax RX C18, 55% ACN/45% 0,1% TFA, 1 ml/min, 233 nm) aufgezeichnet wird. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zu einem nassen, wachsartigen weißen Feststoff konzentriert und zwischen 100 ml EtOAc und 100 ml H2O aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit 3 × 100 ml Portionen EtOAc extrahiert. Die EtOAc Phasen werden vereinigt, mit 100 ml Kochsazlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl eingedampft. Das rohe Produkt wird auf Silicagel 60 (Merck, 230-400 mesh) absorbiert und mit 4 l einer 9:1 Hexan : EtOAc Lösung als Eluent eluiert. Der Eluent wird im Vakuum unter Bildung von 56,3 g (96,6% Ausbeute) der Titelverbindung als blaßgelbes homogenes Öl eingedampft.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,29 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 1,259 (t, 6H, J = 7,32 Hz).
    13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159,9, 158,9, 143,3, 64,2, 62,3, 62,1, 13,7.
    IR (CHCl3) 3029, 2986, 2944, 1744, 1605, 1329, 1301, 1264, 1237, 1103, 1043 cm–1.
    UV (ETOH ) λmax 231 nm (ε 8582)
    HRMS (ES) exakte Masse berechnet für C8H13NO5 203,0794, gefunden 203,0797.
    Analyse berechnet für C8H13NO5: C 47,29, H 6,45, N 6,89. Gefunden: C 46,28, H 6,36, N 4,86.
  • Beispiel 86
  • 1,5-Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2,3,4-trion-3-(O-methyloxim)
    Figure 00800001
  • Es wird 21 Gewichtsprozent NaOEt in EtOH Lösung (164 g, 0,507 mol) in 2-B-3-Ethanol (331 ml) gelöst und 1,2-Phenylendiamin (27,4 g, 0,253 mol) wird zugegeben. Das entstehende Gemisch kann bei Umgebungstemperatur für etwa 30 Minuten rühren, wobei sich während der gesamten Zeit das gesamte feste Material unter Bildung einer dunklen bernsteinfarbenen Lösung löst. Es wird 2-Methoxyiminomalonsäurediethylether (51,5 g, 0,253 mol) zugegeben. Das entstehende Gemisch wird auf 70°C erhitzt und unter Stickstoff für etwa 4 Stunden gerührt, während durch HPLC Analyse/Zorbax RX C18, 55% ACN/45% 0,1% TFA, 1 ml/min, 233 nm) aufgezeichnet wird. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Der pH des Reaktionsgemisches wird von 11,6 auf 1,2 durch die Zugabe von 700 ml wässriger 1 N HCl Lösung eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Entfernung des Ethanols konzentriert. Die entstehende bernsteinfarbene Aufschlämmung wird durch eine Glasfritte filtriert. Der Feststoff wird gesammelt und mit wässriger 1 N HCl gewaschen und unter Vakuum bei 50°C unter Bildung von 42 g (76% Ausbeute) der Titelverbindung als gelber Feststoff getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,1 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 7,22 (s, 4H), 3,86 (s, 3H).
    13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161,7, 159,4, 148,1, 128,5, 127,8, 125,8, 125,7, 122,8, 122,7, 63,1.
    IR (CHCl3) 3062, 2970, 2902, 1704, 1656, 1606, 1505, 1414, 1058, 1043, 754 cm–1.
    UV (ETOH) λmax 278 nm (ε 4623), 276 nm (ε 4618), 216 nm (ε 41495).
    HRMS (ES+) exakte Masse berechnet für C10H9N3O3 242,0542, gefunden 242,0553.
    Analyse berechnet für C10H9N3O3: C 54,79, H 4,14, N 19,17, gefunden: C 54,60, H 4,15, N 18,94.
  • Beispiel 87
  • 3-Amino-1,5-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion
    Figure 00800002
  • Zu nassem 10% Pd/C (37,5 g) mit Eisessig (HOAc, 3,75 l) wird 1,5-Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2,3,4-trion-3-(O-methyloxim) (150 g, 0,684 mol) gegeben und das entstehende Gemisch wird einer katalytischen Hydrierung unter 50 psi H2 bei Umgebungstemperatur für ~18 Stunden unterzogen, bis sie gemäß HPLC vollständig ist. Der Katalysator wird durch Filtration über Glasfiberpapier/Hyflo entfernt und mit HOAc (2 l) gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung des rohen Produkts als bernsteinfarbener wachartiger Feststoff konzentriert. Der Feststoff wird mit Ethylacetat (EtOAc, 3 l) behandelt und unter Rühren für 1 Stunde auf 70°C erhitzt. Die Aufschlämmung kann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen und wird dann verstärkt auf 0°C gekühlt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert und unter Bildung von 109,9 g (84%) der Titelverbindung getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (bs, 2H), 7,18 (m, 4H), 3,75 (s, 1H), ~3,5 (bs, 2H).
    13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167,9, 164,5, 129,2, 125,1, 122,2, 55,8, 55,7.
    IR (KBr) 3375, 3306, 3282, 3047, 2750, 1697, 1670, 1559, 1500, 1433, 1411, 1337, 1307, 1258, 1183 cm–1.
    UV (EtOH) λmax 217 nm (ε 33772), 285 nm (ε 3210). HRMS (ES+) exakte Masse berechnet für C9H9N3O2 192,0773, gefunden 192,0768.
  • Beispiel 88
  • N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)isobutyramid
    Figure 00810001
  • 3-Amino-1,5-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion (10,0 g, 52,3 mmol) wird als hellbraune gefärbte Aufschlämmung in THF (300 ml) bei 0-3°C unter Stickstoff gerührt. Triethylamin (8,00 ml, 57,0 mmol) wird in einer Portion zugegeben. Isobutyrylchlorid (6,00 ml, 57,0 mmol) wird tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 3°C bleibt. Die entstehende hellgelb gefärbte Aufschlämmung wird bei 0-3°C für 3,5 Stunden gerührt, bis die Reaktion gemäß HPLC vollständig ist. Es wird entionisiertes Wasser (450 ml) über 15 bis 20 Minuten zugegeben, wobei die Gefäßtemperatur unter 10°C gehalten wird. Nach dem Rühren bei 0-10°C für 1,5 Stunden wird das Produkt durch Filtration isoliert, mit kaltem (0-3°C) 2:1/Wasser : THF (50 ml) dann Wasser (50 ml) gewaschen. Der Feststoff wird in einem Vakuumofen bei 50°C unter Bildung von 10,5 g (77%) der Titelverbindung getrocknet.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,2 (m, 4H), 4,7 (d, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,0 (s, 6H).
  • Beispiel 89
  • 2-Isopropyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion
    Figure 00810002
  • N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)isobutyramid (10,0 g, 38,3 mmol) und Lawesson's Reagenz (23,2 g, 57,4 mmol) werden vereinigt und als eine Aufschlämmung in 1,2-Dichlorethan (DCE, 600 ml) unter Stickstoff bei 80°C für 5 Stunden gerührt, bis die Reaktion gemäß HPLC vollständig ist. Das Reaktionsgemisch kann sich schrittweise über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, mit DCE (4 × 40 ml) gewaschen und dann in einem Vakuumofen bei 50-60°C über Nacht unter Bildung von 7,96 g (76%) der Titelverbindung getrocknet (Gewicht und Ausbeute um 7,5 Gewichtsprozent der übrigen DCE mittels Protonen NMR korrigiert).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (bs, 1H), 8,93 (bs, 1H), 7,06-6,90 (m, 3H), 6,81-6,74 (m, 1H), 3,11-2,97 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
    13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 192,3, 163,0, 150,1, 141,6, 135,0, 131,1, 126,0, 124,1, 123,0, 119,2, 32,6, 22,3.
    IR (KBr) 3198, 3147, 2965, 1600, 1534, 1505, 1480, 1397, 1306, 1095, 1049 cm–1.
    HRMS (ES+) exakte Masse berechnet für C13H13N3S2 276,0629, gefunden 276,0613.
  • Beispiel 90
  • 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)benzo[b]thiophen-3-carbonitril
    Figure 00820001
  • 2-Aminobenzo[b]thiophen-3-carbonitril (3,75 g, 21,5 mmol), 1,4-Difluor-2-nitrobenzol (2,33 ml, 21,5 mmol) und Lithiumhydroxid (1,03 g, 43,0 mmol) werden in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (50 ml) vereinigt und bei 55°C für etwa 5 Stunden erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, in einen Becher mit Eis/entionisiertem Wasser (200 ml) gefüllt und für 30 Minuten gerührt. Das ausgefallene Material wird durch Unterdruckfiltration isoliert, der Feststoff wird mit Dichlormethan gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,618 g) getrocknet. Entionisiertes Wasser und Ethylacetat werden zu dem Filtrat gegeben und dann wird die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat mehrmals und dann mit Dichlormethan mehrmals extrahiert. Die organischen Phasen werden dann mit entionisiertem Wasser (3 ×) gewaschen. Die Waschschritte werden vereinigt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und die organischen Bestandteile werden unter verringertem Druck zu einem dunklen Feststoff konzentriert. Nach der Behandlung mit Methanol wird der entstehende Feststoff durch Unterdruckfiltration isoliert, mit Methanol gewaschen und bei Umgebungstemperatur unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (4,422 g) getrocknet. Gesamter Feststoff: 5,04 g (74,8%). Massenspektrum (ES+, m/e): 314 (M+1)
    NMR (1H 300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,96 (s, 1H), 8,06-7,98 (m, 1H), 7,85-7,77 (m, 1H), 7,77-7,69 (m, 1H), 7,68-7,59 (m, 1H), 7,56-7,47 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H).
  • Beispiel 91
  • 8-Fluor-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid
    Figure 00820002
  • 2-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)benzo[b]thiophen-3-carbonitril (5,04 g, 16,1 mmol) und Zinn(II)chlorid (9,15 g, 48,3 mmol) in absolutem Ethanol und 5 N HCl (60 ml jeweils) werden vereinigt und die Suspension wird für 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und der Reaktionsfeststoff wird durch Unterdruckfiltration gesammelt, mit kaltem Ethanol gewaschen und bei Umgebungstemperatur unter verringertem Druck unter Bildung eines Feststoff (6,18 g) getrocknet. Der Feststoff wird in Methanol und dann entionisiertem Wasser aufgenommen und der Feststoff wird durch Unterdruckfiltration isoliert. Der Feststoff wird über Nacht unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (5,00 g, 97,3%) getrocknet.
    Massenspektrum (APCI+, m/e): 284 (M+1-HCl).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,65 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,19-9,00 (m, 2H), 7,90-7,82 (m, 1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 1H), 7,11-6,97 (m, 2H), 6,96-6,88 (m, 1H).
  • Beispiel 92
  • 2-(2-Nitro-4-trifluormethylphenylaminobenzo[b]thiophen-3-carbonitril
    Figure 00830001
  • 2-Amino-benzo[b]thiophen-3-carbonitril (3,48 g, 20,0 mmol), 1-Fluor-2-nitro-4-trifluormethylbenzol (4,31 g, 20,0 mmol) und Lithiumhydroxid (0,958 g, 40,0 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (50 ml) werden vereinigt und bei 55°C für 2 Stunden erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt in einen Becher mit Eisentionisiertem Wasser (50 ml) gefüllt und für 30 Minuten gerührt. Entionisiertes Wasser und Dichlormethan werden zugegeben und dann wird die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan mehrmals extrahiert. Dann werden die organischen Phasen mit entionisiertem Wasser (3 ×) gewaschen. Die Waschschritte werden vereinigt und dann mit Dichlormethan rückextrahiert. Die organischen Waschschritte werden mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und die vereinigten Waschschritte werden mit Dichlormethan rückextrahiert. Es wird getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und die organischen Bestandteile werden unter verringertem Druck zu einem Rückstand konzentriert. Nach der Behandlung des Rückstands mit Methanol wird der entstehende Feststoff durch Unterdruckfiltration isoliert, mit Methanol gewaschen und bei Umgebungstemperatur unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (4,61 g) getrocknet. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Dichlormethan : Hexan (0,25: 5 : 5, 0-100% in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (0,53 g) gereinigt.
    Gesamtausbeute: 5,14 g (70,8%)
    NMR (1H, 300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,26 (s, 1H), 8,63-8,56 (m, 1H), 7,93-7,85 (m, 1H), 7,84-7,75 (m, 2H), 7,64-7,45 (m, 3H).
  • Beispiel 93
  • 8-Trifluormethyl-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid
    Figure 00830002
  • 2-(2-Nitro-4-trifluormethylphenylamino)benzo[b]thiophen-3-carbonitril (5,14 g, 14,1 mmol) und Zinn(II)chlorid (8,05 g, 42,4 mmol) in absolutem Ethanol und 5 N HCl (60 ml jeweils) werden vereinigt und die Suspension wird für 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Der Reaktionsfeststoff wird durch Unterdruckfiltration gesammelt, mit kaltem Ethanol gewaschen und bei 40°C unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (5,083 g) getrocknet. Ein zweites Kristallisat des Materials aus dem anfänglichen Filtrat wird isoliert und bei 40°C unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,482 g) getrocknet.
    Gesamtausbeute: 5,20 g (94,6%).
    Massenspektrum (APCI+, m/e) 334 (M+1-HCl).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,71, (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,32-9,10 (m, 2H), 7,94-7,85 (m, 1H), 7,74-7,65 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 1H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,39-7,27 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 1H).
  • Beispiel 94
  • 3-Brom-2-nitro-benzo[b]thiophen
    Figure 00840001
  • Es wird tropfenweise rauchende Salpetersäure (90%, 8,6 ml, 183 mmol) zu einem Gemisch aus 3-Brombenzo[b]thiophen (39 g, 183 mmol) in TFA (100 ml) und Dichlormethan (400 ml) bei 0°C gegeben. Die Reaktion wird grünlich und dann fällt ein gelber Niederschlag aus. Zu diesem Reaktionsgemisch wird Dichlormethan (200 ml) gegeben und die Reaktion wird bei 0°C für 30 min gerührt. Dann wird die Reaktion in Eiswasser (2 l) gegossen. Sie wird mit Dichlormethan (3 × 500 ml) extrahiert und die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet. Eine Eindampfung ergibt einen gelben Feststoff. Der entstehende gelbe Feststoff wird mit Diethylether unter Bildung eines gelben Feststoffs behandelt. (Gesamt: 34,8 g, 73%).
    Massenspektrum (m/e): 259 (M+1)
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,70 (tt, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
    13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 112,5, 124,8, 126,9, 127,9, 131,3, 137,0, 137,2, 166,1.
  • Beispiel 95
  • 2-Nitrobenzo[b]thiophen-3-carbonitril
    Figure 00840002
  • 3-Brom-2-nitrobenzo[b]thiophen (33,0 g, 127,4 mmol) und Kupfercyanid (17,1 g, 191,1 mmol) in DMF (150 ml) werden vereinigt und für drei Stunden auf 120°C erhitzt. Die Reaktion wird auf RT gekühlt, auf Eis gegossen und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit Dichlormethan gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet, und unter Bildung einer DMF Lösung eingedampft. Wasser (400 ml) wird zugegeben und der gelbe Feststoff fällt aus. Nach der Filtration wird ein bräunlicher Feststoff (23,5 g, 90%) erhalten.
    Massenspektrum (m/e): 205 (M+1).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
    13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 105,9, 112,1, 125,0, 125,2, 128,8, 131,2, 135,9, 137,8, 158,0.
  • Beispiel 96
  • 2-Aminobenzo[b]thiophen-3-carbonitril
  • In einem 500 ml Schlenk-Kolben werden 2-Nitrobenzo[b]thiophen-3-carbonitril (5,8 g, 28,4 mmol) und Pd/C (3,0 g, 10 G/G, 2,84 mmol) in 1,2-Dichlorethan (120 ml) vereinigt und das Reaktionsgemisch wird mit einem Wasserstoffballon befüllt. Nach dem Rühren über Nacht, wird der Wasserstoff abgelassen, der Katalysator wird durch Filtration entfernt und der Katalysator wird durch 1,2-Dichlorethan mehrmals gewaschen. Dann wird zu einem Rückstand runter konzentriert, der durch Blitzchromatographie auf Silicagel, Gradient (100% Hexan bis 100% Hexan : CH2Cl2 : EtOAc = 50:50:2,5) unter Bildung eines bräunlichen Feststoffs mit 3,6 g der Titelverbindung gereinigt wird. (Ausbeute: 73%).
    Massenspektrum: ES(+) (m/e): 175 (M+1).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm: δ 7,81 (br, 2H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 1H).
  • Beispiel 97
  • 2-(5-Fluor-2-nitrophenylamino)benzo[b]thiophen-3-carbonitril
    Figure 00850001
  • 2-Aminobenzo[b]thiophen-3-carbonitril (2,25 g, 12,5 mmol), 2,4-Difluornitrobenzol (1,99 g, 12,5 mmol) und Lithiumhydroxid (0,58 g, 25 mmol) werden in 30 ml DMSO vereinigt und auf 50°C erhitzt. Nach 4 Stunden wird die Reaktion auf RT gekühlt und auf Eis gegossen, für 30 min gerührt, mit CH2Cl2 extrahiert, das vereinigte Lösemittel wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Dann wird zu einem Rückstand runterkonzentriert, mit MeOH behandelt und der orange Niederschlag wird durch Unterdruckfiltration unter Bildung der Titelverbindung 2,15 g gesammelt. Das Filtrat wird konzentriert und durch Blitzchromatographie unter Bildung von 0,22 g eines orangen Feststoffs gereinigt. Gesamtausbeute: 2,35 g, Ausbeute 61%.
    Massenspektrum: ES(+) (m/e): 314 (M+1)
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,35 (br, 1H), 8,31-8,25 (m, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,53-7,37 (m, 3H), 7,13-7,07 (m, 1H).
    13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 165,5 (d, J = 254,5 Hz), 156,2, 139,8, (d, J = 12,5 Hz), 135,9, 134,8, 132,2, 129,3 (d, J = 11,7 Hz), 126,3 125,2, 123,0, 120,4, 113,5, 110,4 (d, J = 24,0 Hz), 107,6 (d, J = 27,4 Hz), 92,9.
  • Beispiel 98
  • 9-Fluor-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid
    Figure 00850002
  • 2-(5-Fluor-2-nitrophenylamino)benzo[b]thiophen-3-carbonitril (2,15 g, 6,87 mmol) und Zinn(II)chloriddihydrat (4,65 g, 20,6 mmol) werden in einem gemischten Lösemittel aus EtOH (25 ml) und 5,0 N HCl (25 ml) vereinigt, die Suspension wird für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und auf RT gekühlt. Eine Unterdruckfiltration ergibt die Titelverbindung mit 1,73 g (Ausbeute 78%) als gelber Feststoff. Massenspektrum: ACPI (m/e): 284 (M+1-HCl)
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (br, 1H), 10,02 (br, 1H), 9,02 (br, 2H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,12-6,94 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 1H).
  • Beispiel 99
  • 2-Amino-5-tert-butylthiophen-3-carbonitril
    Figure 00860001
  • Zu einer Lösung aus 3,3-Dimethylbutyraldehyd (20 g, 200 mmol) in EtOH (40 ml) wird tropfenweise ein Gemisch aus Schwefel (6,4 g, 200 mmol), Malononitril (13,2 g, 200 mmol) und Triethylamin (14,3 ml, 100 mmol) in EtOH (400 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 20 Minuten nachdem die Zugabe vollständig ist, gerührt und dann am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Es wird gekühlt und zu einer Paste konzentriert. Diethylether (200 ml) und 2 N HCl (200 ml) werden zugegeben. Die organische Phase wird wieder mit 2 N HCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid unter Bildung der Titelverbindung als hellbraune Kristalle (16,9 g, 47%) gereinigt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,27 (s, 9H), 4,60 (bs, 2H), 6,36 (s, 1H).
  • Beispiel 100
  • 2-Amino-5-isopropyl-thiophen-3-carbonitril
    Figure 00860002
  • Isovaleraldehyd wird an Stelle von 3,3-Dimethylbutyraldehyd eingesetzt und das Verfahren von Beispiel 99 wird unter Bildung der Titelverbindung als brauner Feststoff verwendet.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,24 (d, 6H), 2,93 (Septet, 1H), 6,37 (s, 1H).
  • Beispiel 101
  • 2-Amino-5-cyclopentylthiophen-3-carbonitril
    Figure 00870001
  • 2-Cyclopentylacetaldehyd wird an Stelle von 3,3-Dimethylbutyraldehyd eingesetzt und DMF wird an Stelle von EtOH eingesetzt und das Verfahren von Beispiel 99 wird unter Bildung der Titelverbindung (16,1 g, 57%) als gelber Feststoff verwendet.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,48-1,58 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 4,58 (bs, 2H), 6,38 (s, 1H).
  • Beispiel 102
  • 5-tert-Butyl-2-(2-nitrophenylamino)thiophen-3-carbonitril
    Figure 00870002
  • Eine Lösung aus 2-Amino-5-tert-butyl-thiophen-3-carbonitril (16,9 g, 94 mmol) in THF (50 ml) wird zu einem Gemisch aus gewaschenem NaH (aus 6,76 g an 60% Mineralöldispersion) in THF (200 ml) in einem Wasserbad bei Raumtemperatur gegeben. Es wird für 15 Minuten gerührt und dann wird eine Lösung aus 2-Fluornitrobenzol (13,2 g, 94 mmol) in THF (50 ml) tropfenweise zugegeben. Es wird über Nacht gerührt. Das purpurfarbene Reaktionsgemisch wird auf 6 N HCl (400 ml) gegossen. Das Gemisch wird mit Diethylether (400 ml) extrahiert. Die Etherphase wird mit 2 N HCl (400 ml), Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung eines Gemisches aus Kristallen in einem dunklen öligen Rückstand konzentriert. Die Kristalle werden mit Hexan behandelt und unter Bildung der Titelverbindung als rotes Pulver (21,2 g, 75%) filtriert. Smp 85-90°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,39 (s, 9H), 6,81 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,66 (bs, 1H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 102 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als freie Base isoliert.
    Figure 00870003
    Nr R2 Daten
    103 i-Pr 1H NMR (CDCl3) δ 1,35 (d, 6H), 3,13 (Septett, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,65 (s, 1H).
    104 c-Pentyl 1H NMR (CDCl3) δ 1,56-1,84 (m, 6H), 2,11-2,19 (m, 2H), 3,18 (Pentett, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,64 (s, 1H)
  • Beispiel 105
  • 2-tert-Butyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
    Figure 00880001
  • 5-tert-Butyl-2-(2-nitrophenylamino)thiophen-3-carbonitril (21,2 g, 70 mmol) wird zu einer Lösung aus Zinn(II)chloriddihydrat (46,1 g, 209 mmol) in konz. HCl (200 ml) und Ethanol (600 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf 200 ml konzentriert und zu Wasser (1 l) gegeben. Es wird filtriert und mit Wasser und dann Hexan unter Bildung der Titelverbindung als oranges Pulver (19,4 g) gewaschen.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (s, 9H), 6,86 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
    MS (APCI) m/z (relative Intensität) 272 (100).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 105 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als freie Base isoliert:
    Figure 00880002
    Nr R Daten
    106 i-Pr 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,16 8d, 6H), 2,88 (Septet, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 10,94 (s, 1H).
    107 Cyclopentyl 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,42-1,70 (m, 6H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,99 (Pentet, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 8,63 (bs, 1H), 9,05 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 10,79 (bs, 1H).
  • Beispiel 108
  • 2-(4,5-Difluor-2-nitrophenylamino)benzo[b]thiophen-3-carbonitril
    Figure 00890001
  • 2-Amino-benzo[b]thiophen-3-carbonitril (3,93 g, 22,6 mmol) und 2,4,5-Trifluornitrobenzol (4,0 g, 22,6 mmol) werden in 30 ml THF vereinigt, Natriumhydrid (3,54 g, 88,5 mmol) wird portionsweise bei 0-5°C zugegeben und nach der Zugabe wird die Reaktion über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion wird auf Eiswasser (200 ml) gegossen, mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert, die vereinigte organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Es wird zu einem Rückstand einkonzentriert, durch Chromatographie gereinigt, Gradient Hexan bis Hexan : CH2Cl2 : EtOAc = 5:5:0,5, und es wird ein rot-oranger Feststoff mit 1,71 g als Titelverbindung erhalten.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (br, 1H), 8,41-8,35 (m, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H).
  • Beispiel 109
  • 8,9-Difluor-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid
    Figure 00890002
  • 2-(4,5-Difluor-2-nitrophenylamino)benzo[b]thiophen-3-carbonitril (2,03 g, 6,13 mmol) und Zinn(II)chlorid (3,49 g, 18,4 mmol) werden in einem gemischten Lösemittel aus EtOH (20 ml) und 5,0 N HCl (20 ml) vereinigt, die Suspension wird am Rückfluss über Nacht erhitzt, und auf RT gekühlt. Die Titelverbindung wird mit 2,05 g als gelber Feststoff durch Unterdruckfiltration erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 11,56 (br, 1H), 10,06 (br, 1H), 9,14 (br, 2H), 7,96-7,85 (m, 1H), 7,71-7,64 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H).
  • Beispiel 110
  • 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)thiophen-3-carbonitril
    Figure 00890003
  • 1,4-Dichlor-2-nitrobenzol (3,87 g, 20,13 mmol), 2-Aminothiophen-3-carbonitril (2,50 g, 20,13 mmol) und DMSO (25,0 ml) werden vereinigt. Lithiumhydroxidmonohydrat (1,69 g, 40,27 mmol) wird auf einmal zugegeben und dann wird das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf Eischips gegossen und für 1,5 Stunden gerührt. Der entstehende orange Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt und dann unter Vakuum unter Bildung von 4,85 g (86%) der Titelverbindung getrocknet: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 279,1 (M+1).
  • Beispiel 111
  • 7-Chlor-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
    Figure 00900001
  • 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)thiophen-3-carbonitril (4,85 g, 17,35 mmol) wird in Ethanol (40,0 ml) suspendiert. Zinn(II)chloriddihydrat (11,75 g, 52,06 mmol) wird in 5 N HCl (40,0 ml) gelöst und dann wird es zu der Suspension gegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss für 48 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann in einem Kühlschrank für 2 Stunden gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt und dann unter Vakuum unter Bildung von 3,53 g (71%) der Titelverbindung getrocknet: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 250,0 (M+1).
  • Beispiel 112
  • 2-(5-Fluor-2-nitrophenylamino)thiophen-3-carbonitril
    Figure 00900002
  • 2,4-Difluor-1-nitrobenzol (5,24 g, 32,94 mmol), 2-Aminothiophen-3-carbonitril (4,09 g, 32,94 mmol) und DMSO (30,0 ml) werden vereinigt. Lithiumhydroxidmonohydrat (2,76 g, 65,88 mmol) wird auf einmal zugegeben und dann wird das Gemisch bei 55°C für 22 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann auf Eischips gegossen. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und dann gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zum Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Hexan/Dichlormethan (35:65) unter Bildung von 3,89 g (45%) der Titelverbindung als roter Feststoff gereinigt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 262,0 (M-1).
  • Beispiel 113
  • 6-Fluor-4H-3-thia-4,9-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
    Figure 00900003
  • 2-(5-Fluor-2-nitrophenylamino)thiophen-3-carbonitril (3,89 g, 14,78 mmol) wird in Ethanol (40,0 ml) suspendiert. Zinn(II)chloriddihydrat (10,00 g, 44,33 mmol) wird in 5 N HCl (40,0 ml) gelöst und dann zu der Suspension gegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss für 2,5 Stunden erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt und dann unter Vakuum unter Bildung von 3,32 g (83%) der Titelverbindung getrocknet: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 234,1 (M+1).
  • Beispiel 114
  • 2-(2-Nitrophenylaminho)benzo[b]thiophen-3-carbonitril
    Figure 00910001
  • 2-Aminobenzo[b]thiophen-3-carbonitril (3,56 g, 20,5 mmol), 2-Fluornitrobenzol (2,88 g, 20,5 mmol) und Lithiumhydroxid (0,96 g, 41,0 mmol) werden in 50 ml DMSO vereinigt und auf 50°C erhitzt. Nach dem Erhitzen über Nacht wird die Reaktion auf RT gekühlt und auf Eis gegossen, für 30 min gerührt, mit CH2Cl2 extrahiert, das vereinigte Lösemittel wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Dann wird auf einen Rückstand einkonzentriert, mit MeOH behandelt und der Niederschlag wird durch Unterdruckfiltration gesammelt. Das Filtrat wird konzentriert und durch Blitzchromatographie unter Bildung von 5,0 g, 83% Ausbeute, gereinigt. Massenspektrum: ES(+) (m/e): 296,0 (M+1).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,27 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, J = 8,3 Hz), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H).
  • Beispiel 115
  • 11H-12-Thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid
    Figure 00910002
  • 2-(2-Nitrophenylamino)benzo[b]thiophen-3-carbonitril (5,0 g, 17,0 mmol) und Zinn(II)chlorid (9,65 g, 51,0 mmol) werden in einem gemischten Lösemittel aus EtOH (50 ml) und 5,0 N HCl (50 ml) vereinigt und die Suspension wird für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und auf RT gekühlt. Eine Unterdruckfiltration ergibt die Titelverbindung mit 4,65 g (Ausbeute 91%) als gelben Feststoff durch Massenspektrum: ACPI (m/e): 266,0 (M+1-HCl)
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,7 (br, 1H), 10,00 (br, 1H), 9,10 (br, 2H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,48-7,38 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,22-6,98 (m, 4H).
  • Beispiel 116
  • 2-(4,5-Difluor-2-nitrophenylamino)-5-methylthiophen-3-carbonitril
    Figure 00910003
  • Natriumhydrid, 60% Dispersion in Mineralöl (55,0 g × 60% = 33,0 g, 1,38 mol) wird zu THF (950 ml) unter Rühren bei 0-5°C unter Stickstoff gegeben. Eine Lösung aus 2-Amino-5-methyl-thiophen-3-carbonitril (95,0 g, 0,687 mol) und 1,2,4-Trifluor-5-nitrobenzol (121,7 g, 0,687 mol) in THF (1325 ml) wird tropfenweise über ~1 Stunde zugegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Die Reaktion kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für 8-20 Stunden gerührt. Dann wird auf 10-15°C gekühlt und wässrige 1 N HCl (550 ml) wird tropfenweise über 10-15 Minuten zugegeben, um den pH auf 7,0-7,2 einzustellen, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wird. Der Großteil der organischen Portion wird unter verringertem Druck entfernt und dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Es wird bei 50-60°C unter Bildung des rohen Produkts getrocknet. Es wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit 1:1Methylenchlorid : Heptan unter Bildung von 89,1 g (44%) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (bs, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 2,47 (s, 3H).
    HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C12H7F2N3O2S 318,0125, gefunden 318,0133.
  • Beispiel 117
  • 6,7-Difluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
    Figure 00920001
  • 2-(4,5-Difluor-2-nitrophenylamino)-5-methylthiophen-3-carbonitril (94,0 g, 318 mmol) und Zinn(II)chloriddihydrat (225 g, 997 mmol) werden zu Ethanol (1400 ml) und wässrigem 6 N HCl (1400 ml) unter Rühren unter Stickstoff gegeben. Es wird für 3 Stunden auf mildem Rückfluss (86-87°C) erhitzt und kann dann auf Umgebungstemperatur abkühlen. Es wird filtriert, mit Wasser (3 × 250 ml) gewaschen und bei 50-60°C unter Bildung von 95,7 g (100%) der Titelverbindung getrocknet.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (bs, 1H), 9,84 (bs, 1H), 9,33 (bs, 1H), 8,93 (bs, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 2,28 (s, 3H).
    HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C12H9F2N3S (freie Base) 266,0563, gefunden 266,0555.
  • Beispiel 118
  • 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-methylthiophen-3-carbonitril
    Figure 00920002
  • In einem Dreihalsrundbodenkolben der 500 ml fasst, werden 2-Amino-5-methyl-thiophen-3-carbonitril (124,11 g, 0,898 mol, 1 Äquivalent), 1,4-Dichlor-2-nitrobenzol (174,15 g, 0,907 mol, 1,01 Äquivalente) und DMSO (1,6 l, 13 Volumina) für 15 min gerührt (dunkle Lösung). In einer Portion wird LiOH × H2O (75,37 g, 1,796 mol, 2 Äquivalente) zugegeben. Es beginnt sich eine Exothermie von 20,4°C bis 25,5°C über 10 min zu entwickeln. Nach 30 Minuten erreicht die Temperatur 28,1°C und nach 1 Stunde 30,4°C. Leitungswasser wird in das Bad um den Kolben zur Kontrolle der Exothermie gegeben. Nach 23 h wird durch HPLC überprüft, die 81,2% des gewünschten Produkts anzeigt. Es wird bei Umgebungs temperatur für eine weitere Reaktionsumwandlung weitergerührt. Nach 39 Stunden wird durch HPLC überprüft, die 83,5% des einen Produkts anzeigt. Es wird insgesamt für 40 Stunden gerührt. Es wird mit einem Eiswasserbad auf 17°C gekühlt. Die pH Einstellung wird durch langsame Zugabe von 1 N HCl (1020 ml) zur Einstellung von einem pH = 7,1 begonnen. Ein Halten der Exothermie wird bei 15-22°C während der Zugabe erreicht. Eine Aufarbeitung schließt mit ein: Gießen des Reaktionsgemisches in einen 22 l Bodenauslasskolben, Waschen mit CH2Cl2 (5,6 l) und 5% LiCl Lösung (3,6 l), Rühren für etwa 10 min und ein Zulassen der Phasentrennung. Die untere Phase kann dunkler als die obere Phase sein. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (1,5 l) rückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit einer 5% LiCl Lösung (3 × 1,3 l) gewaschen. Die organische Phase wird mit Na2SO4 (800 g) getrocknet, wobei für 1 Stunde gerührt wird, dann wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Gewicht: 376 g. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit CH2Cl2 (0,5 l) rückextrahiert. Die wässrige Phase wird durch HPLC mit ~2 ml einer wässrigen Phase in 15 ml eines Eluenten als Produkt in der wässrigen Phase überprüft. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (2 × 500 ml) und schließlich mit 5% LiCl (500 ml) gewaschen. Über das Wochenende wird mit NaSO4 (80 g) getrocknet. Es wird filtriert und zu einer anderen organischen Phase gegeben. Zur Chromatographie wird das rohe Material in Methylenchlorid (950 g) gelöst und auf einem Silicagel 60 Bett (2,8 kg mit Heptan vorher naß gemacht) auf einem Glastrichter gegeben. Dasselbe Produkt kann oben auf dem Silicakuchen ausfallen. Der Kolben wird gewaschen und auf den Kuchen oben mit CH2Cl2 (0,3 l) gegeben bis der gesamte Niederschlag gelöst und auf der Säule ist. Es wird mit Heptan (~16 l), dann 25% CH2Cl2 in Heptan (~8 l), dann 37,5% CH2Cl2 in Heptan (~8 l) gefolgt von 50% CH2Cl2 in Heptan und 100% CH2Cl2 eluiert. Die ersten Fraktionen können kein Produkt enthalten. Die gemischten Fraktionen die das Produkt enthalten werden identifiziert und getrennt einrotiert, bis im wesentlichen das gesamte Methylenchlorid entfernt ist, wobei das Produkt in Heptan zurückbleibt und auf 0°C gekühlt und filtriert wird. Eine Filtratanalyse zeigt 5% Produkt durch prozentuale Flächenintegration. Das Produkt wird nur fraktionsweise vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Kuchen wird aus gemischten Fraktionen zugegeben. Vereinigtes Trockengewicht = 197,4 g. HPLC Flächenprozent: 97,0%. NMR stimmt mit dem gewünschten Produkt überein: Ausbeute: 74,8%.
