PT1546134E - ''arilbenzodiazepinas substituídas com piperazina'' - Google Patents

Description

ΡΕ1546134 1 DESCRIÇÃO "ARILBENZODIAZEPINAS SUBSTITUÍDAS COM PIPERAZINA"

ESTADO DOS CONHECIMENTOS ANTERIOR À INVENÇÃO

Existem hoje em dia muitos fármacos disponíveis para o tratamento de patologias do sistema nervoso central. Entre estes fármacos existe uma categoria conhecida como os antipsicóticos, que são utilizados para tratar estados mentais graves, tais como a esquizofrenia e as doenças esquizofreniformes. Os tratamentos que se encontram disponíveis hoje em dia para o tratamento estão normalmente associados a eventos secundários adversos. Nestas condições continua a existir uma necessidade de novos compostos que controlem ou eliminem os sintomas desses estados mentais e que evidenciem melhores perfis quanto a eventos adversos.

Os pacientes que sofrem de esquizofrenia, um estado cuja etiologia é desconhecida, exibem um conjunto de sintomas tanto positivos como negativos. Incluem-se nos sintomas positivos ilusões, alucinações, pensamentos desorganizados, e fala desorganizada, enquanto os sintomas negativos incluem uma afectividade baixa, anedonia, um afastamento da sociedade, desprendimento emocional, défices cognitivos, e pobreza de expressão oral. A esquizofrenia provoca não só sofrimento pessoal ao próprio paciente, mas 2 ΡΕ1546134 também afecta de forma severa as funções ocupacionais e sociais do paciente, de modo a que amiúde o paciente tem que ser internado, disto resultando um custo elevado para a sociedade.

Segundo uma hipótese na vanguarda, sugere-se que os sintomas positivos da esquizofrenia podem ser tratados eficazmente por compostos que actuam como antagonistas em determinados receptores de dopamina. Hoje em dia, foram identificados cinco receptores principais de dopamina (Di— d5) . A eficácia antipsicótica tem sido associada mais de perto com o bloqueio dos receptores de dopamina da classe D2. Uma classe de agentes antipsicóticos conhecidos como agentes antipsicóticos "típicos" (por exemplo o haloperidol) são eficazes para controlar os sintomas positivos da esquizofrenia. No entanto eles não tratam adequadamente os sintomas negativos e estão associados a eventos adversos importantes, sobretudo a hiperprolactinemia, a disquinésia tardia, e efeitos colaterais extrapiramidais (EPS).

Uma via para se desenvolverem melhores agentes antipsicóticos envolve a identificação de compostos que combinam o bloqueio dos receptores D2 com acções sobre os outros receptores. Um agente deste tipo é a clozapina. A clozapina foi o primeiro fármaco identificado como um antipsicótico "atípico", isto é um fármaco capaz de tratar tanto os sintomas positivos como os negativos da esquizofrenia. Para além disto, ela tem uma propensão menor 3 ΡΕ1546134 para induzir os EPS, a hiperprolactinemia, e a disquinésia tardia que se manifestam com os antipsicóticos clássicos "típicos". Embora a clozapina seja um fármaco eficaz, a sua utilidade para tratar a esquizofrenia tem sido limitada por causa da observação clinica de que 1-2% dos pacientes que eram tratados desenvolviam uma patologia do sangue que é potencialmente fatal, a agranulocitose. Mais recentemente, a olanzapina tem sido largamente aceite como um antipsicótico atipico com relativamente poucos eventos adversos.

No entanto, tem-se observado um aumento de peso durante o tratamento com muitos dos compostos antipsicóticos atípicos (Wetterling, "Body Weight Gain with Atypical Antipsychotics, A Comparative Review", Drug Safety 24, 59-73 (2001); Wirshing, et al, "Novel Antipsychotics: Comparison of Weight Gain Liabilities", J. Clin. Psychiatry 60, 358-363 (1999); Kroeze, et al.r "Hl, Histamine Receptor Affinity Predicts Short-Term Weight Gain for Typical and Atypical Antipsychotic Drugs", Neuropsychopharmachology, 28, 519-526 (2003); Orthen-Gambill, N. Antihistaminic drugs increase feeding, while histidine supresses feeding in rats. Pharmacol. Biochem. Behav., 31, 81-86 (1988). Portanto, o desenvolvimento de antipsicóticos atípicos com menor afinidade em relação ao receptor Hi de histamina representa um mecanismo para se identificarem antipsicóticos com perfis melhorados no que toca a eventos adversos. A US-A-5824676 descreve compostos que se ligam selectivamente ao receptor de serotonina 5-HT2, a preparação 4 ΡΕ1546134 desses compostos e a utilização de tais compostos para utilizações terapêuticas e em fármacos.

No Journal of Medicinal Chemistry 25(10), 1133- 1140 (1982) descrevem-se os efeitos de 4-piperazinil-10H- tienobenzodiazepinas com restrições conformacionais, neurolépticos, sobre os sistemas centrais domapminérgicos e colinérgicos.

Na EP-A-0354781 descrevem-se compostos de tiazolo-[1,5]benzodiazepina e a sua utilização como fármacos.

Na US-A-5602121 descrevem-se compostos substituídos com alquilo que apresentam afinidade para os receptores de dopamina.

Na EP-A-1016664 descrevem-se compostos de tiofeno condensado úteis para o tratamento da esquizofrenia, da doença de Alzheimer, da doença maníaco-depressiva, e de outras semelhantes, a sua utilização farmacêutica e um intermediário sintético para os obter. A invenção presente proporciona compostos antipsicóticos e os métodos de se utilizarem estes compostos, em especial na esquizofrenia e nas patologias do comportamento, tais como as patologias bipolares. Os compostos evidenciam determinadas vantagens e melhoramentos face aos agentes antipsicóticos correntemente disponíveis, tais como por exemplo, mas sem que se limitem a, perfis 5 ΡΕ1546134 melhorados de eventos adversos. Em especial, muitos dos compostos desta invenção apresentam uma menor propensão para provocar aumento de peso, devido à sua menor afinidade para o receptor Ηχ.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

Um aspecto da invenção presente proporciona compostos com a fórmula (I):

em que:

seja um anel aromático com cinco ou seis membros, opcionalmente fundido a um anel benzo, e que possua zero a três heteroátomos seleccionados independentemente de entre N, S, e 0;

Alk seja um alquileno (Cx_4) ou um alquileno (Ci_4) substituído com hidroxilo; X seja oxigénio ou enxofre; 6 PE1546134 R1 seja hidrogénio, f luoroalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-6) r ou alquilo (C1-4), em que o alquilo (C1-4) seja não substituído ou seja substituído com hidroxilo, metoxilo, etoxilo, -OCH2CH2OH, ou -CN; R2 seja H, halogéneo, cicloalquilo (C3-e), f luoroalquilo (Ci_6), OR4, SR4, N02, CN, COR4, C(0)0R4, CONRsR6, NR5R6, S02NR5R6, NR5COR4, NR5S02R4, aromático opcionalmente substituído, ou alquilo (Ci-6), em que o alquilo (C1-6) seja não substituído, ou seja substituído comum grupo hidroxilo; R3 seja hidrogénio, fluoroalquilo (Ci 4), alcenilo (C2-6), Ar, ou alquilo (Ci_4)/ em que o alquilo (Ci 4) seja não substituído, ou seja substituído com um grupo Ar; R4 seja hidrogénio, alquilo (Ci_6), fluoroalquilo (Ci_6), ou um aromático opcionalmente substituído; R5 e R6 sejam independentemente hidrogénio, alquilo (Ci_6), ou um aromático opcionalmente substituído, R7 seja hidrogénio, alquilo (Ci_e), fluoroalquilo (Ci_6), ou um aromático opcionalmente substituído; R8 e R9 sejam independentemente hidrogénio, alquilo (Ci-6), ou um aromático opcionalmente substituído;

Ar seja um grupo fenilo, naftilo, heteroaromático monocíclico ou heterocíclico bicíclico, opcionalmente substituído; Z1 e Z2 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci_6), fluoroalquilo (C1-6), OR7, SR7, no2, CN, COR7, CONR8R9, nr8r9, e aromático opcionalmente substituído; e todos os sais, solvatos, isómeros geométricos e 7 ΡΕ1546134 ópticos, e formas cristalinas de quaisquer destes. São preferidos de entre os compostos com a fórmula (I), aqueles em que: R1 seja hidrogénio ou alquilo (Ci_4), não substituído, ou substituído com hidroxilo, metoxilo, etoxilo, -OCH2CH2OH, ou -CN; R2 seja H, alquilo (Ci_6), halogéneo, fluoroalquilo (Ci_6) , -0R4, -SR4, -NO2, -CN, -COR4, -C(0)0R4, -CONR5R6, -NR5R6, -S02NR5R6, -NR5COR4, -nr5so2R4, ou aromático opcionalmente substituído; R3 seja H, alquilo (Ci_4), Ar, ou Ar-alquilo (Ci 4) ; São também preferidos entre os compostos com a fórmula (I), aqueles que possuam a fórmula (Ia):

na qual:

Alk seja um alquileno (Ci_4); PE1546134 R1 seja hidrogénio, f luoroalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-e) r ou alquilo (Ci_4), em que o alquilo (C1-4) seja não substituído ou seja substituído com hidroxilo, metoxilo, etoxilo, -OCH2CH2OH, ou -CN; R2 seja H, halogéneo, fluoroalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), -0R4, -SR4, -N02, -CN, -COR4, -C(0)0R4, -CONRsR6, fenilo ou alquilo (Ci_6), em que o alquilo (Ci_6) seja não substituído ou seja substituído com um grupo hidroxilo; R3 seja hidrogénio, fluoroalquilo (Ci_4), alcenilo (C2-6) r fenilo, ou alquilo (C1-4), em que o alquilo (Ci_4) seja não substituído, ou seja substituído com um grupo fenilo; R4 seja hidrogénio, alquilo (Ci_6), ou fluoroalquilo (Ci_6) ; R5 e R6 sejam independentemente hidrogénio ou alquilo (Ci_6), R7 seja hidrogénio, alquilo (Ci_6) ou fluoroalquilo (Ci_6); Z1 e Z2 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci_6), fluoroalquilo (C1-6) , -0R7, -SR7, -NO2, -CN e -COR7; e o fenilo seja não substituído ou seja substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (Ci_6), -OH, alcoxilo (Ci_6), fluoroalcoxilo (Ci-6), alquiltio (Ci_6), acilo (Ci_6), alquilsulfonilo (Ci_4), -OCF3, -N02, -CN, carboxamido que possa estar substituído no azoto com um ou dois grupos alquilo (Ci_4), e -NH2 em que um dos hidrogénios possa ser substituído por um grupo alquilo (Ci_4), e o outro 9 PE1546134 hidrogénio possa ser substituído por quer um grupo alquilo (C1-4), um grupo acilo (C1-6), ou um grupo alquilsulfonilo (Ci-4) · São também preferidos entre os compostos com a fórmula (I), aqueles cuja configuração estereoquímica seja "S", em torno do átomo de carbono do grupo piperazina que se liga a Alk. São mais preferidos os compostos com a configuração "S" nos quais Alk seja alquileno (C2-4) · São também preferidos entre os compostos com a fórmula (I), aqueles cuja configuração estereoquímica seja "R", em torno do átomo de carbono do grupo piperazina que se liga a Alk. São mais preferidos os compostos com a configuração "R" nos quais Alk seja metileno. São também preferidos entre os compostos com a fórmula (I), aqueles nos quais Alk seja -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- ou -CH2C (CH3) 2-. São mais preferidos os compostos em que Alk seja -CH2CH2CH2- ou -CH2CH2-. São também preferidos entre os compostos com a fórmula (I), aqueles nos quais X seja 0. São também preferidos entre os compostos com a fórmula (I), aqueles nos quais R1 seja alquilo (Ci_4) . São mais preferidos os compostos em que R1 seja metilo. São também preferidos entre os compostos com a 10 ΡΕ1546134 fórmula (I), aqueles nos quais R2 seja alquilo (Ci_6) ou fluoroalquilo (Ci-6). São mais preferidos os compostos em que R2 seja -CF3, ,etilo ou isopropilo. São também preferidos entre os compostos com a fórmula (I), aqueles nos quais R2 seja alquilo (Ci 4) . São mais preferidos os compostos em que R3 seja metilo ou etilo. São também preferidos entre os compostos com a fórmula (I), aqueles nos quais Z1 e Z2 sejam independentemente seleccionados de entre hidrogénio e halogéneo. São mais preferidos os compostos em que pelo menos um de entre Z1 e Z2 seja halogéneo. São ainda mais preferidos aqueles compostos nos quais o halogéneo seja flúor. São também preferidos entre os compostos com a fórmula (I), aqueles nos quais

seja

ΡΕ1546134 11

έΐΛ.

São mais preferidos os compostos em que sejam

uma

Noutro aspecto da invenção proporciona-se composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz de 12 ΡΕ1546134 um composto com a fórmula (I) em associação com um veículo, diluente ou excipiente, aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Noutro aspecto da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que contém uma quantidade de um a composto com a fórmula (I) que seja eficaz para antagonizar a estimulação de um receptor d2, e um veículo, diluente ou excipiente, aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Noutro aspecto da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que contém uma quantidade de um a composto com a fórmula (I) que seja eficaz para antagonizar a estimulação de um receptor 5-HT2A, e um veículo, diluente ou excipiente, aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Noutro aspecto da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que contém uma quantidade de um a composto com a fórmula (I) que seja eficaz para antagonizar a estimulação de um receptor 5-HT6, e um veículo, diluente ou excipiente, aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Noutro aspecto da invenção proporciona-se um composto com a fórmula (I), para utilização no tratamento de uma patologia psicótica. Numa concretização preferida, a patologia psicótica é esquizofrenia, esquizofreniforme , ou uma patologia esquizoafectiva.

Noutro aspecto da invenção proporciona-se a 13 ΡΕ1546134 utilização de um composto com a fórmula (I), para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia psicótica. Numa concretização preferida, a patologia psicótica é esquizofrenia, esquizofreniforme, ou uma patologia esquizoafectiva.

Noutro aspecto da invenção proporciona-se um composto com a fórmula (I), para utilização no tratamento de uma patologia do comportamento. Numa concretização preferida, a patologia do comportamento é a patologia bipolar. Numa concretização mais preferida, a patologia bipolar é a mania aguda ou a depressão bipolar.

Noutro aspecto da invenção proporciona-se a utilização de um composto com a fórmula (I), para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia do comportamento. Numa concretização preferida, a patologia do comportamento é a patologia bipolar. Numa concretização mais preferida, a patologia bipolar é a mania aguda ou a depressão bipolar.

Noutro aspecto da invenção proporcionam-se compostos com a fórmula (Vlz)

14 ΡΕ1546134 em que: R2 seja H, alquilo (Ci_6), halogéneo, fluoroalquilo (C1-6) r -0R4, -SR4, -N02, -CN, -COR4, -C(0)0R4, -CONRsR6, -S02NR5r6, -nr5r6, -nr5or4, -nr5S02R4, ou fenilo opcionalmente substituído, R4 seja hidrogénio, alquilo (Ci_6) , fluoroalquilo (Ci-6), ou fenilo opcionalmente substituído, R5 e R6 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo (Ci_6), ou fenilo opcionalmente substituído; Z1 e Z2 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci_6), fluoroalquilo (Cι-e) , -OR4, -SR4, -N02, -CN, -COR7, -CONR8R9, -S02NR8R9, NR8S02R7, NR8R9, ou fenilo opcionalmente substituído. R7 seja hidrogénio, alquilo (Ci_6), fluoroalquilo (Ci_6), ou fenilo opcionalmente substituído, R8 e R9 sejam independentemente hidrogénio, alquilo (Ci_6), ou fenilo opcionalmente substituído; W seja oxigénio ou enxofre; e os tautómeros e sais de adição a ácidos destes compostos, que são úteis como intermediários para a preparação de compostos desta invenção.

Noutro seu aspecto a invenção proporciona compostos com a fórmula (Vz) X. X. 15 ΡΕ1546134

nos quais: X seja oxigénio ou enxofre;

Alk seja -CH2CH2- opcionalmente substituído com um ou dois grupos metilo ou com um grupo etilo; R3 seja alquilo (Ci_4), Ar, ou alquil- (Ci_4) -Ar, em que Ar seja um fenilo, um naftilo, um heteroaromático monocíclico ou um heteroaromático policíclico, opcionalmente substituídos; e os seus sais de adição de ácidos, que são úteis para a preparação de compostos desta invenção.

Outro aspecto da invenção envolve melhores perfis de eventos adversos (por exemplo menos aumento de peso) em relação aos agentes antipsicóticos correntemente disponíveis e/ou melhor ligação ao D2 da dopamina.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os termos e os símbolos que se utilizam neste documento têm significados consistentes com a sua utilização na literatura química contemporânea, a não ser aquando se explicite algo em contrário. 16 PE1546134

Por exemplo, a expressão "alquilo (Ci_6)" inclui grupos alquilo saturados que podem ser ramificados ou não ramificados, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, n-hexilo e outros semelhantes. A expressão "alquilo (C1-4)" inclui grupos alquilo saturados que podem ser ramificados ou não ramificados, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e outros semelhantes. A expressão "alcenilo (C2 6)" inclui grupos alquilo insaturados que podem ser ramificados ou não ramificados, contendo entre dois e seis átomos de carbono, tais como vinilo, alilo, l-buten-4-ilo, 2-buten-4-ilo, -CHC(=CH2)CH3, -ch=ch2ch2ch3, -CH=C(CH3)2, -ch=ch-ch2ch2ch3, -CH=CHCH2CH2CH2CH3 e outros semelhantes. A expressão "alquileno (Ci 4)" refere-se a grupos alquileno com cadeia linear tais como grupos -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, ou grupos alquileno ramificados tais como -CH2C (CH3) 2-, ou -CH2CH (CH3)-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH (CH3)CH2-, e outros semelhantes. A expressão "cicloalquilo (C3_6)" refere-se a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, e ciclohexilo. 0 termo "halogéneo" inclui fluoro, cloro, bromo e 17 ΡΕ1546134 iodo. A expressão "fluoroalquilo (Ci_6)" refere-se a um grupo alquilo (Ci_6) que esteja substituído com um a seis átomos de flúor, tal como, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroprop-2-ilo, e 6-fluorohexilo, e outros semelhantes. A expressão "alcoxilo (Ci-6)" inclui grupos tais como metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, 2-pentoxilo, 3-hexiloxilo, e outros semelhantes. A expressão "f luoroalcoxilo (Ci_6)" refere-se a um grupo f luoroalquilo (Ci_6} que se encontra ligada a um oxigénio. A expressão "alquiltio (Ci_6)" inclui grupos tais como metiltio, etiltio, isopropiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, 1-hexiltio, e outros semelhantes. 0 termo "acilo" inclui, por exemplo, formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, hexanoílo, e outros semelhantes. A expressão "alquilsulfonilo (C i _ 4)" inclui metanossulfonilo, etanossulfonilo, propanossulfonilo, isopropanossulfonilo e outros semelhantes. 18 ΡΕ1546134 A expressão "aromático opcionalmente substituído" refere-se a um grupo fenilo, naftilo, heteroaromático monocíclico ou heteroaromático bicíclico que pode ser substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci_6), f luoroalquilo (Ci_6), -OH, alcoxilo (Ci_6), f luoroalcoxilo (Ci-6), alquiltio (Ci_6), acilo, alquilsulfonilo (C1-4), -NO2, -CN, carboxamido que possa ser substituído no azoto com um ou dois grupos alquilo (Ci_4), e NH2 em que um dos hidrogénios possa ser substituído por um grupo alquilo (C1-4) e o outro hidrogénio possa ser substituído quer por um grupo alquilo (C1-4), por um grupo acilo, ou por um grupo alquil(C1-C4)sulfonilo. A expressão "heteroaromático monocíclico" refere-se a um anel aromático com cinco ou seis membros contendo um a três heteroátomos seleccionados de entre N, 0, e S. Quando um dos heteroátomos for 0 ou S, reconhece-se que o anel heteroaromático tem que ser um anel com cinco membros, e quaisquer outros heteroátomos contidos no anel têm que ser N. Incluem-se nos exemplos desses sistemas aromáticos monocíclicos, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, tiazole, 1,2,3-triazole, e outros semelhantes. A expressão "heteroaromático bicíclico" refere-se a um sistema aromático bicíclico contendo um a três heteroátomos seleccionados de entre N, 0, e S. Incluem-se nos exemplos índole, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, indazole, benzotiazole, e outros semelhantes. 19 PE1546134 A expressão "fenilo opcionalmente substituído" refere-se a um fenilo que pode ser substituído com um ou três substituintes seleccionados independentemente de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci_6), f luoroalquilo (Ci_6), -OH, alcoxilo (Ci-6) / fluoroalcoxilo (Ci_6), tioalquilo (Ci_6), acilo, alquilsulfonilo (C1-4), -N02, -CN, carboxamido que pode ser substituído no azoto com um ou dois grupos alquilo (C1-4), e NH2 em que um dos hidrogénios possa ser substituído por um grupo alquilo (C1-4) e o outro hidrogénio possa ser substituído quer por um grupo alquilo (C1-4), por um grupo acilo, ou por um grupo alquil(C1-C4)sulfonilo. A expressão "fenilo, naftilo, heteroaromático monocíclico, ou heteroaromático bicíclico opcionalmente substituídos" refere-se a fenilo, naftilo, heteroaromático monocíclico, ou heteroaromático bicíclico que possam ser substituídos com um a três substituintes seleccionados independentemente de entre hidrogénio, halogéneo,(alquilo Ci_6), f luoroalquilo (Ci_6), -OH, alcoxilo (Ci_6), fluoro-alcoxilo (Ci_6), tioalquilo (Ci_6), acilo, alquilsulfonilo (C1-4), -NO2, -CN, carboxamido que pode ser substituído no azoto por um ou dois grupos alquilo (C1-4), e NH2 em que um dos hidrogénios possa ser substituído por um grupo alquilo (C1-4) e o outro hidrogénio possa ser substituído quer por um grupo alquilo (C1-4), por um grupo acilo, ou por um grupo alquil (C1-C4) sulfonilo.

No caso de um anel aromático opcionalmente benzo-fundido e com cinco ou com seis membros, contendo entre 20 ΡΕ1546134 zeros e no máximo três heteroátomos seleccionados independentemente de entre N, O, e S, os dois átomos do anel aromático que se encontram fundidos ao anel anexo com sete membros têm ambos que ser carbono. Caso o anel aromático contenha mais dois átomos de carbono adjacentes a um destes, pode encontrar-se fundido um anel benzénico ao anel aromático, nesses dois átomos de carbono adjacentes, incluem-se nos exemplos de anéis aromáticos opcionalmente benzo-fundidos e com cinco ou com seis membros, contendo entre zeros e no máximo três heteroátomos seleccionados independentemente de entre N, O, e S, a piridina, o furano, o pirrole, o tiofeno, o tiazole, o oxazole, o pirazole, o imidazole, o 1,2,3-triazole, o naftileno, a quinolina, a isoquinolina, o indole, o benzofurano, o benzotiofeno, e outros semelhantes.

Os compostos da invenção presente podem, consoante a sua estrutura e os métodos da sua síntese e isolamento, existe sob a forma de um solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico. Inclui-se nestes solvatos água, metanol, e etanol. As formas solvatadas dos compostos da invenção presente representam mais uma concretização da invenção presente.

Os compostos da invenção presente podem, de acordo com a sua estrutura e com o processo de síntese e de isolamento, existem sob a forma de hidratos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. As formas hidratadas dos compostos da invenção presente representam mais uma 21 ΡΕ1546134 concretização da invenção presente. A invenção presente também proporciona novas formas cristalinas dos compostos com a fórmula (1) . Podem preparar-se as novas formas cristalinas por cristalização sob condições controladas. As técnicas de cristalização a partir de uma solução e as de fabrico de suspensões são consideradas como estando incluídas no âmbito do processo presente. Na prática, diversos factores podem influenciar a forma que se vai obter, incluindo a temperatura, a composição do solvente e também uma semeadura opcional. Os cristais utilizados como sementes podem ser obtidos de sínteses anteriores do composto, durante as quais se isolaram cristais. As novas formas cristalinas da invenção presente também podem ser preparadas dissolvendo compostos com a fórmula (I) num solvente e depois formando o sal cloridrato pela adição de uma solução contendo ácido clorídrico e depois permitindo a cristalização enquanto se controla a temperatura. Para além disto, as novas formas cristalinas da invenção presente também podem ser preparados dissolvendo a forma de sal anidro dos compostos com a fórmula (I) em água, e semeando com uma forma cristalina.

Encontram-se disponíveis diversos métodos para caracterizar formas cristalinas de compostos orgânicos. Incluem-se por exemplo nesses métodos, a calorimetria diferencial de varrimento, a espectrometria de NMR no estado sólido, a espectroscopia no infravermelho, e a difracção de raios X por pós. Entre estes, a difracção de Raios X por pós 22 PE1546134 e a espectroscopia de RMN do estado sólido são muito úteis para identificar e para distinguir entre formas cristalinas.

Levam-se a cabo as análises térmicas diferenciais e termogravimétricas (DTA/TGA) numa unidade de análises térmicas com simultaneidade de DTA/TGA (Modelo SDT2960). Aquecem-se as amostras em panelas de alumínio abertas, de 25 a 295°C, a 10°C/minuto, com uma corrente de azoto de 150 mL/minuto. Calibra-se a temperatura com índio. A calibração do peso é feita com padrões fornecidos pelo fabricante, e é verificada utilizando a dessolvatação do tartarato de sódio.

Levam-se a cabo as análises das difracções de raios X por pós por uma série de métodos que são conhecidos pelas pessoas especializadas. Podem variar-se estes métodos para aumentar a sensibilidade através das técnicas de preparação de amostra, bem como utilizando radiação mais intensa, passos de varrimento mais apertados, e menores velocidades de varrimento. Um método é como se segue: Sem se moer a amostra, ou moendo-a apenas ligeiramente, num almofariz e com uma mão em ágata, carrega-se a amostra a um porta-amostras para se fazer a medição da difracção de raios X por pós. Obtêm-se figuras de difracção de pós Micro raios X (μ-xrpd) no difractómetro de pós por raios X Bruker AXS, equipado com uma fonte de CuKa (λ=1,54056 Angstrom) e u Detector de Área Hi star, operando a 40 kV e a 50 mA. Configurou-se o instrumento com um único espelho Gõebel fazendo face ao feixe incidente, um colimador de 0,05 mm, e uma distância entre a amostra e o detector de 15 cm. 23 PE1546134

Integram-se os dados entre 5,5 e 35° de 2Θ.

Sabe-se bem na técnica da cristalografia que, para cada forma cristalina bem determinada, as intensidades relativas e as larguras de pico relativas, dos picos de difracção, podem variar devido a uma diversidade de factores, incluindo o efeito da orientação preferida e/ou o da dimensão de partícula. Quando o efeito da orientação preferida e/ou o da dimensão de partícula estão presentes, as intensidades dos picos podem resultar alteradas, mas as posições características do picos do polimorfo permanecem inalteradas. Veja-se, por exemplo, a The United States Pharmacopoeia #24, National Formulary #19, páginas 1843-1844, 2000.

Pode-se utilizar uma moenda para minimizar as intensidades dos picos. No entanto, quando uma moenda afectar significativamente um difractograma, ou quando alterar o estado cristalino da amostra, então deveria ser utilizado o difractograma da amostra antes de ser moída. A moenda é feita num pequeno equipamento de ,almofariz e mão, em ágata. Mantém-se quieto o almofariz durante a moenda, e aplica-se á mão uma ligeira pressão.

Desta forma, pode-se caracterizar uma amostra cristalina de um composto com a fórmula (I), por um ou mais de entre 29 valores de um espectro de difracção de raios x obtido tal como se descreveu acima. 24 PE1546134

Também se podem caracterizar os compostos cristalinos com a fórmula I por espectroscopia de NMR do estado sólido. Os desvios químicos de 13C o estado sólido reflectem não só a estrutura molecular como também a vizinhança electrónica da molécula no cristal.

Os compostos com a fórmula (1) podem existir como formas de isómeros ópticos, isto é, sob formas estereoisoméricas. Isto significa que estes compostos possuem pelo menos um centro quiral, isto é, assimétrico, no átomo de carbono do anel de piperazina ao qual se liga "Alk". desta assimetria resulta pelo menos um par de enantiómeros. Denomina-se uma mistura de enantiómeros em partes iguais como uma mistura "racémica", ou diz-se que se trata de "um racemato". pretende-se que a representação da fórmula (I) se destine a representar ambos estes estereoisómeros bem como as suas misturas.

Os termos "R" e "S" foram utilizados neste documento tal como são habitualmente utilizados em química orgânica para denotar a configuração específica de um centro quiral. Entende-se que os compostos da invenção presente podem existir sob as formas de estereoisómeros. Desta forma, incluem-se no âmbito da invenção presente todos os enantiómeros, diastereómeros, e as suas misturas,. Quando no decurso da especificação do presente pedido se identificam estereoquímicas precisas, utilizam-se as designações de Cahn-Prelog-Ingold de (R) e (S) e as designações de cis e trans para a estereoquímica relativa, para referir isómeros 25 PE1546134 específicos e a estereoquímica relativa. Alguns destes compostos com a fórmula ((I) podem ter dois ou mais centros quirais.

Alguns dos compostos da invenção presente podem também ser isoméricos com respeito a uma ou a mais ligações duplas, o que introduz isomeria geométrica, isto é, do tipo cis e trans. Pode encontrar-se uma descrição dos isómeros ópticos e geométricos em livros de texto padrão de química orgânica, tal como no livro de March, Advanced Organic Chemistry, 5a Ed. , Capítulo 4, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York (2001), doravante designado como "March". Quando se nomeia neste documento um composto da invenção presente, ou quando se apresenta a sua estrutura, sem que se indique uma forma assimétrica, deve entender-se que essa referência inclui todas as formas assimétricas possíveis. Esta invenção não se limita a nenhum isómero em particular, mas inclui todos os isómeros individuais possíveis bem como os respectivos racematos São especialmente interessantes os compostos com a fórmula (Ie) listados na Tabela 1:

26 PE1546134

Em que a configuração absoluta em torno do carbono do grupo piperazina que se liga a Alk é "S", a não ser quando se especificar algo em contrário.

Tabela 1

Exs. Ns. Alk-X-R3 R1 R2 z1 Z2 198 CH2CH2OCH3 ch3 H H 217 ch3 ch3 H H e todos os seus sais, solvatos, isómeros ópticos e geométricos, e formas cristalinas. 0 Ex número do exemplo na secção de Exemplos. 0 N° corresponde ao Têm um interesse especial os compostos com a fórmula (If) listados na Tabela 2:

TABELA 2

Εχ2. Na. Alk-X-R3 R1 R2 z1 Z2 199 CH2CH2OCH3 H ch3 H H 200 CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 H H 201 CH2CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 H H 202 CH2CH2OCH3 H cf3 H H 27 ΡΕ1546134

Exs. NS. Alk-X-R3 R1 R2 z1 Z2 203 CH2CH2CH2OCH3 H cf3 H H 204 CH2CH2OCH3 H ch3 Cl H 205 CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 Cl H 206 CH2CH2OCH3 H ch3 F H 207 CH2CH2OCH3 H cf3 F H 208 CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 F H 209 CH2CH2OCH3 H CH(CH3)2 H F 210 CH2CH2OCH3 H cf3 H F 211 CH2CH2CH2OCH3 H cf3 H F 212 CH2CH2CH2OCH3 H cf3 F H 213 CH2CH2OCH3 H ciclopropilo H F 214 CH2CH2OCH3 H cf3 F F 215 CH2CH2OCH3 H cf3 Cl H 215a CH2CH2OCH3 H cf3 H H 216 CH2CH2OCH3 ch3 ch3 H H 218 CH2CH2OCH3 ch3 CH(CH3)2 H H 219 CH2CH2CH2OCH3 ch3 CH(CH3)2 H H 221 CH2CH2OCH3 ch3 cf3 H H 222 CH2CH2CH2OCH3 ch3 cf3 H H 224 CH2CH2OCH3 ch3 ch3 H H 225 CH2CH2OCH3 ch3 CH(CH3)2 Cl H 227 CH2CH2OCH3 ch3 ch3 Cl H 228 CH2CH2OCH3 ch3 cf3 F H 229 CH2CH2OCH3 ch3 CH(CH3)2 F H 230 CH2CH2OCH3 ch3 ch(ch3)2 F F 231 CH2CH2OCH3 ch3 cf3 H F 232 CH2CH2CH2OCH3 ch3 cf3 H F 28 ΡΕ1546134

Exs. N2. Alk-X-R3 R1 R2 z1 Z2 233 CH2CH2CH2OCH3 ch3 cf3 F H 234 CH2CH2OCH3 ch3 ciclopropil H F 235 CH2CH2OCH3 ch3 cf3 F F 236 CH2CH2OCH3 CH3 cf3 Cl H 236a CH2CH2OCH3 ch3 Cl H H e todos os seus sais, solvatos, isómeros ópticos e geométricos, e formas cristalinas. 0 Ex° N° corresponde ao número do exemplo na secção de Exemplos.