  • Beispiel 119
  • 7-Chlor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
    Figure 00930001
  • In einem 12 l fassenden Dreihalsrundbodenkolben 2-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-5-methylthiophen-3-carbonitril (204,9 g, 0,6976 mol, 1 Äquivalent), 3 A EtOH (2 l) und 6 N HCl (2 l) für 10 Minuten gerührt. Zur Aufschlämmung wird Zinn-(II)-chlorid (404,1 g, 2,131 mol, 3,06 Äqu.) in einer Portion gegeben und bis zum leichten Rückfluss bei 85°C für 3 Stunden erhitzt. Die HPLC nach 3 Stunden zeigt < 0,4% Ausgangsmaterial. Das Gemisch kann abkühlen und über Nacht rühren. Während der Aufarbeitung besteht die Möglichkeit, dass Zinnsalze im Produkt ausfallen und es wird nicht wie im Laborversuch gekühlt, wobei die Aufarbeitung umfasst: Filtration des Reaktionsgemisches, Waschen mit 1:1 3A EtOH/6 N HCl (2 × 500 ml) bei Umgebungstemperatur, Waschen mit DI Wasser (2 × 50 ml) und Trocknen im Va kuumofen bei 60°C für 2 Tage. Gewicht = 231,5 g und Analyse. Es wird eine sehr kleine Menge Niederschlag verworfen, die im Filtrat auftritt. Die Zinnentfernung in heißer 1 N HCl umfasst das Plazieren von 231,5 g des gelben Rohprodukts in einem 22 l fassenden Kolben, Zugabe von 1 N HCl (11,6 l), Erhitzen auf 95°C und Halten der Temperatur für 1 Stunde, Abstellen der Heizung und Abkühlung mit einem Kühlmantel über Nacht. Am nächsten Morgen beträgt die Temperatur 29°C. Der Mantel wird entfernt und durch ein Wasserbad ersetzt und auf 22°C abgekühlt und filtriert. Der Kolben wird gewaschen und mit 1 N HCl (4 l) gefolgt von DI Wasser (4 l) zum Kuchen gegeben. Es wird Luft durch den Kuchen für 10 Minuten gesaugt und er wird bei 60°C für 40 Stunden in den Vakuumofen gestellt (Anmerkung: Nur 1 Gramm Gewicht wird über die letzten 16 Stunden Trocknungszeit verloren). Die trockene Titelverbindung beträgt 200,4 g (95,7%). Es wird eine Zinnanalyse ausgeführt. Die NMR stimmt mit dem Produkt überein. Die HPLC zeigt 98,5% an.
  • Beispiel 120
  • 7-Chlor-2-methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion
    Figure 00940001
  • In einem 22 l fassenden Dreihalsrundbodenkolben werden 7-Chlor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (199 g, 0,6629 mol, 1 Äquivalent), DI Wasser (6 l) und 3 A EtOH (2 l) für 15 min gerührt. Zu der Aufschlämmung wird in einer Portion pulverisiertes Kaliumcarbonat (690,6 g, 7,54 Äquivalente) gegeben, für 10 min gerührt und dann am milden Rückfluss bei 84-85°C erhitzt. Nach 3 Tagen zeigt die HPLC 10,7% Ausgangsmaterial. Die Reaktion wird am Rückfluss für einen weiteren Tag aufrechterhalten. Nach 4 Tagen zeigt die HPLC, dass 10,1% des Ausgangsmaterials verbleiben. Wenn die Reaktion nicht fortschreitet, kann sich das Gemisch auf 20-25°C abkühlen und wird filtriert und mit 3:1 3 A EtOH/DI Wasser (1,2 l) gefolgt von DI Wasser (1,2 l) gewaschen. Der Feststoff wird in einem Vakuumofen für 48 Stunden bei 50°C getrocknet. Nach 24 Stunden verliert der Feststoff immer noch an Gewicht. Trockengewicht = 157,6 g. HPLC 85,2% des gewünschten Amids, 9,8% Amidinausgangsmaterial. Die NMR zeigt das Produkt und andere Resonanzen. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 157,6 g (89,8%). Im Filtrat zeigt sich eine kleine Menge des Niederschlags. Filtration, Waschen mit DI Wasser und Trocknen ergibt die Titelverbindung als trockenes Gewicht = 1,45 g. Eine HPLC der Mutterlauge zeigt, dass 10,9% des gewünschten Produkts zurückbleiben.
  • Beispiel 120a
  • 7-Chlor-2-methyl-10-methylsulfanyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 00940002
  • 7-Chlor-2-methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-thion (59,1 g, 0,210 mol) und DMF (236,4 ml) werden unter Stickstoff für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Pulverisiertes Kaliumcarbonat (61,1 g, 0,442 mol) wird zugegeben und für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Jodmethan (26,2 ml, 0,421 mol) wird zugegeben und für 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. MTBE (591 ml) wird zugegeben und für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Feststoffe werden mit MTBE (59,1 ml) filtriert und gewaschen. Das organische Filtrat wird mit Wasser (3 × 591 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 60,0 g (96,7%) des rohen Produkts konzentriert.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 6,47 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 8,09 (bs, 1H).
    13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 13,24, 14,70, 120,58, 120,62, 121,67, 125,64, 127,51, 127,52, 127,77, 141,65, 142,16, 153,99, 165,48.
  • Beispiel 121
  • 2-Isopropyl-10-methylsulfanyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 00950001
  • Ein 750 ml fassender Dreihals Eurokolben wird mit einem magnetischen Rührstab, einer Trennwand mit Thermometerführung, einem Zugabetrichter, einem Stickstoffeinlass und einem Kühlbad ausgestattet. Der Kolben wird mit der Verbindung 2-Isopropyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (49,8 g, 0,181 mol, enthält 9,7% (Gewichtsprozent) an 1,2-Dichlorethan, wobei diese Tatsache während der Berechnungen der Anzahl an Äquivalenten der anderen in der Reaktion verwendeten Reagenzien nicht berücksichtigt wird) und DMF (249 ml, 5 Volumina basierend auf dem Ausgangsmaterial) befüllt. Das entstehende Gemisch kann bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten rühren, bis die gesamten Feststoffe gelöst sind. Pulverisiertes K2CO3 (325 Mesh, 138,2 g, ~0,381 mol, ~2,1 Äquivalente) wird zu dem Reaktionsgefäß gegeben und für 5 Minuten kontinuierlich gerührt. Methyliodid (22,5 ml, ~0,362 mol, ~2,0 Äquivalente) wird zu dem Zugabetrichter und tropfenweise zu dem obigen Gemisch für 20 Minuten gegeben. Die Gefäßtemperatur wird unter 28,0°C mittels der Zugabe von kaltem Leitungswasser zum Kühlbad gehalten. Das entstehende Gemisch kann bei Umgebungstemperatur für eine weitere Stunde rühren. Eine Probe wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt und durch TLC (60/40 V/V Hexan/Aceton, UV) analysiert. Es wird festgestellt, dass das Reaktionsgemisch kein Ausgangsmaterial. mehr enthält. MTBE (500 ml, 10 Volumina) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und für 20 Minuten kontinuierlich gerührt. Anschließend wird das Gemisch filtriert und die Feststoffe werden mit MTBE (250 ml, 5 Volumina) gewaschen. Das Filtrat wird in einen Trenntrichter überführt und mit entionisiertem Wasser (500 ml, 10 Volumina) verdünnt. Nach dem Schütteln werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wird mit MTBE (250 ml, 5 Volumina) reextrahiert. Die organischen Portionen werden vereinigt und mit entionisiertem Wasser (3 × 500 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende dicke orange Öl kann unter Vakuum über Nacht bei Umgebungstemperatur zie hen. Eine Kristallisation des Materials ergibt 45,17 g der gelb-orangen Feststoffe: Das rohe Material wird durch HPLC mittels des folgenden Systems analysiert: Säule = Zorbax C-8, Fluß = 1 ml/min, A = ACN, B = 0,1% wässriges TFA, Gradient = 95% A/5% B bis 5% A/95% B über 10 Minuten. Es wird bei 5/95 A/B für 3 Minuten gehalten und zurück auf 95/5 A/B für 2 Minuten. Säulentemperatur = 30°C, Wellenlänge = 250 nm. Mittels des obigen HPLC Systems wird das rohe Material untersucht und es wird gefunden, dass es zu 97,1% rein ist.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,99-3,02 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,82-6,90 (m, 2H), 8,10 (bs, 1H).
    13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 13,29, 22,88, 32,92, 119,85, 124,88, 127,19, 129,92, 132,94, 140,40, 142,17, 151,59, 164,42, 164,63.
    MS (80:20 MeOH : H2O Gewicht/6,5 mM NH4OAc). Berechnet: 289,07, gefunden: ES+ 290,0. ES– 288,0.
  • Beispiel 122
  • 2-(4,5-Difluor-2-nitrophenylamino)thiophen-3-carbonitril
    Figure 00960001
  • 2,4,5-Trifluornitrobenzol (5,00 g, 24,24 mmol), 2-Aminothiophen-3-carbonitril (3,51 g, 28,24 mmol) und wasserfreies THF (30,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird auf –10°C gekühlt und dann wird langsam NaH (2,26 g, 56,47 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) zugegeben, während die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt, nachdem die NaH Zugabe vollständig ist. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt und dann auf Eischips gegossen. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und dann gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zum Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Hexan/Dichlormethan (35:65) unter Bildung von 4,06 g (51%) der Titelverbindung als roter Feststoff gereinigt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 280,0 (M-1).
  • Beispiel 123
  • 6,7-Difluor-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid
    Figure 00960002
  • 2-(4,5-Difluor-2-nitrophenylamino)thiophen-3-carbonitril (4,02 g, 14,30 mmol) wird in Ethanol (40,0 ml) suspendiert. Zinn(II)chlorid (8,14 g, 42,91 mmol) wird in 5 N HCl (40,0 ml) gelöst und dann zu der Suspension gegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss für 5,5 Stunden erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wird für 16 Stunden in einem Gefrierschrank gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt und dann durch Unterziehen eines Vakuums unter Bildung von 3,53 g (86%) der Titelverbindung als gelber Feststoff getrocknet: Massenspektrum (Ionenspray): m/e = 252,1 (M+1).
  • Beispiel 153
  • (S)-4-Benzyl-1-methyl-2-(2-methylsulfanylethyl)piperazin
    Figure 00970001
  • (S)-1-Benzyl-3-(2-methylsulfanylethyl)piperazin (0,900g, 3,59 mmol) und 37% Formaldehydlösung (0,4 ml, 5,39 mmol) werden in Methylenchlorid (15 ml) vereinigt. Es wird für 10 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (3,05 g, 14,4 mmol) wird zugegeben. Es wird weitere 90 Minuten gerührt und dann wird die Lösung auf 1 N Natriumhydroxidlösung gegossen. Es wird mit Methylenchlorid unter Bildung von 0,947 g des rohen Produkts extrahiert. Eine Silicagelchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid : 2 N Ammoniak/Methanol (100:2) ergibt 0,906 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 265 (M+1).
  • Beispiel 154
  • (S)-1-Methyl-2-(2-methylsulfanylethyl)piperazin
    Figure 00970002
  • Zu einer kalten Lösung aus (S)-4-Benzyl-1-methyl-2-(2-methylsulfanylethyl)piperazin (0,450 g, 1,7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (5,0 ml) wird tropfenweise 1-Chlorethylchlorformiat (0,24 ml, 2,2 mmol) gegeben. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden wird das 1,2-Dichlorethan verdampft und 40 ml Methanol werden zu dem Rückstand gegeben. Diese Lösung wird für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Ein Eindampfen des Methanols ergibt das rohe Produkt. Eine Silicagelchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid : 2 N AmmoniakMethanol (90:10) ergibt 0,175 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 175 (M+1).
  • Beispiel 155
  • (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin
  • Beispiel 156
  • (R)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin
  • Wasserfreies Tetrahydrofuran (4,5 l) wird zu einem 10 l Flanschhalskolben, der mit einem Rührstab und einem Rührblatt, einem Thermometer und einem Stickstoffeinlass und Auslassröhrchen ausgestattet ist, gegeben. Der Flüssigkeitskörper wird mit trockenem Stickstoffgas (Eislassröhrchen weist ein gesintertes Ende zur maximalen Gasverteilung auf) für 1 h gespült und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)chloroformaddukt (36,0 g, 34,8 mmol) wird zugegeben. Isopropylphosphit (67,8 ml, 0,275 mol) wird in einer Portion zu dem Gemisch immer noch unter Stickstoff gegeben und gerührt. Nach 5 Minuten erhält sich die Farbe von Purpur nach Bernstein. Dibenzylethylendiamin (322,0 g, 1,34 mol) wird in einer Portion zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von cis-1,4-Diacetoxy-2-buten (214 ml, 1,34 mol) über 15 Minuten und es wird unter Stickstoff für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum bei 40°C entfernt und das restliche Öl wird in Diethylether (2,5 l) gelöst und mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (2 × 2 l) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit Diethylether (2 ×) gewaschen und mittels 5 N wässrigem Natriumhydroxid auf pH 14 basisch gemacht und mit Diethylether (3 ×) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40°C zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silica (1,17 kg) mittels 1% MethanolEther (Dichlormethan kann ebenfalls verwendet werden) ergibt ein blassgelbes Öl (377,35 g, 96%).
    1H NMR und Massenspektrum stimmen mit dem Produkt überein.
  • Das Gemisch der Isomere wird in Ethylacetat (3670 ml) gelöst und portionsweise zu einer heißen Lösung aus (S)-(+)Mandelsäure (385 g, 2 Äquivalente) in Ethylacetat (3850 ml) ausgehend von 72°C gegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und mit Kristallen (erhalten aus einer früheren Auftrennung) angeimpft. Das Gemisch wird in einen Gefrierschrank (–20°C) über Nacht gegeben. Der kristalline Feststoff wird von den Kolbenwänden weggekratzt und das Gemisch kann sich auf 0°C erwärmen. Der Feststoff wird trocken isoliert. Dann wird das Material im Vakuum bei Raumtemperatur weiter getrocknet. Ausbeute: 252,6 g, weißer, kristalliner Feststoff des S-Mandelsäuresalzes des (R)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazins.
  • Das Filtrat wird im Vakuum bei 40°C zur Trockne eingedampft um ein bernsteinfarbenes Öl zu erhalten. Das Filtrat wird in Dichlormethan (2 l) gelöst und die Lösung wird mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (2 l + 1 l), Kochsalzlösung (1 l) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wird filtriert und im Vakuum bei 45°C unter Bildung der erhaltenen freien Base zur Trockne konzentriert. Dann wird weiter durch Vakuum getrocknet. Die wässrigen Flüssigkeiten werden mit Dichlormethan zur weiteren Gewinnung jeder verbleibenden freien Base (207,6 g) extrahiert. Eine Chiral HPLC zeigt, dass das Material in einem 85:15 Verhältnis der Isomere zugunsten des gewünschten Isomers übereinstimmt.
  • (R)-(–)Mandelsäure (216 g, 1,42 mol) und Ethylacetat (2,5 l) werden zu einem 10 Liter fassenden Flanschhalskolben gegeben, der mit einem Rührstab und einem Rührblatt, einem Thermometer und einem Wasserkühler ausgestattet ist, und die Suspension wird auf 60°C erwärmt. Eine Lösung der freien Base (207,6 g, 0,71 mol) in Ethylacetat (500 ml) wird zugegeben und kann auf Raumtemperatur abkühlen und wird über Nacht in einen Gefrierschrank gegeben (bei 35°C beginnt der Feststoff auszufallen). Der kristalline Feststoff wird durch Filtration isoliert und bis zur Trockne abgezogen. Weiter wird im Vakuum bei Raumtemperatur (290,34 g) getrocknet.
  • Es wird aus heißem Ethylacetat (2,3 l) bei 70°C umkristallisiert. Diese Lösung kann sich nach dem Animpfen über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Eine Filtration und Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur ergibt das (R) Mandelsäuresalz des (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazins, aus dem die freie Base hergestellt werden kann (225,44 g). Eine Chiral HPLC zeigt: 98,74% + 1,26%.
    1H NMR (DMSO-d6); δ 7,20-7,35 (m, 10H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,15-5,30 (q, 2H), 3,85-3,95 (d, 1H), 3,40-3,45 (s, 2H), 3,00-3,10 (d, 1H), 2,80-2,90 (t, 1H), 2,55-2,60 (d, 3H), 1,95-2,10 (m, 3H).
  • Beispiel 157
  • (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin
    Figure 00990001
  • (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazinmandelsäure (200,0 g, 0,450 mol), Wasser (1 l) und 5 N Natriumhydroxid (112,5 ml, 0,562 mol) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur für 15 Minuten gerührt. MTBE (1 l) wird zugegeben und bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organischen Phasen werden mit Wasser (2 × 1 l) gewaschen. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 131,2 g der Titelverbindung als Öl (99,7%) konzentriert.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,00 (bt, 1H), 2,07 (d, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,58 (d, 2H), 2,84 (t, 1H), 3,02 (d, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,91 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,81 (m, 1H), 7,27 (m, 10H). MS (ES+) M+H berechnet für C20H24N2 292,43, gefunden: 293,10.
  • Beispiel 158
  • (S)-2-(1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)ethanol
    Figure 00990002
  • (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (131,0 g, 0,448 mol) und THF (500 ml) werden bei Umgebungstemperatur vereinigt. Eine 0,5 M THF Lösung aus 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan (9-BBN) (985,5 ml, 0,493 mol) wird über 20 Minuten zugegeben, wobei die Gefäßtemperatur unter 25°C gehalten wird. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 16-18 Stunden gerührt. Die Lösung wird auf 0-5°C gekühlt und mit 3 N NaOH (164,3 ml, 0,493 mol) über 5-10 Minuten gestoppt. Es wird bei 0-5°C für 10-15 Minuten gerührt und das Kühlbad wird entfernt. Eine 30% wässrige Lösung aus Wasserstoffperoxid (160,2 ml, 1,57 mol) wird über 1 Stunde zugegeben, wobei die Gefäßtemperatur bei 30-35°C gehalten wird. Das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde gerührt und mit Wasser (1,31 l) und MTBE (1,31 l) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit MTBE (655 ml) rückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser (2 × 655 ml) und Kochsalzlösung (2 × 655 ml) gewaschen. Die MTBE Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 169,1 g des rohen Öls (Theorie = 139,1 g) konzentriert. Das rohe Material wird mit 5 N HCl (358 ml, 1,79 mol) behandelt und für 5 Minuten gerührt. Wasser (250 ml) wird zugegeben und für 15-20 Minuten gerührt. Heptan (1,31 l) wird zugegeben und für 5 Minuten gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit MTBE (655 ml) rückextrahiert. Diese organischen Extrakte werden verworfen und 5 N NaOH (403 ml, 2,02 mol) wird zu der wässrigen Portion gegeben. Es wird für 5 Minuten gerührt, dann mit MTBE (1,31 l) verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit MTBE (655 ml) rückextrahiert. Die MTBE Extrakte werden vereinigt und mit Wasser (655 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 137,8 g (99,0%) der Titelverbindung konzentriert.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,87 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,50 (d, 1H), 2,66 (d, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,80 (bs, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,32 (m, 8H).
  • Beispiel 159
  • (S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-methoxyethyl)piperazin
    Figure 01000001
  • Natriumhydrid (52,9 g, 1,32 mol) und THF (500 ml) werden vereinigt und die entstehende Aufschlämmung wird auf 0-5°C gekühlt. (S)-2-(1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)ethanol (137,0 g, 0,441 mol) wird in THF (500 ml) gekühlt und zu dem Natriumhydrid/THF Gemisch über 30 Minuten gegeben, wobei eine Gefäßtemperatur von 0-10°C aufrechterhalten wird. Das Gemisch wird bei 0-10°C für 15-20 Minuten gerührt, dann wird Dimethylsulfat (55,6 g, 0,441 mol) über 1 Stunde zugegeben, wobei eine Gefäßtemperatur von 0-10°C aufrechterhalten wird. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch kann sich über 1 Stunde auf Umgebungstemperatur erwärmen. Es wird für eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, auf 0-10°C gekühlt und dann mit 1 N Ammoniumchlorid (863 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 700 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (2 × 2 l) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 162,1 g eines Öls konzentriert. Das Öl wird in Heptan (900 ml) gelöst und Wasser (450 ml) wird zugegeben. Während dem Rühren wird 3 N HCl zu einem pH von 1-2 zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 50% Kalilauge auf einen pH von 13-14 behandelt. Diese wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid (2 × 1 l) extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wird im Vakuum unter Bildung von 136,3 g (93,3%) der Titelverbindung konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,80 (m, 2H), 2,20 (bm, 2H, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,60 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,35 (bm, 2H, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,52 (d, 1H), 3,90 (d, 1H). MS (ES+) berechnet für C21 H28N 324,47, gefunden 325,2.
  • Beispiel 160
  • (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin
    Figure 01010001
  • (S)-1,4-Dibenzyl-2-(2-methoxyethyl)piperazin (2,0 g, 6,2 mmol) in Ethanol (15 ml) wird in einem geeigneten Hydrierungsgefäß gelöst. Palladiumhydroxid wird zugegeben (Pearlman's Katalysator, 400 mg), das Gefäß wird mit Stickstoff gespült und dann auf 60 psi unter Druck gesetzt. Es wird auf 50°C erhitzt und für 18-24 Stunden kräftig gerührt. Das Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Ethanol (5 ml) gewaschen. Es wird im Vakuum mittels eines 35°C Bades unter Bildung der Titelverbindung (0,81 g, 91,1%) konzentriert.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,41 (m, 2H), 2,12 (t, 1H), 2,43 (td, 1H), 2,53 (m, 2H, 1H), 2,63 (d, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,34 (m, 2H).
  • Beispiel 161
  • (S)-(4-Benzyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl)essigsäuremethylester
    Figure 01010002
  • Kommerziell erhältlicher N-t-Boc-L-Asparaginsäure-β-methylester (40 g, 0,16 mol) wird in Dichlormethan (800 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und N-Benzylglycinmethylester (28 g, 0,15 mol wird als eine Lösung in 100 ml Dichlormethan) gefolgt nacheinander von N,N-Diisopropylethylamin (28 ml, 0,16 mol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDAC, 31 g, 0,16 mol) und 1-Hydroxybenzotriazol (22 g, 0,16 mol) zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur über das Wochenende gerührt und im Vakuum zu einem orangen Öl konzentriert. Das Öl wird zwischen 2 N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat aufgetrennt, die wässrige Phase wird abgetrennt und mit einer zweiten Portion Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, im Vakuum konzentriert und mit 10% wässrigem Kaliumcarbonat gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 64 g (95%) des gewünschten Dipeptids als öliger Rückstand konzentriert.
  • Das rohe Dipeptid wird in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der entstehende Rückstand wird auf 800 ml kommerziell erhältlichem 2 N Ammoniak in einer Methanollösung aufgenommen und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird bei 70°C für mehrere Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan rückgelöst, der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Silicagelsäule aufgetragen. Es wird mit einem 2% Gemisch aus 2 N Ammoniak – Methanol in Dichlormethan unter Bildung von 31,9 g (72%) der Titelverbindung als gelbes Öl eluiert: Massenspektrum (APCI): m/e 277,1 (M+1).
  • Beispiel 162
  • (S)-(–)-2-(4-Benzylpiperazin-2-yl)ethanol
    Figure 01020001
  • Zu einer 0°C Lösung aus (S)-(4-Benzyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl)essigsäuremethylester (31,9 g, 0,12 mol) in Tetrahydrofuran (1 l) wird Lithiumaluminiumhydrid mittels einer langsamen Kanülierung (350 ml einer kommerziell erhältlichen 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) gegeben. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, durch die folgende vorsichtige Zugabe von 13,3 ml Wasser, 13,3 ml einer 15% wässrigen Natriumhydroxidlösung und 39,9 ml Wasser unter dauerndem kräftigem Rühren gestoppt um die Bildung eines feinen Niederschlags sicherzustellen. Es wird durch eine Glasnutsche filtriert und die Feststoffe werden mit Tetrahydrofuran und Dichlormethan gut gewaschen. Es wird im Vakuum unter Bildung von 26,5 g eines öligen Rückstands konzentriert und direkt auf eine Silicagelsäule gegeben. Es wird mit einem 5% Gemisch aus 7 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung des gewünschten Produkts als oranges Öl eluiert, das sich unter Vakuum verfestigt. Der Feststoff wird in Acetonitril aufgenommen und für wenige Minuten ultrabeschallt. Der entstehende Niederschlag wird unter Bildung von 7,5 g (25%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer kristalliner Feststoff filtriert. Smp 78,9-80,4°C. Die Mutterlauge wird unter Bildung von 6,8 g (23%) eines leicht weniger reinen Materials als amorpher Feststoff konzentriert. Massenspektrum (ES): m/e 221,3 (M+1). Spezifische Rotation: –7,84.
  • Beispiel 163
  • (S)-4-Benzyl-2-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01030001
  • Zu einer Lösung aus (S)-(–)-2-(4-Benzylpiperazin-2-yl)ethanol (14,9 g, 67,6 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wird Di-tert-butyldicarbonat (15,5 g, 71 mmol) als eine Lösung in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Es wird bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, zwischen gesättigtem wässrigem Bicarbonat und Dichlormethan aufgeteilt und die wässrige Phase wird mit zusätzlichem Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Silicagelsäule unter Elution mit 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl gegeben. Massenspektrum (APCI): m/e 321,2 (M+1).
  • Beispiel 164
  • (R)-2-Piperazin-2-yl-ethanol
    Figure 01030002
  • Unter Verwendung einer Sequenz, die zu der in den Beispielen 161 und 162 beschriebenen ähnlich ist, wird N-t-Boc-D-Asparaginsäure-β-benzylester mit Glycinmethylester unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl vereinigt. Massenspektrum (APCI): m/e 131,1 (M+1).
  • Beispiel 165
  • (S)-2-(1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)ethanol
    Figure 01030003
  • (S)-1,4-Dibenzyl-2-vinylpiperazin (16,2 g, 55,5 mmol) wird in Tetrahydrofuran (370 ml) gelöst, 9-BBN (0,56 l einer 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) wird mittels eines Zugabetrichters zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird auf 0°C gekühlt und mit 30% wässrigem Wasserstoffperoxid (195 ml) gefolgt von 3 N wässrigem Natriumhydroxid (195 ml) behandelt. Es kann Raumtemperatur erreichen und wird für 24 h gerührt. Es wird in einen Trenntrichter gegossen, die organische Phase wird abgetrennt und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, Wasser wird zugegeben und mit der wässrigen Phase von oben vereinigt. Es wird in einen Trenntrichter gegossen, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit mehreren Portionen an Dichlormethan extrahiert. Alle organischen Phasen werden vereinigt und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 1 l Methanol aufgenommen, 185 g SCX Harz werden zugegeben. Die Aufschlämmung wird durch einen Büchner Trichter filtriert und mit Methanol gut gewaschen. Um das Produkt zu eluieren, wird der Kuchen vorsichtig mit 50% an 7 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (16,6 g, 96%) als dickes bräunliches Öl konzentriert. Massenspektrum (APCI): m/z = 311,2 (M+1).
  • Beispiel 166
  • (S)-(1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)acetaldehyd
    Figure 01040001
  • Eine Lösung aus Oxalylchlorid (0,183 ml, 21,0 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wird mit einer Lösung aus Dimethylsulfoxid (2,34 ml, 33,0 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei –78°C vereinigt und für 15 Minuten gerührt. Eine Lösung aus (S)-2-(1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)ethanol (0,60 g, 1,82 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird bei –78°C mittels einer Kanüle zugegeben. Es wird bei –78°C für eine Stunde gerührt, Triethylamin (10,5 ml, 75,0 mmol) wird zugegeben und es wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis hin zu 6% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung (3,66 g, 11,9 mmol, 79%) als braunes Öl gereinigt. Massenspektrum (APCI): m/z = 309,4 (M+1).
  • Beispiel 167
  • (S)-2-Piperazin-2-yl-ethanol
    Figure 01040002
  • (S)-2-(1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)ethanol (11,7 g, 0,038 mol) wird in 380 ml Ethanol gelöst, 10% Palladium auf Kohle (3,7 g eines nassen Reagenzes, 50 Gewichtsprozent) wird als eine Suspension in wenigen ml Ethanol gelöst. Überschüssiges Ammoniumformiat (16,8 g, 0,27 mol) wird auf einmal zugegeben. Es wird am Rückfluss für 5 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Celitekissen filtriert und mit Ethanol gut gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (5 g, quantitativ) als trüber Rückstand konzentriert. Es wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet: Massenspektrum (APCI): m/z = 131,1 (M+1).
  • Beispiel 168
  • (S)-2-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester
    Figure 01050001
  • (S)-2-Piperazin-2-yl-ethanol (4 g, 30,7 mmol) wird in 150 ml Dichlormethan gelöst und einige wenige Milliliter Ethanol werden zum Lösen des Materials zugegeben. Di-tert-butyldicarbonat (28 g, 0,13 mol) wird in zwei Portionen zu Beginn zugegeben und nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 4 h wieder. Das Gemisch wird auf gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Eine Reinigung mittels Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten von 2% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan, 4% und 6% ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl, das sich während dem Stehen verfestigt. Massenspektrum (FAB): m/z = 331,20.
  • Beispiel 169
  • (S)-2-(2-Oxoethyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester
    Figure 01050002
  • Eine Lösung aus Oxalylchlorid (0,238 ml, 2,72 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wird mit Dimethylsulfoxid (0,322 ml, 4,54 mmol) bei –78°C vereinigt und gerührt. Nach 15 Minuten wird eine Lösung aus (S)-2-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (0,60 g, 1,82 mmol) in Dichlormethan bei –78°C mittels einer Kanüle zugegeben und bei –78°C gerührt. Nach einer Stunde wird Triethylamin (1,27 ml, 9,08 mmol) zugegeben und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. Massenspektrum (APCI): m/z = 129,1 (M+1-2BOC).
  • Beispiel 170
  • (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin
    Figure 01060001
  • Natriumhydrid (0,675 g, 16,9 mmol) wird portionsweise zu einer 0°C Lösung aus (S)-2-(2-Hydroxyethyl)lpiperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (3,72 g, 11,3 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und gerührt. Nach 20 Minuten wird Methyliodid (1,4 ml, 22,5 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch kann über Nacht Raumtemperatur erreichen, wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 7% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung von 2-(2-Methoxyethyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester gereinigt.
  • Zu dem obigen Material in Dichlormethan (50 ml) wird Trifluoressigsäure (15 ml) bei 0°C gegeben und gerührt. Nach 30 Minuten kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird gerührt. Nach 1 h wird das Lösemittel im Vakuum unter Bildung eines goldenen gelben Öls entfernt. Der Rückstand wird mit Methanol verdünnt und auf eine 30 g SCX Säule aufgetragen. Die Säule wird mit Methanol gewaschen, mit 2 N Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung als dickes farbloses Öl (1,13 g, 7,84 mmol, 89%) eluiert. Massenspektrum (APCI): m/z = 145,2 (M+1)
  • Beispiel 172
  • (S)-4-Benzyl-2-(2-methansulfonyloxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus (S)-4-Benzyl-2-(2-hydroxyethyll)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (4,87 g, 15,2 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wird Pyridin (1,84 ml, 22,8 mmol) gefolgt von Methansulfonylchlorid (1,29 ml, 16,7 mmol) gegeben. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Es wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines braunen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan rückgelöst und auf ein Silicagelkissen aufgetragen. Das Kissen wird mit 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung von (S)-4-Benzyl-2-(2-methansulfonyloxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (3,74 g, 62%) als gelb-braunes dickes Öl gewaschen.
  • Beispiel 173
  • (S)-2-(2-Phenoxyethyl)piperazin
    Figure 01070001
  • (S)-4-Benzyl-2-(2-methansulfonyloxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,82 g, 7,08 mmol), Natriumiodid (0,106 g, 0,708 mmol) und Phenol (3,33 g, 35,4 mmol) werden in Dimethylformamid (40 ml) vereinigt und bei 100°C für 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten (100% Dichlormethan bis 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan) unter Bildung von (S)-4-Benzyl-2-(2-phenoxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,703 g, 25%) gereinigt. Massenspektrum (APCI): m/z = 397,2 (M+1).
  • Das Material von oben (0,890 g, 2,24 mmol), Palladium auf Kohle (0,090 g, 10%) und Ammoniumformiat (0,707 g, 11,22 mmol) in Ethanol (20 ml) werden vereinigt und am Rückfluss für 8 Stunden erhitzt. Es wird abgekühlt, filtriert und das Gemisch wird unter Bildung von (S)-2-(2-Phenoxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester eingedampft (0,639 g, 93%). Massenspektrum (APCI): m/z = 307,2 (M+1).
  • Trifluoressigsäure (3 ml) wird zu dem Material von oben (0,626 g, 2,04 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C gegeben und gerührt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und für zwei Stunden gerührt und dann eingedampft. Das Gemisch wird mit 1 N Natriumhydroxid verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,334 g, 79%) konzentriert: Massenspektrum (APCI): m/z = 207,1 (M+1).
  • Beispiel 174
  • (S)-2-(2-Ethoxyethyl)piperazin
    Figure 01070002
  • Natriumhydrid (0,558 g, 14,0 mmol) wird portionsweise zu (S)-2-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (3,075 g, 9,31 mmol) in Dimethylformamid (60 ml) gegeben und für 15 Minuten gerührt. Es wird auf 0°C gekühlt und Ethyliodid (1,5 ml, 18,6 mmol) wird tropfenweise zugegeben und bei 0°C gerührt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und die organischen Phasen werden sechsmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von (S)-2-(2-Ethoxyethyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (3,17 g, 95%) als gelbes Öl konzentriert.
  • Trifluoressigsäure (2 ml) wird zu dem Material von oben (0,350 g, 0,976 mmol) in Dichlormethan (6 ml) bei 0°C gegeben und für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für zwei Stunden gerührt und dann zu einem gelben Öl eingedampft. Das Gemisch wird mit Methanol verdünnt und auf eine 5 g SCX Säule aufgetragen. Es wird mit Methanol und dann 2 N Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung (144 mg, 94%) als Öl eluiert. Massenspektrum (APCI): m/z = 159,2 (M+1).
  • Beispiel 175
  • 2(S)-(2(S)-Methoxypropyl)piperazin 2(S)-(2(R)-Methoxypropyl)piperazin
    Figure 01080001
  • Methylmagnesiumbromid (3,61 ml, 10,8 mmol, 3 M Lösung in Diethylether) wird zu einer Lösung aus 2-(2-Oxoethyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (3,036 g, 0,84 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 2(S)-(2(S)-Hydroxypropyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester und 2(S)-(2(R)-Hydroxypropyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (3,37 g, 99%) als gelber öliger Feststoff konzentriert. Massenspektrum (APCI: m/z = 245,2 (M+1-BOC).
  • Zu dem Material von oben (3,35 g, 9,73 mmol) in Dimethylformamid (70 ml) wird Natriumhydrid (0,583 g, 14,6 mmol) portionsweise gegeben, über 15 Minuten gerührt und auf 0°C gekühlt. Methyliodid (1,21 ml, 19,5 mmol) wird tropfenweise zugegeben und bei 0°C gerührt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und die organischen Bestandteile werden sechsmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten (100% Dichlormethan bis 3% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan) unter Bildung von 2(S)-(2(S)-Methoxypropyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester und 2(S)-(2(R)-Methoxypropyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (Gemisch des Diastereoisomere) (2,67 g, 77%) als gelbes Öl gereinigt.
  • Trifluoressigsäure (15 ml) wird zu dem Material von oben (2,65 g, 7,39 mmol) in Dichlormethan (45 ml) bei 0°C gegeben und für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 6 Stunden gerührt und dann zu einem gelben Öl eingedampft. Das Gemisch wird mit Methanol verdünnt und auf eine 30 g SCX Säule aufgetragen. Es wird mit Methanol gewaschen und mit 2 N Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindungen (Gemisch des Diastereoisomere) (1,06 g, 91%) als dickes braunes Öl eluiert. Massenspektrum (APCI): m/z = 159,2 (M+1).
  • Beispiel 176
  • 2(S)-(2(S)-Hydroxypropyl)piperazin 2(S)-(2(R-Hydroxypropyl)piperazin
    Figure 01090001
  • Zu einer Lösung aus (S)-(2(S)-Hydroxypropyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester und (S)-(2(R-Hydroxypropyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (5,11 g, 14,8 mmol) in Dichlormethan (100 ml) unter Rühren bei 0°C wird Trifluoressigsäure (25 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt. Nach 18 Stunden wird es zu einem gelben Öl eingedampft. Das Gemisch wird mit Methanol verdünnt und auf eine 60 g SCX Säule gegeben. Es wird mit Methanol gewaschen und mit 2 N Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung (Gemisch der Diastereoisomere) als Öl (1,932 g, 90%) eluiert: Massenspektrum (APCI): m/z = 145,1 (M+1).
  • Beispiel 177
  • (S)-2-Methyl-1-piperazin-2-yl-propan-2-ol
    Figure 01090002
  • Oxalylchlorid (2,52 ml, 28,9 mmol) wird zu einer Lösung aus Dimethylsulfoxid (3,42 ml, 48,2 mmol) in Dichlormethan (130 ml) bei –78°C gegeben. Nach 15 Minuten bei –78°C wird (S)-2-(2-Hydroxypropyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (6,64 g, 19,3 mmol) in Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei –78°C gerührt, Triethylamin (13,4 ml, 96,4 mmol) wird zugegeben und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten (100% Dichlormethan bis 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan) unter Bildung von (S)-2-(2-Oxo-propyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (5,77 g, 87%) gereinigt. Massenspektrum (APCI): m/z = 143,1 (M+1-2BOC).
  • Zu einer Lösung des Aldehyds von oben (0,263 g, 0,768 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C wird Methylmagnesiumbromid (0,28 ml, 0,845 mmol, 3 M Lösung in Diethylether) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von (S)-2-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (0,258 g, 0,720 mmol, 94%) konzentriert.
    Massenspektrum (APCI): m/z = 359,3 (M+1).
  • Zu dem Material von oben (4,3 g, 12,0 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei 0°C wird Trifluoressigsäure (25 ml) gegeben und für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht gerührt und zu einem braunen Öl eingedampft. Das Gemisch wird mit Methanol verdünnt und auf eine 60 g SCX Säule aufgetragen. Es wird mit Methanol gewaschen und mit 2 N Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung (1,9 g, 100%) eluiert. Massenspektrum (APCI): m/z = 159,2 (M+1).
  • Beispiel 178
  • (S)-2-(2-Phenylsulfanylethyl)piperazin
    Figure 01100001
  • Zu einer Lösung aus (S)-4-Benzyl-2-(2-hydroxyethyl)lpiperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (4,87 g, 15,2 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wird Pyridin (1,84 ml, 22,8 mmol) gefolgt von Methansulfonylchlorid (1,29 ml, 16,7 mmol) gegeben. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Es wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines braunen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan rückgelöst und auf ein Kissen aus Silicagel aufgetragen. Das Kissen wird mit 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung von (S)-4-Benzyl-2-(2-methansulfonyloxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (3,74 g, 62%) als gelb-braunes dickes Öl gewaschen.
  • Kaliumhydrid (9,6 g, 84 mmol, 35%) und Thiophenol (9,6 ml, 93,3 mmol) werden in Tetrahydrofuran (250 ml) bei 0°C vereinigt und auf Raumtemperatur über 25 Minuten erwärmt. Das Gemisch wird wieder auf 0°C gekühlt und das Mesylat von oben (3,72 g, 9,33 mmol) wird als eine Lösung in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 5% an 2 N Ammoniak Methanol in Dichlormethan unter Bildung von (S)-4-Benzyl-2-(2-phenylsulfanylethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,46 g, 64%) als gelbes Öl gereinigt. Massenspektrum (APCI): m/z = 413,2 (M+1).
  • Chlorethylchlorformiat (1,16 ml, 10,7 mmol) und das Material von oben (2,01 g, 4,87 mmol) werden in Dichlorethan (30 ml) bei 0°C vereinigt und am Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, mit Methanol verdünnt, für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und eingedampft. Das Gemisch wird mit Methanol verdünnt und auf eine 10 g SCX Säule aufgetragen. Die Säule wird mit Methanol gewaschen, mit 2%, 5% und 100% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung (0,470 g, 43%) als Öl eluiert. Massenspektrum (APCI): m/z = 223,1 (M+1).
  • Beispiel 180
  • (S)-(1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)acetaldehyd
    Figure 01110001
  • Wasserfreies DMSO (3,57 ml, 50,25 mmol) wird in wasserfreies Dichlormethan (68,0 ml) gegeben. Es wird auf –78°C gekühlt und gerührt. Oxalylchlorid (2 M in Dichlormethan, 12,06 ml, 24,125 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Es wird bei –78°C für 30 Minuten gerührt. (1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)ethanol (6,241 g, 20,1 mmol) in Dichlormethan (12,0 ml) wird zugegeben und gerührt. Nach 1 Stunde wird Triethylamin (14,01 ml, 100,5 mmol) zugegeben und für eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch kann sich schrittweise auf Umgebungstemperatur erwärmen. Gesättigtes Ammoniumchlorid (200 ml) wird zugegeben. Die wässrige Portion wird mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die organische Lösung wird vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung eines rohen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit 2 M Ammoniak in Methanol : Dichlormethan (5:95) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (m/e): 309,03 (M+1).
  • Beispiel 181
  • (S)-1,4-Dibenzyl-2-(3-methoxyallyl)piperazin
    Figure 01110002
  • LiHMDS (1 M in THF, 21,38 mmol) wird zu (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (7,329 g, 21,38 mmol) in THF (51,0 ml) mittels einer Spritze bei 0°C gegeben und gerührt. Nach 30 Minuten wird (S)-(1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)acetaldehyd (4,71 g, 15,27 mmol) in THF (51,0 ml) mittels einer Spritze zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 4 Stunden wird Wasser zugegeben und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die organische Lösung wird vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Ethylacetat: Hexan (40:60) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (m/e): 337,18 (M+1).
  • Beispiel 182
  • (S)-2-(3-Methoxypropyl)piperazin
    Figure 01120001
  • Es wird 20% Pd(OH)2/C (2,15 g) zu (S)-1,4-Dibenzyl-2-(3-methoxyallyl)piperazin (3,382 g, 10,05 mmol) in Ethanol (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 40°C über Nacht gegeben. Es wird unter Bildung der Titelverbindung filtriert: Massenspektrum (m/e): 159,1 (M+1).
  • Beispiel 183
  • (S)-2-(3-Ethoxycarbonylallyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester
    Figure 01120002
  • Ein Gemisch aus (S)-2-(2-Oxoethyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (1,38 g, 4,21 mmol) und (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (1,87 g, 5,38 mmol) in THF (17 ml) wird am Rückfluss für 4 h erhitzt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 20% bis 50% EtOAc in Hexan gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden vereinigt, unter verringertem Druck konzentriert und mit CH2Cl2/Hexan (1:2) azeotrop gemacht und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung gesetzt. Gelber Teer (0,961 g), Massenspektrum (m/e): 416,09 (M+NH4).
  • Beispiel 184
  • (S)-2-(3-Ethoxycarbonylpropyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester
    Figure 01120003
  • Alternativ dazu wird die Aufschlämmung aus (S)-2-(3-Ethoxycarbonylallyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (0,757 g, 1,89 mmol) und 10% Pd/C (0,198 g) in Dichlorethan für 2 Tage evakuiert und mit H2 (3 ×) versetzt. Das Gemisch wird durch ein Bett aus Celite mit CH2Cl2 (50 ml), EtOH (50 ml), CH2Cl2 (50 ml) und EtOH (50 ml) gewaschen. Der Überstand wird unter verringertem Druck konzentriert und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung gegeben: Gelber Feststoff (0,747 g), Massenspektrum (m/e): 401,10 (M+H).
  • Beispiel 185
  • (S)-2-(3-Carboxypropyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester
    Figure 01130001
  • Eine Lösung aus (S)-2-(3-Ethoxycarbonylpropyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (0,739 g, 1,84 mmol) wird in MeOH gerührt und 1,0 N NaOH (2,13 ml) wird zugegeben und das Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert, mit H2O (40 ml) verdünnt und mit Et2O (3 × 30 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 10% NaHSO4 (20 ml) angesäuert und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Vakuum gegeben, um die Titelverbindung zu erhalten: Weißer Feststoff (0,618 g), Massenspektrum (m/e): 373,07 (M+H).
  • Beispiel 186
  • (S)-2-(4-Hydroxybutyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester
    Figure 01130002
  • In eine gerührte Lösung aus (S)-2-(3-Carboxypropyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (0,596 g, 1,60 mmol) in THF wird 1,0 M BH3 in THF (3,2 ml, 3,20 mmol) gegeben und das Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert, mit H2O (30 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert, unter verringertem Druck konzentriert, der Rückstand wird mit CH2Cl2/Hexan (1:2) azeotrop gemacht und der Rückstand wird unter Vakuum gegeben, um die Titelverbindung zu erhalten: Farbloser Feststoff (0,604 g), Massenspektrum (m/e): 359,12 (M+H).
  • Beispiel 187
  • (S)-2-(4-Methoxybutyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester
    Figure 01140001
  • In einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung aus (S)-2-(4-Hydroxybutyl)piperazin-1,4-dicarbonsäure-di-tert-butylester (0,344 g, 0,95 mmol) und Mel (0,179 ml, 2,87 mmol) in DMF (5 ml) wird NaH (0,042 g, 1,05 mmol, 20% in Mineralöl) gegeben. Es wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit 75% Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden unter verringertem Druck konzentriert, mit EtOAc (40 ml) verdünnt und mit 75% Kochsalzlösung (5 × 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 20% bis 98% EtOAc in Hexan gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden vereinigt, unter verringertem Druck konzentriert und unter Bildung der Titelverbindung unter Vakuum gegeben: Gelber Teer (0,209 g), Massenspektrum (m/e): 373,13 (M+H).
  • Beispiel 188
  • (S)-2-(4-Methoxybutyl)piperazin
    Figure 01140002
  • In eine bei Raumtemperatur gerührte Lösung aus (S)-2-(4-Methoxybutyl)piperazin-1,4-dicarbonsaure-di-tert-butylester (0,198 g, 0,53 mmol) in CH2Cl2 (2,6 ml) wird TFA (2,6 ml) gegeben und für 2 h gerührt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert, mit H2O verdünnt und auf eine SCX Säule (10 g) geladen. Das Harz wird mit H2O (3 × 100 ml) und MeOH (3 × 100 ml) gewaschen und das Produkt wird mit 2 M NH3 in MeOH (3 × 100 ml) eluiert. Die gereinigten Fraktionen werden unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit CH2Cl2/Hexan (1:2) azeotrop gemacht. Der Rückstand wird unter Bildung der Titelverbindung unter Vakuum gegeben: Orange Kristalle (0,093 g), Massenspektrum (m/e): 173,4 (M+H).
  • Beispiel 190
  • 2-(R)-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-methylallyloxy)propionsäure
    Figure 01150001
  • Eine 60% Dispersion aus Natriumhydrid in Mineralöl (4,4 g, 115 mmol) wird mit Hexan gewaschen. DMF (30 ml) wird zugegeben und es wird in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung aus N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-serin (10,0 g, 49 mmol) in DMF (160 ml) wird tropfenweise zugegeben. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt bis die Wasserstoffentwicklung nach einer Stunde aufhört. Es wird in einem Eisbad gekühlt und 3-Brom-2-methylpropen (7,40 g, 55 mmol) wird zugegeben. Es wird für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in 5% wässriges Natriumbicarbonat (800 ml) gegossen. Es wird zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Ethylacetat (200 ml) wird zugegeben und die wässrige Phase wird in Anwesenheit eines pH 3 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung der Titelverbindung als klares Öl (12,7 g) konzentriert.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,45 (s, 9H), 1,70 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,86-3,94 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 5,43 (d, 1H).
  • Beispiel 190a
  • 3-(R)-(2-Methylallyloxymethyll)piperazin-2,5-dion
    Figure 01150002
  • Durch das Ringschlussverfahren in Beispiel 161 mittels 2-(R)-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-methylallyloxy)propionsäure (12,7 g) wird die Titelverbindung als weißer Feststoff (8,95 g) erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1,60 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).
  • Beispiel 190b
  • 2-(R)-(2-Methylallyloxymethyl)piperazin
    Figure 01150003
  • Durch das Reduktionsverfahren in Beispiel 162 und mittels 3-(R)-(2-Methylallyloxymethyl)piperazin-2,5-dion (8,9 g) wird die Titelverbindung als gelber Feststoff (4,6 g) erhalten.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,73 (s, 3H), 2,48 (t, 1H), 2,72-3,02 (m, 6H), 3,25 (m, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,88 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,94 (s, 1H).
  • Beispiel 191
  • 2-(R)-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-methylallyloxy)propionsäure
    Figure 01160001
  • Durch das Allylierungsverfahren in Beispiel 190 und mittels 2-(R)-tert-Butoxycarbonylamino-3-hydroxy-propionsäure (25,0 g, 122 mmol) wird die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (27,0 g, 90%) erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 2,94 (d, 2H), 3,67 (dd, 1H), 4,00 (d, 2H), 5,23 (dd, 2H), 5,87 (m, 1H), 10,50 (bs, 1H).
  • Beispiel 191a
  • 3-(R)-(2-Allyloxymethyl)piperazin-2,5-dion
    Figure 01160002
  • Durch das Cyclisierungsverfahren in Beispiel 161 und mittels 2-(R)-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-allyloxy)propionsäure (27,0 g) wird die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (8,5 g) erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,49 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,73-3,85 (m, 3H), 3,96 (dt, 2H), 5,14 (dq, 1H), 5,23 (dq, 1H), 5,84 (m, 1H), 8,05 (bs, 1H), 8,13 (bs, 1H).
  • Beispiel 191b
  • 2-(R)-(2-Allyloxymethyl)piperazin
    Figure 01160003
  • Durch das Reduktionsverfahren in Beispiel 162 und mittels 3-(R)-(2-Allyloxymethyl)piperazin-2,5-dion (8,5 g, 46,1 mmol) wird die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (5,0 g, 69%) erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,02 (bs, 2H), 2,71-3,69 (m, 9H), 3,98 (dt, 2H), 5,19 (dq, 1H), 5,27 (dq, 1H), 5,90 (m, 1H).
  • Beispiel 193
  • 2-(R)-tert-Butoxycarbonylamino-3-methoxypropionsäure
    Figure 01160004
  • Durch das Alkylierungsverfahren in Beispiel 190 und mittels 2-(R)-tert-Butoxycarbonylamino-3-hydroxypropionsäure wird die Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 194
  • (R)-3-Methoxymethylpiperazin-2,5-dion
    Figure 01170001
  • Durch das Cyclisierungsverfahren das für Beispiel 161 beschrieben ist, und mittels 2-(R)-tert-Butoxycarbonylamino-3-methoxy-propionsäure (40 g) wird die Titelverbindung als weißes Pulver (20,0 g) erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 3,22 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 8,00 (bs, 1H), 8,09 (bs, 1H).
  • Beispiel 194a
  • (R)-2-(Methoxymethyl)piperazin
    Figure 01170002
  • Durch das Reduktionsverfahren das für Beispiel 162 beschrieben ist und mittels (R)-3-(Methoxymethylpiperazin-2,5-dion (4,8 g) wird die Titelverbindung als ein gelbes Öl (2,6 g, 67%) erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,48 (dd, 1H), 2,72-3,00 (m, 6H), 3,23 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,35 (s, 3H). MS (APCI) m/z (relative Intensität) 131 (100).
  • Beispiel 195
  • (R)-2-Phenoxymethylpiperazin
    Figure 01170003
  • Zu einer Lösung aus Diethylazodicarboxylat (3,46 ml, 22 mmol) in THF (6 ml) wird eine Lösung aus (R)-1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)methanol (5,92 g, 20 mmol) (J. Med. Chem., 1993, Vol. 36, 2075-2083 und J. Med. Chem., 1993, Vol 36, 990-1000), Phenol (2,07 g, 22 mmol) und Triphenylphosphin (5,78 g, 22 mmol) in THF (100 ml) bei 0°C gegeben. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, zwischen Wasser und Ether aufgeteilt und konz. HCl wird zugegeben, bis die wässrige Phase unter pH = 2 beträgt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Diethylether gewaschen. Kaliumcarbonat wird zu der wässrigen Phase gegeben, bis der pH 10 beträgt und mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und unter Bildung eines gelben Öls (7,4 g) konzentriert. Ethanol (200 ml) und konz. HCl (2 ml) werden zu dem rohen Öl gegeben und die Lösung wird in eine Parrflasche gegeben. Die Atmosphäre wird zweimal mit Stickstoff ersetzt und 10% Pd/C (200 mg) wird zugegeben. Die Parrflasche wird gewaschen und mit Wasserstoff zweimal ausgetauscht. Sie wird auf 50°C erhitzt und über Nacht geschüttelt. Es wird gekühlt, durch Celite filtriert und das Celitekissen wird dreimal mit Wasser gewaschen. Der Ethanol wird aus den vereinigten Filtraten mittels Eindampfen im Vakuum entfernt. Kaliumcarbonat wird zu dem Gemisch gegeben, bis der pH 10 beträgt. Das Gemisch wird dreimal mit 25% Isopropanol in CH2Cl2 extrahiert. Es wird getrocknet und die vereinigten organischen Phasen werden unter Bildung des Titelpiperazins als weißer Feststoff (3,1 g, 81%) konzentriert.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,57 (dd, 1H), 2,75-3,02 (m, 5H), 3,08 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,24 (t, 2H). MS (APCI) m/z (relative Intensität) 193 (100)
  • Beispiel 196
  • 2-(R)-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-ethoxy)propionsäure
    Figure 01180001
  • Durch das Alkylierungsverfahren in Beispiel 190 und mittels 2-(R)-tert-Butoxycarbonylamino-3-hydroxypropionsäure (50,0 g) wird die Titelverbindung als klares Öl (41 g) erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,17 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,53 (q, 2H), 3,67 (dd, 1H), 3,90 (dd, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,44 (d, 1H).
  • Beispiel 196a
  • (R)-3-Ethoxymethylpiperazin-2,5-dion
    Figure 01180002
  • Durch das Cyclisierungsverfahren das für Beispiel 161 beschrieben ist und mittels 2-(R)-tert-Butoxycarbonylamino-3-methoxypropionsäure (24 g) wird die Titelverbindung als weißes Pulver (6,34 g) erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,03 (t, 3H), 3,40 (q, 2H), 3,41 (dd, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,70-3,80 (m, 3H), 7,99 (bs, 1H), 8,13 (bs, 1H).
  • Beispiel 196b
  • (R)-2-Ethoxymethylpiperazin
    Figure 01180003
  • Durch das Reduktionsverfahren das für Beispiel 162 beschrieben ist und mittels (R)-3-Ethoxymethylpiperazin-2,5-dion (6,0 g) wird die Titelverbindung als gelbes Öl (4,61 g) erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,20 (t, 3H), 2,48 (dd, 1H), 2,70-3,40 (m, 8H), 3,42 (q, 2H). MS (APCI) m/z (relative Intensität) 145 (100).
  • Beispiel 197
  • (R)-3-Benzyloxymethylpiperazin-2,5-dion
    Figure 01190001
  • Durch das Cyclisierungsverfahren das für Beispiel 161 beschrieben ist und mittels 3-(R)-Benzyloxy-2-tert-butoxycarbonylaminopropionsäure (50,0 g) wird die Titelverbindung als weißer Feststoff (26,4 g, 66%) erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,52 (dd, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 7,23-7,35 (m, 5H), 8,02 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). MS (APCI) m/z (relative Intensität) 235 (100).
  • Beispiel 197a
  • (R)-2-Benzyloxymethylpiperazin
    Figure 01190002
  • Durch das Reduktionsverfahren in Beispiel 162 und mittel (R)-3-Benzyloxymethylpiperazin-2,5-dion (16 g) wird die Titelverbindung als oranges Öl (9,0 g, 64%) erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,16 (dd, 1H), 2,45 (ddd, 1H), 2,53 (ddd, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,72 (d, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 7,24-7,34 (m, 5H). MS (APCI) m/z (relative Intensität) 207 (100).
  • Beispiel 198
  • (S)-3-Methyl-11-[3-(2-methoxyethyll)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01190003
  • 3-Methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (400,0 mg, 1,54 mmol), (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (444,2 mg, 3,08 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (199,0 mg, 1,54 mmol), DMSO (0,7 ml) und Toluol (2,8 ml) werden vereinigt und gerührt und das Gemisch wird bei 110°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die or ganische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 257,1 mg (48%) eines gelben Schaums gereinigt. Smp. 64°C Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 433,1 (M+1).
  • Beispiel 199
  • (S)-2-Methyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01200001
  • 2-Methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (600,0 mg, 2,31 mg), (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (666,3 mg, 4,62 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (298,6 mg, 2,31 mmol), DMSO (1,0 ml) und Toluol (4,0 ml) werden vereinigt und gerührt und das Gemisch wird bei 110°C erhitzt. Nach 46 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 425,5 mg (53%) eines gelben Schaums gereinigt. Smp 63°C, Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 351,2 (M+1).
  • Beispiel 200
  • (S)-2-Isopropyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01200002
  • 2-Isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylamin (0,969 g, 3,85 mmol) und (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,556 g, 3,85 mmol) werden in NMP (7,0 ml) vereinigt und bei 200°C für 4 Stunden erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat unter Bildung von 1,51 g des rohen Produkts extrahiert. Eine Silicagelchromatographie und Elution mit Methylenchlorid : 2 N NH3/Methanol (100:4) ergibt 0,560 g der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff: Smp. 158-160°C Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 379 (M+1). Analyse für C23H30N4O (0,2 H2O): berechnet: C 72,29, H 8,02, N 14,66, gefunden: C 72,20, H 7,70, N 14,60.
  • Beispiel 201
  • (S)-2-Isopropyl-11-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01210001
  • Mittels eines ähnlichen Verfahrens zu Beispiel 203 und unter Verwendung von 2-Isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1l-ylamin wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (m/e): 393,12 (M+1).
  • Beispiel 202
  • (S)-2-Trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01210002
  • Eine Suspension aus 2-Trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochloridsalz (626 mg) und (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (863 mg) in DMSO (1,42 ml, DMSO pro mmol Amin) und Toluol (5,68 ml pro mmol Amin) wird am Rückfluss für 48 Stunden erhitzt. Das Toluol wird unter Vakuum eingedampft und die entstehende Lösung wird in Wasser (5,71 ml pro mmol Amin) gegossen. Der entstehende braune Feststoff wird durch Blitzchromatographie (Methylenchlorid/Methanol (95:5) unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (499 mg, 60%) gereinigt. Smp. 71-82°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,75-1,60 (m, 2H), 2,64 (dd, 1H), 3,07-2,94 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,48 (ddd, 2H), 3,78 (bs, 2H), 5,09 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 7,00 (dt, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H). MS (ESI/ pos) m/z (relative Intensität) 405,3 (100).
  • Beispiel 203
  • (S)-2-Trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01210003
  • 2-Trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e]1,4]diazepin-11-ylamin (0,438 g, 1,58 mmol), (S)-2-(3-Methoxypropyl)piperazin (0,25 g, 1,58 mmol) wird zu NMP (2,8 ml) gegeben. Es wird bei 200°C unter Rühren erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Erhitzen gestoppt und das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur abkühlt. Kochsalzlösung wird zugegeben und es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird mit Kochsalzlösung dreimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Rückstands konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Blitzchromatographie unter Elution mit 2 M Ammoniak in Methanol : Dichlormethan (5:95) ergibt die Titelverbindung. Massenspektrum (m/e) 419,05 (M+1).
  • Beispiel 204
  • (S)-8-Chlor-2-methyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01220001
  • Eine Lösung aus 8-Chlor-2-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,2 g, 0,68 mmol) und Diisopropylethylamin (0,264 g, 2,04 mmol) wird in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) für 30 Minuten gerührt. (S)-2-(2-Methoxyxethyl)piperazin (0,294 g, 2,04 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Kochsalzlösung, zweimal mit Wasser und erneut mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus 50% Hexan : 50% Dichlormethan plus 2% Isopropylamingesamtvolumen ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,097 g, 0,25 mmol, 37% Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Das Produkt wird durch Lösen des Produkts in Methanol und Zugabe von einem Äquivalent Bernsteinsäure in das Produkt umgewandelt, das Gemisch wird verwirbelt oder ultrabeschallt, bis keine feste Bernsteinsäure verbleibt und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung entfernt. Massenspektrum (m/e): 385 (M+1).
  • Beispiel 205
  • (S)-8-Chlor-2-isopropyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01220002
  • Eine Lösung aus 8-Chlor-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,285 g, 0,88 mol) und Diisopropylethylamin (0,137 g, 1,06 mmol) wird in 1-Methyl-2-pyrtrolidinon (7 ml) für 30 Minuten gerührt. (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,383 g, 2,65 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Kochsalzlösung, zweimal mit Wasser und einmal wieder mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von 99% Dichlormethan : 1% an 2 M Ammoniak in Methanol bis zu 97% : 3% ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,132 g, 0,32 mmol, 36% Ausbeute) als hellbraunen amorphen Feststoff. Das Produkt wird wie vorher beschrieben unter Bildung der Titelverbindung in das Succinatsalz umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 413 (M+1). Exakte Massenberechnung: Berechnet 413,2108, gefunden 413,2104.
  • Beispiel 206
  • (S)-8-Fluor-2-methyl-11-[3-(2-methoxyethyllpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01230001
  • Eine Lösung aus 8-Fluor-2-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,2 g, 0,72 mmol) und Diisopropylethylamin (0,19 g, 1,44 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) wird für 30 Minuten gerührt. (S)-2-(2-Methoxyethyll)piperazin (0,31 g, 2,16 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 16 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Kochsalzlösung, zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus 50% Hexan : 50% Dichlormethan plus 2% Gesamtvolumen an Isopropylamin ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,073 g, 0,20 mmol, 28% Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Das Produkt wird wie vorher beschrieben unter Bildung der Titelverbindung in das Succinatsalz umgewandelt: Massenspektrum (m/e): 369 (M+1): Exakte Massenspezifität:L Berechnet 369,2091, gefunden: 369,2109.
  • Beispiel 207
  • (S)-8-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01240001
  • Eine Lösung aus 8-Fluor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhzydrochlorid (0,2 g, 0,60 mmol) und Diisopropylethylamin (0,078 g, 0,60 mmol) wird in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) für 30 Minuten gerührt. (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,261 g, 1,81 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und einmal mit Kochsalzlösung, zweimal mit Wasser und erneut mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet, Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von 99% Dichlormethan: 1% an 2 M Ammoniak in Methanol und bis zu 95% : 5% ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,061 g 0,14 mmol, 24% Ausbeute) als gelb-braunen amorphen Feststoff. Das Produkt wird wie vorher beschrieben unter Bildung der Titelverbindung in das Succinatsalz umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 423 (M+1): Exakte Massenspezifität: Berechnet: 423,1808. gefunden: 423,1799.
  • Beispiel 208
  • (S)-8-Fluor-2-isorpropyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01240002
  • Eine Lösung aus 8-Fluor-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,3 g, 0,98 mmol) und Diisopropylethylamin (0,139 g, 2,94 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (6 ml) wird für 30 Minuten gerührt. (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,139 g, 1,08 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und einmal mit Kochsalzlösung, zweimal mit Wasser und erneut mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von 100% Dichlormethan und bis zu 90% Dichlormethan : 10% an 2% Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbin dung (0,094 g 0,24 mmol, 24% Ausbeute) als gelb-braunen amorphen Feststoff. Das Produkt wird wie vorher beschrieben unter Bildung der Titelverbindung in das Succinatsalz umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 397 (M+1).
  • Beispiel 209
  • (S)-7-Fluor-2-isorpopyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01250001
  • Eine Lösung aus 7-Fluor-2-isopropyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,2 g, 0,65 mmol) und Diisopropylethylamin (0,093 g, 1,96 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4 ml) wird für 30 Minuten gerührt. (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,28 g, 1,96 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und einmal mit Kochsalzlösung, zweimal mit Wasser und erneut mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 100% Dichlormethan und bis zu 90% Dichlormethan : 10% an 2% Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,085 g 0,21 mmol, 33% Ausbeute) als gelb-braunen amorphen Feststoff. Das Produkt wird wie vorher beschrieben unter Bildung der Titelverbindung in das Succinatsalz umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 397 (M+1).
  • Beispiel 210
  • (S)-7-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01250002
  • Eine Lösung aus 7-Fluor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,4 g, 1,21 mmol) und Diisopropylethylamin (0,171 g, 1,33 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (8 ml) wird für 30 Minuten gerührt. (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,52 g, 3,62 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und einmal mit Kochsalzlösung, zweimal mit Wasser und erneut mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 99% Dichlormethan : 1% an 2 M Ammoniak in Methanol und bis zu 90% Dichlormethan : 10% an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,153 g 0,36 mmol, 30% Ausbeute) als gelb-orangen amorphen Feststoff. Das Produkt wird wie vorher beschrieben unter Bildung der Titelverbindung in das Succinatsalz umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 423 (M+1). Exakte Massenspezifität: Berechnet: 423,1808, gefunden: 423,1790.
  • Beispiel 211
  • (S)-7-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01260001
  • 7-Fluor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,399 g, 1,20 mmol), (S)-2-(3-Methoxypropyl)piperazin (0,381 g, 2,41 mmol) und Diisopropylethylamin (0,21 ml, 1,20 mmol) werden in einem Gemisch aus Toluol (4,5 ml) und Dimethylsulfoxid (1,5 l) vereinigt und bei 110°C für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird eingedampft und dann durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 7% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung von (S)-7-Fluor-11-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,268 g, 0,614 mmol, 51%) als gelbes Öl gereinigt. Massenspektrum (APCI): m/z = 437,2 (M+1).
  • Beispiel 212
  • (S)-8-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01260002
  • 8-Fluor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,201 g, 0,606 mmol), (S)-2-(3-Methoxypropyl)piperazin (0,192 g, 1,21 mmol) und Diisopropylethylamin (0,106 ml, 0,606 mmol) werden in einem Gemisch aus Toluol (3 ml) und Dimethylsulfoxid (1 ml) vereinigt und bei 110°C für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird eingedampft und dann durch Blitzchromatographie unter Flution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 7% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung von 8-Fluor-11-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,151 g, 0,346 mmol, 57%) als gelbes Öl gereinigt. Massenspektrum (APCI): m/z = 437,2 (M+1).
  • Beispiel 213
  • (S)-2-Cyclopropyl-7-fluor-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01270001
  • Eine Lösung aus 2-Cyclopropyl-7-fluor-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,120 g, 0,40 mmol) und Diisopropylethylamin (0,058 g, 1,22 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4 ml) wird für 30 Minuten gerührt. (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,176 g, 1,22 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und einmal mit Kochsalzlösung, zweimal mit Wasser und erneut mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 100% Dichlormethan bis zu 90% Dichlormethan : 10% an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,067 g 0,17 mmol, 43% Ausbeute) als roten amorphen Feststoff. Das Produkt wird wie vorher beschrieben unter Bildung der Titelverbindung in das Succinatsalz umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 395 (M+1). Exakte Massenspezifität: Berechnet: 395,2247, gefunden: 395,2244
  • Beispiel 214
  • (S)-7,8-Difluor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01270002
  • Eine Lösung aus 7,8-Difluor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,2 g, 0,57 mmol) und Diisopropylethylamin (0,081 g, 0,63 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4 ml) wird für 30 Minuten gerührt. (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,25 g, 1,72 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit 40 ml Ethylacetat verdünnt und einmal mit Kochsalzlösung, zweimal mit Wasser und erneut mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 100% Dichlormethan bis zu 85% Dichlormethan : 15% an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,103 g 0,23 mmol, 41% Ausbeute) als hellbraunen amorphen Feststoff. Das Produkt wird wie vorher beschrieben unter Bildung der Titelverbindung in das Succinatsalz umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 441 (M+1). Exakte Massenspezifität: Berechnet: 441,1714, gefunden: 441,1718.