Os compostos com a fórmula (Ig) listada da Tabela 3 têm especial interesse:

em que: a configuração absoluta seja 'S' em torno do átomo de carbono do grupo piperazina que se liga a Alk, a não ser que se indique expressamente o contrário, e E2 seja C e E3 seja S. ΡΕ1546134 29

Tabela 3

Ex2 N2 . Ei Alk-X-R3 R1 R2 z1 Z2 237 CH (R)CH2OH H ch3 H H 238 CH (R)CH2OCH3 H ch3 H H 239 CH (R)CH2OCHC(=CH2) (CH3) H ch3 H H 240 CH ch2ch2oh H ch3 H H 241 CH (R)CH2CH2OH H ch3 H H 241a CH ch2ch2och3 H H H H 242 CH ch2ch2och3 H ch3 H H 242a CH CH2CH20f enil H ch3 H H 243 CH CH2CH2OCH2CH3 H ch3 H H 244 CH (R) CH20(|) H ch3 H H 245 CH ch2ch2och3 H ch3 H H 246a CH CH2CH2CH2OCH3 H H H H 246b CH CH2CH2CH2OCH3 H ch3 H H 247 CH CH2CH2CH2CH2OCH3 H ch3 H H 247a CH ch2ch2och3 H H H F 247b CH CH2CH2CH2OCH3 H H H F 248 CH CH2CH2OCH3 H ch3 H F 248c CH ch2ch2ch2och3 H ch3 H F 249 CH ch2ch2och3 H ch3 F H 249a CH ch2ch2ch2och3 H ch3 F H 249b CH ch2ch2oh H ch3 H F 250 CH ch2ch2och2ch3 H ch3 H F 251 CH ch2ch2och2ch3 H ch3 F H 252 CH ch2ch2och3 H ch2ch3 H F 253 CH ch2ch2och3 H ch(ch3)2 H H 30 ΡΕ1546134

Εχ2 Ν2 . Ei Alk-X-R3 R1 R2 z1 Z2 253a CH CH2CH2OCH3 H H F F 254 CH ch2ch2och3 H ch3 F F 254d CH ch2ch2oh H ch3 F F 255 CH ch2ch2och2ch3 H ch3 F F 256 CH ch2ch2och3 H ch2ch3 F F 257 CH ch2ch2och3 H ch3 H Cl 257a CH ch2ch2och3 H H Cl H 257b CH ch2ch2ch2och3 H H Cl H 258 CH ch2ch2och3 H ch3 Cl H 258b CH ch2ch2oh H ch3 Cl H 259 CH (R)CH2OH ch3 ch3 H H 260 CH (R)CH2OCH3 ch3 ch3 H H 261 CH (R)CH2OCH2CH3 ch3 ch3 H H 262 CH (R)CH2OCH2CH=CH2 ch3 ch3 H H 263 CH (R)CH2OCH2CH2CH3 ch3 ch3 H H 264 CH (R)CH2OCH2(=CH2)CH3 ch3 ch3 H H 265 CH (R)CH2Ofenil ch3 ch3 H H 266 CH CH2CH2OH ch3 ch3 H H 266a CH ch2ch2och3 ch3 H H H 2 66b CH ch2ch2ch2och3 ch3 H H H 267 CH ch2ch2och3 ch3 ch3 H H 268 CH ch2ch2och2ch3 ch3 ch3 H H 269 CH CH2CH20f enil ch3 ch3 H H 270 CH (R)CH2OCH2fenil ch3 ch3 H H 271 CH (R)CH2Ofenil ch3 ch3 H H 272 CH ch2ch2och3 ch3 ch(ch3)2 H H 273a CH ch2ch2ch2och3 ch3 ch3 H H 31 ΡΕ1546134

Εχ2 Ν2 . Ei Alk-X-R3 R1 R2 z1 z2 274 CH CH2CH2CH2CH2CH2OCH3 ch3 ch3 H H 276 CH ch2ch2och3 ch3 cf3 H H 277 CH ch2ch2ch2och3 ch3 cf3 H H 278a CH ch2ch2och3 ch3 H H F 278b CH ch2ch2ch2och3 ch3 H H F 278c CH ch2ch2oh ch3 ch3 H F 279 CH ch2ch2och3 ch3 ch3 H F 280 CH ch2ch2och3 ch3 ch2ch3 H F 281 CH ch2ch2och2ch3 ch3 ch3 H F 282 CH ch2ch2och3 ch3 ch(ch3)2 H F 283 CH ch2ch2ch2och3 ch3 ch3 H F 283a CH ch2ch2ch2och3 ch3 ch3 F H 284 CH ch2ch2och3 ch3 cf3 H F 285 CH ch2ch2ch2och3 ch3 cf3 H F 286 CH ch2ch2och3 ch3 ch3 F H 287 CH ch2ch2och2ch3 ch3 ch3 F H 287a CH ch2ch2oh ch3 ch3 F F 288 CH ch2ch2och3 ch3 ch3 F F 289 CH ch2ch2och2ch3 ch3 ch3 F F 290 CH ch2ch2och3 ch3 ch2ch3 F F 290a CH ch2ch2och3 ch3 H F F 290b CH ch2ch2ch2och3 ch3 cf3 F F 291 CH ch2ch2och3 ch3 ch3 H Cl 291a CH ch2ch2och3 ch3 H Cl H 291b CH ch2ch2ch2och3 ch3 H Cl H 291c CH ch2ch2oh ch3 ch3 Cl H 32 ΡΕ1546134

Εχ2 Ν2 . Ei Alk-X-R3 R1 R2 z1 Z2 292 CH CH2CH2OCH3 ch3 ch3 Cl H 293 CH ch2ch2och3 ch3 cf3 Cl H 294 CH ch2ch2ch2och3 ch3 cf3 Cl H 295 CH CH2CH2SFenil H ch3 H H 296 CH CH2CH2SFenil ch3 ch3 H H 297 CH CH2CH2SCH3 ch3 ch3 H F 300 N CH2CH2OH H ch3 F H 301 N ch2ch2och3 H ch3 H H 302 N ch2ch2och2ch3 H ch3 H H 303 N ch2ch2och3 H ch2ch3 H H 304 N ch2ch2och3 H ch2ch2ch3 H H 305 N ch2ch2och3 H ch2ch2ch2ch3 H H 307 N ch2ch2oh H ch(ch3)2 H H 308 N ch2ch2och3 H ch(ch3)2 H H 309 N ch2ch2och2ch3 H ch(ch3)2 H H 310 N ch2ch2ch2och3 H ch(ch3)2 H H 311 N ch2ch2och3 H Ciclopentil H H 312 N ch2ch2och3 H ch2oh H H 313 N ch2ch2och3 H C (0)0CH2CH3 H H 314 N ch2ch2och3 H cf3 H H 316 N ch2ch2och3 H cf2h H H 318 N ch2ch2och3 H ch2ch2cf3 H H 319 N ch2ch2oh ch3 ch3 H H 320 N ch2ch2och3 ch3 ch3 H H 321 N ch2ch2och2ch3 ch3 ch3 H H 322 N ch2ch2och3 ch3 ch2ch3 H H 33 ΡΕ1546134

Εχ2 Ν2 . Ει Alk-X-R3 R1 R2 z1 z2 323 Ν CH2CH2OCH3 ch3 ch2ch2ch3 H H 324 Ν ch2ch2och3 ch3 (CH2)3CH3 H H 326 Ν ch2ch2oh ch3 CH(CH3)2 H H 327 Ν ch2ch2och3 ch3 ch(ch3)2 H H 328 Ν ch2ch2och2ch3 ch3 ch(ch3)2 H H 329 Ν ch2ch2ch2och3 ch3 CH(CH3)2 H H 331 Ν ch2ch2och3 ch3 Ciclopentil H H 332 Ν ch2ch2och3 ch3 CH2OH H H 333 Ν ch2ch2och3 ch3 C (0)0CH2CH3 H H 334 Ν ch2ch2och3 ch3 cf3 H H 336 Ν ch2ch2och3 ch3 cf2h H H 338 Ν ch2ch2och3 ch3 ch2ch2cf3 H H 339 Ν ch2ch2och3 ciclopropil ch(ch3)2 H H 340 Ν ch2ch2och3 ch2ch3 ch(ch3)2 H H 341 Ν ch2ch2och3 ch2ch2ch3 ch(ch3)2 H H 342 Ν ch2ch2och3 ch2ch2oh ch(ch3)2 H H 343 Ν ch2ch2och3 ch2ch2och3 ch(ch3)2 H H 344 Ν ch2ch2och3 ch2ch3 cf3 H H 346 Ν ch2ch2och3 ch2ch2ch3 cf3 H H 348 Ν ch2ch2och3 C(0)CH2F cf3 H H 349 Ν ch2ch2och3 ch2ch2f cf3 H H 351 Ν ch2ch2och3 ch2ch2ch2f cf3 H H 353 Ν ch2ch2och3 ch2ch2oh cf3 H H 355 Ν ch2ch2och3 ch2ch2ch2oh cf3 H H 357 Ν ch2ch2och3 ch2ch2och2ch2oh cf3 H H 359 CH *CH2CH(CH3)OCH3 H CH3 H H 34 ΡΕ1546134

Ex2 N2 . Ei Alk-X-R3 R1 R2 z1 Z2 360 CH *CH2CH(CH3)OCH3 ch3 ch3 H H 361 N *CH2CH(CH3)OCH3 H ch(ch3)2 H H 362 N (S, S)CH2CH(CH3)OCH3 H ch(ch3)2 H H 363 N (S,-R)CH2CH(CH3)OCH3 H ch(ch3)2 H H 364 N *CH2CH(CH3)OCH3 ch3 CH(CH3)2 H H 365 N (S, S)CH2CH(CH3)OCH3 ch3 CH(CH3)2 H H 366 N (S,H)CH2CH(CH3)OCH3 ch3 CH(CH3)2 H H 367 N CH2C(CH3)2OH H CH(CH3)2 H H 368 N CH2C(CH3)2OH ch3 CH(CH3)2 H H 369 CH CH2C(CH3)2OH H ch3 H H 370 CH CH2C(CH3)2OH ch3 ch3 H H 371 CH *CH2CH(CH3)OH H ch3 H H 372 CH (S, S)CH2CH(CH3)OCH3 H ch3 H H 373 CH (S,P)CH2CH(CH3)OCH3 H ch3 H H 374 CH Isómero 1 ch3 ch3 H H 375 CH Isómero 2 ch3 ch3 H H e todos os sais, isómeros ópticos e geométricos, e formas cristalinas destes compostos. Ex°. N°. corresponde ao número de exemplo na secção de Exemplos. * Mistura de diastereoisómeros

Os compostos com a fórmula (Ih) listados na Tabela 4 são especialmente interessantes: 35 ΡΕ1546134

A configuração absoluta é "S", em torno do átomo de carbono da grupo piperazina ligado a Alk, a não ser quando se especificar o contrário.

Tabela 4 Εχ2. N2. Alk—X—R3 R1 R2 Z1 Z2 380 CH2CH2OCH3 H H cf3 H 382 ch2ch2och3 ch3 H cf3 H 384 ch2ch2och3 H H H H 385 ch2ch2och3 ch3 H H H 387 ch2ch2och3 H H H H 388 ch2ch2och3 ch3 H H H 390 ch2ch2och3 H H H F 391 ch2ch2ch2och3 H H H F 392 ch2ch2och3 ch3 H H F 393 ch2ch2ch2och3 ch3 H H F 395 ch2ch2och3 H H H F 396 ch2ch2och3 ch3 H H F e todos os sais, isómeros ópticos e geométricos, e formas cristalinas destes compostos. Ex°. N° . corresponde ao número de exemplo na secção de Exemplos. 36 PE1546134

Uma vez que os compostos desta invenção têm natureza básica, eles reagem com qualquer um de uma série de ácidos orgânicos e inorgânicos para formar sais de adição a ácidos. Para que possua a utilidade terapêutica que se ensina neste documento, o sal do composto reivindicado tem que ser aceitável do ponto de vista farmacêutico. Os ácidos que são habitualmente utilizados para formar sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, e ácidos orgânicos tais como o ácido p-toluenossulfónico, o ácido metanossulfónico, o ácido oxálico, o ácido p-bromo-fenilsulfónico, o ácido carbónico, o ácido succínico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido acético, o ácido láctico, o ácido maleico, o ácido tartárico, e outros semelhantes. Para mais pormenores acerca dos sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, veja-se Journal of Pharmaceutical Science, 66,1 (1977). Podem utilizar-se como intermediários sais que não sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, para se prepararem outros compostos com a fórmula (I) ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico de compostos com a fórmula (I), e eles estão abrangidos pelo âmbito da invenção presente. São sais de ácido específicos e aceitáveis do ponto de vista farmacêutico aqueles que são formados com ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico ou ácido fosfórico.

Sabe-se que os sais dos compostos com a fórmula (I) existem sob formas anidras bem como sob diversas formas 37 PE1546134 hidratadas.

Os intermediários e os produtos finais descritos neste documento podem ser isolados e purificados pelas técnicas convencionais que são conhecidas dos profissionais de quimica orgânica. Por exemplo, podem utilizar-se as técnicas bem conhecidas de cromatografia, recristalização, destilação e sublimação, cada uma delas por si ou sequencialmente.

MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS

Podem preparar-se os compostos com a fórmula (I) desta invenção por diversos métodos que são conhecidos em geral na técnica da quimica orgânica. As matérias-primas cuja preparação não é descrita estão disponíveis no comércio ou podem ser facilmente preparadas por técnicas conhecidas, a partir de matérias-primas comercialmente disponíveis.

Tal como se ilustra no Esquema 1, podem preparar-se convenientemente os compostos com a fórmula (I) a partir de compostos com a fórmula (Ila), por remoção do grupo protector "ProG" do azoto amínico do anel com sete membros no sistema anelar tricíclico. Os métodos para se introduzirem e para se retirarem estes grupos protectores são conhecidos na técnica. Veja-se T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., (1981). Incluem-se nos exemplos destes grupos ProG, os grupos benzilo, acetilo, t-butoxicarbonilo, metanos- 38 PE1546134 sulfonilo, e outros semelhantes.

Tal como se utiliza neste documento, "Pg" representa quer hidrogénio quer um grupo protector de amina ProG. Naqueles exemplos em que Pg é um grupo protector de amina, o penúltimo intermediário pode ser transformado no composto com a fórmula (I) por remoção do grupo protector. No texto que se segue, para aqueles intermediários que contêm um grupo Pg em que Pg é um grupo protector de amina, pode remover-se o grupo protector de amina obtendo-se a amina desprotegida. De modo semelhante, para os intermediários em que Pg é um átomo de hidrogénio, pode incorporara-se no intermediário um grupo protector de amina.

Podem transformar-se os compostos com a fórmula (II b) nos quais R1 é um hidrogénio em compostos com a fórmula (II c) nos quais R1 é alquilo (Ci~4) opcionalmente substituído, com um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por hidroxilo, metoxilo, etoxilo, ou 39 ΡΕ1546134 -OCH2CH2OH ou -CN. Pode levar-se a cabo esta transformação tal como se ilustra no Esquema la, por tratamento do composto com a fórmula (II b) com um agente alquilante. Incluem-se nos agentes alquilantes os halogenetos de alquilo e os ésteres sulfonatos de alquilo. Incluem-se nos exemplo o iodeto de metilo, o 1-bromobutano, o metanossulfonato de 2-propilo, e o éter bromoetilmetilico. Esta reacção é em geral levada a cabo na presença de uma base e de um solvente. A base pode ser quer uma base orgânica tal como piridina ou di-isoipropiletilamina, ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio. Incluem-se nos solventes o metanol, o etanol, o THF, e a DMF. Esta transformação também pode ser cevada a cabo por alquilação redutora da piperazina, por tratamento com um aldeído ou com uma cetona em condições redutoras. Incluem-se nos exemplos dos aldeídos adequados o formaldeído, 0 acetaldeído, o propionaldeído, o butiraldeído, 0 isobutiraldeído, e outros semelhantes. Incluem-se nas cetonas adequadas a acetona, a metiletilcetona, e outras semelhantes. Levam-se amiúde a cabo as alquilações redutoras em condições de hidrogenação catalítica. Incluem-se noutros agentes redutores o ácido fórmico, o borohidreto de sódio, o cianoborohidreto de sódio, e o triacetoxiborohidreto de sódio. Esta transformação também pode ser levada a cabo por acilação do azoto da piperazina de modo a formar-se uma amida, e pela redução da amida para se obter a piperazina alquilada que se pretendia, incluem-se nos exemplos de agentes acilantes, os halogenetos de acilo tais como o cloreto de acetilo, o cloreto de propionilo, o cloreto de pivaloílo e o cloreto de 40 PE1546134 ciclopropilcarbonilo, os anidridos de ácidos carboxílicos tais como o anidrido formilacético e o anidrido acético, bem como os ácidos carboxílicos na presença de um agente activante tal como a diciclohexilcarbodi-imida ou o carbonildi-imidazole. Podem reduzir-se as amidas obtidas às aminas terciárias utilizando agentes redutores tais como o hidreto de alumínio e lítio ou o borano.

Esquema Ia

Tal como se pode ver no Esquema 2, podem preparar-se os compostos com a fórmula (II) fazendo reagir uma piperazina adequada mente substituída com a fórmula (V) com um intermediário tricíclico com a fórmula ((IV). "LG" representa um grupo de saída, incluindo-se nos exemplos de grupos destes, nh2, halo, ΟΥχ, ou SYi, em que Yi seja alquilo inferior tal como etilo, metilo, ou propilo, bem como fenilo opcionalmente substituído ou OP(=0)R10. R10 pode ser morfolina. Pode levar-se comodamente a cabo esta reacção aquecendo num solvente tal como DMSO, tolueno, IPA, DMF, e N-metilpirrolidinona ou numa mistura de solventes tal como 41 PE1546134 DMSO e tolueno em razões de (1:2, 1:3, ou 1:4). Para os compostos com a fórmula (II) quando o grupo de saída for SYi, pode a equivalência da piperazina a 1 ou 2, quando se aquece em IPA.

Em alternativa, tal como se ilustra no esquema 3, podem fazer-se reagir intermediários de amidas ou tioamidas tricíclíca com a fórmula ((VI), em que Xx seja respectivamente 0 ou S, com piperazinas com a fórmula ( (V) para se obterem os compostos com a fórmula (II) correspondente. Leva-se convenientemente a cabo esta reacção num solvente polar tal como a piridina, e com cloreto de metileno, na presença ou na ausência de um ácido de Lewis tal como TiCl4.

42 PE1546134

No Esquema 4, podem preparar-se os compostos com a fórmula (VI b), em que Xi seja S, a partir dos compostos com a fórmula (VI a), em que Xx seja 0, por tratamento com um agente desidratante e tiolante na presença de um solvente inerte. Incluem-se nos exemplos desses agentes desidratantes e tiolantes o P2S5 e o reagente de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2, 4-difosfetano-2, 4-dissulfureto). Para uma descrição do reagente de Lawesson e da sua utilização, veja-se Μ. P. Cava e Μ. I. Levinson, Tetrahedron, 41, 5061 (1985) .

Tal como se ilustra no Esquema 5, podem preparar-se intermediários triciclicos com a fórmula ((IV) a partir das amidas e tioamidas triciclicas correspondentes com a fórmula (VI). Por alquilação em O de uma amida com a fórmula ((VI a) (Xi=0) obtém-se um iminoéter com a fórmula (IV) (LG = OYi) . Incluem-se nos agentes alquilantes adequados o reagente de Meerwein e fluorossulfonato de metilo. Podem preparar-se os Iminotioéteres com a fórmula (IV), em que LG seja SYi, por alquilação em S das tioamidas com a fórmula (VI b) (Xi = S) . Incluem-se nos agentes de alquilação adequados os halogenetos de alquilo, os sulfonatos de 43 ΡΕ1546134 alquilo tais como o trifluorossulfonato de metilo, o reagente de Meerwein e o fluorossulfonato de metilo. Por reacção de uma amida com a fórmula (VI a) (Χχ= 0), com um agente halogenante e desidratante obtém-se um imino-halogeneto com a fórmula ((IV), na qual LG é um grupo halo. Incluem-se nos agentes halogenantes e desidratantes adequados P0C13, S0C12, PC13, PC15, PBr3, Ρφ3/ΒΓ2, Ρ(Οφ3/Ι2 e Ρφ3/ΜοΙ.

Esquesia 5

Podem preparar-se os compostos com a fórmula (IV) nos quais LG seja NH2, OYi ou SYi a partir dos compostos com a fórmula (VI), nos quais LG seja halo, por reacção com um nucleófilo adequado, tal como o amoníaco, um álcool, ou um tiol, para se obterem os compostos com a fórmula (IV), nos quais LG seja respectivamente NH2, 0Y2 ou SYi. Esta reacção pode ser convenientemente levada a cabo num solvente tal como dmf, e sob condições básicas tais como utilizando K2C03.

Tal como se ilustra no Esquema 6, podem também preparar-se os compostos com a fórmula (II) pelo fecho de um anel num intermediário com a fórmula (XIII a). Pode 44 PE1546134 efectuar-se esta reacção por tratamento de uma amida com a fórmula (XIII a) com um agente activante, na presença de um solvente inerte. Incluem-se nos exemplos de tais agentes activantes, TiCl4, P0C13, P2S5, e reagente de Lawesson.

t (XJH a) :squeiss 6 (}j)

De acordo com o Esquema 7, podem preparar-se os compostos com a fórmula (VI a), por ciclização dos compostos amina com a fórmula (XIII b), na qual Y2 seja 0Y7 ou de NOSYg na qual Y7, Y8 e Y9 sejam independentemente hidrogénio ou um alquilo inferior tal como metilo, etilo, ou propilo.

(Xiti |>) Esquema 7 {VI a) X, * O

Tal como se pode ver no Esquema 8, podem preparar-se as aminas com a fórmula (XIII b) a partir dos compostos com a fórmula (XIII c) . 0 símbolo Y3 representa um grupo que 45 ΡΕ1546134 se pode transformar num grupo amino, tal como N02, COOH, e NHCOOY4, em que Y4 pode ser um alquilo opcionalmente substituído tal como, mas sem que se limite a, metilo, etilo, 2-feniletilo, t-butilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2,2,2-tricloroetilo, vinilo, alilo ou benzilo opcionalmente substituído, tal como, mas sem que se limite a, benzilo, p-metoxibenzilo, p-nitrobenzilo, ou difenilmetilo.

Quando Y3 não for N02, o tratamento de compostos com a fórmula (XIII c) em condições redutoras proporcionará os correspondentes compostos com a fórmula (XIII b). Incluem-se nos exemplos de tais condições redutoras as condições de hidrogenação catalítica ou SnCl2. Os compostos com a fórmula (XIII c), em que Y3 seja NHCOOY4, podem ser transformados nos correspondentes compostos com a fórmula (XIII b) em condições que permitam a remoção do grupo COOY4. Quando Y4 for um alquilo opcionalmente substituído, essas condições podem incluir uma hidrólise em meio ácido ou básico. Quando Y4 for um benzilo opcionalmente substituído, um tratamento em condições redutoras, de preferência sob condições de hidrogenação catalítica, proporciona 0 composto correspondente com a fórmula (XlIIb). Quando Y4 for t- 46 ΡΕ1546134 butilo, um tratamento com ácido permite obter um composto com a fórmula (XIII b). Quando Y4 é 2,2,2-tricloroetilo, em condições redutoras, de preferência na presença de zinco metálico em meio ácido, obtém-se um composto com a fórmula (XIII b) . Quando Y4 for 2-(trimetilsilil)etilo, um tratamento com ião fluoreto permite obter um composto com a fórmula (XIII b).

Os compostos com a fórmula (XIII b) também podem ser preparados por transposição de Curtius dos correspondentes compostos com a fórmula (XIII c) na qual Y3 seja COOH. A transposição de Curtius ocorre por transposição térmica da acilazida com a fórmula (XIII c) na qual Y3 seja CON3, para se obter o isocianato com a fórmula (XIII c) em que Y3 seja NCO. Este isocianato pode ser hidrolisado quer directamente quer através do uretano em que Y3 é NHCOOY4, para se obter o composto correspondente com a fórmula ((XIII b) .

De acordo com o Esquema 9, podem preparar-se compostos com a fórmula (IV a) nos quais LG é NfQ por ciclização dos compostos de aminonitrilo com a fórmula (XIII 47 PE1546134

Pg{X111 d)

Esquema 9

De acordo com o Esquema 10, podem preparar-se os compostos de aminonitrilo com a fórmula (XIII d) a partir dos compostos correspondentes com a fórmula (XIII e), da maneira descrita para o Esquema 8. Em alternativa, podem preparar-se os compostos com a fórmula (XIII d) por transposição de Curtius nas condições que também se descreveram para o Esquema 8.

Tal como se ilustra no Esquema 11, podem preparar-se os compostos com a fórmula (XIII a), em que todos os grupos sejam tal como se definiram acima, a partir dos correspondentes compostos com a fórmula (XIII f) em que Y3 é um grupo que pode ser transformado num grupo amino. 48 PE1546134

De acordo com o Esquema 12, podem preparar-se os compostos com a fórmula (XlIIf) , em que Y3 é um grupo que pode ser transformado num grupo amino tal como se definiu acima, e todos os outros grupos sejam tal como se definiram acima, acoplando um composto com a fórmula ( (V) com um composto com a fórmula ((XIII g) . Essas reacções de acoplamento podem ser levadas a cabo nas condições que são normalmente empregues para se formarem ligações amida. Incluem-se nos reagentes de acoplamento a diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), a difenilfosforazida (DPPA), e o cloridrato de 1—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC)·

49 ΡΕ1546134

Tal como se ilustra no Esquema 13, podem preparar-se os compostos com a fórmula (XIII) em que Y3 pode ser NH2 ou um grupo que se possa transformar num grupo amino tal como se descreveu acima, Y10 possa ser hidrogénio, CN, COOY7 ou CONY8Y9, em que Y7, Y8, e Y9 possam ser independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, ou NY8Y9 seja o grupo (XVI), por reacção de compostos com a fórmula (XIV) em que Yn possa ser um grupo halo ou OSO2CF3, com compostos com a fórmula (XV a) . Esta reacção pode ser levada a cabo sob condições básicas, num solvente polar, aprótico. Incluem-se nas bases adequadas o NaH, o KH, o terc-butóxido de potássio, o hidróxido de lítio e o carbonato de césio. Incluem-se nos solventes adequados a DMF, a N-metil-pirrolidinona, o DMSO, e o THF. O acoplamento de compostos com a fórmula (XIV) com compostos com a fórmula (XV a) para se obter to um composto com a fórmula (XIII) pode também ser levado a cabo na presença de um catalisador metálico. Podem encontrar-se as condições para se efectuar esta transformação em Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046- 2067 (1998), em Wolff, et al., Acc. Chem. Res. 31, 805-818 (1998), em Yang e Buchwald, J. Organomet. Chem. 576, 125-146 (1999), na U. S. 6.271.225, U. S. 6.455.542, e nas referências citadas nestes documentos. 50 ΡΕ1546134

Podem preparar-se por métodos conhecidos na técnica os compostos com a fórmula (XIV). Em alternativa, tal como se ilustra no Esquema 14, podem também preparar-se os compostos com a fórmula (XIII) nos quais Y3 possa ser NH2 ou um grupo que possa ser transformado num grupo amino tal como se descreveu acima, Yio possa ser hidrogénio, CN, COOY7 ou CONY8Y9, em que Y7, Y8, e Y9 possam ser independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, ou NY8Y9 seja o grupo (xvi), e os outros grupos sejam tal como se definiram acima, por reacção de compostos com a fórmula (XlVa) com compostos com a fórmula (XV) em que Yi2 possa ser um grupo halo ou 0S02CF3. Esta reacção pode ser levada a cabo em condições básicas, num solvente polar, aprótico. Incluem-se nas bases adequadas o NaH, o KH, o terc-butóxido de potássio, o hidróxido de litio, e o carbonato de césio. Incluem-se nos solventes 51 ΡΕ1546134 adequados a DMF, a N-metilpirrolidinona, o DMSO, e o THF. 0 acoplamento de compostos com a fórmula (XlVa) com compostos com a fórmula (XV) para se obter um composto com a fórmula ((XIII) pode também ser levado a cabo na presença de um catalisador metálico. As condições para se efectuar esta transformação em Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067 (1998), em Wolff, et al., Acc. Chem. Res. 31, 805-818 (1998), em Yang e Buchwald, J. Organomet. Chem. 576, 125-146 (1999), na U. S. 6.271.225, U. S. 6.455.542, e nas referências citadas nestes documentos.

Os compostos com a fórmula (XlVa) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica.

De acordo com o Esquema 15, pode também preparar-se um composto com a fórmula (Via) por ciclização de um isocianato (Xlllh) em meio ácido. Pode preparar-se o isocianato (Xlllh) a partir de compostos com a fórmula (XIII) nos quais Yi0 seja hidrogénio e Y3 seja um grupo amino, por reacção com anidrido fórmico acético seguida de desidratação da formamida resultante com um agente desidratante tal como P0C13 ou P2O5. Pode ainda preparar-se o isocianato (Xlllh) a partir de compostos com a fórmula 52 PE1546134 (XIII) nos quais Yi0 seja hidrogénio e Y3 seja COOH por transposição de Curtius tal como se descreveu acima. Em alternativa, pode também preparar-se um composto com a fórmula (Ilb) por reacção de uma ureia (XlIIi) na presença de um ácido de Lewis. Pode-se preparar a ureia (XlIIi) por reacção de um isocianato (XlIIh) com uma amina com a fórmula (V) .

{xm o

Esquema 15

No Esquema 16 podem preparar-se compostos com a fórmula (VI c), em que o anel aromático 53 ΡΕ1546134 seja tiazole, por ciclização do intermediário com a fórmula (XVIII) com um agente tiolante desidratante, tal como P2S5 ou o reagente de Lawesson. Podem preparar-se os compostos com a fórmula (VI d) em que o anel aromático

seja um anel de oxazole por ciclização do intermediário com a fórmula ((XVIII) com um agente desidratante tal como P205 ou Ρφ3/Τί20.

Esqueisa 16 (VI d) X1 “ O, Pg ~ H

De acordo com o Esquema 17, preparam-se os compostos com a fórmula (XVIII) por acilação de uma amina com a fórmula (XIX). Esta reacção é habitualmente levada a cabo por tratamento do composto com a fórmula (XIX) com um cloreto de acilo, ou com um anidrido de ácido, na presença de uma base num solvente inerte. São conhecidos na técnica métodos para a síntese de compostos com a fórmula (XIX); veja-se, por exemplo, Hagishita, et al., Bioorg. Med. Chem., 54 PE1546134 5(7), 1433-1446, (1997).

Esquema.

Tal como se ilustra no Esquema 18, podem também preparar-se os compostos com a fórmula (VIe), em que o anel

seja pirazole, ou os com a fórmula (VI f) em que o

anel A

seja pirimidina, por reacção de compostos com a fórmula (XX) respectivamente com uma hidrazina ou com uma anamidina substituídas. Podem preparar-se os compostos com a fórmula (XX) tal como se descreveu em Roma, et ai., Farmaco, Ed. Sei., 38, 546-558 (1983). ΡΕ1546134 55

Esquema 18

(VIf) X,*0,PgsH

(XV b) São conhecidos na técnica métodos para se prepararem compostos com a fórmula (XV b) e com a fórmula ((XV c), os quais variam consoante a natureza do anel aromáticos A,

0 especialista da técnica reconhecerá que os substituintes R2 e Z1 e Z2 nos compostos com a fórmula (I) podem estar presentes nas moléculas precursoras, com as 56 PE1546134 fórmulas (XIV), (XlVa), (XVb), e (XVc). Em alternativa, estes substituintes podem ser introduzidos em qualquer altura em que tal seja convenientes ao longo da síntese, quer por substituição de um hidrogénio (por exemplo por reacção de substituição electrófila aromática) quer por transformação de substituintes existentes nos substituintes presentes nos compostos com a fórmula (I) . Incluem-se nos exemplos das reacções de substituição electrófila aromática a halogenação, a nitração, a acilação de Friedel-Crafts, e a trifluorometilação electrofílica, nas condições descritas na literatura. Incluem-se nos exemplos de transformações de um substituinte previamente existente num outro que está presente no composto final, a transformação de um substituinte Br num substituinte tal como SR11 ou COR11 por metalação com um reagente organo-lítico e reacção com um electrófilo tal como RnSSRn ou R11COOMe. R11 pode ser um alquilo (Ci_6), um fluoroalquilo (Ci_6), benzilo, ou um fenilo opcionalmente substituído. Para além disto pode transformar-se um substituinte Br num anel aromático opcionalmente substituído por reacção com um ácido fenilborónico opcionalmente substituído na presença de um catalisador de paládio. Estão descritas na literatura muitas outras transformações de grupos funcionais deste tipo.

Podem encontrar-se nas referências seguintes métodos gerais e exemplos específicos das sínteses destes compostos:

Chakrabarti, et ai., J. Med. Chem., 23, 878-884; 57 ΡΕ1546134 (1980),

Chakrabarti, et al., J. Med. Chem., 23, 884-889; (1980),

Chakrabarti, et al. , J. Med. Chem., 25, 1133- 1140; (1982),

Chakrabarti, et ai., J. Med. Chem., 32, 2573-2582; (1989),

Liegeois, et al., J. Med. Chem., 36, 2107-2114; (1993),

Liegeois e Delarge, Patente US 5.393.752 (1995); Chakrabarti e Hotten, Pedido de Pat. Eur., EP 354781; (1990),

Bolton, et al., Pedido Int. de PCT, WO 9700252; (1997),

Chakrabarti, et al., Pedido de Pat. Eur., EP 27390; (1981),

Tehim, et al., Patente US 5.602.124 (1998);

Tehim, et al., Patente US 5.824.676 (1998); Eilingsfeld e Swybold, Ger. Offen. DE 2713573; (1978),

Gallemaers, et al., Tetrahedron Lett., 693-694; (1976),

Dumow e Abele, Chem. Ber., 97, 3349-3353, (1964),

Klempier, et al., J. Heterocyclic Chem., 29, 93-95, (1992).

No Esquema 19, podem preparar-se compostos com a fórmula (XV d) pela nitração regiosselectiva de compostos de 3-bromobenzotiofeno para se obterem os compostos de 2-nitro- 58 ΡΕ1546134 3-bromobenzotiofeno com a fórmula (XVe). Incluem-se nas condições de nitração adequadas, ácido nitrico (opcionalmente na presença de um outro ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ou ácido acético, ou na presença de um solvente inerte tal como diclorometano ou água), ácido nitrico fumante, ou nitrito de sódio na presença de um ácido. Pode conseguir-se a substituição do grupo 3-bromo por cianeto utilizando CuCN na presença de um solvente polar tal como DMF ou N-metilpirrolidinona, para se obterem os compostos com a fórmula (XV f) . A redução do grupo nitro à amina pode ser conseguida utilizando agentes redutores tais como SnCl2/HCl, Zn/HOAc e Pd-C/H2 para se obterem os compostos com a fórmula (XV d) nos quais Pg é hidrogénio. Pode introduzir-se subsequentemente um grupo protector.