  • Beispiel 215
  • (S)-8-Chlor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01280001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von (S)-8-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat ähnlich ist und unter Verwendung von 8-Chlor-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,706 g, 2,02 mmol) werden 0,081 g (9% Ausbeute) der freien Base als gelber Feststoff erhalten. Das Produkt wird wie vorher beschrieben unter Bildung der Titelverbindung in das Succinatsalz umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 440 (M+1).
  • Beispiel 215a
  • (S)-2-Chlor-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01280002
  • 2-Chlor-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylaminhydrochlorid (0,840 g, 3,0 mmol), (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,865 g, 6,0 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,53 ml, 3,0 mmol), DMSO (1,25 ml) und Toluol (5,0 ml) werden vereinigt und gerührt und das Gemisch wird auf 110°C erhitzt. Nach 46 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu 0,985 g des rohen Produkts konzentriert. Eine Silicagelchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (90:10) ergibt 0,501 g der Titelverbindung als gelben Schaum: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 371 (M+1).
  • Beispiel 216
  • (S)-2-Methyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01290001
  • (S)-2-Methyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-2-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (300,0 mg, 0,86 mmol), Formaldehyd (76,4 μl, 0,94 mmol, 37% in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (28,0 ml) werden vereinigt und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (272,1 mg, 1,28 mmol) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 260,4 mg (89%) eines gelben Schaums gereinigt. Smp. 60°C. Zers. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 365,2 (M+1).
  • Beispiel 217
  • (S)-3-Methyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01290002
  • (S)-3-Methyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (215,4 mg, 0,61 mmol), Formaldehyd (54,9 μl, 0,68 mmol, 37% in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (20,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (195,4 mg, 0,92 mmol) wird dann zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 171,1 mg (76%) eines gelben Schaums gereinigt. Smp. 100-108°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 365,2 (M+1).
  • Beispiel 218
  • (S)-3-Isopropyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinydrochlorid
    Figure 01300001
  • (S)-2-Isopropyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,405 g, 1,07 mmol) und 37% Formaldehydlösung (0,1 ml, 1,12 mmol) in 1,2-Dichlorethan (25 ml) werden vereinigt. Es wird für 10 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,343 g, 1,60 mmol) wird zugegeben. Es wird für weitere 30 Minuten gerührt und dann wird die Lösung auf gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Es wird mit Methylenchlorid unter Bildung von 0,489 g des rohen Produkts extrahiert. Eine Silicagelchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid : Methanol (100:10) ergibt 0,354 g der Titelverbindung als freie Base. Das Dihydrochloridsalz fällt in Ethylacetat als Feststoff aus. Smp. 210°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 393 (M+1). Analyse für C24H34Cl2N4O: Berechnet: C 61,93, H 7,36, N 12,04. Gefunden: C 61,74, H 7,47, N 11,86.
  • Beispiel 219
  • (S)-2-Isopropyl-11-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01300002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem von Beispiel 222 ähnlich ist, wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (m/e): 407,15 (M+1).
  • Beispiel 220
  • (S)-2-Isopropyl-11-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepindihydrochlorid
    Figure 01300003
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem von Beispiel 223 ähnlich ist, wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (m/e): 407,15 (M+1).
  • Beispiel 221
  • (S)-2-Trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01310001
  • Wässriges 37% Formaldehyd (1,1 Äquivalente) wird zu einer Lösung aus (S)-2-Trifluormethyl-11-[3-(3-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (470 mg) in Dichlorethan (0,2 M) gegeben. Das Gemisch wird für 2 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äquivalente) wird zugegeben. Die Suspension wird für 30 Minuten gerührt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat gestoppt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromaotgraphie auf Silicagel (Methylenchlorid/Methanol (90:10) unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (394 mg, 81%) gereinigt. Smp. 48-56°C.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,70-1,56 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,43 (dt, 1H), 2,81 (t, 1H), 2,89 (d, 1H), 3,13 8t, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,73 (bs, 2H), 5,10 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 7,00 (dt, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H): MS (ESI/ neg.) m/z (relative Intensität) 417,4 (100).
  • Beispiel 222
  • (S)-2-Trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
    Figure 01310002
  • (S)-2-Trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,167 g, 0,399 mmol), Formaldehyd (40,8 g, 0,499 mmol, 37 5) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,127 g, 0,598 mmol) werden in Dichlormethan (3 ml) gegeben. Es wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird mittels Blitzchromatographie unter Elution mit 2 M Ammoniak in Methanol : Dichlormethan (5:95) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt: Massenspektrum (m/e) 433,08 (M+1).
  • Beispiel 223
  • (S)-2-Trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepindihydrochlorid
    Figure 01320001
  • 2 M HCl wird in Diethylether (2,0 ml) zu (S)-2-Trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,112 g, 0,259 mmol) in Ethylether (1,0 ml) gegeben und dann unter verringertem Druck konzentriert. Hexan wird zugegeben und der Feststoff aus der Vakuumfiltration wird unter Bildung der Titelverbindung transferiert. Massenspektrum (m/e): 433,08 (M+1).
  • Beispiel 224
  • (S)-8-Chlor-2-methyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01320002
  • (S)-8-Chlor-2-methyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,070 g, 0,18 mmol) wird in Dichlormethan (4 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,116 g, 0,55 mmol) und Formaldehyd (0,011 g, 0,36 mmol, 0,030 g einer 37% wässrigen Lösung) werden zugegeben und das Gemisch wird für zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 15 ml an gesättigtem wässrigem Natriumchlorid verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus 75% Hexan und 25% Chloroform mit 5% Gesamtvolumen an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,039 g, 0,10 mmol, 54% Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Es wird dann in das Succinatsalz, wie vorher beschrieben, umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 399 (M+1).
  • Beispiel 225
  • (S)-8-Chlor-2-isopropyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazepinsuccinat
    Figure 01330001
  • (S)-8-Chlor-2-isopropyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat (0,089 g, 0,22 mmol) wird in Dichlormethan (12 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,137 g, 0,65 mmol) und Formaldehyd (0,013 g, 0,43 mmol, 0,035 g einer 37% wässrigen Lösung) werden zugegeben und das Gemisch wird für zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 50 ml an gesättigtem wässrigem Natriumchlorid verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus 75% Hexan und 25% Chloroform mit 1% Gesamtvolumen an Isopropylamin ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,027 g, 0,06 mmol, 29% Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Es wird dann in das Succinatsalz, wie vorher beschrieben, umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 427 (M+1). Exaktes Massenspektrum: Berechnet: 427,2265, gefunden: 427,2279.
  • Beispiel 227
  • (S)-8-Fluor-2-methyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01330002
  • (S)-8-Fluor-2-methyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat (0,043 g, 0,12 mmol) wird in Dichlormethan (4 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,074 g, 0,35 mmol) und Formaldehyd (0,007 g, 0,23 mmol, 0,019 g einer 37% wässrigen Lösung) werden zugegeben. und das Gemisch wird für zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 50 ml an gesättigtem wässrigem Natriumchlorid verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus 75% Hexan und 25% Dichlormethan mit 3% Gesamtvolumen an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,032 g, 0,08 mmol, 72% Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Es wird dann in das Succinatsalz, wie vorher beschrieben, umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 383 (M+1). Exaktes Massenspektrum: Berechnet: 383,2247, gefunden: 383,2251.
  • Beispiel 228
  • (S)-8-Fluor-2-triffluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01340001
  • (S)-8-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,031 g, 0,07 mmol) wird in Dichlormethan (4 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,047 g, 0,21 mmol) und Formaldehyd (0,004 g, 0,14 mmol, 0,012 g einer 37% wässrigen Lösung) werden zugegeben und das Gemisch wird für zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 50 ml an gesättigtem wässrigem Natriumchlorid verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus 75% Hexan und 25% Chloroform mit 5% Gesamtvolumen an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,021 g, 0,05 mmol, 66% Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Es wird dann in das Succinatsalz, wie vorher beschrieben, umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 437 (M+1).
  • Beispiel 229
  • (S)-8-Fluor-2-isopropyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01340002
  • (S)-8-Fluor-2-isopropyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat (0,046 g, 0,12 mmol) wird in Dichlormethan (6 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,049 g, 0,23 mmol) und Formaldehyd (0,004 g, 0,14 mmol, 0,011 g einer 37% wässrigen Lösung) werden zugegeben und das Gemisch wird für zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 50 ml an gesättigtem wässrigem Natriumchlorid verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringer tem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus 50% Hexan und 50% Dichlormethan mit 1% Gesamtvolumen an Isopropylamin ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,030 g, 0,07 mmol, 63% Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Es wird dann in das Succinatsalz, wie vorher beschrieben, umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 411 (M+1).
  • Beispiel 230
  • (S)-7-Fluor-2-isopropyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01350001
  • (S)-7-Fluor-2-isopropyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat (0,063 g, 0,16 mmol) wird in Dichlormethan (8 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,067 g, 0,32 mmol) und Formaldehyd (0,005 g, 0,16 mmol, 0,013 g einer 37% wässrigen Lösung) werden zugegeben und das Gemisch wird für zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 30 ml an gesättigtem wässrigem Natriumchlorid verdünnt und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 99% Dichlormethan: 1% an 2 M Ammoniak in Methanol bis zu 90% Dichlormethan : 10% 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,041 g, 0,10 mmol, 63% Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Es wird dann in das Succinatsalz, wie vorher beschrieben, umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 411 (M+1). Exaktes Massenspektrum: Berechnet: 411,2560, gefunden: 411,2557.
  • Beispiel 231
  • (S)-7-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01350002
  • (S)-7-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat (0,048 g, 0,11 mmol) wird in Dichlormethan (6 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,048 g, 0,23 mmol) und Formaldehyd (0,003 g, 0,11 mmol, 0,009 g einer 37% wässrigen Lösung) werden zuge geben und das Gemisch wird für eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 10 ml an gesättigtem wässrigem Natriumchlorid verdünnt und dreimal mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 99% Dichlormethan : 1% an 2 M Ammoniak in Methanol und bis zu 90% Dichlormethan : 10% an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,049 g, 0,11 mmol, 98% Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Es wird dann in das Succinatsalz, wie vorher beschrieben, umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 437 (M+1). Exaktes Massenspektrum: Berechnet: 437,1965, gefunden: 437,1948.
  • Beispiel 232
  • (S)-7-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepindihydrochlorid
    Figure 01360001
  • (S)-7-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat (0,259 g, 0,593 mmol), Formaldehyd (67 μl, 0,831 mmol, 37%) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,189 g, 0,890 mmol) werden in Dichlorethan (10 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Produkts entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt (S)-7-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,220 g, 0,488 mmol, 82%) als gelbes I. Massenspektrum (APCI) m/z 451,3 (M+1). Das reine Produkt wird als entsprechendes Dihydrochlorid auf folgende Weise isoliert: Der gelbe Schaum wird in Ethanol (5 ml) gelöst und eine Lösung aus etwa 5 Äquivalenten HCl in Ethanol (5 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird unter Bildung von (S)-7-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepindihydrochlorid eingedampft.
  • Beispiel 233
  • (S)-8-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepindihydrochlorid
    Figure 01370001
  • (S)-8-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat (0,144 g, 0,330 mmol), Formaldehyd (37 μl, 0,461 mmol, 37%) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,105 g, 0,495 mmol) werden in Dichlorethan (5 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Produkts entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt (S)-8-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,115 g, 0,255 mmol, 77%) als gelbes Öl. Massenspektrum (APCI) m/z 451,3 (M+1). Das reine Produkt wird als entsprechendes Dihydrochlorid auf folgende Weise isoliert: Der gelbe Schaum wird in Ethanol (5 ml) gelöst und eine Lösung aus etwa 5 Äquivalenten HCl in Ethanol (5 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird unter Bildung von (S)-8-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepindihydrochlorid eingedampft.
  • Beispiel 234
  • (S)-2-Cyclopropyl-7-fluor-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01370002
  • (S)-2-Cyclopropyl-7-fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat (0,039 g, 0,10 mmol) wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,042 g, 0,20 mmol) und Formaldehyd (0,003 g, 0,10 mmol, 0,008 g einer 37% wässrigen Lösung) werden zugegeben und das Gemisch wird für eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 25 ml an gesättigtem wässrigem Natriumchlorid verdünnt und dreimal mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 99% Dichlormethan : 1% an 2 M Ammoniak in Methanol und bis zu 90% Dichlormethan: 10% an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,034 g, 0,08 mmol, 84% Ausbeute) als oranger amorpher Feststoff. Es wird dann in das Succinatsalz, wie vorher beschrieben, umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 409 (M+1). Exaktes Massenspektrum: Berechnet: 409,2404, gefunden: 409,2417.
  • Beispiel 235
  • (S)-7,8-Difluor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01380001
  • (S)-7,8-Difluor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat (0,067 g, 0,15 mmol) wird in Dichlormethan (7 ml) gelöst. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,064 g, 0,30 mmol) und Formaldehyd (0,005 g, 0,15 mmol, 0,012 g einer 37% wässrigen Lösung) werden zugegeben und das Gemisch wird für eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 30 ml an gesättigtem wässrigem Natriumchlorid verdünnt und dreimal mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten ausgehend von 100% Dichlormethan bis zu 85% Dichlormethan : 15% an 2 M Ammoniak in Methanol ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,055 g, 0,12 mmol, 80% Ausbeute) als gelben amorphen Feststoff. Es wird dann in das Succinatsalz, wie vorher beschrieben, umgewandelt. Massenspektrum (m/e): 455 (M+1). Exaktes Massenspektrum: Berechnet: 455,1870, gefunden: 455,1874.
  • Beispiel 236
  • (S)-8-Chlopr-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat
    Figure 01380002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel (S)-8-Fluor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methyl-piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinsuccinat ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-8-Chlor-2-trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,051 g, 0,12 mmol) werden 0,054 g (100% Ausbeute) der freien Base als gelbes Öl erhalten, das wie vorher beschrieben in das Succinatsalz umgewandelt wird. Massenspektrum (m/e): 454 (M+1).
  • Beispiel 236a
  • (S)-2-Chlor-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinhydrochlorid
    Figure 01390001
  • (S)-2-Chlor-11-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (0,474 g, 1,27 mmol) und 37% Formaldehydlösung (0,1 ml, 1,34 mmol) werden in 1,2-Dichlorethan (20 ml) vereinigt. Es wird für 10 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,542 g, 2,55 mmol) wird zugegeben. Es wird für weitere 30 Minuten gerührt und dann wird die Lösung auf eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Es wird mit Methylenchlorid unter Bildung von 0,555 g des rohen Produkts extrahiert. Eine Silicagelchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid : Methanol (100:5) ergibt 0,490 g der Titelverbindung als freie Base. Das Dihydrochloridsalz fällt in Ethylacetat als ein Feststoff aus. Smp. 205°C Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 385 (M+1).
  • Beispiel 237
  • (R)-[4-(2-Methyl-4H-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]methanol
    Figure 01390002
  • Mittels eines Kupplungsverfahrens, das zu (S)-2-Trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid ergibt die Titelverbindung als hellbraunes Pulver: Smp. 90°C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,31 (s, 3H), 2,89 (ddd, 1H), 3,00-3,25 (m, 4H), 3,55 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H), 3,72-3,87 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), MS (APCI) m/z (rel. Intensität) 329 (100).
  • Beispiel 238
  • (R)-10-(3-Methoxymethylpiperazin-1-yl)-2-melhyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
    Figure 01400001
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Kupplungsverfahrens zu (S)-2-Trifluormethyl-11[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin unter Verwendung von 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10ylaminhydrochlorid (1,9 g) und (R)-2-Methoxymethylpiperazin (2,6 g) wird die Titelverbindung als gelber Feststoff (974 mg, 41%) erhalten. Smp 87-95°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,32 (d, 3H), 2,69 (dd, 1H), 3,10-2,87 (m, 4H), 3,33 (dd, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,94 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,61 (dd, H), 6,88 (dt, 1H), 6,97 (dt, 1H), 7,03 (dd, 1H). MS (APCI) m/z (relative Intemsität) 343,3 (100).
  • Beispiel 239
  • (R)-10-[3-(2-Methylallyloxymethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
    Figure 01400002
  • Mittels eines Kupplungsverfahrens, das zu (S)-2-Trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin ähnlich ist wird die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,74 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,68 (dd, 1H), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,03-3,10 (m, 2H), 3,35 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,02 (d, 1H). MS (ES) m/z (relative Intensität) 383 (100).
  • Beispiel 240
  • (S)-2-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]ethanoldihydrochlorid
    Figure 01410001
  • (S)-2-Piperazin-2-yl-ethanol (1,48 g, 11,35 mmol) und 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ylamin als freie Base (1,3 g, 5,67 mmol) werden in 9 ml Dimethylsulfoxid und 27 ml Toluol vereinigt. Der Reaktionskolben wird mit einem Rückflusskühler ausgestattet, und das Gemisch wird bei 110°C unter mildem positivem Stickstoffdruck für 3 Tage erhitzt. Es wird mit Methanol verdünnt und direkt auf eine 46 g SCX Säule aufgetragen. Die Säule wird mit Methanol gewaschen, mit 2 N Ammonaik-Methanol eluiert. Der Eluent wird im Vakuum unter Bildung eines dunkelbraunen Rückstands konzentriert und auf Silicagel gereinigt. Es wird mit einem Gradienten aus 2,5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan und dann 5% und dann 10% unter Bildung der rohen freien Base der Titelverbindung (0,48 g, 25%) als braunes Öl eluiert. Massenspektrum (APCI): m/z = 343,1 (M+1).
  • Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf folgende Weise isoliert. Es werden 220 mg des braunen Öls der freien Base zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und auf eine SCX Säule aufgetragen. Die Säule wird mit Methanol gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure in Ethanol (hergestellt durch die Zugabe von 20 ml Acetylchlorid zu 500 ml Ethanol) eluiert und das entstehende gelbe Band das langsam die Säule herunterwandert wird gesammelt. Die gelben Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der entstehende schaumige Rückstand wird in einem 1:1 Gemisch aus Wasser und Acetonitril rückgelöst und über Nacht unter Bildung von 197 mg (74%) des Dihydrochlorids der Titel verbindung als flockiger oranger Feststoff lyophilisiert: Schmelzpunkt: >250°C (Zers) Massenspektrum (APCI) m/z = 343,1 (M+1 der freien Base).
  • Beispiel 241
  • (R)-2-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-19-yl)piperazin-2-yl]ethanoldihydrochlorid
    Figure 01410002
  • (R)-2-Piperazin-2-yl-ethanol (0,92 g, 7 mmol) und 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion (1,7 g, 7 mmol) werden in Pyridin (14 ml) vereinigt. Es wird bei 120°C über Nacht erhitzt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und in Methanol rückgelöst. Es wird auf 20 g SCX Harz gereinigt, mit Methanol gewaschen und zuerst mit 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan eluiert und dann mit starker 2 N Ammoniak-Methanol. Die Produktfraktionen werden vereinigt und dann weiter auf Silicagel mittels eines Stufengradienten aus 1,5% bis 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan gereinigt. Es wird als das Dihydrochloridsalz (243 mg, 8%) durch die Behandlung einer ehtanolischen Lösung der freien Base mit einer Lösung aus 5 Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure in Ethanol isoliert und dann eingedampft. Schmelzpunkt >250°C (Zers): Massenspektrum (APCI) m/z =) 343,1 (M+1 der freien Base).
  • Beispiel 241a
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4H-j3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01420001
  • 4H-3-Thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (1,26 g, 5,85 mmol), (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (2,53 g, 17,56 mmol), DMSO (4,0 ml) und toluol (16,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird auf 105°C erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan zu Dichlormethan/Methanol (85:15) unter Bildung von 395,8 mg (20%) als brauner Schaum gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 343,1 (M+1).
  • Beispiel 242
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulenhydrochlorid
    Figure 01420002
  • Auf eine Weise die zu der in Beispiel 242a beschriebenen ähnlich ist, wird (S)-2-(2-Methoxyethyll)piperazin (161 mg, 1 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (APCI) m/z = 357,2 (M+1).
  • Beispiel 242a
  • (S)-10-[3-(2-Phenoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01430001
  • 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion (0,382 g, 1,55 mmol), (S)-2-(2-Phenoxyethyllpiperazin (0,320 g, 1,55 mmol) und Pyridin (5 ml) werden vereinigt und für 36 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und das Material wird auf 10 g SCX gegeben und dann mit Methanol gefolgt von 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan und dann 2 N Ammoniak-Methanol eluiert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis 7% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt die Titelverbindung: Massenspektrum (APCI): m/z = 419,1 (M+1)
  • Beispiel 243
  • (S)-10-[3-(2-Ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
    Figure 01430002
  • Auf eine Weise die zu der in Beispiel 311 beschriebenen ähnlich ist, werden 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion (0,487 g, 1,98 mmol) und (S)-2-(2-Ethoxyethyl)piperazin (0,313 g, 1,98 mmol) unter Bildung der Titelverbindung vereinigt: Massenspektrum (APCI) m/z = 371,2 (M+1).
  • Beispiel 244
  • (R)-10-(3-Phenoxymethylpiperazin-1-yl)-2-methy-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
    Figure 01440001
  • Durch ein Verfahren, das zu dem Kupplungsverfahren von (S)-2-Trifluormethyl-11-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin ergeben 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (1,2 g) und (R)-2-Phenoxymethylpiperazin (2,6 g) die Titelverbindung als gelben Feststoff (728 mg): Smp = 64-81°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,32 (s, 3H), 2,86 (dd, 1H), 3,14-2,94 (m, 3H), 3,32-3,24 (m, 1H), 3,98-3,78 (m, 2H), 4,02 (dd, 1H), 4,11 (bd, 1H), 4,96 (bs, 1H), 6,32-6,30 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H), 7,00-6,86 (m, 5H), 7,04 (dd, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H). MS (APCI) m/z (relative Intensität) 405,4 (100).
  • Beispiel 245
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01440002
  • 2-Isopropyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (0,32 g, 1,07 mmol) wird zu einer Lösung aus (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,31 g, 2,15 mmol) in Dimethylsulfoxid gegeben: Toluol (1:3, 4 ml). Diisopropylethylamin (0,19 ml, 1,09 mmol) wird zugegeben, auf 110°C erhitzt und gerührt. Nach einem Zeitraum über Nacht wird unter Bildung der rohen Titelverbindung auf Umgebungstemperatur gekühlt.
  • Beispiel 246
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01450001
  • 2-Isopropyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (0,31 g, 1,04 mmol) und (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,30 g, 2,08 mmol) wird mit wasserfreiem Pyridin (4 ml) vereinigt und auf 110°C erhitzt und über Nacht gerührt. Es wird unter Bildung des rohen Materials auf Umgebungstemperatur gekühlt. Eine Reinigung durch Kationenaustauschchromatographie unter Elution mit Lösungen aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (2%, 5%, 10%) und 2 M Ammoniak in Methanol gefolgt von einer Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten der Lösungen aus 2 M Ammoniak in Methanol, in Dichlormethan (2-4%) wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e): 385 (M+1)
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,60 (s, 1H), 6,86-6,73 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,38-3,33 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,01-2,60 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 246a
  • (S)-10-[3-(3-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
    Figure 01450002
  • 4H-3-Thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (1,10 g, 5,11 mmol), (S)-2-(3-Methoxypropyl)piperazin (1,62 g, 10,22 mmol), DMSO (4,0 ml) und Toluol (16,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird auf 105°C erhitzt. nach 45 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsazlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (85:15) unter Bildung ovn 296,0 mg (16%) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 357,2 (M+1).
  • Beispiel 246b
  • (S)-10-[3-(3-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
    Figure 01460001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem Beispiel 203 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Methyl-4H-3-hia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin wird die Titelverbindung erhalten: Massenspektrum (m/e): 371,08 (M+1).
  • Beispiel 247
  • (S)-10-[3-(4-Methoxybutyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
    Figure 01460002
  • Eine gerührte Lösung aus (S)-2-(4-Methoxybutyl)piperazin (0,086 g, 0,49 mnmol) und 2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (0,114 g, 0,49 mmol) wird in NMP (1 ml) in einem 211°C Ölbad für 4 h erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, die Lösung wird mit Kochsalzlösung (15 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden unter verringertem Druck auf ein Volumen von 20 ml kombiniert und mit 75% Kochsalzlösung (4 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 10% (33% an 2 M NH3 in MeOH/64% EtOH)/CH2Cl2 gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden vereinigt, unter verringertem Druck konzentriert, mit CH2Cl2/Hexan azeotrop gemacht und unter Bildung der Titelverbindung unter Vakuum gegeben: brauner Feststoff (0,036 g), Massenspektrum (m/e): 385,08 (M+1H).
  • Beispiel 247a
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyelhyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01470001
  • 6-Fluor-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (1,20 g, 4,45 mmol), (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (1,60 g, 11,12 mmol), DMSO (4,0 ml) und Toluol (16,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird auf 105°C erhitzt. Nach 40 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 400,4 mg (25%) als hellbrauner Schaum gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 361,1 (M+1).
  • Beispiel 247b
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01470002
  • 6-Fluor-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (742,0 mg, 2,75 mmol), (S)-2-(3-Methoxypropyl)piperazin (870,7 mg, 5,50 mmol), DMSO (2,0 ml) und Toluol (8,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird auf 105°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (85:15) unter Bildung von 220,1 mg (21%) als Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 375,1 (M+1).
  • Beispiel 248
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01480001
  • 6-Fluor-2-methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion (500 mg, 1,9 mmol) wird in Dichlormethan (30 ml) suspendiert, unter Stickstoff gerührt und in einem EisWasserbad gekühlt. Methyltrifluormethansulfonat (500 μl) wird zugegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert, in Pyridin (10 ml) aufgenommen und (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (400 mg, 2,78 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff gerührt und bei 90°C für drei Tage erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzchromatographie auf Silicagel (Eluent Dichlormethan/Methanol) unter Bildung des gewünschten gelben Feststoffs mit 727 mg gereinigt. Massenspektrum (FIA) 375 (M+1).
  • Beispiel 248a
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01480002
  • 6-Fluor-2-methyl-10-methylsulfanyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (3,40 g, 12,2 mmol) und (S)-2-(2-Methoxyethyl)pipierazin (2,20 g, 15,3 mmol) werden in Isopropylalkohol (20 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 20-30 Minuten zum Lösen gerührt. Es wird am Rückfluss (80-83°C) für 3-4 Tage erhitzt und kann dann auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Gemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Blitzchromatographie unter Elution mit 90:10:1→80:20:1/EtOAc : MeOH : konz. NH4OH ergibt 4,06 g (89%) der Titelverbindung.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (bs, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,68 (, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,71 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,30 (bs, 1H), (s, 3H), 1,53 (m, 2H). HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C19H23FN4OS 375,1655, gefunden 375,1663.
  • Beispiel 248b
  • (S)-6-fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01490001
  • 6-Fluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylamin (2,16 g, 8,7 mmol) und (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (1,39 g, 9,6 mmol) werden in NMP (16,0 ml) vereinigt und bei 190°C für 1 Stunde erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Es wird mit Ethylacetat unter Bildung von 2,25 g des rohen Produkts extrahiert. Eine Silicagelchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid: 2 N NH3/Methanol (100:7) ergibt 0,616 g der Titelverbindung als Öl Das Dihydrochloridsalz fällt in Ethylacetat als hellgrüner Feststoff aus: Smp 90°C Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 375 (M+1). Analyse für C19H25FN4OS (0,8 H2O): berechnet C 49,41, H 5,81, N 12,13. Gefunden: C 49,75, H 5,74, N 11,75.
  • Beispiel 248c
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01490002
  • 6-Fluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (0,304 g, 1,07 mmol), (S)-2-(3-Methoxypropyl)piperazin (0,339 g, 2,14 mmol) und Diisopropylethylamin (0,19 ml, 1,07 mmol) werden in einem Gemisch aus Toluol (3 ml) und Dimethylsulfoxid (1 ml) werden vereinigt und bei 110°C für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 5% an 2 N Ammoniak-Methnaol in Dichlormethan unter Bildung von (S)-6-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (0,110 g, 0,283 mmol, 26%) als gelbes Öl eingedampft. Massenspektrum (APCI): m/z = 398,1 (M+1).
  • Beispiel 249
  • (S)-7-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01500001
  • Auf ähnliche Weise zu Beispiel 248 und unter Verwendung von 7-Fluor-2-methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-19-thion (1,25 g, 4,73 mmol) und (S)-2-(3-Methoxyethyl)piperazin (800 mg, 5,5 mmol) wird die Titelverbindung mit 1,73 g (4,62 mmol) erhalten. Massenspektrum (FIA): 375 (M+1).
    NMR 1H, 300 MHz, CDCl3): δ 6,5-6,73 (m, 3H), 6,27 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,4-3,65 (m, 5H), 3,34 (s, 3H), 3,13-3,3 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,07-2,18 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
  • Beispiel 249a
  • (S)-7-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01500002
  • 7-Fluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (270 mg, 0,95 mmol) und (S)-2-(3-Methoxypropyl)piperazin (330 g, 2 mmol) werden in einem Gemisch aus Toluol und Dimethylsulfoxid (1:2) vereinigt und bei 110°C für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten mit Dichlormethan bis zu 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung von (S)-7-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (320 mg, 0,82 mmol) eingedampft. (APCI): m/z = 389,1 (M+1).
  • Beispiel 249b
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01500003
  • 6-Fluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (2,94 mg, 10,35 mmol), (S)-2-Piperazin-2-yl-ethanol (2,7 g, 20,7 mmol), Diisopropylethylamin (3,6 ml, 20,7 mmol), Dimethylsulfoxid (4,25 ml) und Toluol (17 ml) werden vereinigt und bei 110°C für 42 Stunden erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Es wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und unter Bildung von 2,64 g des rohen Produkts eingedampft. Eine Silicagelchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid : Acetonitril : 7 N NH3/Methanol (85:10:7) ergibt 0,523 g der Titelverbindung als braunen festen Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 361 (M+1).
  • Beispiel 250
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
    Figure 01510001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-6-fluor-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-thion und (S)-2-(2'-Ethoxy)ethylpiperazin wird die Titelverbindung erhalten: Massenspektrum (FIA): 389 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, CDCl3) δ 6,93 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,14-4,27 (breit, 2H), 3,9-4,1 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,47 (q, 2H), 3,0-3,2 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,17 (t, 3H).
  • Beispiel 251
  • (S)-7-Fluor-10-[3-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
    Figure 01510002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem Verfahren von Beispiel 248 ähnlich ist und unter Verwendung von 7-Fluor-2-methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-thion (750 mg, 2,84 mmol) und (S)-2-(2-Ethoxy)ethylpiperazin (510 mg, 3,3 mmol) wird die Titelverbindung (955 mg, 2,46 mmol) erhalten: Massenspektrum (FIA): 389 (M+1).
  • Beispiel 252
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-ethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01520001
  • 6-Fluor-2-ethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (0,6 g, 2,0 mmol) und (S)-2-(2-Methoxy)ethylpiperazin (0,864 g, 6,0 mmol) werden in Dimethylsulfoxid/Toluol (1:2) (15 ml) gelöst, unter Stickstoff gerührt und in einem Ölbad am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase (MgSO4) wird getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (Eluent Dichlormethan/Methanol) ergibt (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-2-yl]-2-ethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (558 mg, 82%).
    Massenspektrum (LCMS) 389 (M+1).
  • Beispiel 253
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01520002
  • Auf ähnliche Weise zu dem Beispiel 248 und unter Verwendung von 6-Fluor-2-isopropyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-thion (402 mg, 1,34 mmol) und (S)-2-(2-Methoxy)ethylpiperazin (350 mg, 2,43 mmol) wird die Titelverbindung mit 410 mg, (102 mmol) erhalten: FIA M+1 403.
  • Beispiel 253a
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01530001
  • 6,7-Difluor-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (876,9 mg, 3,05 mmol), (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (1,32 g, 9,16 mmol), DMSO (3,0 ml) und Toluol (12,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird auf 105°C erhitzt. Nach 63 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (85:15) unter Bildung von 561,6 mg (49%) der Titelverbindung gereinigt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 379,1 (M+1).
  • Beispiel 254
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01530002
  • 6,7-Difluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (65,0 g, 215 mmol) und 2-(2-Methoxyethyll)piperazin (96,3 g, 668 mmol) wird zu einer Lösung aus DMSO (650 ml) und Toluol (1300 ml) unter Rühren unter Stickstoff gegeben. Es wird am milden Rückfluss (115°C) für 2 Tage erhitzt und kann dann auf Umgebungstemperatur abkühlen. Der Großteil der organischen Portion wird unter verringertem Druck entfernt und dann wird der Rückstand zwischen Ethylacetat (450 ml) und wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung (450 ml) aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und dann wird die wässrige Phase mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (3 × 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wird unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit 90:10/Methylenchlorid : MeOH unter Bildung von 56 g (66%) der Titelverbindung gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (s, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,86 (bm, 2H), 3,39 (7m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,88 (bd, 1H), 2,72 (bm, 3H), 2,44 (bt, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,31 (bm, 1H), 1,53 (m, 2H). HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C19H22F2N4OS 393,1561, gefunden 393,1554.
  • Beispiel 254a
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01540001
  • 6,7-Difluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (0,90 g, 3 mmol) und 2-(2-Methoxyethyl)piperazin (1,34 g, 9,3 mmol) werden in Dimethylsulfoxid/Toluol (1:2) (30 ml) gelöst und unter Stickstoff gerührt und in einem Ölbad bei 140°C für 48 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung des gewünschten Produkts konzentriert. Die wässrige Phase wird mit einem losen SCX-2 Harz behandelt. Das Harz wird unter Bildung von weiterem gewünschtem Produkt durch Elution mit 2 N NH3 in MeOH abfiltriert. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Florisil (Eluent Ethylacetat) des vereinigten Materials ergibt (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (0,67 g, 57%). Massenspektrum (LCMS) 393 (M+1)
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,80 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,00 (bt, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,90 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,68 (q, 2H).