Eaqueisa 1§

Podem preparar-se os compostos com a fórmula (V) desta invenção a partir dos compostos com a fórmula (XXIV b), tal como se ilustra no Esquema 20, em que um dos azotos no anel de piperazina pode estar protegido com um grupo protector de amina, por remoção deste grupo protector. Nesta equação, ProG2 representa um grupo protector de amina. incluem-se nos exemplos desses grupos ProG2 benzilo, 59 ΡΕ1546134 acetilo, t-butoxicarbonilo, metanossulfonilo, e outros semelhantes. Podem encontrar-se exemplos de mais grupos

ProG2 e de métodos para a introdução e a remoção desses grupos em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. (1981). No texto que se segue, Pg2 representa quer hidrogénio quer um grupo protector de amina ProG2. No texto que se segue, para aqueles intermediários que contêm um grupo Pg2 em que Pg2 é uma grupo protector de amina, o grupo protector pode ser removido para se obter uma amina não protegida. De forma semelhante, para aqueles intermediários nos quais Pg2é hidrogénio, pode incorporar-se um grupo protector de amina no intermediário. Os métodos para se introduzirem e para se retirarem estes grupos protectores são conhecidos na técnica.

De acordo com o Esquema 21, podem preparar-se os compostos com a fórmula (XXIV a) desta invenção a partir dos compostos com a fórmula (XXV a), por remoção do grupo protector de amina ProGi. Incluem-se nos exemplos desses grupos protectores de amina benzilo, acetilo, t-butoxicarbonilo, metanossulfonilo, e outros semelhantes. Podem encontrar-se exemplos de mais grupos ProGi e de 60 ΡΕ1546134 métodos para a introdução e a remoção desses grupos em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. (1981). Entender-se-á que em alguns casos, nos compostos com a fórmula (XXV a), Pg2 e ProGi, podem ambos ser grupos protectores de amina que são removidos sob condições reaccionais idênticas. Nesses casos, a desprotecção deste composto permitirá obter compostos com a fórmula (V) nos quais R1 é hidrogénio. Nos compostos com a fórmula (XXIV a), quando Pg2 é um grupo protector de amina, ProG2, então a alquilação do composto com a fórmula (XXIV a) permitirá obter compostos com a fórmula (XXIV), nos quais R1 é alquilo (C1-4) substituído opcionalmente com um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por hidroxilo, metoxilo, etoxilo, -OCH2CH2OH, ou -CN.

Ssquensa 21

No Esquema 22, podem preparar-se compostos com a fórmula (XXV), nos quais todos os grupos sejam tal como se definiram acima, por redução quer de uma cetopiperazina com a fórmula (XXVI), quer uma dicetopiperazina com a fórmula (XXVII). Pgi representa quer hidrogénio, quer alquilo (Ci_4) substituído opcionalmente com um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por hidroxilo, metoxilo, 61 PE1546134 etoxilo, -OCH2CH2OH, -CN, ou um grupo protector de amina ProGi. Incluem-se nos agentes redutores para esta transformação o hidreto de alumínio e lítio e o borano. São conhecidos na técnica os métodos de síntese de ceto-piperazinas e de dicetopiperazinas.

Esquema 22

Tal como se ilustra no Esquema 23, podem preparar-se os compostos (XXVI) e (XXVII) por alquilação, respectivamente, das correspondentes cetopiperazina (XXVIII) e dicetopiperazina (XXIX), com um agente alquilante com a fórmula Lg-Alk-X-R3, na qual Lg é um grupo de saída tal como um halogéneo, um grupo alquilsulfoniloxilo, ou um grupo arilsulfoniloxilo. Incluem-se nos exemplos dos grupos alquilsulfoniloxilo o metanossulfoniloxilo e o etanos-sulfoniloxilo, e nos exemplos de grupos arilsulfoniloxilo os grupos toluenossulfoniloxilo e benzenossulfoniloxilo. Esta reacção de alquilação é levada a cabo na presença de uma base. Incluem-se nas bases adequadas o di-isopropóxido de lítio, a hexametildisilazida de lítio, o hidreto de sódio, o t-butóxido de potássio, e outras semelhantes. 62 ΡΕ1546134

Esquema 23

Para além disto, tal como se ilustra no Esquema 24, podem preparar-se compostos com a fórmula (XXV b) em que Alk seja -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, e -CH2CH2CH2CH2- a partir de uma piperazina substituída em 2 e adequadamente protegida com a fórmula ((XXX), empregando uma sequência de hidroboração e oxidação. ΡΕ1546134 63

(XXVbJ m«0-2 p§/ {xxvc) m-o-a

Ssqueisa 24

Desta forma, a reacção de um composto com a fórmula (XXX) com um borano HBZZ', em que Z e Z' sejam indecentemente H, alquilo tal como metilo, etilo, propilo ou alcoxilo tal como metoxilo, etoxilo, ou propoxilo obtém-se um organoborano com a fórmula (XXXI). Incluem-se nos boranos HBZZ' adequados, o borano, o trisiamilborano, o catecolborano, e o 9-borabiciclo[3,3,0]nonano (9-BBN). Oxida-se o organoborano resultante ao álcool (XXVb) utilizando um oxidante tal como peróxido de hidrogénio ou t-butil-hidroperóxido.

Podem preparar-se compostos com a fórmula (XXVc) a partir dos compostos (XXX) por hidratação da olefina. Esta hidratação é tipicamente levada a cabo em meio ácido ou também pode ser levada a cabo por uma sequência de oximercuração/redução. A oximercuração é tipicamente levada a cabo por tratamento da olefina com um sal de mercúrio (II) 64 PE1546134 tal como Hg(OAc)2- Remove-se o átomo de mercúrio do composto intermediário por redução com NaBH4.

Deve notar-se que os compostos (XXVb) e (XXVc) são regioisómeros uns dos outros. Podem obter-se misturas destes compostos quer pela sequência de hidroboração/oxidação, por hidratação catalisada por ácido, ou ainda por oximercuração/redução quando o controlo regioquimico destes processos for limitado.

Podem preparar-se os compostos com a fórmula (XXX) (m = 0) pelo método descrito em Tsuda, et al., J. Org Chem., 55, 3388-3390, (1990), e em Uozumi, et al., J. Org. Chem., 58, 6826-6832, (1993).

No Esquema 25, podem preparar-se os compostos com a fórmula (XXX) (m = 1,2) por uma alquilação dos compostos com a fórmula (XXVIII) com um halogeneto de alquilo ou com um halogeneto de homolalilo para se obterem compostos com a fórmula (XXXII) reduzindo-se com hidreto de alumínio e lítio para se obterem compostos com a fórmula (XXX) (m = 1,2).

Ssqueisa 25 65 ΡΕ1546134

Tal como se ilustra no Esquema 26, podem oxidar-se compostos com a fórmula (XXVb) (m =0,1) e (XXVc) (m = 0,1), respectivamente aos correspondentes aldeídos (XXXIII) (m = 0,1) e cetonas (XXXIV) (m = 0,1). Incluem-se nos reagentes oxidantes adequados o clorocromato de piridínio, DMSO/cloreto de oxalilo (oxidação de Swern) e sulfureto de dimetilo/N-clorossuccinimida (oxidação de Corey-Kim). Podem tratar-se os compostos (xxxm) e (xxxiv) com um reagente de organoalquilo, MR12 para se obterem respectivamente os álcoois (XXVc) (m = 0,1) e (XXVe) (m = 0,1). Incluem-se nos reagentes de organoalquilo adequados reagentes organo-líticos tais como metil-lítio e etil-lítio, reagentes de Grignard tais como brometo de metilmagnésio e cloreto de etilmagnésio, e outros semelhantes. / OH )

{XXV b) m ~ Ò,'J /“"OH (CH 1„Γ~0Η _V Λ-Λ t ) Pqf -V. Pa/ (XXVC) (XXXJV) ffl * D.. 1 Ssqueiaa 2£ {XXV e} m » 0,1

Tal como se ilustra no Esquema 27, pode 66 ΡΕ1546134 transformar-se um álcool com a fórmula ((XXVf) nos correspondentes éteres e tioéteres (XXV h) (X =0, S) e (XXV g) utilizando uma série de métodos. Pode tratar-se o oxigénio do álcool (XXVf) com um agente alquilante, para se formar um éter (XXV g) no qual R3 seja um grupo alquilo. Incluem-se nos agentes alquilantes o sulfato de dimetilo, halogenetos de alquilo tais como iodeto de metilo, brometo de etilo e cloreto de benzilo, e ésteres sulfonato tais como o tosilato de metilo, o metanossulfonato de etilo, e o trifluorometanossulfonato de metilo. Esta alquilação é em geral levada a cabo em meio básico.

Em alternativa, tal como se ilustra no Esquema 27, pode transformar-se o composto (XXVf) num composto com a estrutura (XXXV) na qual Lg seja um grupo de saída. Incluem-se nos exemplos de grupos de saída Lg halogenetos, o grupo alquilsulfoniloxilo, e o grupo arilsulfoniloxilo. Incluem-se nos exemplos de grupos alquilsulfoniloxilo o metanossulf oniloxilo e o grupo etanossulfoniloxilo, e nos exemplos de grupos arilsulfoniloxilo os grupos toluenossulfoniloxilo e benzenossulfoniloxilo. Podem preparar-se compostos nos quais Lg é um halogéneo tal como cloro ou bromo a partir de (XXVf) por reacção com um halogeneto inorgânico tal como o cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo, ou tribrometo de fósforo. Podem preparar-se compostos nos quais Lg é um grupo alquilsulfoniloxilo ou um grupo arilsulfoniloxilo por reacção de (XXVf) com o correspondente halogeneto de alquilsulfonilo, halogeneto de arilsulfonilo, anidridos alquilsulfónicos ou anidridos arilsulfónicos, na presença de 67 PE1546134 uma base. Por reacção de (XXXV) com um álcool R3OH ou com um tiol R3SH obtêm-se os éteres e tioéteres correspondentes (XXV h) (X =0, S) . Esta reacção é tipicamente levada acabo em meio básico e num solvente inerte. Incluem-se nas bases adequadas o hidreto de sódio, o hidróxido de sódio, e o hidreto de potássio.

OH

rÍ, r v --.V f \ / XXV |) X.

X /g j

* m & i

Em alternativa, tal como se ilustra no Esquema 27, pode transformar-se (XXVf) directamente em (XXV h) (X = 0, S) por tratamento com um álcool R30H ou tiol R3SH em condições de Mitsunobu. Nas condições habituais de Mitsunobu utiliza-se trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo. A reacção de Mitsunobu foi revista nas seguintes referências:

David L. Hughes, Organic Reactions, 42, 335-656 (1992) ; 68 ΡΕ1546134

David L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 28, 127- 164 (1996).

Tal como se ilustra no Esquema 28, podem transformar-se os tioéteres (XXVI i) nos sulfóxidos correspondentes, (XXV j) m = 1, e sulfonas, (XXV j) m = 2, por reacção com um agente oxidante adequado. Incluem-se nos agentes oxidantes o oxigénio molecular, o peróxido de hidrogénio, o hidroperóxido de t-butilo, o ácido peroxi-acético, o ácido meta-cloroperoxibenzóico, o ozono, e o Oxone™ (peroximonossulfato de potássio).

Esqueuva 28 0 especialista da técnica entenderá que muitas das reacções mencionadas acima podem ser levadas a cabo numa ordem que seja convenientemente levada a cabo. De uma forma semelhante, para aqueles compostos que contenham um centro assimétrico, o especialista da técnica entenderá que as reacções mencionadas acima podem ser levadas a cabo quer sobre isómeros puros quer sobre misturas de isómeros. Podem separar-se os isómeros em qualquer altura que seja 69 PE1546134 conveniente, ao longo da síntese.

ACTIVIDADE FARMACOLÓGICA

Os compostos com a fórmula (I) apresentam afinidade de ligação moderada a elevada para com múltiplos receptores de neurotransmissores, e em especial para os receptores de dopamina. Os especialistas em neuro-farmacologia e nas disciplinas relacionadas consideraram a actividade de ligação ao receptor de dopamina como sendo indicadora de propriedades antipsicóticas, e em especial de actividades anti-esquizofrénicas. Veja-se P. Seeman, et al., Nature, 261, 717-718 (1976); P. Seeman, Synapse, 1, 133 (1987); H. Howard, et al., 28, 39 (1993); e J. Schaus, et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 33, 1 (1998).

Por estudos de clonagem demonstrou-se que existiam cinco sub-tipos principais de receptores de dopamina que se podem classificar em duas classes principais, semelhantes a D e semelhantes a D2. A classe semelhante a Dx inclui os subtipos Di e D5, e a classe semelhante a D2 inclui os sub-tipos D2, D3, e D4. A Tabela 5 lista a afinidade de ligação relativa de compostos seleccionados com a fórmula (I) para com o receptor D2. 0 protocolo experimental para o teste que gera estes dados encontra-se na secção de Exemplos adiante. PE1546134 70

Tabela 5

Afinidade de Ligação Relativa dos Compostos com a Fórmula (II) oara com o Receptor D2 Comp. Afinidade Comp. Afinidade Comp. Afinidade Comp. Afinidade N° K1* N° K1 N° K1 N° K1 198 + 324 +++ 269 +++ 340 +++ 199 ++ 314 ++++ 242 +++ 341 +++ 216 ++ 334 ++++ 267 +++ 343 ++ 303 ++++ 346 ++++ 319 +++ 342 +++ 304 ++++ 344 ++++ 327 ++++ 359 +++ 313 ++ 351 +++ 320 +++ 360 ++ 318 ++++ 316 ++++ 326 ++++ 361 ++++ 322 +++ 336 ++++ 331 +++ 367 ++++ 323 +++ 355 +++ 309 +++ 368 ++++ 333 ++ 353 +++ 328 +++ 369 ++ 338 +++ 357 +++ 302 +++ 370 ++ 312 ++ 240 +++ 268 +++ 327 +++ 241 ++ 321 ++ 305 +++ 339 +++ *K1 é definido em geral como sendo a constante de afinidade de ligação (isto é, a constante de dissociação) de um ligando não marcado num teste de ligação de radioligando. Neurotransmitter Receptor Binding, Segunda Edição, Eds. Η. I. Yamamura, S. J. Enna, e M. J. Kuhar, Raven Press (1985). +++++ =<io nM; +++=10 a 100 nM; ++ = 100-1.00 nM; + = >1.000 nM.

Utilizando a escala relativa Ki da Tabela 5, a clozapina apresenta uma afinidade de ++ e a olanzapina tem uma actividade de +++. Desta forma, muitos dos compostos com a fórmula (I) exibem uma afinidade para os receptores D2 71 PE1546134 superior tanto à da clozapina como à da olanzapina. Os compostos com a fórmula (I) apresentam uma afinidade de ligação a D2 que é preferivelmente inferior ou igual a 1000 nM, mais preferivelmente inferior ou igual a 200 nM, e ainda mais preferivelmente inferior ou igual a 50 nM.

Tal como a clozapina e a olanzapina, os compostos com a fórmula (I) também apresentam afinidade para o receptor 5-HT6. Uma vez que a clozapina e a olanzapina apresentam uma maior eficácia no tratamento das perturbações do conhecimento da esquizofrenia em relação às dos antpsicóticos típicos (Purdon, et al., Arch. Gen. Psych., 57, 249 (2000)) e os antagonistas selectivos de 5-HT6 são activos nos modelos de incremento do conhecimento, esta actividade é desejável num fármaco antipsicótico.