  • Beispiel 254b
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01540002
  • 6,7-Difluor-2-methyl-4H-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (1,7 g, 5,66 mmol) und (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (2,45 g, 17,0 mmol) werden in Dimethylsulfoxid/Toluol (1:2) (21 ml) gelöst, unter Stickstoff gerührt und in einem Ölbad bei 130°C für 43 Stunden erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wird mit einem Volumen Wasser und zwei Volumen Ethylacetat verdünnt, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Alle Ethylacetatextrakte werden vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (Eluent: 0-10% an 2 N Ammoniak in Methanol/Dichlormethan) unter Bildung der Titelverbindung (840 mg, 38%) gereinigt. Massenspektrum (ESMS) 393 (M+1), 391 (M-1).
  • Beispiel 254c
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulenhydrochlorid
    Figure 01550001
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-ethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (730 mg, 1,86 mmol) wird in Ethylacetat gelöst. Es werden 2,5 Äquivalente Chlorwasserstoff in Ethanol zugegeben. Nach 3 Stunden wird der Niederschlag filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (856 mg, 99%) getrocknet. Massenspektrum (ESMS) 393 8M+1), 391 8M-1) Smp. 198-202°C (Zers.).
  • Beispiel 254d
  • (S)-2-[4-(6,7-Difluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]ethanol
    Figure 01550002
  • 6,7-Difluor-2-methyl-4H-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (1,51 g, 4,99 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,91 ml, 5,24 mmol) und (S)-2-Piperazin-2-yl-ethanol (1,3 g, 9,99 mmol) werden in Dimethylsulfoxid/Toluol (1:2) (18 ml) gelöst, unter Stickstoff gerührt und in einem Ölbad bei 120°C für 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (40 ml) verdünnt, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Alle Ethylacetatextrakte werden vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase (Na2SO4) wird getrokcnet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie (Eluent: 0-13% an 2 N Ammoniak in Methanol/Dichlormethan) unter Bildung von 780 mg des unreinen Produkts gereinigt. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (Eluent: 85% Dichlormethan/10% Acetonitril/0% an 2 N Ammoniak in Methanol bis 80% Dichlormethan/10% Acetonitril/10% an 2 N Amoniak in Methanol) ergibt die Titelverbindung (516 mg, 27%). Massenspektrum (ESMS) 379 (M+1), 377 (M-1).
  • Beispiel 255
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01560001
  • Auf ähnliche Weise zu Beispiel 249a und mittels 6,7-Difluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (500 mg, 1,66 mmol) und (S)-2-(2-Ethoxy)ethylpiperazin (780 mg, 4,93 mmol) wird die Titelverbindung mit 353 mg (0,87 mmol) erhalten. FIA M+1 407.
  • Beispiel 256
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-ethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01560002
  • Auf ähnliche Weise zu Beispiel 248 und mittels 6,7-Difluor-2-ethyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-thion (1,13 g, 3,83 mmol) und (S)-2-(2-Methoxy)ethylpiperazin (623 mg, 4,33 mmol) wird die Titelverbindung mit 440 mg (1,08 mmol) erhalten. FIA M+1 407.
  • Beispiel 257
  • (S)-6-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01560003
  • 6-Chlor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (0,537 g, 1,8 mmol) und (S)-2-(2-Methoxy)ethylpiperazin (0.8 g, 5,5 mmol) werden in Dimethylsulfoxid/Toluol (1:2) (15 ml) gelöst, unter Stickstoff gerührt und in einem Ölbad bei 120°C für 6 Tage erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (Eluent Dichlormethan/ Methanol) ergibt (S)-6-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (195 mg, 27%). Massenspektrum (FIA) 391/393 (M+1).
  • Beispiel 257a
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01570001
  • 7-Chlor-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (1,20 g, 4,19 mmol), (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (1,51 g, 10,48 mmol), DMSO (4,0 ml) und Toluol (16,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird auf 105°C erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 571,5 mg (36%) eines braunen Feststoffs gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray) m/z = 377,1 (M+1).
  • Beispiel 257b
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01570002
  • 7-Chlor-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (786,7 mg, 2,75 mmol), (S)-2-(3-Methoxypropyl)piperazin (870 mg, 5,50 mmol), DMSO (2,0 ml) und Toluol (8,0 ml) werden vereinigt. Es wird gerührt und das Gemisch wird auf 105°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit 0,1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat) und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 280,3 mg (26%) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray) m/z = 391,1 (M+1).
  • Beispiel 258
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01580001
  • (S)-7-Chlor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (0,60 g, ~2,0 mmol) und (S)-2-(2-Methoxy)ethylpiperazin (0,87 g, 5,5 mmol) werden in Dimethylsulfoxid/Toluol (1:2) (15 ml) vereinigt, unter Stickstoff gerührt und in einem Ölbad bei 120°C für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase (MgSO4) wird getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (Eluent Dichlormethan/Methanol) ergibt die Titelverbindung: Massenspektrum (ESMS) 391/393 (M+1). Smp. 179-183°C Zers.
    NMR (1H, 300 MHz, CDCl3) δ 7,0 (d, 1H), 6,8 (1H, dd), 6,5 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,6 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,7 (m, 2H).
  • Beispiel 258a
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01580002
  • 7-Chlor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (1,46 g, 4,86 mmol) und (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (2,1 g, 14,6 mmol) werden in Dimethylsulfoxid/Toluol (1:2) (18 ml) gelöst, unter Stickstoff gerührt und in einem Ölbad bei 130°C für 28,5 Stunden erhitzt. Es wird für 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase (Na2SO4) wird getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (Eluent: 0-10% an 2 N Ammoniak in Methanolo/Dichlormethan) ergibt die Titelverbindung (1,14 g, 60%). Massenspektrum (ESMS) 391393 (M+1), Smp. 179-183°C (Zers.).
  • Beispiel 258b
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01590001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 258 ähnlich ist, ergeben 7-Chlor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid und (S)-2-(2-Hydroxyethyl)piperazin die Titelverbindung.
  • Beispiel 258c
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01590002
  • 7-Chlor-2-methyl-10-methylsulfanyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (42,74 g, 145 mmol) und (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (26,1 g, 181 mmol) werden in Isopropylalkohol (190 ml) vereinigt. Es wird auf 78-81°C für 3-4 Tage erhitzt und kann dann auf Umgebungstemperatur kühlen. Die Feststoffe werden filtriert und mit 1:1 MTBE/Ligroin (2 × 300 ml) gewaschen. Ein Trocknen bei 30°C ergibt 39,1 g (69,5%) der Titelverbindung.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,52 (bm, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,45 (bt, 1H), 2,65 (bm, 2H), 2,75 (bt, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H).
    13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 15,07, 25,49, 33,28, 45,111, 47,36, 52,55, 57,92, 69,18, 118,38, 119,81, 122,29, 122,56, 126,41, 126,99, 128,43, 142,54, 142,90, 152,84, 157,82.
    MS (ES+) M+H berechnet für C19H23ClN4OS 390,94, gefunden 391,96.
  • Beispiel 259
  • (R)-[1-Methyl-4-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]methanol
    Figure 01590003
  • Wässrige 37% Formaldehyd (1,1 Äquivalente) werden zu einer Lösung aus [(R)-4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]methanol (1 mmol) in Dichlorethan (60 ml pro 1 mmol nicht alkyliertes Ausgangsmaterial) gegeben. Das Gemisch wird für 2 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 mmol pro 1 mmol nicht alkyliertes Ausgangsmaterial) wird zugegeben. Die Suspension wird für 30 Minuten gerührt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat gestoppt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands mittels Chromatographie auf Silicagel (Methylenchlorid/Methanol (90:10) ergibt die Titelverbindung als gelbes Pulver. Smp. 118-124°C.
    1H NMR (CDCl3): δ 2,31 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,67-3,79 (m, 3H), 3,86 (dd, 1H), 4,96 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,01 (d, 1H). MS (APCI) m/z (relative Intensität) 343 (100).
  • Beispiel 260
  • (R)-10-(3-Mewthoxymethyl-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01600001
  • Mittels eines zu (R)-[1-Methyl-4-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]methanol ähnlichen Verfahrens und mittels (R)-10-(3-Methoxymethylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (800 mg) wird die Titelverbindung als gelber Feststoff (758 mg) erhalten. Smp. 76-80°C.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,31 (s, 3H), 2,42-2,27 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,84 (dt, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,14 (ddd, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,91 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,96 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 6,96 (dt, 1H), 7,04 (dd, 1H). MS (APCI) m/z (relative Intensität) 357,2 (100).
  • Beispiel 261
  • (R)-10-(3-Ethoxymethylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01600002
  • Mittels eines zu (R)-[1-Methyl-4-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]methanol ähnlichen Verfahrens und mittels (R)-10-(3-Methoxymethylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (375 mg, 1 mmol) wird die Titelverbindung als gelber Feststoff (77 mg, 21%) erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,08 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,31-2,38 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,45-3,58 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,03 (d, 1H). MS (ES) m/z (relative Intensität) 371,2 (100).
  • Beispiel 262
  • (R)-10-(3-Allyloxymethyl-4-methyl-piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01610001
  • Mittels eines zu (R)-[1-Methyl-4-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]methanol ähnlichen Verfahrens wird die Titelverbindung als gelber Feststoff (28 mg) erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,30 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 2,97 (t, 1H), 3,15 (t, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,92-4,06 (m, 4H), 4,95 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,26 8d, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,02 (d, 1H). MS (ESI) m/z (relative Intensität) 383 (100).
  • Beispiel 263
  • (R)-10-(4-Methyl-3-propoxymethylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01610002
  • (R)-10-(3-Allyloxymethyl-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (270 mg), 20% Palladiumhydroxid (Degussa Typ, 15 mg) wird in Ethanol (0,014 M) unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (268 mg) eingedampft.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,90 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,14 ((, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,49 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,94 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,02 (d, 1H). MS (ESI) m/z (relative Intensität) 385 (100).
  • Beispiel 264
  • (R)-10-[4-Methyl-3-(2-melhylallyloxymethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaZa-benzo[f]azulen
    Figure 01620001
  • Mittels eines zu (R)-[1-Methyl-4-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]methanol ähnlichen Verfahrens wird die Titelverbindung als oranges Pulver erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 1,73 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,31-2,39 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,85 (ddd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,14 (ddd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,02 (d, 1H). MS (ES) m/z (relative Intensität) 397 (100).
  • Beispiel 265
  • (R)-10-(4-Methyl-3-phenoxymethylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01620002
  • Wässriges 37% Formaldehyd (1,1 Äquivalente) wird zu einer Lösung aus (R)-10-3-Phenoxymethylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (520 mg) in Dichlorethan (60 ml pro 1 mmol nicht alkyliertes Ausgangsmaterial) gegeben. Das Gemisch wird für 2 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 mmol pro 1 mmol nicht alkyliertes Ausgangsmaterial) wird zugegeben. Die Suspension wird für 30 Minuten gerührt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat gestoppt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie auf Silicagel (Methylenchlorid/Methanol (90:10) unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (265 mg, 49%) gereinigt. Smp. 74-88°C.
    1H NMR (CDCl3): δ 2,28 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2,91 (dt, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,26 (dt, 1H), 3,93 (bd, 1H), 4,14-4,03 (m, 3H), 4,91 (bs, 1H), 6,31-6,29 (m, 1H), 6,59 (dt, 1H), 7,00-6,86 (m, 5H), 7,03 (dd, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H). MS (APCI) m/z (relative Intensität) 419,3 (100).
  • Beispiel 266
  • (S)-2-[1-Methyl-4-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]ethanoldihydrochlorid
    Figure 01630001
  • (S)-2-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]ethanoldihydrochlorid (110 mg, 0,26 mmol) werden in Dichlormethan (7 ml) vereinigt und Diisopropylethylamin (226 μl, 1,30 mmol) werden zugegeben. Nach wenigen Minuten wird 37% wässriges Formaldehyd (23 μl, 0,31 mmol) gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid auf einmal zugegeben (83 mg, 0,39 mmol). Es wird bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Es wird mit Methanol verdünnt und im Vakuum konzentriert, in Methanol rückgelöst und auf eine SCX Säule gegeben. Es wird mit Methanol gewaschen und mit 2,5% an 7 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als gelbes Öl eluiert. Es wird als reines Dihydrochlorid (39 mg, 35%) derartig isoliert, wie es in Beispiel 319 beschrieben ist. Massenspektrum (APCI): m/z = 357,1 8M+1 der freien Base).
  • Beispiel 266a
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01630002
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (395,8 mg, 1,16 mmol), Formaldehyd (103,2 μl, 1,27 mmol, 37% in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (25,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (367,4 mg, 1,73 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (80:20) unter Bildung von 306,9 mg (75%) der Titelverbindung als brauner Schaum gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 357,2 (M+1).
  • Beispiel 266b
  • (S)-10-[3-(3-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01640001
  • (S)-10-[3-(3-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (296,0 mg, 0,83 mmol), Formaldehyd (74,1 μl, 0,91 mmol, 37% in Wasser) und 1,2-Dichlorethan (20,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (264,0 mg, 1,25 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 269,6 mg (88%) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 371,2 (M+1).
  • Beispiel 267
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01640002
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 269 beschriebenen ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid wird das Dihydrochloridsalz der Titelverbindung (102 mg, 22%) erhalten. Massenspektrum (ES): m/z 371,2 (M+1 der freien Base).
  • Beispiel 268
  • (S)-10-[3-(2-Ethoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01650001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 331 beschriebenen ähnlich ist und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen wird die freie Base der Titelverbindung (0,105 g, 0,273 mmol, 15%) als gelbes Öl erhalten. Massenspektrum (APCI): m/z 385,2 (M+1). Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 331 beschrieben, isoliert. Exakte Masse, berechnet: 385,2062, gefunden 385,2070.
  • Beispiel 269
  • (S)-10-[4-Methyl-3-(2-phenoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01650002
  • (S)-10-[3-(2-Phenoxyethyl)piperazin-2-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen, Formaldehyd (1,1 Äquivalente, 37% wässrige Lösung) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äquivalente) in Dichlormethan (10 ml) werden vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 6% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt die freie Base der Titelverbindung. Es wird als Dihydrochloridsalz durch Lösen der freien Base in Ethanol und Zugabe einer Lösung aus 5 Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure in Ethanol isoliert. Eine Eindampfen der Lösung und Trocknen des Salzes ergibt die Titelverbindung (0,059 g, 0,129 mmol, 8%) als orangen Feststoff. Massenspektrum (APCI): m/z = 433,2 (M+1 der freien Base).
  • Beispiel 270
  • (R)-10-(3-Benzyloxymethyl-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01660001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 269 ähnlich ist, aber unter Verwendung von (R)-10-(3-Benzyloxymethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen wird die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten: Smp. 55-65°C.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,91 (t, 1H), 3,33 (t, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,77 (m, 3H), 7,27 (m, 5H), 7,55 (s, 1H). MS (ESI) m/z (relative Intensität) 433 (100)
  • Beispiel 271
  • (R)-10-(4-Methyl-3-phenoxymethylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01660002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 269 ähnlich ist, aber unter Verwendung von (R)-10-(3-Phenoxymethyl)piperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen wird die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten: Smp. 74-88°C.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 2,28 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2,91 (dt, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,26 (dt, 1H), 3,93 (bd, 1H), 4,14-4,03 (m, 3H), 4,91 (bs, 1H), 6,31-6,29 (m, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,00-6,86 (m, 5H), 7,03 (dd, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H). MS (APCI) m/z (relative Intensität) 419,3 (100). 49%, 520 mg ergibt 265 mg.
  • Beispiel 272
  • (R)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-isopropyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01670001
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (0,15 g, 0,71 mmol) und wässriges Fomraldehyd (37% G/G, 0,05 ml, 0,62 mmol) werden zu einer Lösung aus (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (0,18 g, 0,47 mmol) in Dichlorethan (12 ml) gegeben und gerührt. Nach 5 Stunden wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (3 ×) extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck zu einem Öl (0,24 g) konzentriert. Das Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten einer 5% Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0-100% über 30 Minuten) und dann mit einer 5 Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung (0,14 g, 74 %) gereinigt. Massenspektrum (APCI, m/e): 399 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6): δ 7,63 (s, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,66 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,35-3,28 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,29-2,05 (m, 5H), 1,66 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 273
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-isopropyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01670002
  • Eine Lösung aus Acetylchlorid (0,13 ml, 1,76 mmol) wird in absolutem Ethanol zu einer Lösung aus (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-isopropyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (0,14 g, 0,35 mmol) in absolutem Ethanol gegeben und gerührt. Es wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,16 g, 94%) konzentriert. Massenspektrum (APCI, m/e): 399 (M+1). Exakte Massenspektrum (ES+, m/e, C22H30N4OS × 2 HCl): berechnet 399,2218 (M+1-1HCl), gefunden 399,2226.
  • Beispiel 273a
  • (S)-10-[3-(3-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01680001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 222 ähnlich ist, wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (m/e): 385,12 (M+1).
  • Beispiel 273b
  • (S)-10-[3-(3-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulenhydrochlorid
    Figure 01680002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 223 ähnlich ist, wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (m/e): 385,12 (M+1).
  • Beispiel 274
  • (S)-10-[3-(4-Methoxybutyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01680003
  • In eine bei Raumtemperatur gerührte Lösung aus (S)-10-[3-(4-Methoxybutyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (0,031 g, 0,08 mmol) und Formaldehydlösung (0,082 ml, 0,10 mmol, 37% in H2O) in Dichlorethan (0,5 ml) wird NaHB(OAc)3 (0,026 g, 0,12 mmol) gegeben und über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit H2O (20 ml), 1,0 N NaOH (1 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 10 (33% an 2 M NH3 in MeOH64% EtOH)CH2cl2 gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden vereinigt, unter verringertem Druck konzentriert und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung gegeben: Oranger Feststoff (0,014 g), Massenspektrum (m/e): 399,3 (M+H).
  • Beispiel 275
  • (S)-10-[3-(4-Methoxybutyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01690001
  • In eine bei Raumtemperatur gerührte Lösung aus (S)-10-[3-(4-Methoxybutyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (0,015 g, 0,038 mmol) in CH2Cl2 wird 2,0 N HCl in Et2O (0,038 ml, 0,07 mmol) gegeben und für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und in einem Vakuumofen bei 69°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.: Brauner Feststoff (0,018 g), Massenspektrum (m/e): 399,0 (M+1).
  • Beispiel 276
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-trifluormethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulenmaleatsalz
    Figure 01690002
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (250,0 mg, 0,70 mmol), S-(Trifluormethyl)-3,7-dinitrodibenzothiophentrifluormethansulfonat (345,2 mg, 0,70 mmol) und DMSO (5 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird zwischen 1 N NaOH und Dichlormethan aufgeteilt, die organischen Bestandteile werden entfernt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels Dichlormethan/2 N Ammoniak in Methanol (95:5) gereinigt und die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden reduziert. Der Rückstand wird wieder mittels Hexan/THF/Ethanol/2 N Ammoniak in Methanol (65:30:5:3) unter Bildung von 53,6 mg (18%) des gewünschten Produkts als Öl gereinigt. Das Maleatsalz des Produkts wird in Diethylether hergestellt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 425,1 (M+1).
  • Beispiel 277
  • (S)-10-[3-(3-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-2-trifluormethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulenmaleatsalz
    Figure 01700001
  • (S)-10-[3-(3-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (235,1 mg, 0,63 mmol), S-(Trifluormethyl)-3,7.-dinitrodibenzothiophentrifluormethansulfonat (343,6 mg, 0,70 mmol) und DMSO (5 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wird zwischen DI H2O und Ethylacetat aufgeteilt, die organische Phase wird entfernt, mit Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird mittels Hexan/THF/Ethanol/2 N Ammoniak in Methanol (65:30:5:3) unter Bildung 33,8 mg (12%) des gewünschten Produkts als braunes Öl gereinigt. Das Maleatsalz wird aus dem Produkt in Diethylether hergestellt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 439,0 (M+1).
  • Beispiel 278a
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01700002
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (379,6 mg, 1,05 mmol), Formaldehyd (97,7 μl, 1,20 mmol, 37% in Wasser) und Dichlormethan (15,0 ml) vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (334,8 mg, 1,58 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand verringert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 339,8 mg (86%) der Titelverbindung als hellbrauner Schaum gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 375,1 (M+1).
  • Beispiel 278b
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01710001
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl)-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (220,1 mg, 0,59 mmol), Formaldehyd (52,5 μl, 0,64 mmol, 37% in Wasser) und Dichlormethan (8,0 ml) vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (186,8 mg, 0,88 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Der organische Teil wird entfernt und gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 195,1 mg (86%) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 389,1 (M+1).
  • Beispiel 278c
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01710002
  • (S)-2-Methyl-10-[3-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]piperazin-1-yl]-4H-3-thia-6-fluor-4,9-diaza-benzo[f]azulen (0,508 g, 1,40 mmol) und 37% Formaldehydlösung (0,11 ml, 1,48 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) vereinigt. Es wird für 15 Minuten gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,597 g, 2,81 mmol) wird zugegeben. Es wird für weitere 60 Minuten gerührt und dann wird die Lösung auf gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Es wird mit Methylenchlorid unter Bildung von 0,521 g des rohen Produkts extrahiert. Eine Silicagelchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid : 2 N NH3/Methanol (100:7,5) ergibt 0,271 g der Titelverbindung als freie Base. Das Dihydrochloridsalz fällt in Ethylacetat als gelber Feststoff aus: Smp. = 230°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 375 (M+1)
  • Beispiel 279
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulenhydrochlorid
    Figure 01720001
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (5,00 g, 13,4 mmol) wird unter Stickstoff gerührt, um in 1,2-Dichlorethan (DCE, 55 ml) gelöst zu werden. Es wird auf 15-20°C gekühlt und Formaldehyd (37% G/G in Wasser, 1,03 g Lösung, 0,38 g, 12,7 mmol) in einer Portion gegeben. Natriumtriacetoxyborhydrid (3,41 g, 16,1 mmo0l) wird portionsweise über 5-10 Minuten zugegen, wobei die Gefäßtemperatur unter 20°C gehalten wird. Es wird bei 5-20°C für 15 Minuten gerührt und kann sich dann auf Umgebungstemperatur erwärmen. Es wird auf 2 Stunden gerührt und dann wird wässriges gesättigtes Natriumbicarbonat (50 ml) zugegeben. Es wird für 15 Minuten gerührt und dann werden die Phasen getrennt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck zu einem Rückstand konzentriert. Methylenchlorid wird zu dem Rückstand gegeben und unter verringertem Druck unter Bildung von 4,94 g (100%) der freien Base der Titelverbindung konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (bs, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,36 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (bs, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,52 (m, 1H). HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C20H25FN4OS 389,1811, gefunden 389,1802.
  • Herstellung der kristallinen Form I (Dihydrochlorid hydratisierter Zustand)
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methyl-piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen freie Base (100 mg) wird in ein Szintillationsgefäß gegeben. IPA (5 ml) wird zugegeben. Es wird auf etwa 60°C auf einer Rührplatte erhitzt. 2 M Äquivalente aus HCl (1 N HCl) wird zugegeben. Es wird zur Trockne eingedampft. IPA (5 ml) wird zu der Aufschlämmung/Suspension zurückgegeben. Der Feststoff wird durch Vakuumfiltration isoliert. Es kann über Nacht unter Bildung der kristallinen Form I luftgetrocknet werden. Nach 194,08°C zersetzt es sich (TGA-DTA).
  • Herstellung der kristallinen Form II (Dihydrochlorid hydratisierter Zustand)
  • Gesättigte 400 Mikroliter aus Wasser mit (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochloridanhydrat. Es wird mit Form I angeimpft und bei Raumtemperatur über Nacht gemischt. Der Feststoff wird filtriert und als kristalline Form II charakterisiert: Schmelzpunkt (Beginn): 195,92°C (DSC).
  • Bestätigung der kristallinen Form II
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochloridanhydrat (60 mg) wird zu Wasser (1 ml) gegeben. Es wird mit dem Material angeimpft, das aus der anfänglichen Herstellung der kristallinen Form II (Dihydrochlorid hydratisierter Zustand) erhalten wird. Es kann über Nacht rühren. Der Feststoff wird filtriert und charakterisiert.
  • Herstellung der kristallinen Form III (Dihydrochloridanhydrat)
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (38,2 g, 98,3 mmol) wird unter Stickstoff gerührt um in 2-Propanol (IPA, 380 ml) bei Umgebungstemperatur zu lösen. Es wird auf 70-75°C erhitzt. Eine Lösung aus konzentrierter HCl (19,0 ml, 228 mmol) in IPA (190 ml) wird derartig zugegeben, dass die Temperatur über 70°C gehalten wird. Das Produkt sollte innerhalb von wenigen Minuten kristallisieren. Die Produktaufschlämmung wird für 10-15 Minuten bei 70-75°C erhitzt und kann dann auf Umgebungstemperatur kühlen. Es wird auf 0-5°C gekühlt und für 1-2 Stunden gerührt. Es wird filtriert und mit kaltem IPA gewaschen. Es wird bei 50°C unter Bildung von 41,9 g (92%) der kristallinen Form III (Dihydrochloridanhydrat) getrocknet. Analyse für C20H26Cl2FN4OS: berechnet C 52,06, H 5,90, N 12,14. Gefunden C 51,75, H 5,82, N 11,95. HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C20H25FN4OS (freie Base) 389,1811, gefunden 389,1805.
  • Beispiel 279a
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01730001
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (1,08 g, 2,88 mmol) wird in 1,2-Dichlorethan (30 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eine 37% wässrige Formaldehydlösung (2 ml) gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,65 g, 3,06 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Gesättigtes wässriges Natrium wird zugegeben und die organische Phase wird gesammelt, getrocknet und zu 1,2 g eines dunklen Öls konzentriert. Es wird in Methanol (20 ml) aufgenommen, 2 N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Dichlormethan und 2 N Natriumhyroxidlösung konzentriert. Die organische Phase wird gesammelt, getrocknet und zu 1 g eines dunklen Öls konzentriert. Dieses Material wird durch Blitzsäulenchromatographie auf Florisil (Eluent Dichlormethan/Methanol) unter Bildung von 0,6 g gelbes Öl gereinigt. Dieses Material wird in Ethanol (20 ml) gelöst, 2 N Chlorwasserstoffsäure (2 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird konzentriert und unter Hochvakuum unter Bildung des gewünschten orangen Feststoffs (610 mg) konzentriert. Smp. 190-192°C. Massenspektrum (FIA) 389 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, CDCl3) (auf freier Base) δ 6,93 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,65 (m, 1H).
  • Beispiel 280
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-ethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01740001
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-ethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (558 mg, 1,44 mmol) in 1,2-Dichorethan (8 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Es wird 37% wässrige Formaldehydlösung (200 μl), gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (370 mg, 1,73 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden gerührt. Gesättigtes wässriges Natriumcarbonat wird zugegeben und die organische Phase wird gesammelt, getrocknet und zu einem dunklen Öl konzentriert. Dieses Material wird durch Blitzsäulenchormatographie auf Florisil (Eluent Dichlormethan/Methanol) unter Bildung von 340 mg des gelben Öls gereinigt. Dieses Material wird in Ethylacetat gelöst und 2 N Chlorwasserstoffsäure wird in Ether gelöst und das Gemisch wird konzentriert und unter Hochvakuum unter Bildung des gewünschten Produkts als oranger Feststoff mit 350 mg getrocknet. Massenspektrum (FIA) 403 (M+1) Smp. 186-188°C.
  • Beispiel 281
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-ethoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulenhydrochlorid
    Figure 01740002
  • Auf ähnliche Weise zu Beispiel 280 und mittels (S)-6-Fluor-10-[3-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (285 mg, 0,73 mmol) wird die Titelverbindung mit 142 mg (0,32 mmol) erhalten. Massenspektrum (FIA) 403 (M+1) Smp. 180-182°C.
  • Beispiel 282
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpipierazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01750001
  • Auf ähnliche Weise zu Beispiel 280 und mittels (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (384 mg, 0,96 mmol) wird die Titelverbindung mit 274 mg (0,56 mmol) erhalten.
    NMR (1H) (DMSO-d6) δ 11,6961 (2H, bs), 9,6123 (1H, bs), 7,3012 (1H, bs), 7,0050 (1H, bt), 6,8960 (1H, bd), 6,6748 (1H, s), 4,4881 (1H, bs), 4,0587 (1H, bs), 3,8868 (2H, bs), 3,6106 (2H-H2O, bs), 3,4060 (3H, bs) 3,1656 (3H, bs), 3,0294 (1H, m), 2,8423 (3H, bs), 2,2724 (1H, bs), 1,8456 (1H, bs), 1,2292 (6H, d). Massenspektrum M+H = 417,1.
  • Beispiel 283
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01750002
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (0,105 g, 0,270 mmol), Formaldehyd (31 μl, 0,378 mmol, 37%) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,086 g, 0,405 mmol) werden in Dichlorethan (6 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt (S)-6-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (0,097 g, 0,240 mmol), 89%) als gelbes I. Massenspektrum (APCI): m/z = 403,1 (M+1). Das reine Produkt wird das das entsprechende Dichydrochlorid auf folgende Weise isoliert: Der gelbe Schaum wird in Ethanol (5 ml) gelöst und eine Lösung von etwa 5 Äquivalenten an HCl in Ethanol (5 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird unter Bildung von (S)-6-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid erhalten.
  • Beispiel 283a
  • (S)-7-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01760001
  • Auf ähnliche Weise zu Beispiel 280 und mittels (S)-7-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (320 mg, 0,825 mmol) wird die Titelverbindung mit 210 mg (0,48 mmol) erhalten.
    Massenspektrum (APCI): m/z = 403,1 (M+1).
  • Beispiel 284
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01760002
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (309,0 mg, 0,83 mmol), (S)-(Trifluormethyl)-3,7-dinitrodibenzothiophentrifluormethansulfonat (406,2 mg, 0,83 mmol) und DMSO (7,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit DI H2O verdünnt und der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wird durch die Zugabe von 0,1 N NaOH basisch gemacht. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird mittels Hexan/THF/Ethanol/2 N Ammoniak in Methanol (65:30:5:3) unter Bildung von 60,2 mg (17%) des gewünschten Produkts gereinigt. Das Dihydrochloridsalz des Produkts wird in Diethylether hergestellt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 443,1 (M+1).
  • Beispiel 285
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01770001
  • (S)-6-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (170,6 mg, 0,44 mmol), (S)-(Trifluormethyl)-3,7-dinitrodibenzothiophentrifluormethansulfonat (216,2 mg, 0,44 mmol) und DMSO (5 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit DI H2O verdünnt und der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wird durch die Zugabe von 0,1 N NaOH basisch gemacht. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird mittels Hexan/THF/Ethanol/2 N Ammoniak in Methanol (65:30:5:3) unter Bildung von 21,8 mg (11%) des gewünschten Produkts gereinigt. Das Dihydrochloridsalz des Produkts wird in Diethylether hergestellt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 457,1 (M+1).
  • Beispiel 286
  • (S)-7-Fluor-10-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01770002
  • Auf ähnliche Weise zu Beispiel 280 und mittels (S)-7-Fluor-10-[3-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (1,73 g, 4,62 mmol) wird die Titelverbindung mit 965 mg (2,09 mmol) erhalten.
    Massenspektrum (FIA) 389 (M+1). Smp. 192-194°C.
  • Beispiel 287
  • (S)-7-Fluor-10-[3-(2ethoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01780001
  • Auf ähnliche Weise zu Beispiel 280 und mittels (S)-7-Fluor-10-[3-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (734 mg, 1,89 mmol) wird die Titelverbindung mit 312 mg (0,66 mmol) erhalten.
    Massenspektrum (FIA) 403 (M+1). Smp. 193-195°C.
  • Beispiel 287a
  • (S)-2-[4-(6,7-Difluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)-1-methylpiperazin-2-yl]ethanol
    Figure 01780002
  • (S)-2-[4-(6,7-Difluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]ethanol (436 mg, 1,15 mmol) wird in 1,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst, Formaldehyd (91 μl, 1,15 mmol, 37% in Wasser) wird zugegeben und unter Stickstoff für 10 min gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (452 mg, 2,13 mmol) wird zugegeben und für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsazlösung gewaschen und die organische Phase (Na2SO4) wird getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (Eluent: 0-5% an 2 N Ammoniak in Methanol/Dichlormethan) ergibt 255 mg des unreinen Produkts. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (Eluent: 0-10% an 2 N Ammoniak in MethanolDichlormethan) ergibt 120 mg des unreinen Produkts und 113 mg des reinen Produkts. Eine Reinigung durch Radialsilicagelchromatographie mittels einer 2 mm Platte (Eluent: 1-2% an 2 N Ammoniak in Methanol/Dichlormethan) ergibt 76 mg des reinen Produkts. Beide Lots des reinen Produkts werden unter Bildung von 189 mg (42%) der Titelverbindung vereinigt. Massenspektrum (ESMS) 393 (M+1), 391 (M-1).
  • Beispiel 287b
  • (S)-2-[4-(6,7-Difluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)-1-methylpiperazin-2-yl]ethanoldihydrochlorid
    Figure 01790001
  • (S)-2-[4-(6,7-Difluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)-1-methylpiperazin-2-yl]ethanol (171 mg, 0,44 mmol) wird in Ethylacetat gelöst. 3 Äquivalente Chlorwasserstoff werden in Ethanol zugegeben. Nach 18 Stunden wird der Niederschlag unter einer Stickstoffatmosphäre filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (198 mg, 98%) getrocknet. Massenspektrum (LCMS) 393 (M+1), 391 (M-1).
  • Beispiel 288
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulenhydrochlorid
    Figure 01790002
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (26,1 g, 66,5 mmol) wird in 1,2-Dichlorethan (DCE, 260 ml) unter Rühren bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gelöst und auf 10-15°C gekühlt. Wässriges 37% G/G Formaldehyd (5,40 g × 37% = 2,00 g, 66,6 mmol) wird in einer Portion zugegeben. Pulverisiertes Natriumtriacetoxyborhydrid (19,8 g, 93,4 mmol) wird in wenigen Portionen über 10-15 Minuten zugegeben und die Temperatur wird unter 20°C gehalten. Der Rückstand wird mit DCE (26 ml) gewaschen. Die Reaktionslösung wird bei Umgebungstemperatur für 1-2 Stunden gerührt. Wässriges gesättigtes Natriumbicarbonat (260 ml) wird tropfenweise zugegeben und dann bei Umgebungstemperatur für 20-30 Minuten gerührt. Die Phasen werden getrennt und dann wird die wässrige Phase mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (100 ml) und dann Kochsalzlösung (100 ml) extrahiert. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat unter Rühren getrocknet, filtriert und dann unter verringertem Druck zu einem öligen schaumigen Rückstand konzentriert. Es wird in Methylenchlorid gelöst und unter verringertem Druck unter Bildung von 26,0 (96%) der freien Base der Titelverbindung als Schaum konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,70 (s, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,75 (bm, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,95 (bt, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (bm, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,50 (m, 1H). HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C20H24F2N4OS 407,1717, gefunden 407,1716.
  • Herstellung der kristallinen Form I (Dihydrochlorid hydratisierter Zustand)
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methyl-piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (123 mg) wird in ein Szintillationsgefäß gewogen. Aceton (4 ml) wird zugegeben. Es wird auf etwa 60°C erhitzt. 2 M Äquivalente an HCl (1 N HCl stock) werden zugegeben. Es wird bei dieser Temperatur für wenige Minuten gerührt. Es zeigt sich eine Suspension. Es wird auf Raumtemperatur über Nacht gekühlt. Es wird durch Vakuumfiltration zur Isolierung des Feststoffs filtriert. Es kann lufttrocknen und wird als kristalline Form I charakterisiert.
  • Herstellung der kristallinen Form II (Dihydrochlorid hydratisierter Zustand)
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methyl-piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (3,00 g, 7,38 mmol) werden in Aceton (98 ml) unter Rühren bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gelöst und auf 50-55°C erhitzt. Wässriges 1 N HCl (15,5 ml, 15,5 mmol), die das suspendierte Produkt enthält, wird zugegeben und die Kristalle (30 mg) werden in einer Portion angeimpft. Es wird auf 50-55°C für 20-30 Minuten erhitzt, damit das Produkt ausfallen kann und dann kann es auf Umgebungstemperatur abkühlen. Es wird auf 0-5°C gekühlt und für 1-2 Stunden gerührt. Es wird filtriert und mit kaltem Aceton (2 × 20 ml) gewaschen und bei 45-50°C getrocknet. Es kann bei Umgebungstemperatur stehen, bis das konstante Gewicht unter Bildung von 3,40 g (96%) der kristallinen Form II (Dihydrochlorid hydratisierter Zustand) erreicht ist. HRMS (ES) exakte Masse M+H berechnet für C20H24F2N4OS (als freie Base) 407,1717, gefunden 407,1721.
  • Beispiel 288a
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methyl-piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-dibenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01800001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem Beispiel (S)-6-Fluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-ethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid ähnlich ist und unter Verwendung von 6,7-Difluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid und (S)-2-(2-Methoxy)ethylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 11,7110 (2H, bs), 9,3793 (1H, bs), 7,3795 (1H, bs), 7,0701 (1H, bt), 6,6326 (1H, bs), 4,1000 (3H, bm), 3,6041 (3H, bs), 3,4347 (3H, bs), 3,2081 (3H, bs), 2,8371 (3H, bs), 2,3319 (3H, bs), 2,2842 (1H, bm), 1,8410 (1H, bs). Massenspektrum M+H = 407,1.
  • Beispiel 289
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-ethoxyethyl)-4-methyl-piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-dibenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01810001
  • Auf ähnliche Weise zu Beispiel 280 und mittels (S)-7,8-Difluor-10-[3-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (353 mg, 0,868 mmol) wird die Titelverbindung mit 172 mg (0,35 mmol) erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 11,6927 (2H, bs), 9,3610 (1H, bs), 7,3801 (1H, bs), 7,0656 (1H, bt), 6,6658 (1H, bs), 4,2374 (2H, bs), 4,0610 (1H, bs), 3,6059 (2H, bs). 3,3831 (3H, bs), 2,8383 (3H, bs), 2,3242 (3H, bs), 2,2500 (1H, bd), 1,8171 (1H, bs), 1,0375 (3H, bs). Massenspektrum M+H = 421,1.
  • Beispiel 290
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methyl-piperazin-1-yl]-2-ethyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulensuccinat
    Figure 01810002
  • Auf ähnliche Weise zu Beispiel 280 und mittels (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-ethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulensuccinat (440 mg, 1,08 mmol) wird die freie Base der Titelverbindung (236 mg, 1,78 mmol) erhalten. Diese wird in DCM gelöst und mit einer Lösung aus Bernsteinsäure (66,4 mg, 0,57 mmol) in Ethanol unter Bildung der Titelverbindung mit 300 mg (0,56 mmol) nach dem Eindampfen behandelt.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 12,14 (2H, bs), 7,73 (1H, s), 6,72 (2H, m), 6,35 (1H, s), 3,76 (2H, bm), 3,33 (4H, m), 2,99 (1H, m), 2,77 (2H, m)=, 2,65 (2H, m), 2,41 (5H, m), 2,41 (5H, m), 2,25 (5H, m), 1,85 (1H, m), 1,51 (1H, m), 1,16 (3H, m). Massenspektrum M+H = 421,1.
  • Beispiel 290a
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01820001
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (207,2 mg, 0,55 mmol), Formaldehyd (48,9 μl, 0,60 mmol, 37% in Wasser) und Dichlormethan (8,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (174,0 mg, 0,82 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 176,2 mg (82%) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray) : m/z = 393,2 (M+1).
  • Beispiel 290b
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01820002
  • (S)-6,7-Difluor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methyl-piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen (381,0 mg, 0,97 mmol), S-(Trifluormethyl)-3,7-dinitrodibenzothiophentrifluormethansulfonat (479,0 mg, 0,97 mmol) und DMSO (10,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit DI H2O verdünnt und der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wird durch die Zugabe von 0,1 N NaOH basisch gemacht. Die wässrige Phase wird Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird mittels Hexan/THF/Ethanol/2 N Ammoniak in Methanol (65:30:5:3) unter Bildung von 58,7 mg (13%) des gewünschten Produkts gereinigt. Das Dihydrochloridsalz des Produkts wird in Diethylether hergestellt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 461,2 (M+1).
  • Beispiel 291
  • (S)-6-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01830001
  • (S)-6-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (195 mg, 0,5 mmol) wird in 1,2-Dichlorethan (3 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. 37% wässrige Formaldehydlösung (50 μl) gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (140 mg) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Gesättigtes wässriges Natriumcarbonat wird zugegeben und die organische Phase wird gesammelt, getrocknet und zu einem dunklen Öl konzentriert. Dieses Material wird durch Blitzsäulenchromatographie auf Florisil (Eluent Dichlormethan/Methanol) unter Bildung von 71 mg eines gelben Öls gereinigt. Dieses Material wird in Ethylacetat gelöst und 2 N Chlorwasserstoffsäure in Ether wird zugegeben und das Gemisch wird konzentriert und unter Hochvakuum unter Bildung von (S)-6-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid als das gewünschte Produkt als oranger Feststoff mit 76 mg getrocknet. Massenspektrum (FIA) 405/407 (M+1) Smp. = 175-176°C.
  • Beispiel 291a
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01830002
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (571,5 mg, 1,52 mmol), Formaldehyd (135,4 μl, 1,67 mmol, 37% in Wasser) und Dichlormethan (20,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (482,0 mg, 2,27 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 min bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 418,3 mg (71%) der Titelverbindung als brauner Schaum gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray) m/z = 391,1 (M+1).
  • Beispiel 291b
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01840001
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (280,3 mg, 0,72 mmol), Formaldehyd (64,0 μl, 0,79 mmol, 37% in Wasser) und Dichlormethan (10,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (227,9 mg, 1,08 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Die organische Portion wird entfernt und gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Gradienten aus Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (90:10) unter Bildung von 223,0 mg (77%) der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 405,1 (M+1).
  • Beispiel 291c
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01840002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem Beispiel 287 a ähnlich ist und unter Verwendung von 7-Chlor-10-[3-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 292
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01850001
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid (1,15 g) wird in 1,2-Dichlorethan (150 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. 37% wässrige Formaldehydlösung (0,18 ml) gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (940 mg) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Gesättigtes wässriges Natriumcarbonat wird zugegeben und die organische Phase wird gesammelt, getrocknet und zu einem dunklen Öl konzentriert. Dieses Material wird durch Blitzsäulenchromatographie auf Florisil (Eluent Dichlormethan/Methanol) unter Bildung von 400 mg eines gelben Öls gereinigt. Dieses Material wird in Ethylacetat gelöst und 2 N Chlorwasserstoffsäure in Ether wird zugegeben und das Gemisch wird konzentriert und unter Hochvakuum unter Bildung des gewünschten Produkts als oranger Feststoff mit 224 mg getrocknet. Massenspektrum (LCMS) 405/407 (M+1) Smp. = 200-202°C.
  • Beispiel 292a
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01850002
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid (33,3 g, 85,2 mmol) und 1,2-Dichlorethan (DCE, 500 ml) werden vereinigt. Formaldehyd (37% G/G in Wasser, 6,91 g Lösung, 2,56 g, 85,2 mmol) wird in einer Portion zugegeben und bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (3,41 g, 16,1 mmol) wird portionsweise über 5-10 Minuten zugegeben, wobei die Gefäßtemperatur unter 25°C bleibt. Es wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Gesättigtes wässriges Natriumcarbonat (333 ml) wird zugegeben. Es wird für 15 Minuten gerührt und dann werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3 × 333 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem Rückstand (>100% CH2Cl2 bis 93/7 CH2Cl2/MeOH) gereinigt, wobei 91,2% der Titelverbindung erhalten werden.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,49 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,98 (bt, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,77 (bm, 2H).
  • Beispiel 292b
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01860001
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (39,7 g, 97,6 mmol) und 2-Propanol (IPA, 397 ml) werden bei Umgebungstemperatur vereinigt und auf 80-81°C erhitzt. Eine Lösung aus konzentriertem HCl (17,1 ml, 206 mmol) in IPA (79 ml) wird über 20-30 Minuten zugegeben. Die Temperatur des entstehenden Gemisches wird bei 79-80°C für 1,5 Stunden gehalten. Die Heizquelle wird geschlossen und das Gemisch kann sich langsam auf 30°C über 3 Stunden erhitzen. Es wird auf 0-5°C gekühlt und für eine weitere Stunde gerührt. Die Feststoffe werden filtriert und mit eiskaltem IPA (3 × 50 ml) gewaschen. Es wird bei 50°C unter Bildung von 46,5 g (99,3%) der Titelverbindung getrocknet. KF Analyse ergibt 5,47% H2O, die Chloridanalyse ergibt einen Wert von 12,8%:
  • Beispiel 293
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]dihydrochlorid
    Figure 01860002
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (381,2 mg, 0,98 mmol), S-(Trifluormethyl)-3,7-dinitrodibenzothiophentrifluormethansulfonat (480,0 mg, 0,98 mmol) und DMSO (8,0 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit DI H2O verdünnt und der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wird durch die Zugabe von 0,1 N NaOH basisch gemacht. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Natrium sulfat getrocknet und dann zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird mittels Hexan/THF/Ethanol/2 N Ammoniak in Methanol (65:30:5:3) unter Bildung von 78,3 mg (18%) des gewünschten Produkts gereinigt. Das Dihydrochloridsalz des Produkts wird in Ethylacetat hergestellt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 459,1 (M+1).
  • Beispiel 294
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(2-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]dihydrochlorid
    Figure 01870001
  • (S)-7-Chlor-10-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (196,8 mg, 0,49 mmol), S-(Trifluormethyl)-3,7-dinitrodibenzothiophentrifluormethansulfonat (239,2 mg, 0,49 mmol) und DMSO (5 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit DI H2O verdünnt und der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wird durch die Zugabe von 0,1 N NaOH basisch gemacht. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird mittels Hexan/THF/Ethanol/2 N Ammoniak in Methanol (65:30:5:3) unter Bildung von 34,5 mg (15%) des gewünschten Produkts gereinigt. Das Dihydrochloridsalz des Produkts wird in Diethylether hergestellt: Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 473,0 (M+1).
  • Beispiel 295
  • (S)-10-[3-(2-Phenylsulfanylethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen
    Figure 01870002
  • 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion (0,455 g, 1,85 mmol), (S)-2-(2-ÜPhenylsulfanylethyl)piperazin (0,411 g, 1,85 mmol) und Pyridin (5 ml) werden vereinigt und für 36 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und das Material wird auf 10 g SCX aufgetra gen, dann mit Methanol gefolgt von 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan und dann 2 N Ammoniak-Methanol eluiert. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis 7 5 an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt (S)-10-[3-(2-Phenylsulfanylethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen (0,126 g, 0,290 mmol, 16%). Massenspektrum (APCI): m/z = 435,1 (M+1).
  • Beispiel 296
  • (S)-10-[4-Methyl-3-(2-phenylsulfanylethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]dihydrochlorid
    Figure 01880001
  • (S)-10-[3-(2-Phenylsulfanylethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen (0,118 g, 0,271 mmol), Formaldehyd (24 μl, 0,299 mmol, 37% wässrige Lösung) und Natriumtriacetoxyborhydrid (86 mg, 0,407 mmol) werden in Dichlorethan (10 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 6% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt die freie Base der Titelverbindung. Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid durch Lösen der freien Base in Ethanol isoliert und eine Lösung aus 5 Äquivalenten Chlorwasserstoffsaure in Ethanol werden zugegeben. Ein Eindampfen der Lösung und ein Trocken des Salzes ergibt die Titelverbindung (0,089 g, 0,189 mmol, 70%) als braunen Feststoff. Massenspektrum (APCI) m/z = 449,1 (M+1 der freien Base).
  • Beispiel 297
  • (S)-6-Fluor-10-[4-methyl-3-(2-methylsulfanylethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]dihydrochlorid
    Figure 01880002
  • Ein Gemisch aus 6-Fluor-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhyrochloridsalz (0,135 g, 0,476 mmol), (S)-1-Methyl-2-(2-methylsulfanylethyl)piperazin (0,166 g, 0,95 mmol) und Diisopropylethylamin (0,083 ml, 0,476 mmol) in DMSO (0,2 ml) und Toluol (0,8 ml) wird bei 110°C für 46 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und 0,1 N Natriumhydroxidlösung verdünnt. Der Ethylacetatextrakt ergibt 0,196 g des rohen Produkts. Eine Silicagelchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid : Methanol (100:5) ergibt 0,081 g der Titelverbindung als oranges Öl. Das Dihydrochloridsalz fällt in Ethylacetat als oranger Feststoff aus: Smp. 194°C. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 405 (M+1).
  • Beispiel 300
  • (S)-2-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]ethanol
    Figure 01890001
  • 2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (0,458 g, 1,72 mmol), (S)-2-Piperazin-2-yl-ethanol (0,518 g, 3,98 mmol), Diisopropylethylamin (0,346 ml, 1,99 mmmol), Dimethylsulfoxid (1,5 ml) und Toluol (4,5 ml) werden vereinigt und für 48 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und das Material wird auf 20 g SCX aufgetragen, mit Methanol gefolgt von 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan und schließlich 100% an 2 N Ammoniak-Methanol eluiert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 11)% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt (S)-2-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]ethanol (0,082 g, 0,239 mmol, 14%): Massenspektrum (APCI): m/z = 344,4 (M+1).
  • Beispiel 301
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 01890002
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 300 beschriebenen ähnlich ist werden 2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (0,437 g, 1,64 mmol) und (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,474 g, 3,29 mmol) unter Bildung der Titelverbindung vereinigt. Massenspektrum (APCI): m/z = 358,0 (M+1).
  • Beispiel 302
  • (S)-10-[3-(2-Ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 01900001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 300 beschriebenen ähnlich ist werden 2-Methyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-ylamin (0,534 g, 2,01 mmol) und (S)-2-(2-Ethoxyethyl)piperazin (0,635 g, 4,01 mmol) unter Bildung der Titelverbindung vereinigt. Exakte Masse berechnet: 372,1858, gefunden 372,1867.
  • Beispiel 303
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-ethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 01900002
  • 2-Ethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (1,05 g, 4,0 mmol) wird in 8 ml CH2Cl2 vereinigt und Methyltrifluormethansulfonat (0,98 g, 0,68 ml, 6,0 mmol) wird zugegeben und über Nacht gerührt. Wenn die Reaktion nicht vollständig ist, wird zusätzliches Methyltrifluormethansulfonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung eines rot-braunen Feststoffs (1,62 g) konzentriert. Die Hälfte des Materials (0,81 g, ~1,9 mmol) wird genommen, mit 2(S)-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,27 g, 1,9 mmol) in 5 ml Pyridin gemischt und die Reaktion wird auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wird nach dem Erhitzen über Nacht gekühlt und zu einem Rückstand konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel (35 g) (Gradient 100% CH2Cl2 bis 100% gemischtes Lösemittel aus (CH2Cl2 : 2 N NH3/MeOH = 15:1) über 55 min ergibt 265 mg der Titelverbindung. Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C19H25N5OS × HCl, berechnete Masse (M+1-2 HCl): 372,1658, gefunden: 372,1876.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,05-6,96 (m, 2H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,64-6,64 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,20 (br, 1H), 3,51 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,01-2,97 (m, 4H), 2,85 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,71-2,63 (m, 1H), 1,87-1,63 (m, 4H), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
  • Beispiel 304
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-propyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 01910001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 303 wird die Titelverbindung (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-propyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen als hellgelber Feststoff erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,05-6,98 (m, 2H), 6,92-6,89 (m, 1H), 6,67-6,50 (m, 1H), 5,40 (br, 1H), 4,20 (br, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,25-2,95 (m, 7H), 2,78 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,78-1,63 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
  • Beispiel 305
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-butyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 01910002
  • Methyltrifluormethansulfonat (0,51 ml, 4,5 mmol) wird zu einer 0°C Lösung aus 2-Butyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (0,87 g, 3,0 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (4 ml) gegeben. Die Feststoffe werden in die Reaktion mit Dichlormethan (3 ml) gewaschen und gerührt und die Reaktion kann langsam Umgebungstemperatur erreichen. Nach einer Übernachtperiode wird unter verringertem Druck unter Bildung des rohen methylierten Zwischenprodukts (1,30 g) konzentriert. Das Zwischenprodukt (1,30 g, 2,87 mmol) und wasserfreies Pyridin (10 ml) werden vereinigt, auf 100°C erhitzt und gerührt. Nach einer Übernachtperiode wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter verringertem Druck zu einem Öl (2,16 g) konzentriert. Das Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus einer 7% Lösung an 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0-100% über 55 Minuten) unter Bildung der Titelverbindung (0,37 g, 32%) gereinigt. Massenspektrum (APCI, m/e): 400 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (s, 1H), 6,82 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,45-3,27 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,15-2,82 (m, 4H), 2,82-2,68 (m, 3H), 1,76-1,53 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
  • Beispiel 306
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-butyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01920001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-2-Butyl-10-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen und einer Lösung aus Acetylchlorid in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung erhalten: Massenspektrum (APCI, m/e): 400 (M+1). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C21H29N5OS × 2 HCl): berechnet : 400,2171 8M+1-2HCl), gefunden 400,2193.
  • Beispiel 307
  • (S)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]ethanol
    Figure 01920002
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 300 beschriebenen ähnlich ist, werden (2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (0,558 g, 1,89 mmol) und (S)-2-Piperazin-2-yl-ethanol (0,493 g, 3,79 mmol) der Titelverbindung erhalten Massenspektrum (APCI = m/z) = 372,3 (M+1).
  • Beispiel 308
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 01920003
  • 2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (0,481 g, 1,63 mmol), k (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,471 g, 3,27 mmol) und Diisopropylethylamin (0,284 ml, 1,63 mmol) werden in einem Gemisch auf Toluol (4,5 ml) und Dimethylsulfoxid (1,5 ml) vereinigt und bei 110°C für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird eingedampft und dann mit Methanol verdünnt und auf zwei 10 g SCX Säulen aufgetragen. Es wird mit Methanol eluiert und dann ergibt ein Stufengradient ausgehend von Dichlormethan bis zu 10% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan gefolgt von 2 N Ammoniak-Methanol das gewünschte Material in einem rohen Status. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 9% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt die Titelverbindung (0,186 g, 0,482 mmol, 30%) als gelbes Öl: Massenspektrum (APCI): m/z = 386,2 (M+1).
  • Beispiel 308a
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 01930001
  • 2-Isopropyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (2,61 g, 9,48 mmol) wird mit Trifluormethansulfonsäuremethylester (1,61 ml, 14,2 mmol) in Dichlormethan (20 ml) vereinigt. Es wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Pyridin (20 ml) suspendiert und (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (1,37 g, 9,48 mmol) wird zugegeben. Es wird bei 115°C für 8 erhitzt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird auf eine Silicagelsäule gegeben. Die Säule wird mit Dichlormethan gefolgt von 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung (2,11 g, 58%) als gelbes Öl gegeben. Massenspektrum (APCI): m/z = 386,2 (M+1).
  • Beispiel 308b
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 01930002
  • Ein 1 l Einzelhalsrundbodenkolben, der mit einem Kühler, einem magnetischen Rührstab, einem Heizmantel und einem Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wird verwendet. Der Kolben wird mit 2-Isopropyl-10-methylsulfanyl-4H-3-thi-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (44,9 g, 0,155 mol), (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (27,98 g, 0,194 mol, 1,25 Äquivalente) und IPA (270 ml, 6 Volumina) befüllt. Die entstehende Aufschlämmung wird auf Rückfluss erhitzt und durch HPLC aufgezeichnet. Säule = Zorbax C-8, Fluß = 1 ml/min, A) ACN, B = 0,1% wässriges TFA, Gradient = 95% A5% B bis 5% A95% B über 10 Minuten, bei 5/95 A/B für 3 Minuten gehalten und wieder zurück auf 95/5 A/B über 2 Minuten. Säulentemperatur = 30°C, Wellenlänge = 250 nm. Nach 3 Stunden am Rückfluss zeigt die HPLC Analyse ein Produkt zu Ausgangsmaterialverhältnis (p/sm) von 2,91,0. Das Reaktionsgemisch kann sich über Nacht unter einer Stickstoffspülung auf Rückfluss erhitzen. Nach 19,75 Stunden am Rückfluss zeigt die HPLC Analyse ein p/sm Verhältnis von 16,11,0. Das Gemisch kann am Rückfluss 2 Stunden länger erhitzen und wird wieder durch HPLC untersucht. Die Indikationen dieser Analyse zeigen keine Veränderung im p/sm Verhältnis. Zusätzliches (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (2,24 g, 0,0155 mmol, 0,1 Äquivalente) wird zu dem Reaktionsgefäß gegeben und am Rückfluss für 5 Stunden weiter erhitzt. Die Indikationen der HPLC Analyse zeigen 3% verbleibendes Ausgangsmaterial, 2-Iospropyl-10-methylsulfoanyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen. Während der Reaktion entwickelt sich Mercaptan. In diesem Maßstab werden die Gerüche, die mit dieser Chemie assoziiert sind, durch eine Stickstoffspülung kontrolliert, die nach hinten in den Abzug geleitet wird.
  • Bei zukünftigen größeren Maßstäben sollte Bleichlaugewäscher in Betracht gezogen werden. Das Erhitzen wird gestoppt und das Reaktionsgemisch kann sich auf 40-50°C abkühlen. Der Kolben wird in einen Rotationsverdampfer überführt und das IPA wird mittels eines 40-50°C Bads gestrippt. Das entstehende dicke, orange Öl wird in Ethylacetat (100 ml) gelöst, in einen Trenntrichter überführt und mit entionisiertem Wasser (2 × 250 ml) gewaschen. Nach einer Kochsalzwaschung (250 ml) wird die Lösung über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl kann unter Vakuum über Nacht bei Umgebungstemperatur abziehen. Eine Verfestigung des Materials über Nacht in eine gelbe Masse (74,1 g, Theorie: 59,84 g). Die HPLC Analyse zeigt 2,1% des verbleibenden 1-Isopropyl-10-methylsulfanyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulens. Diese Feststoffe werden mit Ligroin (500 ml) und Ethylacetat (50 ml) behandelt. Ein magnetischer Rührstab wird in den Kolben gegeben und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt, bis die gesamten Feststoffe in kleine Partikel (6 Stunden) zerkleinert sind. Das Gemisch wird filtriert und die Feststoffe werden mit 100/5 Ligroin/Ethylacetat (105 ml) und dann Ligroin (2 × 200 ml) gewaschen. Die gelben Feststoffe werden auf eine auf Tara gesetzte Wägeschale gegeben und unter Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet. Es werden 53,67 g der Titelverbindung (89,7%) erhalten.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,23 (d, 6H), 1,49-1,53 (m, 2H), 2,20-2,39 (bm, 1H), 2,43-2,49 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,70-2,83 (m, 1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,04-3,08 (m, 1H), 3,19 8s, 3H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,90-4,09 (bm, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,69-6,79 (m, 2H), 6,79-6,86 (m, 1H).
    13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 22,88, 22,91, 33,13, 33,85, 39,36, 40,61, 45,54, 52,88, 58,36, 69,67, 119,25, 123,43, 124,33, 127,96, 131,74, 141,41, 143,52, 151,04, 155,97, 165,59.
    MS (80:20 MeOH : H2O G/6,5 mM NH4OAc). Berechnet: 385,53, gefunden: ES+ 386,2. ES– 384,2.
  • Beispiel 309
  • (S)-10-[3-(2-Ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 01950001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 300 beschriebenen ähnlich ist, werden 2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ylaminhydrochlorid (0,523 g, 1,77 mmol) und (s)-2-(2-Ethoxyethyl)piperazin (0,561 g, 3,54 mmol) unter Bildung der Titelverbindung vereinigt. Massenspektrum (APCI): m/z = 400,2 (M+1).
  • Beispiel 310
  • (S)-10-[3-(3-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen
    Figure 01950002
  • 2-Isopropyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-19-thion (0,5 g, 1,816 mmol) und Methyltriflat (0,306 ml, 2,723 mmol) werden in Dichlormethan (4 ml) vereinigt und bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck eingedampft und dann wird der Rückstand mit (S)-2-(3-Methoxypropyl)piperazin (0,287 g, 1,816 mmol) und Pyridin (4 ml) vereinigt und für 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit 2 M Ammoniak in Methanol : Dichlormethan (5:95) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. Massenspektrum (m/e): 400,03 (M+1).
  • Beispiel 311
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-cyclopentyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 01960001
  • 2-Isopropyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (0,529 g, 1,75 mmol) und Methyltriflat (0,24 ml, 2,11 mmol) werden in Dichlormethan (3 ml) vereinigt und bei 0°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wird bei 0°C für 15 Minuten gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird eingedampft und dann wird der Rückstand mit (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,253 g, 1,75 mmol) und Pyridin (3 ml) vereinigt und am Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und dann mit Methanol verdünnt und auf eine 10 g SCX Säule aufgetragen. Es wird mit Methanol gewaschen und dann mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis 10% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan gefolgt von 100% an 2 N Ammoniak-Methanol unter Bildung des gewünschten gekuppelten Produkts eluiert. Es wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 6% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-cyclopentyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,378 g, 0,918 mmol, 52%) als gelber amorpher Feststoff gereinigt. Massenspektrum (APCI): m/z = 412,2 (M+1).
  • Beispiel 312
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-2-yl-methanol
    Figure 01960002
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methyl-piperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-2-carbonsäureethylester (0,49 g, 1,19 mmol) in 5,0 ml THF wird 2,95 ml an LiAlH4 (1,0 M THF) tropfenweise bei einem Eiswasserbad gegeben. Nach der Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird bei RT gerührt. Nach einer halben Stunde wird die Reaktion durch Zugabe von 1,0 N NaOH vorsichtig gestoppt, bis keine Gasentwicklung auftritt. Die Suspension wird durch ein Celitekissen gegeben, wiederholt mit Ether gewaschen und die organische Lösung wird zu einem Rückstand konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie ergibt 0,22 g der Titelverbindung: Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): 374,0 (M+1), 372,1 (M-1).
    1H NMR (40 MHz, DMSO-d6): 7,79 (s, 1H), 6,86-6,75 (m, 3H), 6,69-6,66 (m, 1H), 5,89 (br, 1H), 4,50 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 4,04-3,93 (m, 2H), 3,38-3,333 (m, 2H), 2,84-2,60 (m, 4H), 2,46-2,41 (m, 1H), 1,49 (q, 2H, J = 6,6 Hz).
  • Beispiel 313
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-2-carbonsäureethylester
    Figure 01970001
  • 10-Thioxo-9,10-dihydro-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-2-carbonsäureethylester (3,59 g, 11,76 mmol) in 25 ml CH2Cl2 wird vereinigt und Methyltriflouormethansulfonat (2,41 g, 14,7 mmol) wird tropfenweise bei 0°C zugegeben, bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und auf RT erwärmt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert, mit (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,147 g, 10,2 mmol) in 20 ml Pyridin gemischt und auf 100°C erhitzt. Nach 4 Stunden wird die Reaktion auf RT gekühlt und zu einem Rückstand konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (zweimal) auf Silicagel mittels eines Gradienten (100% CH2Cl2 bis 100% gemischtem Lösemittel aus (CH2Cl2: 2 N NH3/MeOH = 20:1) über 55 min ergibt die Titelverbindung: Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C20H25N5O3S berechnet Masse (M+1): 416,1756, gefunden: 416,1748.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,05-6,98 (m, 2H), 6,91-6,85 (m, 1H), 6,65-6,62 (m, 1H), 5,51 (br, 1H), 4,40 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,10 (br, 2H), 3,51 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,30-3,00 (m, 4H), 2,79-2,72 (m, 1H), 1,79-1,66 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 314
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen
    Figure 01970002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 305 und mittels 2-Trifluormethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion und Methyltrifluormethansulfonat und 2-(S)-(2-Methoxyethyl)piperazin, gefolgt von einer Reinigung unter Elution mit einem Gradienten aus einer 7% Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0-100%) ergibt die Titelverbindung: Massenspektrum (APCI, m/e): 412 (M+1)
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (br.s, 1H), 8,60 (s, 1H9, 6,93 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 4,07 (br.m, 2H), 3,46-3,29 (m, 4H), 3,29-3,06 (m, 5H), 2,99 (m, 1H), 2,48 (m, 2H).
  • Beispiel 315
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01980001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und mittels (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen und einer Lösung aus Acetylchlorid in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur, Rekonstitution des Produkts in entionisiertem Wasser : Aceton (1:1) und Lyophilisierung wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e): 412 (M+1). Exakte Massenspektrum (ES+, m/e, C18H20F3N5OS × 2 HCl): berechnet 412,1419 (M+1-2HCl), gefunden 412,1429.
  • Beispiel 316
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-difluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen
    Figure 01980002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 305 und mittels 2-Difluormethyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion und Methyltrifluormethansulfonat und 2-(S)-(2-Methoxyethyl)piperazin und 20 Stunden bei 100°C gefolgt von zwei Reinigungsschritten wird die Titelverbindung erhalten: als erstes Elution mit einem Gradienten aus einer 4% Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0-100%) und als zweites Elution mit einem Gradienten der Lösungen aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (2% bis 4%). Massenspektrum (APCI, m/e): 394 (M+1)
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, 2J(H,F) = 54,3 Hz), 6,93-6,78 (m, 3H), 6,70 (m, 1H), 3,92 (br.m, 2H), 3,41-3,15 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,53-2,41 (m, 2H), 2,31 (br.s, 1H), 1,50 (m, 2H).
  • Beispiel 317
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-difluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza- benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01990001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-difluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen und einer Lösung aus Acetylchlorid in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung erhalten: Massenspektrum (APCI, m/e): 394 (M+1). Exakte Massenspektrum (ES+, m/e C17H21F2N5OS × 2 HCl): berechnet 394,1513 (M+1-2HCl), gefunden 394,1490.
  • Beispiel 318
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 01990002
  • 2-(3,3,3-Trifluorpropyl)-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (1,11 g, 3,37 mmol) und 7 ml CH2Cl2 werden vereinigt, Methyltrifluormethansulfonat (0,69 g, 4,22 mmol) wird bei 0°C tropfenweise bei 0°C zugegeben, bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und für 4,5 h auf RT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung von 1,58 g eines orangen Feststoffs konzentriert. Es werden 1,18 g dieses Materials (1,18 g, 2,4 mmol) genommen, mit (S)-2-(2-Methoxyethylpiperazin (0,346 g, 2,4 mmol) in 10 ml Pyridin gemischt und auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wird nach 3 Stunden auf RT gekühlt und zu einem Rückstand konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel mittels eines Gradienten (100% CH2Cl2 bis 100% gemischtes Lösemittel aus (CH2Cl2 : 2 N NH3/MeOH = 25:1) über 55 min ergibt 0,56 g an (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen mit einer Ausbeute von 53%. Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 5 Äquivalenten an Acetylchlorid (156 mg, 1,99 mmol) zu der freien Base (75 mg, 0,55 mmol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Das Lösemittel wird entfernt, in 12 ml gemischtem Lösemittel aus CH3CN/H2O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 186 mg des orangen Feststoffs als die Titelverbindung lyophilisiert. Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C20H24F3N5OS × 2 HCl, berechnet Masse (M+1-2 HCl): 440,1732, gefunden: 440,1716.
  • Beispiel 319
  • (S)-2-[1-Methyl-4-(2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]ethanoldihydrochlorid
    Figure 02000001
  • Das Material von Beispiel 300 (0,080 g, 0,233 mmol), Formaldehyd (25 μl, 0,303 mmol, 37% wässrige Lösung) und Natriumtriacetoxyborhydrid (74 mg, 0,349 mmol) werden in Dichlormethan (8 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 6% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,038 g, 0,106 mmol, 46%). Es wird als das Dihydrochloridsalz durch Lösen der freien Base in Ethanol isoliert und eine Lösung aus 5 Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure in Ethanol wird zugegeben. Ein Eindampfen der Lösung und Trocknen des Salzes ergibt die Titelverbindung als braunen Feststoff. Massenspektrum (APCI): m/z = 358,3 8M+1 der freien Base).
  • Beispiel 320
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02000002
  • Auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 319 beschriebenen und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen wird das Dihydrochloridsalz als gelber Schaum (0,125 g, 19%) erhalten. Exakte Masse, berechnet 372,1858, gefunden 372,1866.
  • Beispiel 321
  • (S)-10-[3-(2-Ethoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02010001
  • Auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 319 beschriebenen und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen wird die freie Base der Titelverbindung (0,207 g, 0,537 mmol, 33%) als gelbes Öl erhalten. Massenspektrum (APCI): m/z 414,2 (M+1). Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf die in Beispiel 319 beschriebenen Weise erhalten. Exakte Masse, berechnet 386,2015, gefunden 386,2033.