Muitos antipsicóticos atípicos apresentam uma elevada actividade para com o receptor 5-HT2A. Os investigadores acreditam que uma afinidade elevada para com o receptor 5-HT2A ajuda no tratamento dos sintomas negativos de esquizofrenia e na prevenção de alguns dos seus efeitos motrizes colaterais (H. Meltzer, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 25, 238 (1989)). No entanto os antagonistas selectivos de 5-HT2a não são antipsicóticos eficazes em monoterapia. Desta forma, o antagonismo em relação a 5-HT2A estará provavelmente entre as afinidades para com outros receptores, evidenciadas por um composto antipsicótico de qualidade superior. Os compostos com a fórmula (I) exibem um teor desejável de afinidade para com 5-HT2A. 72 ΡΕ1546134

Crê-se que os antipsicóticos exercem pelo menos parte dos seus efeitos terapêuticos através do bloqueio do receptor D2 de dopamina. Determinou-se que a capacidade de bloquear os receptores D2 de dopamina no rato in vivo era determinada medindo o efeito do composto sobre o teor em DOPAC (ácido 3,4-dihidroxifenilacético), um metabolito da dopamina, no nucleus accumbeus do rato. Os antagonistas do receptor d2 da dopamina aumentam a libertação de dopamina na sinapse devido a um bloqueio do auto-receptor D2 da dopamina. Este maior aumento de libertação da dopamina não pode ser medido directamente, uma vez que a eficiência do sistema da reabsorção da dopamina impede aumentos das concentrações sinápticas em dopamina. Em vez disso, os aumentos de teor dos metabolitos de dopamina, DOPAC (ácido 3,4-dihidroxifenilacético) e HVA (ácido homovanílico) reflectem um aumento da actividade dopaminérgica neuronal in vivo. Por exemplo, a olanzapina e outros antagonistas de receptores D2 de dopamina aumentam as concentrações de DOPAC e de HVA no striatum e no nucleus accumbens sem alteração apreciável das concentrações em dopamina. A potência de um composto para bloquear os receptores D2 de dopamina foi determinada através da dose necessária para aumentar os teores em DOPAC para 200% do evidenciado pelo controlo. Este valor é designado ED2oo·

Crê-se que os antipsicóticos induzem pelo menos parte dos seus efeitos de aumento de peso através do bloqueio dos receptores Hi de histamina no hipotálamo. 73 ΡΕ1546134 A capacidade de um composto para bloquear os receptores Hi de histamina podem ser estimados in vitro pela medição da afinidade para com os receptores Ηχ de histamina in vitro. Será menos provável que os compostos que apresentem uma menor afinidade para os receptores Ηχ de histamina induzam um aumento de peso. A razão entre a afinidade para com os receptores Ηχ de histamina in vitro dividida pela afinidade in vitro para cornos receptores d2 de dopamina, ambas expressas sob a forma dos seus Κχ é uma estimativa da probabilidade de um composto para provocar aumento de peso quando administrado a teores terapêuticos. Quanto maior esta razão, menos provável será que um composto provoque um aumento de peso. As razões são, para a clozapina e a olanzapina, respectivamente de 0,01 e de 0,3. Os compostos desta invenção apresentam de preferência rácios Ηχ/ϋ2 superiores ou iguais ale mais preferivelmente rácios de Hx/D2 superiores ou iguais a 3. A potência de um composto para ocupar in vivo os receptores Ηχ de histamina no hipotálamo no rato foi determinada utilizando um ensaio de determinação de ligação ex vivo aos Ηχ de histamina. O ED5o é a dose necessária para ocupar 50% dos receptores Ηχ de histamina do rato. Quanto maior o ED50 tanto menos provável será que um composto provoque aumento de peso. Os compostos desta invenção apresentam valores de ED50 para os receptores Ηχ da histamina que são maiores ou iguais a 10 mg/kg, por via oral, e mais preferivelmente apresentam valores de ED50 superiores a 30 mg/kg, por via oral. 74 PE1546134

Ligação ex-vivo a Hi de histamina e concentrações

de DOPAC Métodos

Jejuaram-se de um dia para o outro, ratos machos Sprague Dawley (Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) pesando 110 gramas. Procedeu-se à alimentação forçada de clozapina (RBI, Inc.) ou do compostos de interesse e

sacrificaram-se os animais 90 minutos depois. A administração de clozapina foi feita a 5 mL/kg em suspensão a 5% em goma-arábica. Todos os outros compostos foram administrados a 5 mL/kg em solução diluída de ácido láctico. Dissectaram-se os tecidos congelaram-se sobre gelo seco, e armazenaram-se a -70°C até à sua análise.

Ligação ex vivo a Hi de histamina

Determinou-se a ligação ex vivo do antagonista de Hi de histamina, [3H]-pirilamina (NEN Life Science Products) a homogenados de hipotálamo de rato. Homogeneizaram-se os tecidos em 600 pL de tampão de incubação (fosfato monossódico básico 50 mM, PH 7,4) e fez-se uma incubação prévia durante 10 minutos a 37°C para se remover a histamina endógena. Misturaram-se tubos, em triplicado, contendo cada um deles 100 pL de homogenado, com 1 mL de tampão contendo 3nM de [3H]-pirilamina, e incubou-se durante 30 minutos a 25°C. Mediu-se também a ligação não específica a tecidos, em duplicado, em tubos contendo clozapina 10 μΜ. Mediu-se a 75 PE1546134 ligação a [3H]-pirilamina depois de se separar pró filtração utilizando um equipamento Brandell de colheita de células com filtros GF/C, o qual havia sido previamente imerso numa solução de polietimenimina a 0,1%. Determinaram-se os valores de ED50 utilizando o programa estatístico Allfit para ligação por substituição.

Concentrações de DOPAC

Mediram-se concentrações de DOPAC (ácido 3,4-dihidroxifenilacético) em nucleus accumbens de rato utilizando cromatografia liquida de alta eficiência com detecção electroquímica (HPLC-EC). Sonicaram-se os tecidos em 1 mL de TCA 0,1 N. Depois de uma centrifugação, uma alíquota de 25 pL de sobrenadante foi injectada sobre uma coluna BDS Hypersyl C18 (150 x 4,6 mm, Keystone Scientific). O tampão de eluição continha fosfato de sódio monobásico 75 mM, EDTA 0,5 mM, 350 mg/L de 1-octanossulfonato de sódio, 7% de acetonitrilo (em volume) e 0,7% de tetrahidrofurano (em volume), pH 3,0. O caudal era de 1,2 mL/minuto a 40°C. Mediram-se as alturas dos picos s 750 mV com uma sensibilidade de 10 nA, e compararam-se com os de amostras contendo quantidades conhecidas de padrões de DOPAC. Calcularam-se as doses a que correspondia um aumento de teor em DOPAC para 200% do valor dos controlos (os ED2oo) utilizando uma análise de regressão ao melhor ajustamento. ΡΕ1546134 - 1 -

Tabela 6

clozapina Exemplo 279 Z1 = Η; Z2 = F Exemplo 327

Exemplo 292 Z1 = Cl; Z2 = H Exemplo 288 Z1 = F; Z2 = F

Ensaio Clozapina Exemplo 279 Exemplo 292 Exemplo 288 Exemplo 327 Afinidade para com o receptor (Kifnm) D2 194 6 13 11 9 Hi 2,9 24 48 8080 91 Actividade in vivo (mg/kg, p.o.) ΡΕ1546134 - 2 - D21 45,6 6 7,5 6,4 4 H!2 10 >30 >30 >30 >30 1 Elevação do DOPAC (ED2oo); 2Hi ligação ex vivo (ED5o) 1 PE1546134

Os compostos com a fórmula (I) são úteis para tratar estados psicológicos patológicos, em especial a psicose, com eventos adversos prejudiciais que são mínimos. Os estados psicológicos patológicos que constituem psicose ou podem ser associados a características psicóticas incluem, embora não se limitem às, patologias psicóticas que foram caracterizadas no DSM-IV-TR., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Revisto, 4a Ed., Revisão do Texto (2000). Veja-se também o DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4a Ed., (1994). O DSM-IV e o DSM-IV-TR foram preparados pelo Grupo de Trabalho em Nomenclatura e Estatísticas da Associação Psiquiátrica Americana, e proporcionam descrições de categorias de diagnósticos. O especialista da técnica entenderá que existem nomenclaturas, nosologias, e sistemas de classificação que são alternativos, para os estados psicológicos patológicos , e que estes sistemas evoluem com o progresso científico da medicina. Incluem-se nos exemplos de estados patológicos que estão associados com a psicose e podem ser tratados com compostos da invenção presente, sem que a estes eles se limitem, a esquizofrenia, a patologia esquizofreniforme, a patologia esquizoafectiva, a patologia de ilusão, a patologias psicótica breve, a patologia psicótica partilhada, a patologia psicótica devida a um estado geral de doença, a patologia psicótica induzida por substâncias, a patologia esquizotípica, esquizóide, a patologia paranóide da personalidade, e a patologia psicótica sem outra especificação, veja-se o DSM-IV, Secção: Schizophrenia and Other Psychotic Disorders, páginas 273 a 2 PE1546134 316.

Os compostos da invenção presente são úteis para tratar a depressão e patologias do comportamento descritas no DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4a. Ed., (1994) Secção: Mood Disorders, páginas 317 a 392. Incluem-se nestas patologias, sem que a estas elas se limitem, patologias do comportamento tais como episódios depressivos graves, episódio mânico, episódio misto, episódio hipomânico; patologias depressivas tais como a patologia depressiva grave, a patologia distimica, a patologia depressiva sem outra especificação; patologias bipolares tais como a patologia bipolar de tipo I, a patologia bipolar de tipo II, a patologia ciclotimica, a patologia bipolar sem outra especificação; outras patologias do comportamento tais como a patologia do comportamento devida ao estado geral de doença, a patologia do comportamento devida a abuso de substâncias, a patologia do comportamento sem outra especificação; e a patologias do comportamento com características psicóticas ligeiras, moderadas, severas e sem características psicóticas, as severas com características psicóticas, em remissão parcial, em remissão completa, com características catatónicas, com características melancólicas, com características atípicas, e iniciadas após o parto.

Um indivíduo com conhecimentos médios da técnica entenderia que os compostos da invenção presente seriam úteis para o tratamento de episódios depressivos associados 3 PE1546134 a patologias bipolares, para o tratamento de episódios mânicos associados a patologias bipolares tais como, mas não limitados ao tratamento dos episódios mânicos agudos associados à patologia bipolar I.

Os compostos da invenção presente são úteis para tratar patologias do conhecimento, patologia do conhecimento relacionada com a idade, incapacidade cognitiva ligeira, patologia após concussão, patologia neurocognitiva ligeira, ansiedade (incluindo em especial a patologia de ansiedade generalizada, a patologia do pânico, e a patologia obsessiva compulsiva), e a enxaqueca (incluindo a cefaleia da enxaqueca). Estes compostos também são úteis para tratar a interrupção do consumo de substâncias (incluindo substâncias tais como os opiáceos, a nicotina, os produtos de tabaco, o álcool, as benzodiazepinas, a cocaína, os sedativos, os hipnóticos, a cafeína, etc.)· Outros estados que podem ser tratados com os compostos da invenção presente incluem, mas não se limitam a, demência, demência com perturbações comportamentais, patologias dos movimentos, patologias da personalidade, patologia de personalidade marginal, patologias do desenvolvimento dominantes, patologias da alimentação, patologia disfórica pré-menstrual, patologias de tiques, disfunção sexual, delírio, vómitos, patologias relacionadas com substâncias, patologias de controlo de impulsos, patologia depressiva pós-psicótica da esquizofrenia, patologia deteriorativa simples (esquizofrenia simples), patologia depressiva ligeira, patologia depressiva breve e recorrente, e patologia mista 4 ΡΕ1546134 de ansiedade e depressiva .

Os compostos da invenção presente são também úteis para tratar o défice cognitivo associado com os estados psicológicos listados acima, sem se limitar a estes, tais como esquizofrenia, patologias do comportamento, e outras patologias psicóticas. 0 indivíduo assistente responsável pelo diagnóstico pode determinar facilmente uma quantidade eficaz, tal como um especialista da técnica, utilizando técnicas conhecidas e observando os resultados decorrentes de circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade eficaz ou dose, este individuo leva em consideração diversos factores, incluindo mas sem que se limitem a: espécie do mamífero; sua dimensão, idade, e estado geral de saúde; a doença ou patologia especificamente envolvida; o grau, envolvimento ou severidade da doença ou da patologia; a resposta individual do paciente; o composto especificamente administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem seleccionado; a utilização concomitante de outros medicamentos; e outras circunstâncias relevantes.

Os compostos da invenção presente são eficazes numa larga gama de dosagem, mas a dose que é de facto administrada depende do estado que se estiver a tratar. Embora a dose exacta a administrar dependa da decisão do profissional de cuidados de saúde responsável, no tratamento 5 PE1546134 de seres humanos adultos podem ser utilizadas tipicamente dosagens de entre 0,1 e 500 mg, preferivelmente de entre 0,25 mg e 100 mg por dia. É normalmente suficiente uma dosagem diária, embora se possam administrar doses repartidas. Por exemplo, para o tratamento de patologias psicóticas é adequada uma gama de dosagem de entre 0,1 e 500 mg, preferivelmente de entre 0,25 mg e 100 mg por dia.

Na escolha do regime adequado para pacientes que sofram de estados psicóticos, podem formular-se composições contendo compostos com a fórmula (I) como ingrediente activo de modo a proporcionarem uma libertação do ingrediente activo que seja imediata, prolongada ou a prazo, após a administração ao paciente. Consoante o método de administração, podem formular-se as composições em comprimidos, cápsulas, suspensões ou elixires para utilização por via oral, ou em soluções para injecção ou em supositórios para uso parenteral. As composições são formuladas de preferência sob uma forma de unidade de dosagem, contendo cada dosagem entre 0,1 e 500 mg, mais habitualmente entre 0,25 mg e 100 mg, do ingrediente activo.

Uma formulação preferida da invenção é uma cápsula ou um comprimido contendo entre 0,1 e 500 mg de ingrediente activo, em conjunto com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Uma outra formulação preferida é uma injecção cuja forma de unidade de dosagem contenha entre 0,1 e 500 mg de ingrediente activo, em conjunto com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Uma formulação de 6 PE1546134 libertação prolongada é também um tipo preferido de formulação.

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

Embora seja possivel administrar a um paciente que dele necessite um composto com a fórmula (I) sem ingredientes adicionais, é muito mais preferível administrar um tal composto sob a forma de uma composição farmacêutica. As composições farmacêuticas contendo um composto com a fórmula (I) a título de ingrediente activo proporcionam um controlo da dosagem e da taxa de absorção do produto pelo corpo durante o seu transporte e armazenagem. Para além disto, as formulações farmacêuticas são mais aceitáveis para o paciente que se esteja a tratar, e portanto contribuem para aumentar a obediência a um programa de regime. Essas composições, contendo pelo menos um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, são valiosas e novas por causa da presença dos compostos com a fórmula (I) nelas. A formulação de composições farmacêuticas é uma técnica ela própria, acerca da qual existem muitas publicações. Os compostos da invenção presente podem ser formulados em composições farmacêuticas utilizando essencialmente qualquer dos métodos adequados da técnica, incluindo mas sem que se limitem aos métodos que são descritos adiante neste documento.

Os métodos usuais de formulação utilizados na ciência farmacêutica e os tipos de composição que são 7 ΡΕ1546134 habitualmente utilizados podem ser empregues, incluindo comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parentéricas, aspersões ou pós intranasais, trociscos, supositórios, pachos transdérmicos e suspensões. Em geral, as composições contêm ao todo entre cerca de 0,5 % e cerca de 50 %, em peso, do composto, consoante a dose total pretendida e o tipo de composição a ser utilizada. A quantidade de composto é no entanto definida de preferência como a quantidade eficaz, isto é, a quantidade de cada composto que proporciona a dose pretendida ao paciente que necessita de um tal tratamento. Podem escolher-se e formular-se as composições para maximizar a comodidade e a economia. Qualquer composto pode ser formulado numa qualquer forma de composição pretendida. Será incluída alguma descrição de diversas composições, seguindo-se algumas formulações típicas.

Preparam-se cápsulas misturando o composto com um diluente adequado e utilizando uma quantidade adequada da mistura como enchimento de cápsulas. Incluem-se nos diluentes habituais substâncias inertes em pó, tais como amido de diversas proveniências, celulose em pó, em especial celulose cristalina e microcristalina, açúcares tais como a frutose o manitol e a sacarose, farinhas de cereais e outros pós comestiveis semelhantes.

Os comprimidos são preparados por compressão directa, por granulação em húmido, ou por granulação em seco. As suas formulações incorporam em geral diluentes, PE1546134 ligantes, lubrificantes e agentes de desintegração, bem como o composto. Incluem-se nos diluentes tipicos, por exemplo, diversos tipos de amido, lactose, manitol, caulino, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e açúcar em pó. Também são úteis os derivados de celulose em pó. Os ligantes tipicos em comprimidos são substâncias tais como o amido, a gelatina e os açúcares tais como a lactose, a frutose, a glucose e outros semelhantes. Também são convenientes as gomas naturais e sintéticas, incluindo a goma-arábica, os alginatos, a metilcelulose, a polivinilpirrolidona e outras semelhantes. 0 polietileno-glicol, a etilcelulose e as ceras também podem ser utilizados como ligantes. É necessário um lubrificante numa formulação de comprimidos, para impedir que o comprimido e os moldes se colem no acto de compressão. Selecciona-se o lubrificante de entre sólidos escorregadios tais como o talco, o estearato de magnésio e o de cálcio, o ácido esteárico e os óleos vegetais hidrogenados.

Os agentes de desintegração de comprimidos são substâncias que incham quando são molhadas, de modo a quebrar o comprimido e libertar o composto. Neles se incluem amidos, argilas, celuloses, "naphth" e gomas. Mais especificamente, podem utilizar-se por exemplo amidos de milho e de batata, metilcelulose, agar, bentonite, celulose de madeira, esponja natural em pó, resinas de permuta de catiões, ácido alginico, goma de guar, polpa de citrinos e 9 PE1546134 carboximetilcelulose, bem como o laurilsulfato de sódio.