  • Beispiel 322
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-ethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02010002
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-ethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (180 mg, 0,48 mmol), Formaldehyd (37% G/G, wässrig) (49 mg, 0,6 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (152,6 mg, 0,72 mmol) werden in 5 ml 1,2-Dichlorethan vereinigt und bei RT gerührt. Nach 18 h wird die Reaktion durch die Zugabe von Wasser gestoppt, mit CH2Cl2 extrahiert und die vereinigten organischen Lösemittel werden über Na2SO4 getrocknet. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel mittels eines Gradienten (100% CH2Cl2 bis 100% gemischtes Lösemittel aus (CH2Cl2 : 2 N NH3/MeOH = 15:1) über 55 min) ergibt 85 mg eines hellbraunen Schaums der freien Base.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,98-6,89 (m, 2H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,56-6,53 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,00 (br, 2H), 3,38 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,26 8s, 3H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,89-2,75 (m, 4H), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
  • Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 4 Äquivalenten an Acetylchlorid (69,3 mg, 0,88 mmol) der freien Base (85 mg, 0,22 mmol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Das Lösemittel wird entfernt, der Rückstand wird in 15 ml gemischtem Lösemittel aus CH3CN/H2O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 90 mg des orangen Feststoffs der Titelverbindung lyophilisiert. Massenspektrum (Elektrospray) (m/z): C20H27N5OS × 2 HCl, berechnet Masse (M+1-2HCl): 386,2028, gefunden: 386,2015.
  • Beispiel 323
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-propyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02020001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 322 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-propyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (390 mg, 1,01 mmol), Formaldehyd (37% G/G, wässrig) (102,2 mg, 1,26 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (321,0 mg, 1,55 mmol) werden 200 mg eines gelben Schaums, (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-propyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f)azulen erhalten: Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): 399,9 8M+1), 398,1 (M-1).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,04-6,97 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,63-6,61 (m, 1H), 5,29 8s, 1H), 4,10 (br, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,26-3,23 (m, 1H), 3,01-2,77 (m, 4H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,77-1,60 (m, 5H), 0,99 8t, 3H, J = 6,8 Hz).
  • Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 4 Äquivalenten aus Acetylchlorid (157 mg, 2,0 mmol) zu der freien Base (200 mg, 0,50 mmol) in Ethanol (8,0 ml) gebildet. Das Lösemittel wird entfernt, der Rückstand wird in 15 ml gemischte Lösemittel aus CH3CN/H2O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 213 mg der Titelverbindung lyophilisiert. Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C21H29N5OS × 2 HCl berechnete Masse (M+1-2HCl): 400,2171, gefunden: 400,2191.
  • Beispiel 324
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-butyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen
    Figure 02020002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 272 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-butyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen und 2 Stunden erwärmen auf Umgebungstemperatur und unter Verwendung eines gesättigten wässrigen Natriumchloridwaschschritts der organischen Bestandteile nach einem gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatwaschsschritt wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e): 414 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, CDCl3) δ 7,00 (m, 2H), 6,87 (dt, 1H, J0 = 7,2 Hz, Jm = 1,5 Hz), 6,62 (dd, 1H, J0 = 7,8 Hz, Jm = 0,9 Hz), 5,00 (s, 1H), 4,05 (br.m, 2H), 3,45 (br.m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,82 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,35 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 1,69 (m, 3H), 1,39 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 325
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-butyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02030001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-butyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen in absolutem Ethanol unter Zugabe von Methanoltropfen zum Lösen der freien Base und einer Lösung aus Acetylchlorid in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e) 414 (M+1) Exakte Massenspektrum (ES+, m/e, C22H31N5OS × 2 HCl): berechnet 414,2328 (M+1-2HCl), gefunden 414,2350.
  • Beispiel 324
  • (S)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-yl)-1-methylpiperazin-2-yl]ethanol
    Figure 02030002
  • 2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]ethanol (0,161 mg, 0,422 mmol), Formaldehyd (46 μl, 0,563 mmol, 37%) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,138 g, 0,650 mmol) werden in Dichlorethan (15 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Ge misch wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 8% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt (S)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-yl)-1-methylpiperazin-2-yl]ethanol (0,059 g, 0,153 mmol, 35%) als gelbes Öl. Massenspektrum (APCI): m/z = 386,4 (M+1). Das saubere Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf folgende Weise isoliert: Das gelbe Öl wird in Ethanol (5 ml) gelöst und eine Lösung von etwa 5 Äquivalenten aus HCl in Ethanol (5 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird unter Bildung von (S)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-yl)-1-methylpiperazin-2-yl]ethanoldihydrochlorid eingedampft.
  • Beispiel 327
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02040001
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,181 g, 0,469 mmol), Formaldehyd (50 μl, 0,610 mmol, 37%) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,149 g, 0,704 mmol) werden in Dichlorethan (12 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,168 g, 0,420 mmol, 90%) als gelbes Öl: Massenspektrum (APCI): m/z = 400,3 (M+1). Das klare Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf folgende Weise isoliert: Der gelbe Schaum wird in Ethanol (5 ml) gelöst und eine Lösung von etwa 5 Äquivalenten aus HCl in Ethanol (5 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird unter Bildung der Titelverbindung aus brauner Schaum eingedampft. Exakte Massen, berechnet 400,2171, gefunden 400,2171.
  • Beispiel 327a
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02050001
  • Auf dieselbe Weise wie für Beispiel 327 beschrieben, wird (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (1,44 g, 3,73 mmol) in (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (1,22 g, 82%) umgewandelt. Gemäß den Standardverfahren wird das Titelhydrochlorid (1,43 g, 100%) isoliert. Exakte Masse, berechnet 400,2171, gefunden 400,2171.
  • Beispiel 327b
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen
    Figure 02050002
  • Ein 1 l fassender Dreihalsrundbodenkolben wird mit einer von oben kommenden Rührapparatur, einem Zugabetrichter, einer Trannwand, einer Thermometerführung und einem Kühlbad ausgestattet. Der Kolben wird mit (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (50,0 g, 0,129 mmol) und DCE (500 ml, 10 Volumina) ausgestattet. Das entstehende Gemisch kann bei Umgebungstemperatur für 20 Minuten rühren und alle Feststoffe können sich lösen. Es wird 37 % wässriges Formalin (9,7 ml, 0,129 mol, 1,0 Äquivalente) zu dem Zugabetrichter gegeben und zu dem obigen Gemisch über 4 Minuten tropfenweise gegeben. Natriumtriacetoxyborhydrid (31,6 g, 0,149 mol, 1,15 Äquivalente) werden portionsweise über 10 Minuten zugegeben, wobei die Gefäßtemperatur unter 25°C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 21 Stunden wird eine kleine Probe (4 Tropfen) des Reaktionsgemisches in 0,4 ml gesättigtes NaHCO3 gegossen. Die Probe wird mit 0,25 ml EtOAc verdünnt, geschüttelt und kann sich trennt. Eine Analyse einer Probe der organischen Phase durch TLC (100% Aceton + 2,5% V/V an 2 M NH3 in MeOH, UV) zeigt, dass kein Ausgangsmaterial verbleibt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem NaHCO3 (500 ml) gestoppt und bei Umgebungstemperatur für 20 Minuten gerührt. Nach der Überführung in einen Trenntrichter und Pha sentrennung wird die wässrige Phase mit Methylenchlorid (500 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 500 ml) und entionisiertem Wasser (500 ml) gewaschen. Die Lösung wird über Na2SO4 (50 g) in Anwesenheit von Darco (1 T) getrocknet und durch ein Kissen aus HiFlo, das mit einer 1/8'' Phase aus Kieselgel-60 Silica bedeckt ist, filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 58,6 g des orange-gelben Öls (Theorie 51,82 g) konzentriert. Das rohe, übergewichtige Öl wird mit Ligroin (500 ml) und EtOAc (50 ml) behandelt und kann bei Umgebungstemperatur für 6 Stunden rühren. Die entstehenden Feststoffe werden filtriert, mit Ligroin (2 × 150 ml) gewaschen und durch Vakuum unter Bildung von 43,6 g der freien Base als blassgelber Feststoff (84,2%) getrocknet.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (d, 6H), 1,50-1,59 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 2,12-2,24 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,79-2,82 (m, 1H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,19 8s, 3H), 3,27-3,32 (m, 2H), 3,80-3,92 (bm, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,77-6,81 (m, 2H), 6,84-6,87 (m, 1H), 7,82 (s, 1H).
  • Kristallisation der freien Base: Ein 750 ml fassender Dreihals Euro-Kolben wird mit einem magnetischen Rührstab, einem Rückflusskühler, einem Heizmantel und einer Trennwand mit Thermometerführung ausgestattet. Der Kolben wird mit dem wiederaufgeschlämmten, amorphen (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazinyl]-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (30,0 g, 0,075 mol), Heptan (300 ml, 10 Volumina) und Toluol (60 ml, 2 Volumina) befüllt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 10 Minuten gerührt und am Rückfluss (99,8°C) erhitzt. Alle Feststoffe werden gelöst, wobei die Gefäßtemperatur 97,1°C erreicht. Die klare gelbe Lösung wird für 5 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Heizquelle wird abgeschalten, wobei der Mantel verbleibt, so dass die Gefäßtemperatur langsam absinken kann. Das Rühren wird auf ein Minimum verlangsamt. Bei 70,1°C zeigen sich die ersten Zeichen von Trübung im Gemisch. Die Feststoffe bilden sich bei 69,3°C Gefäßtemperatur. Das Gemisch kann sich auf eine Raumtemperatur von 25,7°C über 3,25 Stunden abkühlen. Der Heizmantel wird entfernt und das Gemisch wird für weitere 50 Minuten gerührt, während die schließliche Temperatur 22,1°C beträgt. Das Material wird auf einen gesinterten Glastrichter Vakuum-filtriert und die Feststoffe werden mit Ligroin (2 × 100 ml) gewaschen. Der Trichter wird für 15 Minuten getrocknet, der Filterkuchen wird auf eine auf Tara gesetzte Glasschale überführt und weiter unter Vakuum bei 30°C getrocknet. Es werden 27,9 g der gelben Feststoffe (92,9%) erhalten.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (d, 6H), 1,50-1,59 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 2,12-2,24 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,79-2,82 (m, 1H), 3,02-3,10 (m, 2H), I 3,10 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,27-3,32 (m, 2H), 3,80-3,92 (bm, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,77-6,81 (m, 2H), 6,84-6,87 (m, 1H), 7,82 (s, 1H).
  • Eine kleine Probe des Materials wird unter einem Mikrokop beobachtet und es wird gefunden, dass es eine Bröckligkeit zeigt.
  • Alternativ dazu wird diffus amorphes (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazinyl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (65 ng) in n-Pentan (200 μl) in amorphes (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazinyl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (65 mg) in Ethylacetat (210 μl) gegossen. Die Kristalle werden gebildet und isoliert.
  • Beispiel 328
  • (S)-10-[3-(2-Ethoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02070001
  • Auf eine Weise, die zu der in Beispiel 319 beschriebenen ähnlich ist, und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen wird die Titelhyrochlorid (0,215 g, 0,491 mmol, 34%) als oranger Feststoff erhalten. Exakte Masse berechnet: 414,2328, gefunden 414,2341.
  • Beispiel 329
  • (S)-10-[3-(3-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 02070002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 222 wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (m/e): 414,08 (M+1).
  • Beispiel 330
  • (S)-10-[3-(3-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulenhydrochlorid
    Figure 02070003
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 223 wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (m/e): 414,08 (M+1).
  • Beispiel 331
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-cyclopentyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02080001
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-cyclopentyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,364 g, 0,884 mmol), Formaldehyd (93 μl, 1,15 mmol, 37%) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,281 g, 1,33 mmol) werden in Dichlorethan (15 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines festen Rückstands konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Eution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis 6% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,342 g, 0,804 mmol, 91%) als gelbes Öl: Massenspektrum (APCI): m/z) 386,4 (M+1) Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf folgende Weise isoliert: Der gelbe Schaum wird in Ethanol (5 ml) gelöst und eine Lösung von etwa 5 Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure in Ethanol (5 ml) wird zugegeben und dann wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Exakte Masse berechnet: 426,2328, gefunden: 426,2329.
  • Beispiel 332
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-2-yl-methanoldihydrochlorid
    Figure 02080002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 322 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-2-yl-methanol (210 mg, 0,564 mmol), Formaldehyd (37% wässrig, G/G) (57,2 mg, 0,706 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (179,2 mg, 0,846 mmol) werden 150 mg gelber Feststoff der freien Base erhalten: Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): 388,0 (M+1), 386,1 (M-1).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,83 (s, 1H), 6,86-6,75 (m, 3H), 6,69-6,66 (m, 1H), 5,90 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 4,51 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,83 (m, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,06 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 2,81-2,68 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,54-1,48 (m, 1H). Das Di hydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 5 Äquivalenten Acetylchlorid (49,5 mg, 1,90 mmol) zu der freien Base (147 mg, 0,38 mmol) in Ethanol (5,0 ml) gebildet. Das Lösemittel wird entfernt, der Rückstand wird in 15 ml gemischtem Lösemittel aus CH3CN/H2O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 170 mg an (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-2-yl-methanoldihydrochlorid lyophilisiert. Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C19H25N5O2S × 2 HCl, berechnete Masse (M+1-2 HCl) 388,1807, gefunden: 388,1794.
  • Beispiel 333
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-2-carbonsäreethy-ester-dihydrochlorid
    Figure 02090001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 322 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-2-carbonsäureethylester (300 mg, 0,72 mmol), Formaldehyd (37% wässrig, G/G) (72,9 mg, 0,90 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (228,9 mg, 1,08 mmol) werden 280 mg (Ausbeute 90%) an (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-2-carbonsäure-ethy-ester erhalten: Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): 430,0 (M+1), 428,1 (M-1).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,50 (s, 1H), 6,91-6,80 (m, 3H), 6,69-6,67 (m, 1H), 4,30 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,83-3,81 (m, 2H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,22-2,13 (m, 5H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1,53-1,46 (m, 1H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Das Dihydrochlorid wird durch die Zugabe von 5 Äquivalenten an Actylchlorid (256,2 mg, 3,26 mmol) zu der freien Base (280 mg, 0,65 mmol) in Ethanol gebildet. Die Niederschläge werden durch Vakuumfiltration unter Bildung von 300 mg eines gelben Feststoffs der Titelverbindung gesammelt: Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C21H27N5O3S × 2 HCl, berechnete Masse (M+1): 430,1913, gefunden: 430,1890.
  • Beispiel 334
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 02090002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 272 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen und nach 6,75 Stunden bei Umgebungstemperatur und unter Verwendung eines gesättigten wässrigen Natriumchloridwaschschritts der organischen Bestandteile nach den gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatwaschschritten wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e): 426 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6): δ 8,47 (s, 1H), 6,k97-6,82 (m, 3H), 6,71 8m, 1H), 3,79 (br.m, 2H), 3,36-3,24 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,85-2,69 (m, 2H), 2,28-2,08 (m, 5H), 1,65 (m, 2H).
  • Beispiel 355
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02100001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen und einer Lösung aus Acetylchlorid in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur, Rekonstitution des Produkts in entionisiertem Wasser : Aceton (1:1) und Lyophilisierung wird die Titelverbindung erhalten: Massenspektrum (APCI, m/e): 426 (M+1), exakte Massenspektrum (ES+, m/e, C19H22F3N5OS × 2 HCl): berechnet 426,1575 (M+1-2HCL), gefunden 426,1565.
  • Beispiel 336
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-difluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 02100002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 272 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-difluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen und nach 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Lösungen aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (2%-6%) wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e): 408 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, 2J(H,F) = 54,3 Hz), 6,97-6,79 (m, 3H), 6,70 (m, 1H), 3,80 (br. m, 2H), 3,40-3,22 (m, 1H), 3,22-3,02 (m, 5H), 2,77 (m, 2H), 2,27-2,08 (m, 5H), 1,65 (m, 2H).
  • Beispiel 337
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-difluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02110001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methyl-piperazin-1-yl]-2-difluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen und einer Lösung aus Acetylchlorid in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e): 408 (M+1), exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C19H23F2N5OS × 2 HCl): berechnet 408,1670 (M+1-2HCl), gefunden 408,1652.
  • Beispiel 338
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02110002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 322 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (385 mg, 0,876 mmol), Formaldehyd (37% wässrige, G/G) 88,8 mg, 1,09 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (278,0 mg, 1,31 mmol) werden 203 g Schaum der freien Base erhalten.
    NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,05-6,84 (m, 3H), 6,62-6,59 (m, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,02 (br, m, 2H), 3,44 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,31 (s, 3H), 3,26-3,03 (m, 1H), 2,97-2,81 (m, 4H), 2,65-2,37 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,97-1,92 (m, 1H), 1,73-1,66 (m, 1H). Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 5 Äquivalenten Acetylchlorid (173 mg, 2,2 mmol) zu der freien Base (200 mg, 0,44 mmol) in Ethanol (10,0 ml) gebildet. Das Lösemittel wird entfernt, der Rückstand wird in 15 ml gemischtem Lösemittel aus CH3CN/H2O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 224 mg der Titelverbindung lyophilisiert. Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C21H2F3N5OS × 2 HCl, berechnet Masse (M+1-2HCl): 454,1888, gefunden: 454,1871.
  • Beispiel 339
  • (S)-10-[4-Cyclopropyl-3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02120001
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)silanpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,100 g, 0,259 mmol) wird mit kommerziellem (1-Ethoxycyclopropoxy)trimethylsilan (261 μl, 1,3 mmol), Natriumcyanoborhydrid (0,065 g, 1,04 mmol) und Essigsäure (0,148 ml, 2,59 mmol) in Methanol (3 ml) vereinigt und am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und dann wird der Rückstand mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,045 g, 41%) als gelbes Öl. Massenspektrum (APCI): m/z = 426,2 (M+1). das reine Produkt wird als entsprechendes Dihydrochlorid auf die in Beispiel 319 beschriebene Weise isoliert. Exakte Masse, berechnet 426,2328, gefunden: 426,2346.
  • Beispiel 340
  • (S)-10-[4-Ethyl-3-(2-methoxyethyl)piperazin-2-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02120002
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,103 g, 0,267 mmol), Acetaldehyd (30 μl, 0,534 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,085 g, 0,401 mmoL) werden in Dichlorethan (7 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 5% an 2 N Ammonaik-Methanol in Dichlormethan ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,79 g, 71%) als gelben Schaum. Massenspekt rum (APCI): m/z = 414,2 (M+1). Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf die in Beispiel 319 beschriebene Weise isoliert. Exakte Masse, berechnet: 414,2328, gefunden: 414,2326.
  • Beispiel 341
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-propylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02130001
  • Auf eine ähnlich Weise zu der in Beispiel 340 beschriebenen, aber unter Verwendung von Propionaldehyd wird (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,295 g, 0,765 mmol) in die freie Base der Titelverbindung (0,208 g, 64%) umgewandelt. Massenspektrum (APCI): m/z = 428,2 (M+1). Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf die in Beispiel 319 beschriebene Weise isoliert.
  • Beispiel 342
  • (S)-2-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)-2-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]ethanoldihydrochlorid
    Figure 02130002
  • Es werden (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,0972 g, 0,252 mmol), Kaliumcarbonat (0,348 g, 2,52 mmol), Kaliumiodid (0,209 g, 1,26 mmol) und 2-Bromethanol (72 μl, 1,08 mmol) in Acetonitril (5 ml) vereinigt und am Rückfluss für 7 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt die freie Base der Titelverbindung (0,042 g, 39%) als gelben Schaum. Massenspektrum (APCI): m/z = 430,2 (M+1). Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf eine in Beispiel 319 beschriebene Weise isoliert. Exakte Masse, berechnet: 430,2277, gefunden: 430,2277.
  • Beispiel 343
  • (S)-10-[3,4-Bis-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02140001
  • Auf eine Weise die zu der in Beispiel 340 beschriebenen ähnlich ist aber unter Verwendung von Methoxyacetyldehyd wird (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,331 g, 0,859 mmo) in die freie Base der Titelverbindung (0,266 g, 70%) umgewandelt. Massenspektrum (APCI): m/z = 444,2 (M+1). Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf eine in Beispiel 319 beschriebenen Weise isoliert. Exakte Masse, berechnet: 444,2433, gefunden: 444,2414.
  • Beispiel 344
  • (S)-10-[4-Ethyl-3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 02140002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 346 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen und Acetaldehyd bei Umgebungstemperatur und Reinigung durch Blitzchromatographie und Elution mit einem Gradienten aus einer 5% Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0-50% über 25 Minuten, 50% für 10 Minuten, 50-100% über 23 Minuten, 100% für 5 Minuten) wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e): 440 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): δ 8,47 (s, 1H), 6,96-6,81 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 3,50 (br.m, 3H), 3,35-3,21 (m, 2H), 3,21-3,07 (m, 4H), 2,76-2,51 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
  • Beispiel 345
  • (S)-10-[4-Ethyl-3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02150001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-10-[4-Ethyl-3-(2-methoxyethylpiperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen und einer Lösung aus Acetylchlorid in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e): 440 (M+1) Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C20H24F3N5OS × 2 HCl): berechnet 440,1732 (M+1-2HCl), gefunden 440,1716.
  • Beispiel 346
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-propylpiperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 02150002
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (0,273 g, 1,29 mmol) und dann Propionaldehyd (0,083 ml, 1,15 mmol) zu (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,353 g, 0,858 mmol) in wasserfreiem Dichlorethan (15 ml) gegeben und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Bestandteile werden mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck zu einem Rückstand (0,29 g) konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus einer 3% Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0-100%) unter Bildung der Titelverbindung (0,287 g, 74%) gereinigt. Massenspektrum (APCI, m/e): 454 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d5): δ 8,46 (s, 1H), 6,96-6,82 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 3,46 (br.m, 3H), 3,31-3,17 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 347
  • (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-propylpiperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02160001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-propylpiperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen und einer Lösung aus Acetylchlorid in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e): 454 (M+1) Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C21H26F3N5OS × 2 HCl): berechnet 454,1888 (M+1-2HCl), gefunden 454,1893.
  • Beispiel 348
  • (S)-2-Fluor-1-[2-(2-methoxyethyl)-4-(2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-1-yl]ethanon
    Figure 02160002
  • Eine Lösung aus Fluoracetylchlorid (0,133 g, 1,38 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1-2 ml) wird tropfenweise zu einer 0°C Lösung aus (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,283 g, 0,688 mmol) und Diisopropylethylamin (0,240 ml, 1,38 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan gegeben und bei 0°C für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wird unter verringertem Druck unter Bildung eines Öls konzentriert. Das Öl wird durch Blitzchromatographie unter Flution mit einem Gradienten aus einer Lösung aus 2% an 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0-100°C in Dichlormethan über 30 Minuten, dann 100% für 28 Minuten) unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. 0,18 g (56%). Massenspektrum (APCI+, m/e): 472 (M+1).
  • Beispiel 349
  • (S)-10-[4-(2-Fluorethyl)-3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 02170001
  • Eine Lösung aus Bortetrahydrofurankomplex (1,0 M in Tetrahydrofuran, 3,8 ml, 3,8 mmol) wird zu einer 0°C Lösung aus (S)-2-Fluor-1-[2-(2-methoxyethyl)-4-(2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-1-yl]ethanon (0,18 g, 0,38 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) gegeben und bei 0°C für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wird in einem Eis/Wasserbad langsam mit Methanol gestoppt. Die Reaktion wird unter verringertem Druck konzentriert und in wasserfreiem Dichlorethan (6 ml) rekonstituiert. Ethylendiamin (0,23 ml, 3,4 mmol) wird zugegeben und am Rückfluss für 45 Minuten erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit entionisiertem Wasser und Dichlormethan (20 ml jeweils) verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit entionisiertem Wasser gewaschen und dann wird eine gesättigte Lösung aus Natriumchlorid zugegeben und dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck zu einem orangen Öl (0,19 g) konzentriert. Das Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus einer Lösung aus Ethylacetat : Hexan (1:1, 0-50% in Hexan über 45 Minuten, dann 100% für 13 Minuten) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. 0,050 g (29%). Massenspektrum (APCI+, m/e) 458 (M+1).
  • Beispiel 350
  • (S)-10-[4-(2-Fluorethyl)-3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02170002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-10-[4-(2-Fluorethyl)-3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,050 g, 0,11 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,039 ml, 0,55 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e): 458 (M+1-2HCl) Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C20H23F4N5OS × 2 HCl): berechnet 458,1638 (M+1-2HCl), gefunden 458,1627.
  • Beispiel 351
  • (S)-10-[4-(3-Fluorpropyl)-3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 02180001
  • 1-Brom-3-fluorpropan (0,14 ml, 1,52 mmol) wird zu einer Aufschlämmung aus (S)-10-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,52 g, 1,26 mmol), pulverisiertem Kaliumcarbonat (0,87 g, 6,32 mmol) und Natriumiodid (0,95 g, 6,32 mmol) in absolutem Ethanol (7,8 ml) gegeben und am Rückfluss erhitzt. Nach einer Übernachtperiode, wird gekühlt, gesättiges wässriges Natriumchlorid und Ethylacetat werden zugegeben und entionisiertes Wasser wird zum Lösen des ausgefallenen Salzes das sich während der Extraktion bildet, zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert und getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und die organischen Bestandteile werden unter verringertem Druck zu eiem Öl (0,564 g) konzentriert. Das Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus einer 2% Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0-100°C) unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. Massenspektrum (APCI, m/e): 472 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6): δ 8,47 (s, 1H), 6,96-6,82 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 4,55 (td, 2H, 2H(H,F) = 48 Hz, 3J( H ,H ) = 5,7 Hz), 3,47 (br.m, 3H), 3,31-3,18 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,55 (br.m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,86-1,67 (m, 3H), 1,61 (m, 1H).
  • Beispiel 352
  • (S)-10-[4-(3-Fluorpropyl)-3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02180002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-10-[4-(3-Fluorpropyl)-3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen und einer Lösung aus Acetylchlorid in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung erhalten.
    Massenspektrum (APCI, m/e): 458 (M+1-2HCl) Exaktes Massenspektrum (APCI, m/e): 472 (M+1), exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C21H25F4N5OS × 2 HCl): berechnet 472,1794 (M+1-2HCl), gefunden 472,1771.
  • Beispiel 353
  • (S)-2-[2-(2-Methoxyethyl)-4-(2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-1-yl]ethanol
    Figure 02190001
  • 2-Iodethanol (0,44 ml, 2,55 mmol) wird zu einer Aufschlämmung aus (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,75 g, 1,82 mmol) und pulverisiertem Kaliumcarbonat (1,26 g, 9,11 mmol) in absolutem Ethanol (7,5 ml) gegeben und am Rückfluss erhitzt. Nach einer Übernachtperiode, wird gekühlt, gesättigtes wässriges Natriumchlorid und Ethylacetat werden zugegeben und entionisiertes Wasser wird zum Lösen des ausgefallenen Salzes das sich während der Extraktion bildet, zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert und getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und die organischen Bestandteile werden unter verringertem Druck zu einem Öl (0,564 g) konzentriert. Absoluter Ethanol (8 ml), pulverisierte Kaliumcarbonat (0,62 g, 4,50 mmol) gefolgt von 2-Iodethanol (0,098 ml, 1,26 mmol) werden zugegeben und für 15,5 Stunden am Rückfluss gerührt. Zusätzliches 2-Iod-ethanol (0,010 ml, 0,13 mmol) wird zugegeben und am Rückfluss gerührt. Nach 4 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und entionisiertes Wasser und Ethylacetat werden zugegeben. Die abgetrennte wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und die organischen Bestandteile werden unter verringertem Druck zu einem Rückstand (0,86 g) konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten der Lösungen von 2 M Ammoniak in Methanol: Ethylacetat (1%-5% an 2 M Ammoniak in Methanol in Ethylacetat) unter Bildung der Titelverbindung (0,213 g, 26%) gereinigt. Massenspektrum (APCI, m/e): 456 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6): δ 8,45 (s, 1H), 6,96-6,81 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 4,38 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,54-3,06 (m, 11H), 2,71 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
  • Beispiel 354
  • (S)-2-[2-(2-Methoxyethyl)-4-(2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl]piperazin-1-yl]ethanoldihydrochlorid
    Figure 02200001
  • Eine Lösung aus Acetylchlorid (0,194 ml, 2,47 mmol) wird in absolutem Ethanol wird zu einer Lösung aus der freien Base (S)-2-[2-(2-Methoxyethyl)-4-(2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-1-yl]ethanol (0,213 g, 0,468 mmol) in absolutem Ethanol gegeben und gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Unterdruckfiltration isoliert, mit Diethylether gewaschen und der Feststoff wird bei Umgebungstemperatur unter verringertem Druck über Nacht unter Bildung der Titelverbindung (0,197 g, 79,8%) getrocknet. Massenspektrum (APCI, m/e): 456 (M+1) Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C20H24F3N5O2 × 2 HCl): berechnet 456,1681 (M+1-2 HCl), gefunden 456,1668.
  • Beispiel 355
  • (S)-3-[2-(2-Methoxyethyl)-4-(2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-1-yl]propanol-1-ol
    Figure 02200002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 351 und unter Verwendung von (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen und 3-Brompropan-1-ol unter 15 Stunden am Rückfluss und nach der Zugabe von Alkohol und zwei Reinigungsschritten durch Blitzchromatographie wird die Titelverbindung erhalten: Der Erste unter Elution mit einem Gradienten einer 3% Lösung aus Methanol in Ethylacetat (0-100%) und dann mit einem Gradienten aus Methanol : Ethylacetat (3%-5% Methanol in Ethylacetat) und der Zweite unter Elution mit einem Gradienten aus Lösungen aus 2 M Ammoniak in Methanol in Ethylacetat (4%-5% über 40 Minuten). Massenspektrum (APCI, m/e): 470 (M+1).
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 6,96-6,81 (m, 3H), 6,70 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,54-3,37 (m, 6H), 3,37-3,18 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,58-2,34 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
  • Beispiel 356
  • (S)-3-[2-(2-Methoxyethyl)-4-(2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl]piperazin-1-yl]propan-1-ol-dihydrochlorid
    Figure 02210001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-3-[2-(2-Trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol und eine Lösung aus Acetylchlorid in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e): 470 (M+1). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e C21H26F3N5O2S × 2 HCl) berechnet 470,1837 (M+1-2HCl), gefunden 470,1833.
  • Beispiel 357
  • (S)-(2-[2-(2-(2-Methoxyethyl)-4-(2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)ethoxy]ethanol
    Figure 02210002
  • (S)-2-(2-Chlorethoxy)ethanol (0,267 ml, 2,53 mmol) wird zu einer Aufschlämmung aus (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen (0,52 g, 1,26 mmol) gegeben, pulverisiertes Kaliumcarbonat (0,87 g, 6,32 mmol) und Natriumiodid (0,95 g, 6,32 mol) in absolutem Ethanol (5,2 ml) werden zugegeben und am Rückfluss erhitzt. Nach 22 Stunden wird gekühlt und pulverisiertes Kaliumcarbonat (0,09 g, 0,65 mmol), Natriumiodid (0,09 g, 0,60 mmol) und (S)-2-(2-Chlorethoxy)ethanol (0,100 ml, 0,938 mol) werden zugegeben. Die Feststoffe werden mit absolutem Ethanol gewaschen und am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wird (S)-2-(2-Chlorethoxy)ethanol (0,307 ml, 2,88 mmol) zugegeben und am Rückfluss erhitzt. Nach 17,5 Stunden wird gekühlt und entionisiertes Wasser und Ethylacetat werden zugegeben. Nach der Trennung der Phasen wird die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert und vereinigt, getrocknet (Natriumsuflat), filtriert und die organischen Bestandteile werden unter verringertem Druck zu einem Feststoff (1,54 g) konzentriert. Der Feststoff wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Lösungen aus 2 M Ammoniak in Methanol: Ethylacetat (1% bis 5% an 2 M Ammoniak in Methanol in Ethylacetat über 61 Minuten) und dann mit einer 5% Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Ethylacetat für 30 Minuten unter Bildung der Titelverbindung (0,146 g, 23%) gereinigt. Massenspektrum (APCI, m/e) 500 (M+1)
    NMR (1H, 300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 6,96-6,81 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 4,60 (t, 1H, J = 5,1 Hz,), 3,56-3,10 (m, 15H), 2,76 (m, 2H), 2,61-2,41 (m, 3H), 1,68 (m, 2H).
  • Beispiel 358
  • (S)-(2-[2-(2-(2-Methoxyethyl)-4-(2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-1-yl)ethoxy]ethanoldihydrochlorid
    Figure 02220001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-(2-[2-(2-(2-Methoxyethyl)-4-(2-trifluormethyl-4H-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-1-yl]ethoxy]ethanol und einer Lösung aus Acetylchlorid in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (APCI, m/e): 500 (M+1). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e C22H26F3N5O2S × 2 HCl) berechnet 500,1943 (M+1-2HCl), gefunden 500,1943.
  • Beispiel 359
  • 10-[3(S)-(2(S)-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen 10-[3(S)-(2(R)-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen
    Figure 02220002
  • Auf eine ähnliche Weise zu der in Beispiel 311 beschriebenen werden 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion (0,711 g, 2,89 mmol) vereinigt und das Gemisch der Isomere von 2(S)-(2(S)-Methoxypropyl)piperazin und 2(S)-(2(R)-Methoxypropyl)piperazin (0,456 g, 2,89 mmol) werden unter Bildung des Gemisches der Isomere erhalten: 10-[3-(S)-(2-(S)-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen und 10-[3-(S)-(2-(R)-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen (0,54 g, 50%) werden als brauner amorpher Feststoff (Gemisch der Isomere) erhalten. Massenspektrum (APCI): m/z = 371,2 (m+1).
  • Beispiel 360
  • 10-[3-(S)-(2-(S)-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid 10-[3-(S)-(2-(R)-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9- diazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02230001
  • Das Material von Beispiel 359 (0,235 g, 0,634 mmol), Formaldehyd (67 μl, 0,825 mmol, 37%) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,202 g, 0,951 mmol) in Dichloethan (15 ml) werden vereinigt und bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend mit Dichlormethan bis zu 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt die freie Base der Titelverbindung. 10-[3-(S)-(2-(S)-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid und 10-[3-(S)-(2-(R)-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulendihydrochlorid (0,188 g, 77%) werden als gelber Schaum (Gemisch der Isomere) erhalten. Massenspektrum (ASPCI): m/z = 385,2 8M+1) Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf die in Beispiel 319 beschriebene Weise isoliert: exakte Masse, berechnet: 385,2062, gefunden: 385,2085.