Utilizam-se frequentemente formulações entéricas para proteger um ingrediente activo dos conteúdos fortemente ácidos do estômago. Criam-se essas formulações revestindo uma forma de dosagem sólida com um filme de um polimero que seja insolúvel em ambientes ácidos, e que seja solúvel em ambientes básicos. São exemplos de filmes os obtidos de acetato ftalato de celulose, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.

Os comprimidos são muitas vezes revestidos com açúcar a titulo de sabor e de revestimento selante, ou com agentes protectores que formem filmes para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. Também se podem formular os compostos como comprimidos mastigáveis, utilizando na formulação uma grande quantidade de substâncias com sabor agradável tais como o manitol, tal como é hoje em dia uma prática bem estabelecida. As formulações semelhantes a comprimidos que proporcionam dissolução imediata são também hoje em dia utilizadas com frequência para assegurar que o paciente consome a forma de dosagem, e para evitar a dificuldade em engolir objectos sólidos, a qual incomoda alguns pacientes.

Quando se pretender administrar a combinação sob a forma de um supositório, podem utilizar-se as bases habituais. Uma base tradicional de supositórios é a manteiga 10 ΡΕ1546134 de cacau, a qual pode ser modificada por adição de ceras para se aumentar ligeiramente o seu ponto de fusão. Também são largamente utilizadas bases para supositórios que incluam, em especial, polietilenoglicóis com diversas massas moleculares.

Os pensos transdérmicos têm-se tornado populares nos últimos anos, atentos os progressos tecnológicos nas composições de matrizes. Eles incluem tipicamente uma composição matricial resinosa na qual os fármacos se dissolvem no todo ou em parte, a qual é mantida em contacto com a pele por intermédio de um filme que protege a composição. Têm aparecido recentemente muitas patentes neste dominio. Também se utilizam outras composições de pensos, mais complicadas, em especial as que possuem uma membrana perfurada com poros através dos quais são bombeados os fármacos por acção da osmose.

Exemplos

Exemplo 1 2-Metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f] azuleno-10-ona

Η O

Combinar cloridrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9 11 PE1546134 diazabenzo[ f] -azuleno-10-ilamina (patente U.S. 5 229 382) (50 g, 0,19 mol) e carbonato de potássio sólido (182 g, 1,32 mol) numa mistura de água (1 L) e etanol (450 mL) e aquecer a 85°C durante 48 h. Arrefecer até à temperatura ambiente e pôr num banho de gelo durante 2 h. O material desejado separa-se por filtração como um sólido amarelo. Recolher o sólido por filtração, lavar com água fria, secar ao ar durante alguns minutos e colocar na estufa de vácuo a 45°C durante 48 h para obter 41,9 g do composto em epigrafe, que pode ser utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional: espectro de massa (APCI): m/z = 231,0 (M+l).

Exemplo 2 2-Metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f] azuleno-10-tiona

Combinar 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]-azulen-10-ona (21 g, 0,09 mol) e pentassulfureto de fósforo (53 g, 0,12 mol) em piridina (350 mL) e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, aquecer a refluxo durante 5 h. Arrefecer até à temperatura ambiente para permitir que o precipitado se deposite, recolher o sólido por filtração, lavar o bolo de filtração com etanol/água frios e secar ao ar durante alguns minutos para obter 29 g de material em bruto. Retomar o sólido numa pequena quantidade de piridina, 12 PE1546134 adicionar um volume semelhante de etanol/água, sonicar durante alguns minutos e recolher de novo por filtração. Secar o bolo de filtração ao ar, depois colocar na estufa de vácuo a 40°C durante 48 h para obter 15,9 g do composto em epígrafe como um sólido cor de laranja, que foi utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional: ponto de fusão: 259,0-259,5°C; Espectro de massa (APCI): m/z = 247,0 (M+l).

Exemplo 3 2-Metil-4,9-dihidro-3-tia-6-fluoro-4,9-diazabenzo[f]azuleno-10-tiona H .8

2-Metil-4,9-dihidro-3-tia-6-fluoro-4,9-diazabenzo[f]-azuleno-10-ona (1,2 g, 4,8 mmol) foi suspensa em tolueno seco com reagente de Lawesson (1,1 g, 2,7 mmol) sob azoto. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante uma hora e depois deixada arrefecer de um dia para o outro. O material desejado precipitou e foi recolhido por filtração, seco ao ar durante vários minutos para dar 529 mg de sólido amarelo que pode ser utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. Espectro de massa (FIA) 265 (M+l); NMR (^H, 300 MHz, CDCI3) : δ 6,98 (s, 1H) , 6,75 (t,lH), 6,6 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,21 (s, 3H) . 13 ΡΕ1546134

Exemplo 4 2-(5-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-etil-tiofeno-3-carbonitrilo

Dissolver 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carbonitrilo (8,2 g, 54 mmol) e 2,4-dif luoronitrobenzeno (8,6 g, 54 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) e adicionar a uma solução com agitação de hidreto de sódio (dispersão a 50% em óleo mineral) (4,1 g, 1,4 equiv) em tetrahidrofurano (50 mL) sob atmosfera de azoto. Manter a velocidade de adição para manter a temperatura abaixo de 45°C e a evolução de gás sob controlo. Agitar durante 18 h. Verter a mistura numa mistura de gelo e HC1 2 N, extrair com acetato de etilo, secar (MgSC>4) e concentrar a pressão reduzida. Dissolver em etanol (100 mL) e recolher 2-(5—fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-etil-tiofeno-3-carbonitrilo por filtração como um sólido amarelo (7,9 g, 50%): espectro de massa (LCMS) 292 (M+l), 314 (M+Na). NMR (1H, 300 MHz, CDCI3): δ 9,7 (1H largo), 8,25 (1H, m), 6,80 (1H, s), 6,75 (1H, dd), 6,65 (1H, s), 2,80 (2H, q), 1,35 (3H, t).

Exemplo 5

Cloridrato de 6-fluoro-2-etil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f] -azulen-10-ilamina 14 ΡΕ1546134

Suspender 2-(5 — fluoro-2-nitro-fenilamino)-metil-tiofeno-3-carbonitrilo (0,7.9 g, 27 mmol) em etanol (70 mL), adicionar cloreto de estanho(II) anidro (15 g, 79 mmol) em ácido clorídrico concentrado (60 mL) e aquecer a mistura a refluxo durante 6 horas. Diluir a mistura com água e deixar arrefecer. Recolher o precipitado formado por filtração e secar em alto vácuo para dar cloridrato de 6-fluoro-2-etil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina como um sólido amarelo (6,5 g, 82%): espectro de massa (FIA) 262 (M+l).

Exemplo 6 2-(5-Cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo

Dissolver 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo (0,79 g, 5,7 mmol) e 2-fluoro-4-cloronitrobenzeno (1 g, 5,7 mmol) em sulfóxido de dimetilo (15 mL) e agitar sob azoto. Adicionar monohidrato de hidróxido de litio (250 mg, 6 mmol) e aquecer a mistura num banho de óleo a 6 0°C de um dia para o outro. 15 PE1546134

Verter a mistura em NH4CI (aq) saturado, extrair com acetato de etilo, secar (MgS04) e concentrar a pressão reduzida. A cromatografia em gel de silica (eluente ciclohexano/acetato de etilo) dá 2-(5-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo como um sólido amarelo (0,58 g, 35%): NMR (^H, 300 MHz, CDCI3): δ 9,6 (1H largo), 8,21 (1H, d), 7,09 (1H, s), 6,92 (1H, d), 6,80 (1H, s), 2,49 (3H, s).

Exemplo 7

Cloridrato de 6-cloro-2-metil-4ff-3-tia-4, 9-diazabenzo [b] -azulen-10-ilamina

Suspender 2- (5-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiof eno-3-carbonitrilo (0,58 g, 1,98 mmol) em etanol (20 mL), adicionar cloreto de estanho(II) anidro (1,5 g, 6,66 mmol) em ácido clorídrico concentrado (6 mL) e aquecer a mistura a refluxo durante 75 minutos. Diluir a mistura com água e deixar arrefecer. Recolher o precipitado por filtração e secar em alto vácuo para dar cloridrato de 6-cloro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]-azulen-10-ilamina como um sólido amarelo (0,537g, 90%): Espectro de massa (FIA) 300/302 (M+l). 16 ΡΕ1546134

Exemplo 8 2-(4-Cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo

Cl

NO, H CN CHj

Dissolver 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo (4,14 g, 30 mmol) e 2,4-dicloronitrobenzeno (5,7 6g, 30 mmol) em sulfóxido de dimetilo (70 mL) e agitar sob azoto. Adicionar monohidrato de hidróxido de litio (2,0 g, 47,7 mmol) e aquecer a mistura num banho de óleo à temperatura ambiente durante 18 horas. Verter a mistura em água gelada, acidificar com HC1 2N, extrair com acetato de etilo, secar (MgS04) e concentrar a pressão reduzida. Cristalizar de etanol para dar 2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo como um sólido amarelo (2,92 g, 33%): NMR (^H, 300 MHz, CDCI3): δ 9,5 (1H largo), 8,25 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,1 (1H, d), 6,25 (1H s) , 2,5 (3H, s) .

Exemplo 9

Cloridrato de 7-cloro-2-metil-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo [f] -azulen-10-ilamina NH,,BC!

H 17 ΡΕ1546134

Suspender 2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil- tiofeno-3-carbonitrilo (2,92 g) em etanol (40 mL), adicionar cloreto de estanho(II) anidro (5 g) em ácido cloridrico concentrado/água 1:1 (32 mL) e aquecer a mistura a refluxo durante 2 horas. Diluir a mistura com água e deixar arrefecer. Recolher o precipitado formado por filtração e secar em alto vácuo para dar cloridrato de 7-cloro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[ f] azulen-10-ilamina como um sólido amarelo (3,3 g, 90%): Espectro de massa (FIA) 264/266 (M+l).

Exemplo 10 4-Metil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo

Combinar 1-fluoro-2-nitro-benzeno (5,34 g, 37,83 mmol), 2-amino-4-metilbenzonitrilo (5,00 g, 37,83 mmol), monohidrato de hidróxido de litio (3,17 g, 75,66 mmol) e DMSO (70,0 mL) e agitar a 55°C. Após 16 horas, arrefecer à temperatura ambiente, verter a mistura em cristais de gelo e agitar. Após 1 hora, remover o precipitado amarelo resultante por filtração em vácuo. Secar o precipitado em vácuo, recristalizar em etanol para dar 5,15 g (54%) de agulhas finas de cor âmbar: p.f. 162-164°C; espectro de massa (pulverização de iões): m/z 18 PE1546134 = 254,Ο (M+l).

Exemplo 11 5-Metil-2-(2-nitrofenilamino)-benzonitrilo

Combinar 1-fluoro-2-nitro-benzeno (4,34 g, 30,79 mmol), 2-amino-5-metil-benzonitrilo (4,07 g, 30,79 mmol), monohidrato de hidróxido de litio (2,58 g, 61,58 mmol) e DMSO (50,0 mL). Agitar a mistura a 55°C durante 22 horas, arrefecer à temperatura ambiente e verter a mistura em cristais de gelo e agitar. Após 1 hora, remover o precipitado resultante por filtração em vácuo. Secar o precipitado em vácuo, purificar em gel de silica utilizando diclorometano/hexanos (75:25) para dar 4,45 g (57%) de um sólido cor de laranja: p.f. 135-139°C; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 254,0 (M+l).

Exemplo 12 2-Amino-5-metil-benzonitrilo 19 PE1546134 NH,

Combinar 2-bromo-4-metil-fenilamina (8,00 g, 43,0 mmol), CuCN (4,62 g, 51,6 mmol) e NMP (30,0 mL) e agitar a refluxo. Após 75 minutos, arrefecer à temperatura ambiente, verter a mistura em cristais de gelo e agitar durante 1 hora. Remover o precipitado resultante por filtração em vácuo. Dissolver o precipitado em NH4OH e extrair com diclorometano. Combinar, lavar (solução aquosa saturada de cloreto de sódio), secar (sulfato de sódio) e reduzir os extractos a resíduo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando diclorometano/hexanos (75:25) para dar 3,39 g (60%) de um sólido cor de laranja: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 133,1 (M+l).

Exemplo 13

Cloridrato de 2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-ilamina

Combinar 5-metil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo (4,03 g, 15,91 mmol), dihidrato de cloreto de estanho(II) (10,77 g, 47, 74 mmol), HC1 5 N (65 mL) e etanol (40,0 mL) e agitar a mistura a refluxo. Após 7 horas, arrefecer até à temperatura ambiente e arrefecer no frigorífico de um dia para 20 PE1546134

o outro. Remover o precipitado resultante por filtração em vácuo e colocar o precipitado em etanol (100,0 mL) e HC1 5 N (20,0 mL) e aquecer a refluxo durante 19 horas. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e gelar no frigorífico. Separar o precipitado resultante por filtração em vácuo e secá-lo numa estufa de vácuo para dar 2,59 g (63%) de um sólido cor de laranja: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 224,0 (M+l).

Exemplo 14

Cloridrato de 3-metil-5A-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-ilamina

na

Combinar 4-metil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo (2,46 g, 9,71 mmol), dihidrato de cloreto de estanho(II) (6,57 g, 29,71 mmol), HC1 5 N (40 mL) e etanol (40,0 mL) e agitar a mistura a refluxo. Após 8 horas, arrefecer à temperatura ambiente. Deixar a mistura em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro e arrefecer durante mais 3 horas no frigorífico. Remover o precipitado resultante por filtração em vácuo e secá-lo em vácuo para dar 1,24 g (49%) do composto desejado como um sólido amarelo: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 224,0 (M+l). 21 ΡΕ1546134

Exemplo 15 2-Amino-5-isopropil-benzonitrilo

CM. NC

HjN

Combinar 2-bromo-4-isopropil anilina (7,5 g, 35 mmol) e cianeto de cobre (I) (3,76 g, 42 mmol) em NMP (30,0 mL) e aquecer a 200°C durante 2 horas. Arrefecer até à temperatura ambiente e diluir com água (300 mL) . Extrair com acetato de etilo para dar 4,58 g do produto em bruto. A cromatografia em gel de silica, eluindo com cloreto de metileno, dá 3,20 g do composto em epígrafe como um óleo vermelho: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 161 (M+l); NMR (300 MHz, DMSO-dg) : δ 7,21 (m, 2H) , 6,73 (d, 1H), 5,79 (s, 2H) , 2,73 (quinteto, 1H), 1,12 (d, 6H).

Exemplo 16 5-Isopropil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo ch3

c n

Combinar 2-amino-5-isopropil-benzonitrilo (3,19 g, 20 22 ΡΕ1546134 mmol), 1-fluoro-2-nitro benzeno (2,1 mL, 20 mmol) e hidróxido de litio (1,68 g, 40 mmol) em DMSO (40,0 mL) e aquecer a 55°C durante 19 horas. Arrefecer até à temperatura ambiente e diluir com água (200 mL) . O composto em epígrafe precipita como 4,56 g de um sólido cor de laranja: p.f. 91-96°C; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 280 (M+l).

Exemplo 17

Cloridrato de 2-isopropil-5H-dibenzo[b, e] [1,4]diazepin-11-ilamina

Combinar 5-isopropil-2-(2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo (4,54 g, 16,1 mmol) e cloreto de estanho(II) (10,92 g, 48,4 mmol) em 65,0 mL de solução de HC1 5 N e 65,0 mL de etanol. Aquecer esta mistura a 86°C durante 18 horas. O arrefecimento da mistura precipita o composto em epígrafe como 4,22 g de um sólido amarelo: p.f. > 250°C; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 252 (M+l).

Exemplo 18 2- (2-Nitro-fenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo 23 ΡΕ1546134

Adicionar carbonato de césio (1,3 g, 4 mmol) a uma solução de 2-nitro-anilina (276 mg, 2 mmol) e 2-fluoro-5-trifluorometil-benzonitrilo (378 mg, 2 mmol) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente e depois agitar a solução vermelha escura resultante à temperatura ambiente durante 16 horas e 2 horas a 50°C. Arrefecer e verter numa mistura de gelo e ácido clorídrico concentrado (50 mL, v/v). Extrair a fase aquosa com diclorometano (3 x 300 mL), lavar com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secar sobre MgSC>4 para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (480 mg, 80%) : p.f. 160-161°C; ^-H NMR (CDCI3) 7,14 (ddd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,76 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 9,63 (bs, 1H). MS (ESI/neg) m/z (intensidade relativa) 306,1 (100).

Exemplo 19

Cloridrato de 2-trif luorometil-5fi-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-ilamina

24 ΡΕ1546134

Adicionar uma solução de cloreto de estanho (II) (567 mg, 3 mmol) em ácido clorídrico 12 N (1,8 mL) a uma solução de 2-(2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo (307 mg, 1 mmol) em etanol (10 mL). Aquecer a refluxo durante 24 horas, depois concentrar em vácuo, adicionar água e filtrar. Lavar o sólido resultante com água e diclorometano depois secar em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (282 mg, 90%): p.f. 334-336°C; NMR (DMSO-dg) δ 7,05-7,19 (m, 4H) , 7,34 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,75 (s, 1H) , 12,40 (s, 1H). MS (ESl/neg) m/z (intensidade relativa) 276,1 (100).