  • Beispiel 361
  • 10-[3-(S)-(2(S)-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen 10-[3-(S)-(2(R)-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen
    Figure 02230002
  • Aus eine Weise, die zu der in Beispiel 359 beschriebenen ähnlich ist, werden 2-Isopropyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (0,865 g, 3,14 mmol) und das Isomerengemisch aus 2-(S)-(2(S)-Methoxypropyl)piperazin und 2-(S)-(2(R)-Methoxypropyl)piperazin (0,487 g, 3,14 mmol) unter Bildung der Titelverbindung als ein Gemisch der Isomere hergestellt. Massenspektrum (APCI): m/z = 400,2 (M+1).
  • Beispiel 362
  • 10-[3-(S)-(2(S)-Methoxypropyl)piperazin-l-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02240001
    • und
  • Beispiel 363
  • 10-[3-(S)-(2(R)-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02240002
  • Zu einer Probe aus 225 mg an Diastereomerisch gemischtem 10-[3-(S)-(2(S)-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulenhydrochlorid und 10-[3-(S)-(2(R)-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid werden chirale Chromatographievefahren Chiralpak AD 4,6 × 150 mm Eluent: 0,2% DMEA, 15% MeOH, 15% an 3 A Alkohol bei Heptanfluss: 0,6 ml/min UV: 280 nm gegeben, um das Isomer 1 (66 mg) und das Isomer 2 (54 mg) als gelben Schaum zu erhalten. Beide Isomere (unbekannte Stereochemie) werden als entsprechende Dihydrochlorid isoliert: Isomer 1 RT 7,75 min. Exakte Masse berechnet: 400,2171, gefunden: 400,2159. Isomer 2 RT 10,20 min, exakte Masse berechnet: 400,2171, gefunden: 400,2159.
  • Beispiel 364
  • 10-[3-(S)-(2(S)-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid 10-[3-(S)-(2(R)-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02250001
  • Auf eine Weise, die zu Beispiel 360 ähnlich ist und unter Verwendung des Gemisches der Diastereoisomere aus Beispiel 361 aus 10-[3-(S)-(2(S)-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen und 10-[3-(S)-(2(R)-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen wird die freie Base aus 10-[3-(S)-(2(S)-Methoxypropyl)-4-methylpropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen (0,211 g, 0,510 mmol, 35%) als gelber Schaum (Gemisch des Diastereomere) erhalten. Massenspektrum (APCI): m/z = 414,2 (M+1). Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf die in Beispiel 319 beschriebene Weise isoliert.
  • Beispiel 365
  • 10-[3-(S)-(2(S)-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02250002
    • und
  • Beispiel 366
  • 10-[3-(S)-(2(R)-Methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid
    Figure 02260001
  • Die individuellen Isomere aus dem Diastereomerengemisch von oben (203 mg) werden mittels einer Chiralpak AD 8 × 250 mm Säule getrennt. Es wird mit einem 85:15 Gemisch aus Heptan : Ethanol das 0,2% Dimethylethylamin enhält, eluiert. Eine weitere Reinigung jedes Isomers durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten ausgehend von Dichlormethan bis zu 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan ergibt das Isomer 1 (0,058 g) und das Isomer 2 (0,052 g). Die reinen Produkte werden als entsprechende Dihydrochloride auf die in Beispiel 319 beschriebene Weise isoliert. Isomer 1: Exakte Masse, berechnet: 414,2328, gefunden: 414,2321. Isomer 2: Exakte Masse, berechnet: 414,2328, gefunden: 414,2314.
  • Beispiel 367
  • (S)-1-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]-2-methylpropan-2-ol-dihydrochlorid
    Figure 02260002
  • Auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 359 beschriebenen werden 2-Isopropyl-4,9-dihydro-3-thia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-thion (0,686 g, 2,49 mmol) und (S)-2-Methyl-1-piperazin-2-yl-propan-2-ol (0,394 g, 2,49 mmol) unter Bildung der Titelverbindung vereinigt: Massenspektrum (APCI): m/z = 400,2 (M+1).
  • Beispiel 368
  • (S)-1-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)-1-methylpiperazin-2-yl]-2-methylpropan-2-oldihydrochlorid
    Figure 02270001
  • Auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 360 beschriebenen und unter Verwendung von (S)-1-[4-(2-Isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-yl)-piperazin-2-yl]-2-methylpropan-2-ol wird die freie Base der Titelverbindung (0,122 g, 0,295 mmol, 16%) als gelbes Öl erhalten. Massenspektrum (APCI): m/z = 414,2 (M+1). Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf die in Beispiel 319 beschriebene Weise isoliert. Exakte Masse, berechnet: 414,2328, gefunden: 414,2313.
  • Beispiel 369
  • (S)-2-Methyl-1-[4-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]propan-2-ol
    Figure 02270002
  • Auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 359 beschriebenen werden 2-Methyl-4,9-dihyro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion (0,574 g, 2,33 mmol) und (S)-2-Methyl-1-piperazin-2-ylpropan-2-ol (0,369 g, 2,33 mol) unter Bildung der Titelverbindung vereinigt: Massenspektrum (APCI): m/z = 371,2 (M+1).
  • Beispiel 370
  • (S)-2-Methyl-1-[1-methyl-4-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]propan-2-oldihydrochlorid
    Figure 02270003
  • Auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 360 beschriebenen und unter Verwendung von (S)-2-Methyl-1-[4-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2-yl]propan-2-ol wird die freie Base der Titelverbindung (0,080 g, 0,208 mmol, 16%) als gelbes Öl erhalten. Massenspektrum (APCI): m/z = 385,2 (M+1). Das reine Produkt wird als das entsprechende Dihydrochlorid auf die in Beispiel 319 beschriebenen Weise isoliert. Exakte Masse, berechnet: 385,2062, gefunden: 385,2053.
  • Beispiel 371
  • (S)-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2(S)-yl]propan-2(S)-oldihydrochlorid und (S)-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2(S)-yl]propan-2(R)-oldihydrochlorid
    Figure 02280001
  • Auf ähnliche Weise zu der für (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-2-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen beschriebenen, wird das diastereomere Gemisch aus 1-Piperazin-2(S)-yl-propan-2(S)ol und 1-Piperazin-2(s)-yl-propyn-2(R)-ol (477 mg, 3,3 mmol) mit 2-Methyl-4,9-dihydro-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-thion (814 mg, 3,3 mmol) unter Bildung eines diastereomeren Gemisches aus 1-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-49-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2(S)-yl]propan-2(S)-oldihydrochlorid und 1-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2(S)-yl]propan-2(R)-oldihydrochlorid als braunes Öl erhalten.
  • Beispiel 372
  • 1-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2(S)-yl]propan-2(S)-oldihydrochlorid
    Figure 02280002
    • und
  • Beispiel 373
  • 1-[4-(2-Methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2(S)-yl]propan-2(R)-oldihydrochlorid
    Figure 02290001
  • Mittels eines Säulenchromatographieverfahrens aus Beispiel 365 und Beispiel 366 werden die Gemisch des Diastereoisomere aus Beispiel 371 mittels Säulenchromatographie mittels eines Stufengradienten aus Dichlormethan bis zu 5% an 2 N Ammoniak-Methanol in Dichlormethan unter Bildung des Isomers 1 (184 mg, 16%) und des Isomers 2 (163 mg, 14%) als gelber Schaum erhalten. Beide Isomere werden als die entsprechenden Isomere isoliert: Isomer 1: Exakte Masse, berechnet: 357,1749, gefunden: 357,1729. Isomer 2: Exakte Masse, berechnet: 357,1749, gefunden: 357,1743.
  • Beispiel 374
  • 1-[1-Methyl-4H-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2(S)-yl]propan-2(S)-oldihydrochlorid (Isomer 1, diastereomerenrein)
    Figure 02290002
  • Auf eine Weise, die zu der in (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid beschriebenen ähnlich ist, wird das Isomer 1 von Beispiel 372 und Beispiel 373 (132 mg, 0,37 mmol) in das diastereomeren reine 1-[1-Methyl-4H-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2(S)-yl]propan-2(S)-ol (Isomer 1, 75 mg, 56%) umgewandelt. Es wird als das Titeldihydrochlorid isoliert: Isomer 1: Exakte Masse, berechnet: 371,1906, gefunden: 371,1916.
  • Beispiel 375
  • 1-[1-Methyl-4-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2(S)-yl]propan-2-oldihydrochlorid (Isomer 2, diasteromerenrein)
    Figure 02300001
  • Auf eine Weise, die zu der für (S)-10-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-isopropyl-4H-3-thia-1,4,9-triazabenzo[f]azulendihydrochlorid beschriebenen ähnlich ist, wird das Isomer 2 von Beispiel 372 und Beispiel 373 (111 mg, 0,31 mmol) in das diastereomerenreine 1-[1-Methyl-4H-(2-methyl-4H-3-thia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-yl)piperazin-2(S)-yl]propan-2(S)-ol (Isomer 2, 85 mg, 74%) umgewandelt. Es wird als das Titeldihydrochlorid isoliert: Isomer 2: Exakte Masse, berechnet: 371,1906, gefunden: 371,1924.
  • Beispiel 380
  • (S)-5-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-8-trifluormethyl-11H-12-thia-6,11-diazadibenzo[a,f]azulen
    Figure 02300002
  • 8-Trifluormethyl-11H-12-thia-6,11-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid (0,75 g, 2,0 mmol) wird zu einer Lösung aus (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,58 g, 4,1 mmol) in Dimethylsulfoxid : Toluol (1:8, 0,2 M) gegeben. Diisopropylethylamin (1 Äquivalent) wird zugegeben, es wird auf 110°C erhitzt und gerührt. Nach 45 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und 0,1 N NaOH verdünnt. Die wässrige Phase wird getrennt und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Alle organischen Bestandteile werden mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Das Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus einer 3% Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (0-100% in Dichlormethan) eluiert. Das Material wird in Ethylacetat rekonstituiert und mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid (2 ×) unter Entfernung des restlichen Dimethylsufoxids gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Ethylacetat rückextrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und dann unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,331 g) konzentriert. Massenspektrum (APCI+, m/e): 461 (M+1).
  • Beispiel 381
  • (S)-5-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-8-trifluormethyl-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
    Figure 02310001
  • Eine Lösung aus Acetylchlorid (0,078 ml, 1,1 mmol) in absolutem Ethanol wird zu einer Lösung aus (S)-5-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-8-trifluormethyl-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,10 g, 0,22 mmol) in absolutem Ethanol gegeben und der ausgefallene Feststoff wird durch Unterdruckfiltration isoliert. Der Feststoff wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,095 g) getrocknet. Exaktes Massenspektrum (ES+, m/z, C23H23H3N4OS × 2 HCl): berechnet 461,1623 (M+1-2HCl), gefunden 461,1613.
  • Beispiel 382
  • (S)-5-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-8-trifluormethyl-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen
    Figure 02310002
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (0,154 g, 0,727 mmol) und wässriges Formaldehyd (37% G/G, 0,047 ml, 0,62 mmol) werden zu einer Lösung aus (S)-5-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-8-trifluormethyl-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,223 g, 0,484 mmol) in Methanol : Dichlorethan (1:1, 8 ml) gegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach einer Übernachtperiode werden weitere 1,3 Äquivalente des wässrigen Formaldehyds (0,047 ml, 0,63 mmol) und 1,5 Äquivalente Natriumtriacetoxyborhydrid (0,154 g, 0,727 mmol) zugegeben und mit Methanol gewaschen. Es wird wenige Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wird die Reaktion mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat und Dichlormethan verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und die organischen Bestandteile werden unter verringertem Druck zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus einer Lösung aus 2 M Ammoniak in Methanol und Dichlormethan in Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung (0,225 g) gereinigt. Massenspektrum (APCI+, m/e): 475 (M+1).
  • Beispiel 383
  • (S)-5-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-8-trifluormethyl-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
    Figure 02320001
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-5-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-8-trifluormethyl-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,225 g, 0,474 mg) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,169 ml, 2,37 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,238 g) erhalten. Massenspektrum (APCI+, m/e): 475 (M+1-2HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C24H25F3N4OS × 2 HCl): berechnet: 475,1779 (M+1-2 HCl), gefunden 475,1765.
  • Beispiel 384
  • (S)-5-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen
    Figure 02320002
  • Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 380 unter Verwendung von 11H-12-Thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid (0,40 g, 1,3 mmol) und (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,38 g, 2,7 mmmol) unter Rühren bei 115°C für 24 Stunden, Waschen der getrennten organischen Phase mit 0,1 N NaOH (2 ×) und Extraktion der vereinigten wässrigen Phasen mit Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid (3 ×) gewaschen und dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus einer Lösung aus 5% an 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (in Dichlormethan) unter Bildung der Titelverbindung (0,075 g) gereinigt. Massenspektrum (APCI+, m/e)= 393 (M+1).
  • Beispiel 385
  • (S)-5-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen
    Figure 02330001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 272 und mittels (S)-5-[3-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,068 g, 0,18 mmol) wird eine teilweise Umwandlung zu der Titelverbindung nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für 5,5 Stunden erhalten. Weitere 1,3 Äquivalente an wässrigem Formaldehyd (0,0171 g, 0,229 mmol) und 1,5 Äquivalente an Natriumtriacetoxyborhydrid (0,0559 g, 0,264 mmol) mit Dichlormethan werden zugegeben, und es wird gerührt. Nach einer Übernachtperiode wird die Reaktion mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat und Dichlormethan verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen. Es wird getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und die organischen Anteile werden unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus einer Lösung aus 5% an 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (25-100% in Dichlormethan über 43 Minuten) unter Bildung der Titelverbindung (0,043 g) gereinigt. Massenspektrum (APCI+, m/e): 407 (M+1).
  • Beispiel 386
  • (S)-5-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
    Figure 02330002
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 273 und unter Verwendung von (S)-5-[3-(2-Methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,039 g, 0,096 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,0342 ml, 0,480 mol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,042 g) erhalten. Massenspektrum (APCI+, m/e): 407 (M+1-2HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C23H26F3N4OS × 2 HCl): berechnet: 407,1906 (M+1-2 HCl), gefunden 407,1899.
  • Beispiel 387
  • (S)-8-Fluor-5-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen
    Figure 02340001
  • Die Herstellung erfolgt mittels des Verfahrens von Beispiel 380 und unter Verwendung von 8-Fluor-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrochlorid (0,40 g, 1,3 mmol) und (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (0,36 g, 2,5 mmol), Rühren bei 115°C für 24 Stunden, Waschen der getrennten organischen Phase mit 0,1 N NaOH (2 ×) und Extraktion der vereinigten wässrigen Phasen mit Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid (3 ×) gewaschen und dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus einer Lösung aus 5% an 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (in Dichlormethan) unter Bildung der Titelverbindung (0,096 g) gereinigt. Massenspektrum (APCI+, m/e)= 411 (M+1).
  • Beispiel 388
  • (S)-8-Fluor-5-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen
    Figure 02340002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 272 und mittels (S)-8-Fluor-5-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,091 g, 0,22 mmol) wird eine teilweise Umwandlung zu der Titelverbindung nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für 5,5 Stunden erhalten. Weitere 1,3 Äquivalente an wässrigem Formaldehyd (0,0216 ml 0,288 mmol) und 1,5 Äquivalente an Natriumtriacetoxyborhydrid (0,0705 g, 0,333 mmol) mit Dichlormethan werden zugegeben, und es wird gerührt. Nach einer Übernachtperiode wird die Reaktion mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat und Dichlormethan verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat gewaschen. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus einer 4% Lösung an 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan (25-100% in Dichlormethan über 58 Minuten) unter Bildung der Titelverbindung (0,047 g) gereinigt. Massenspektrum (APCI+, m/e): 425 (M+1).
  • Beispiel 389
  • (S)-8-Fluor-5-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
    Figure 02350001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 273 und mittels (S)-8-Fluor-5-[3-(2-methoxyethyl)-4-piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (0,045 g, 0,11 mmol) und einer Lösung aus Acetylchlorid (0,0378 ml, 0,530 mmol) in absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung (0,050 g) erhalten. Massenspektrum (APCI+, m/e): 425 (M+1-2HCl). Exaktes Massenspektrum (ES+, m/e, C23H25FN4OS × 2 HCl): berechnet: 425,1811 (M+1-2 HCl), gefunden 425,1808.
  • Beispiel 390
  • (S)-9-Fluor-5-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen
    Figure 02350002
  • (S)-9-Fluor-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhyrogenchlorid (510,2 mg, 1,6 mmol), (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (460,8 mg, 3,2 mmol) und Diisopropylethylamin (206 mg, 1,6 mmol) werden in DMSO (0,75 ml) und Toluol (3,0 ml) vereinigt, gerührt und auf 110°C erhitzt. Nach 55 Stunden wird die Reaktion auf RT gekühlt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet. Das rohe Material wird durch eine 5 g SCX Säule gegeben, der 0,2 N NH3/MeOH Eluent wird gesammelt und zu einem Rückstand konzentriert, der durch Chromatographie auf Silicagel, Gradient (100% CH2Cl2 bis 100% CH2Cl2 : 2 N NH3/MeOH = 15:1) unter Bildung von 410 mg der Titelverbindung gereinigt wird. Massenspektrum: ACPI (m/e): 411,2 (M+1).
  • Beispiel 391
  • (S)-9-Fluor-5-[3-(3-methoxypropyl)piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen
    Figure 02360001
  • Mittels des Verfahrens von (S)-11-[3-(3-Methoxypropyl)piperazin-1-yl]-2-trifluormethyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin und mittels 9-Fluor-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylamin wird die Titelverbindung erhalten: Massenspektrum (m/e): 425,04 (M+1).
  • Beispiel 392
  • (S)-9-Fluor-5-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
    Figure 02360002
  • (S)-9-Fluor-5-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (300 mg, 0,73 mmol), Formaldehyd (37%, G/G, wässrig) (71 mg, 0,88 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (232 mg, 1,09 mmol) in 5,0 ml an 1,2-Dichlorethan werden vereinigt und bei RT für 5 Stunden gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Wasser gestoppt und dann mit CH2Cl2 extrahiert und die vereinigten organischen Lösemittel werden über Na2SO4 getrocknet. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel, Gradient (100 CH2Cl2 bis 100% CH2Cl2 : 2 N NH3/MeOH = 30:1) über 55 Minuten unter Bildung von 190 mg des gelben Schaums, (S)-9-Fluor-5-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulendihydrochlorid gereinigt. MS (APCI), (m/e): 425,2 (M+1). Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 5 Äquivalenten aus Acetylchlorid (175 mg, 2,25 mmol) zu der freien Base (190 mg, 0,45 mol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Nach der Entfernung des Lösemittel wird der Rückstand in 10 ml gemischtem Lösemittel aus CH3CN/H2O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 200 mg einer bräunlichen Feststoffs lyophilisiert. Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C23H25FN4OS × 2 HCl, berechnete Masse: 425,1811 (M+1-2 HCl), gefunden 425,1818.
  • Beispiel 393
  • (S)-9-Fluor-5-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen
    Figure 02370001
  • Mittels des Verfahrens von 222 wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (m/e): 439,02 (M+1).
  • Beispiel 394
  • (S)-9-Fluor-5-[3-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulenhydrochlorid
    Figure 02370002
  • Mittels des Verfahrens von 223 wird die Titelverbindung erhalten. Massenspektrum (m/e): 439,02 (M+1).
  • Beispiel 395
  • (S)-8,9-Difluor-5-[3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen
    Figure 02370003
  • 8,9-Difluor-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ylaminhydrogenchlorid (506 mg, 1,5 mmol), (S)-2-(2-Methoxyethyl)piperazin (432 mg, 3,0 mmol) und Diisopropylamin (193 mg, 1,5 mmol) in DMSO (1,0 ml) und Toluol (3 ml) werden vereinigt, gerührt und auf 110°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird die Reaktion auf RT gekühlt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit NaHCO3 (gesättigt) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet. Das rohe Material wird durch Chromatographie auf Silicagel, Gradient (100% CH2Cl2 bis 100% CH2Cl2 : 2 N NH3t/MeOH = 20:1) unter Bildung von 137 mg der Titelverbindung gereinigt.
  • Beispiel 396
  • (S)-8,9-Difluor-5-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulendihydrochlorid
    Figure 02380001
  • 8,9-Difluor-5-[(S)-3-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen (130 mg, 0,3 mmol), Formaldehyd (37%, G/G, wässrig) (29,5 mg, 0,38 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (95 mg, 0,45 mmol) in 5,0 ml an 1,2-Dichlorethan werden vereinigt und bei RT für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Wasser gestoppt und dann mit CH2Cl2 extrahiert und die vereinigten organischen Lösemittel werden über Na2SO4 getrocknet. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel, Gradient (100% CH2Cl2 bis 100% CH2Cl2 : 2 N NH3/MeOH = 30:1) über 55 Minuten unter Bildung von 125 mg des gelben Schaums, (S)-8,9-Difluor-5-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-11H-12-thia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulendihydrochlorid gereinigt. MS (APCI), (m/e): 443,1 (M+1). Das Dihydrochloridsalz wird durch die Zugabe von 5 Äquivalenten aus Acetylchlorid (111 mg, 1,40 mmol) zu der freien Base (125 mg, 0,28 mmol) in Ethanol (5 ml) gebildet. Nach der Entfernung des Lösemittel wird der Rückstand in 10 ml gemischtem Lösemittel aus CH3CN/H2O = 50/50 gelöst und über Nacht unter Bildung von 130 mg einer bräunlichen Feststoffs lyophilisiert. Massenspektrum (Elektrospray) (m/e): C23H24F2N4OS × 2 HCl, berechnete Masse: 443,1717 (M+1-2 HCl), gefunden 443,1729.
  • Rezeptorbindungstests
  • Serotonin-5-HT6, Dopamin D2 und Histamin H1 Bindungstest
  • Die verwendeten Testpuffer sind 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA für den Dopamin Des Rezeptorbindungstest. Der verwendete radioaktive Ligand ist [125I]Iodspiperon von New England Nuclear Katalognummer NEX284 – 2200 Ci/mmol. Die verwendeten Membranen stammen von Receptor Biology (gehört jetzt NEN), Katalognummer RBHD2CM für den D2 Rezeptor.
  • Die Verbindungen werden als 10 mM Stammlösungen in 100% DMSO erhalten. Sie werden in 100% DMSO durch die Zugabe von 180 μl DMSO auf 20 ml Stammlösung in Platten mit 96 Vertiefungen mittels einer Multipipette gegeben. Die 1 mM Stammlösungen werden dann unter Bildung eines Konzentrationsbereichs mit 11 Punkten von 125 μM bis zu 1,25 nM in halblogarithmischen Stufen mittels 10% DMSO als Verdünnungsmittel verdünnt. Dies wird mittels eines TECAN Roboters ausgeführt. Die DMSO Endkonzentration beträgt an dieser Stelle 10 bis 21,25% DMSO.
  • Der radioaktive Ligand wird in Testpuffer unter Bildung von 0,1 nM für den D2 Test verdünnt. Jedes Röhrchen mit Membranen wird bis zu 92 ml in Testpuffer verdünnt. Das schließliche Testvolumen beträgt 250 μl und besteht aus 210 μl an verdünnten Membrane, 20 μl an Verbindung oder 10% an DMSO für die Gesamtbindung und 20 μl verdünntem radioaktiven Liganden. Die Verbindungen werden aus Arzneimittelverdünnungsplatten in Testplatten mit 96 Vertiefungen mittels einer Multimek Pipettenge räts für 96 Vertiefungen überführt. Der radioaktive Ligand und die Membranen werden zu den Testplatten mittels Multipipetten zugegeben. Die unspezifische Bindung wird in Vertiefungen bestimmt, die eine Endkonzentration von 5 μM Haloperidol enthalten. Der schließliche Arzneimittelkonzentrationsbereich reicht von 10 μM in halblogarithmischen Stufen bis zu 0,1 nM. Die Endkonzentration im Test beträgt 1 bis 1,7%.
  • Nach der Zugabe von Arzneimittel, Membran und Ligand werden die Platten für 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Während dieser Zeit werden Millipore Filterplatten (MAFBNOB50) für mindestens 30 Minuten mit 200 μl an 0,5% Polyethylenimin pro Vertiefung benetzt.
  • Die 0,5% PEI wird aus den Filterplattenvertiefungen mittels eines TiterTek MAP Absaugegeräts entfernt und 200 μl des Inkubationsgemisches werden aus der Inkubationsplatte nach dem Mischen auf die Filterplatte überführt. Dieser Transfer wird mittels des Multimekpipettengeräts mit 96 Spitzen ausgeführt. Nach dem Transfer auf die Filterpaltten werden die Filterplatten extrahiert und zweimal mit 220 μl pro Vertiefung an kaltem Puffer auf dem MAP Aspirator gewaschen. Die abziehbaren Böden werden aus den Filterplatten entfernt und 60 μl pro Vertiefung an Microscint 20 Scintillationsflüssigkeit werden mittels einer Multipipette pro Vertiefung zugegeben. Die Platten werden in stabile Halter gegeben und für 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und werden auf 3H entweder auf einem Wallac Microbeta Zähler oder auf einem Packard Topcount ausgezählt.
  • Protokoll für die [125I]DOI SPA Bindung an 5-HT2A Rezeptor vom Rhesusaffen
  • Die Inkubationen werden in einem Gesamtvolumen von 200 μl in Testplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt. 50 μl [125I]DOI (NEN, 2200 Ci/mmol, Endkonzentration = 0,075 nM) wird zu 50 μl der in Wasser gelösten Testverbindungen gegeben (± DMSO und/oder Eisessig). 50 μl Weizenkeimagglutinin (WGA) SPA Kügelchen werden mit 1 mg/Vertiefung (Amersham Life Science) in Testpuffer (67 mM Tris-HCl, pHh 7,4, 13 mM MgCl2, 0,67 mM EDTA) zugegeben. Membranhomogenat aus Zellen, die 5-HT2A vom Rhesusaffen exprimieren, etwa 0,9 Millionen Zellen pro Vertiefung, werden zuletzt zugegeben. Die Platten werden mit Verschlussfolie verklebt (FasCal) und können bei Raumtemperatur für 2 Stunden inkubieren. Die Platten werden dann bei etwa 200 × g für 10 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die an die Membranen gebundene Menge an 125I DOI, das heißt nahe an die WGA SPA Kügelchen, wird dann mittels eines Wallac MicroBeta Trilux Scintillationszählers bestimmt (Wallac, Inc.).
  • Protokolle für die 3H Pyrilamin SPA Bindung an humane Histamin 1 Rezeptoren
  • Die Inkubationen werden in einem Gesamtvolumen von 200 μl in Testplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt. 50 μl an 3H Pyrilamin (NEN, 20 Ci/mmol, Endkonzentration = 3,0 nM) wird zu 50 μl der Testverbindungen gegeben, die in Wasser gelöst sind (± DMSO und/oder Eisessig). 50 μl Weizenkeimagglutininkügelchen (WGA) werden dann mit 1 mg/Vertiefung (Amersham Life Science) in Testpuffer (67 mM TrisCl pH 7,4) zugegeben. Das Membranhomogenat aus den Zellen, die humane Histamin 1 Rezeptoren exprimieren, etwa 700 000 Zellen pro Vertiefung, wird zuletzt zugegeben. Die Platten werden mit Verschlussfolie zugeklebt (FasCal) und können für 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubieren. Die Platzen werden dann bei etwa 200 × g für 10 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die Menge an 3H Pyrilamin, die an die Membranen gebunden ist, das heißt nahe an die WGA Kügelchen, wird dann mittels eines Wallac MicroBeta Trilux Scintillationszählers (Wallac, Inc.) bestimmt.
  • Pharmazeutische Formulierungen
  • Kapsel
  • Es wird eine Pulverformulierung durch Mischen des Wirkstoffs mit Silicon und Stärke hergestellt und in Hartgelatinekapseln gefüllt.
    Pro 300 mg Kapsel
    Verbindung der Formel (I) 5,0 mg
    Silicon 2,9 mg
    Fließfähige Stärke 292,1 mg
  • Tablette
  • Es wird eine Tablettenformulierung durch Granulierung des Wirkstoffs mit einem geeigneten Verdünnungsmittel, einem Gleitmittel, einem Zerfallshilfsmittel und einem Bindemittel und Verpressen hergestellt.
    pro 300 mg Tablette
    Verbindung der Formel (I) 10,0 mg
    Magnesiumstearat 0,9 mg
    Mikrokristalline Cellulose 75,0 mg
    Povidone 15,0 mg
    Direkt verpressbare Stärke 199,1 mg
  • Injektion
  • Es wird eine wässrige Injektion des Wirkstoffs als gefriergetrockneter Bodensatz zur Rekonstitution vor der Verwendung in einem geeigneten sterilen Verdünnungsmittel hergestellt (auf ein Gesamtvolumen von 10 ml).
    Verbindung der Formel (I) 20,0 mg
    Mannit 20,0 mg
    1 N Chlorwasserstoffsäure und/oder 1 N Natriumhydroxid zur Einstellung des pH auf 5-5,5.
  • Kontrolliert freisetzende Injektion
  • Eine kontrolliert freisetzende Injektion zur intramuskulären Injektion wird aus einer sterilen Suspension des mikronisierten Wirkstoffs in einem ölartigen Träger gebildet.
    Verbindung der Formel (I) 65,0 mg
    Aluminiumstearat 0,04 mg
    Sesamöl 2 ml

Claims (25)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 02410001
    worin
    Figure 02410002
    für einen optional benzofusionierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring mit 0 bis 3 Hete- roatomen steht, die unabhängig ausgewählt sind aus N, S und O, Alk für (C1-C4)-Alkylen oder hydroxysubstituiertes (C1-C4)-Alkylen steht, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C4)-Alkyl steht, worin das (C1-C4)-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, OCH2CH2OH oder -CN, R2 für H, Halogen, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, OR4, SR4, NO2, CN, COR4, C(O)OR4, CONR5R6, NR5R6, SO2NR5R6, NR5COR4, NR5SO2R4, das optional durch eine aromatische Gruppe substituiert ist, oder für (C1-C6)-Alkyl steht, worin das (C1-C6)-Alkyl unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert ist, R3 steht für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Ar oder (C1-C4)-Alkyl-Ar, R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Fluoralkyl oder eine optional substituierte aromatische Gruppe steht, R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder eine optional substituierte aromatische Gruppe stehen, R7 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Fluoralkyl oder eine optional substituierte aromatische Gruppe steht, R8 und R9 unabhängig für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder eine optional substituierte aromatische Gruppe stehen, Ar für optional substituiertes Phenyl, Naphthyl, eine monocyclische heteroaromatische Gruppe oder eine bicyclische heteroaromatische Gruppe steht, Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Fluoralkyl, OR7, SR7, NO2, CN, COR7, CONR8R9, NR8R9 und einer optional substituierten aromatischen Gruppe, und alle Salze, Solvate, optischen und geometrischen Isomeren und kristallinen Formen hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, -OCH2CH2OH oder -CN, R2 steht für H, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Fluoralkyl, -OR4, -SR4, -NO2, -CN, -COR4, -C(O)OR4, -CONR5R6, -NR5R6, -SO2NR5R6, -NR5COR4 oder -NR5SO2R4, oder eine optional substituierte aromatische Gruppe, und R3 steht für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Ar oder (C1-C4)-Alkyl-Ar.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (Ia)
    Figure 02420001
    worin Alk für (C1-C4)-Alkylen steht, R2 für H, Halogen, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, -OR4, -SR4, -NO2, -CN, -COR4, -C(O)OR4, -CONR5R6, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl steht, worin das (C1-C6)-Alkyl unsubstituiert oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, R3 für Wasserstoff, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl oder (C1-C4)-Alkyl steht, worin (C1-C4)-Alkyl unsubstituiert oder durch eine Phenylgruppe substituiert ist, R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht, R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen, R7 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht, Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Fluoralkyl, -OR7, -SR7, -NO2, -CN und -COR7, und Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Fluoralkyl, -OH, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Fluoralkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Acyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, -OCF3, -NO2, -CN oder Carboxamido, welche am Stickstoff substituiert sind durch ein oder zwei (C1-C4)-Alkylgruppen und -NH2, worin eines der Wasserstoffatome durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe ersetzt sein kann und das andere Wasserstoffatom durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine (C1-C4)-Acylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C4)-Alkyl steht, worin das (C1-C4)-Alkyl unsubstituiert oder durch Hydroxy, Methoxy oder -OCH2CH2OH substituiert ist, R2 für H, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, -C(O)OR4 oder (C1-C6)-Alkyl steht, worin das (C1-C6)-Alkyl unsubstituiert oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, R3 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, worin das (C1-C4)-Alkyl unsubstituiert oder durch eine Phenylgruppe substituiert ist, R4 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, und Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Fluoralkyl.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
    Figure 02430001
    steht für
    Figure 02430002
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin
    Figure 02430003
    steht für
    Figure 02440001
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
    Figure 02440002
    steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin Alk für (C1-C4)-Alkylen steht, X für Sauerstoff steht, R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, R2 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Halogen steht, R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, und Z1 und Z2 unabhängig aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
    Figure 02450001
    steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin Alk für (C1-C4)-Alkylen steht, R1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, R2 für H, (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht, R3 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder Phenyl steht, worin das (C1-C4)-Alkyl unsubstituiert oder durch eine Phenylgruppe substituiert ist, und Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
    Figure 02450002
    steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin Alk für (C1-C4)-Alkylen steht, X für Sauerstoff steht, R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C4)-Alkyl steht, worin das (C1-C4)-Alkyl unsubstituiert oder durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder -OCH2CH2OH substituiert ist, R2 für H, (C1-C6)-Fluoralkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, -C(O)OR4 oder (C1-C6)-Alkyl steht, worin das (C1-C6)-Alkyl unsubstituiert oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, R4 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, und Z1 und Z2 für Wasserstoff stehen.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
    Figure 02450003
    steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin Alk für (C1-C4)-Alkylen steht, X für Sauerstoff steht, R1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, R2 für H steht, R3 für (C1-C4)-Alkyl steht, und Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Halogen und (C1-C6)-Fluoralkyl.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die Stereokonfiguration S um das Kohlenstoffatom der Piperazingruppe ist, die an Alk gebunden ist.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die Stereokonfiguration R um das Kohlenstoffatom der Piperazingruppe ist, die an Alk gebunden ist.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Alk für -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- oder -CH2C(CH3)2- steht.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin X für O steht.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R1 für (C1-C4)-Alkyl steht.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R2 für (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Fluoralkyl steht.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R3 für (C1-C4)-Alkyl steht.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipient.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung für die Behandlung einer psychotischen Störung oder einer Stimmungsstörung.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer psychotischen Störung oder einer Stimmungsstörung.
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