Exemplo 20 2-(4-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-benzonitrilo

CH?

Combinar 4-fluoro-2-nitro-fenilamina (2,9 g, 18,50 mmol), 2-fluoro-5-metil-benzonitrilo (2,5 g, 18,50 mmol) e monohidrato de hidróxido de lítio (2,4 g, 57,20 mmol) em sulfóxido de metilo (DMSO, 40 mL) . Aquecer a mistura resultante a 55°C durante 40 horas. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, depois verter em 25 PE1546134 aproximadamente 250 mL de água gelada e agitar durante uma hora. Filtrar a mistura resultante e recolher o precipitado. Cromatografar o sólido utilizando cromatografia rápida e eluir com fase móvel: 90% de hexanos, 5% de acetato de etilo e 5% de diclorometano para obter 2,267g do composto em epígrafe (8,36 mmol, 45% de rendimento) como um sólido amorfo cor de laranja: Espectro de massa (m/e): 272 (M+l).

Exemplo 21

Cloridrato de 8-fluoro-2-metil-5H-dibenzo[b,e][1, 4]diazepin-11-ilamina

Aquecer uma solução de 2-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-benzonitrilo (1,747 g, 6,44 mmol) em etanol (35 mL) a 60°C. Adicionar uma solução de cloreto de estanho (II) (6,06 g, 31,96 mmol) em ácido clorídrico 5,0 N (35 mL) e aquecer a mistura resultante a refluxo durante 40 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e colocar num congelador durante 16 horas. Recolher por filtração o produto precipitado da solução para obter 1,3 g do composto em epígrafe (4,68 mmol, 73% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo esverdeado: Espectro de massa (m/e): 241 (M+l). 26 ΡΕ1546134

Exemplo 22 2-Amino-5-isopropil-benzonitrilo

HM

Aquecer uma mistura de cianeto de cobre(I) (2,5 g, 28,02 mmol) e 2-bromo-4-isopropil-fenilamina (5,0 g, 23,35 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (20 mL) a 195°C durante quatro horas. Diluir a mistura reaccional com 100 mL de acetato de etilo e lavar a solução escura duas vezes com hidróxido de amónio aquoso a 28%, duas vezes com cloreto de sódio aquoso saturado (salmoura) e duas vezes com água. Recolher a camada orgânica, secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente a pressão reduzida. Purificar por cromatografia rápida eluindo com um gradiente por patamares começando com hexanos e indo até 80% de hexanos com 20% de acetato de etilo para obter 3,31 g (20,66 mmol, 88% de rendimento) do composto em epígrafe como um óleo cor de laranja: Espectro de massa (m/e): 161 (M+l).

Exemplo 23 2-(4-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-isopropil-benzonitrilo ΡΕ1546134 27 Ο

F

Aquecer uma solução de 2-amino-5-isopropil-benzonitrilo (1,482 g, 9,25 mmol) com 1,4-difluoro-2-nitro-benzeno (1,47 g, 9,25 mmol) e monohidrato de hidróxido de litio (0,78 g, 18,50 mmol) em DMSO (20 mL) a 70°C durante 38 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e verter em aproximadamente 200 mL de água gelada e agitar durante uma hora. Recolher por filtração o composto em epígrafe que precipita. Não é necessária purificação adicional para obter 2,236 g (7,47 mmol, 81% de rendimento) do composto em epígrafe como um sólido amorfo cor de laranja: Espectro de massa (m/e): 300 (M+l).

Exemplo 24

Cloridrato de 8-fluoro-2-isopropil-5H-dibenzo[b, e] [1, 4] - diazepin-ll-ilamina

28 ΡΕ1546134

Utilizando um procedimento semelhante ao do cloridrato de 8-fluoro-2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-ilamina, utilizando 2- (4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-isopropil-benzo-nitrilo (0,559 g, 1,87 mmol), cloreto de estanho(II) (1,06 g, 5,60 mmol) para obter o composto em epígrafe (0,422 g, 1,38 mmol, 74% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo: Espectro de massa (m/e): 270 (M+l).

Exemplo 25 2-(4-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo

Combinar 4-fluoro-2-nitro-fenilamina (5,0 g, 32,03 mmol), 2-fluoro-5-trifluorometil-benzonitrilo (6,07 g, 32,03 mmol) e monohidrato de hidróxido de lítio (4,03 g, 96,08 mmol) em sulfóxido de metilo (DMSO, 60 mL) . Aquecer a mistura resultante a 70°C durante 16 horas. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, depois verter em aproximadamente 400 mL de água gelada e agitar durante uma hora. Filtrar a mistura resultante e recolher o precipitado para obter 9,995 g do composto em epígrafe (30,73 mmol, 96% de rendimento) como um sólido amorfo cor de laranja. O produto é 29 PE1546134 utilizado tal e qual sem purificação adicional. Espectro de massa (m/e): 326 (M+l).

Exemplo 26

Cloridrato de 8-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-ilamina

Aquecer uma solução de 2-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo (9,995 q, 30,73 mmol) em etanol (170 mL) a 60°C. Adicionar a esta uma solução de cloreto de estanho(II) (29,1 g, 153,67 mmol) em ácido clorídrico 5,0 N (170 mL) . Aquecer a mistura resultante a refluxo durante 18 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e colocar num congelador durante 24 horas. Precipitar o produto da solução e recolher por filtração para obter 2,253 g do composto em epígrafe (6,79 mmol, 22% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo: Espectro de massa (m/e): 296 (M+l).

Exemplo 27 2-Amino-5-trifluorometil-benzonitrilo 30 PE1546134 f

Aquecer uma mistura de cianeto de cobre(I) (2,24 g, 25,00 mmol), e 2-bromo-4-trifluorometil-fenilamina (5,0 g, 20,83 mmol de Avocado) em l-metil-2-pirrolidinona (20 mL) a 195°C durante quatro horas. Diluir a mistura reaccional com 100 mL de acetato de etilo e lavar a solução escura duas vezes com hidróxido de amónio aquoso a 28%, duas vezes com cloreto de sódio aquoso saturado (salmoura) e duas vezes com água. Recolher a camada orgânica, secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente a pressão reduzida. Purificar o resíduo por cromatografia rápida eluindo com um gradiente por patamares começando com hexanos e indo até 70% de hexanos com 30% de acetato de etilo para obter 1,821 g (9,78 mmol, 47% de rendimento) o composto em epígrafe como um sólido amorfo verde: Espectro de massa (m/e): 187 (M+l).

Exemplo 28 2-(5-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo 31 ΡΕ1546134

Combinar 2,4-difluoro-l-nitro-benzeno (5,36 g, 33,69 mmol), 2-amino-5-trifluorometil-benzonitrilo (5,701 g, 30,63 mmol) e monohidrato de hidróxido de litio (2,57 g, 61,25 mmol) em sulfóxido de metilo (DMSO, 70 mL) . Aquecer a mistura resultante a 55°C durante 16 horas. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, depois verter em aproximadamente 250 mL de água gelada e agitar durante uma hora. Filtrar a mistura resultante, lavar com uma grande quantidade de água e recolher o precipitado para obter 9,53 g do composto em epigrafe (29,30 mmol, 96% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo: Espectro de massa (m/e): 324 (M-l).

Exemplo 29

Cloridrato de 7-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e] [1,4] -diazepin-ll-ilamina 32 PE1546134

Aquecer uma solução de 2-(5—fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometilbenzonitrilo (1,62 g, 4,98 mmol) em etanol (24 mL) a 60°C. Adicionar a esta uma solução de cloreto de estanho (II) (2,83 g, 14,94 mmol) em ácido clorídrico 5,0 N (24 mL) . Aquecer a mistura resultante a refluxo durante 20 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente, adicionar 30 mL de ácido clorídrico 5,0 N e colocar a mistura num congelador durante 16 horas. O produto precipita da solução e é recolhido por filtração. Lavar o sólido com ácido clorídrico 5,0 N para obter 1,44 g do composto em epígrafe (4,34 mmol, 87% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo: Espectro de massa (m/e): 295 (M+l).

Exemplo 30 2-(5-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-isopropil-benzonitrilo

O

33 ΡΕ1546134

Aquecer uma solução de 2-amino-5-isopropil-benzonitrilo (1,21 g, 7,55 mmol) com 2,4-difluoro-l-nitro-benzeno (1,20 g, 7,55 mmol) e hidróxido de litio (0,54 g, 22,66 mmol) em DMSO (15 mL) a 70°C durante 18 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e depois verter em aproximadamente 200 mL de água gelada e agitar durante uma hora. O composto em epígrafe precipita e é recolhido por filtração. Purificar o sólido por cromatografia rápida eluindo com uma fase móvel de 95% de hexanos:5% de acetato de etilo para obter 0,372 g (1,24 mmol, 16% de rendimento) do composto em epígrafe como um sólido amorfo cor de laranja: Espectro de massa (m/e): 298 (ΜΙ) .

Exemplo 31

Cloridrato_de_7-f luoro-2-isopropil-5H-dibenzo [b, e] [1,4] — diazepin-ll-ilamina

Aquecer uma solução de 2-(5-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-isopropil-benzonitrilo (0,372 g, 1,24 mmol) em etanol (6 mL) a 60°C. Adicionar uma solução de cloreto de estanho(ii) (0,707 g, 3,73 mmol) em ácido clorídrico 5,0 N (6 mL) e aquecer a mistura resultante a refluxo durante 16 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente, adicionar 30 mL de ácido 34 PE1546134 clorídrico 5,0 N e colocar a mistura num congelador durante 16 horas. Precipitar o produto da solução e recolher por filtração. Lavar o sólido com ácido clorídrico 5,0 N para obter 0,365 g do composto em epígrafe (1,19 mmol, 96% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo: Espectro de massa (m/e): 270 (M+l).

Exemplo 32 2-Amino-5-ciclopropil-benzonitrilo

Combinar 2-amino-5-bromo-benzonitrilo (1,76 g, 8,95 mmol), ácido ciclopropil borónico (1,0 g, 11,64 mmol), triciclohexilfosfina (0,251 g, 0,89 mmol) e fosfato de potássio (6,65 g, 31,26 mmol) numa mistura de tolueno (40 mL) e água (2 mL) e agitar a mistura durante 10 minutos. Adicionar acetato de paládio (0,101 g, 0,45 mmol) e aquecer a mistura a 100°C. Após 3 horas adicionar mais triciclohexilfosfina (0,251 g, 0,89 mmol) e acetato de paládio (0,101 g, 0,45 mmol). Após mais 3 horas a 100°C, adicionar 20 mL de água e extrair a mistura três vezes com 50 mL de acetato de etilo. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar. Purificar o resíduo utilizando cromatografia rápida e eluindo com um gradiente linear a começar com 100% de hexanos e indo 35 PE1546134 até 70% de hexanos:30% de acetato de etilo para obter 0,988 g do composto em epígrafe (6,24 mmol, 70% de rendimento) como um óleo amarelo transparente: Espectro de massa (m/e): 159 (M+l).

Exemplo 33 5-Ciclopropil-2-(5—fluoro-2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo

Aquecer uma solução de 2-amino-5-ciclopropil-benzonitrilo (0,980 g, 6,16 mmol) com 2,4-difluoro-l-nitro-benzeno (0,676 g, 6,16 mmol) e monohidrato de hidróxido de lítio (0,517 g, 12,33 mmol) em DMSO (12 mL) a 55°C durante 18 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e depois adicionar aproximadamente 150 mL de água gelada e agitar a mistura durante uma hora. Precipitar o composto em epígrafe e recolher por filtração. Purificar o sólido por cromatografia rápida eluindo com um gradiente linear a começar com 100% hexanos e indo até 70% de hexanos:30% de acetato de etilo para obter 0,452 g (1,52 mmol, 25% de rendimento) do composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo: Espectro de massa (m/e): 298 (M+l). 36 ΡΕ1546134

Exemplo 34

Cloridrato de 2-ciclopropil-7-fluoro-5H-dibenzo[b,e][1,4]- diazepin-ll-ilamina

Aquecer uma solução de 5-ciclopropil-2-(5—fluoro-2-nitro-fenilamino)-benzonitrilo (0,447 g, 1,50 mmol) em etanol (7 mL) a 60°C. Adicionar uma solução de cloreto de estanho(II) (0,855 g, 4,51 mmol) em ácido clorídrico 5,0 N (7 mL) e aquecer a mistura resultante a refluxo durante 16 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente, adicionar 25 mL de ácido clorídrico 5,0 N e colocar a mistura num congelador durante 16 horas. Recolher por filtração o produto precipitado da solução. Lavar o sólido com ácido clorídrico 5,0 N para obter 0,277 g do composto em epígrafe (0,91 mmol, 61% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo: Espectro de massa (m/e): 268 (M+l).

Exemplo 35 2-(4,5-Difluoro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo 37 ΡΕ1546134

Aquecer uma solução de 2-fluoro-5-trifluorometil- benzonitrilo (1,0 g, 5,74 mmol) com 4,5-difluoro-2-nitro-fenilamina (1,09 g, 5,74 mmol) e monohidrato de hidróxido de litio (0,48 g, 11,49 mmol) em DMSO (12 mL) a 55°C durante 16 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e depois adicionar aproximadamente 150 mL de água gelada e agitar a mistura durante uma hora. Extrair com três porções de 200 mL de diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e evaporar o solvente. Purificar o resíduo por cromatografia rápida eluindo com um gradiente linear a começar com 100% de hexanos e indo até 70% de hexanos:30% de acetato de etilo para obter 0,995 g (2,90 mmol, 50% de rendimento) do composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo: Espectro de massa (m/e): 344 (M+l).

Exemplo 36

Cloridrato de 7, 8-difluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]-diazepin-ll-ilamina 38 ΡΕ1546134

NHJ4CI

Aquecer uma solução de 2-(4,5-difluoro-2-nitro-fenil-amino)-5-trifluorometilbenzonitrilo (0,995 g, 2,90 mmol) em etanol (15 mL) a 60°C. Adicionar a esta uma solução de cloreto de estanho(II) (1,65 g, 8,70 mmol) em ácido clorídrico 5,0 N (15 mL) . Aquecer a mistura resultante a refluxo durante 18 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente, adicionar 30 mL de ácido clorídrico 5,0 N e colocar a mistura num congelador durante 16 horas. Recolher por filtração o produto precipitado da solução. Lavar o sólido com ácido clorídrico 5,0 N para obter 0,648 g do composto em epígrafe (1,85 mmol, 64% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo: Espectro de massa (m/e): 314 (M+l).

Exemplo 37 2-(4-Cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-benzonitrilo S.

Aquecer uma solução de 2-fluoro-5-metil-benzonitrilo 39 ΡΕ1546134 (2,0 g, 14,80 mmol) com 4-cloro-2-nitro-fenilamina (2,5 g, 14,80 mmol) e monohidrato de hidróxido de litio (1,24 g, 29,60 mmol) em DMSO (30 mL) a 55°C durante 14 horas. Adicionar mais 0,61 g (14,80 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio, e aumentar o aquecimento para 70°C, continuar durante mais 14 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e verter numa mistura de 100 mL água e 200 mL acetato de etilo. Extrair com três porções de 200 mL de acetato de etilo. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e evaporar o solvente. Purificar o resíduo por cromatografia rápida eluindo com um gradiente por patamares a começar com 90% de hexanos:10% de acetato de etilo e indo até 40% de hexanos:60% de acetato de etilo para obter 1,63 g (5,67 mmol, 38% de rendimento) do composto em epígrafe como um sólido amorfo vermelho alaranjado: Espectro de massa (m/e): 288 (M+l).

Exemplo 38

Cloridrato de 8-cloro-2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1,1-ilamina

Aquecer uma solução de 2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-benzonitrilo (1,63 g, 6,44 mmol) em etanol (25 mL) a 60°C. A esta adicionar uma solução de cloreto de estanho(II) (3,22 g, 17,00 mmol) em ácido clorídrico 5,0 N (25 40 PE1546134 mL). Aquecer a mistura resultante a refluxo durante 16 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e colocar num congelador durante 16 horas. Recolher por filtração o produto precipitado da solução e para obter 1,325 g do composto em epígrafe (4,50 mmol, 80% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo: Espectro de massa (m/e): 258 (M+l).

Exemplo 39 2-(4-Cloro-2-nitro-fenilamino)-5-isopropil-benzonitrilo

Hf" CH,

Combinar 1,4-dicloro-2-nitro-benzeno (0,513 g, 2,67 mmol), 2-amino-5-isopropil-benzonitrilo (0,514 g, 3,21 mmol), carbonato de potássio (0,754 g, 5,45 mmol) e cobre em granulado fino (0,031 g, 0,48 mmol) em dimetilformamida (5 mL). Aquecer a mistura reaccional a 160°C durante 16 horas, e arrefecer à temperatura ambiente. Diluir a mistura reaccional com 50 mL de acetato de etilo e lavar 3 vezes com 50 mL água e uma vez com 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Recolher a camada orgânica, secar sobre sulfato de sódio e evaporar o solvente. Purificar o resíduo por cromatografia rápida eluindo com um gradiente por patamares a 41 PE1546134 começar com 90% de hexanos:10% de acetato de etilo e indo até 85% de hexanos:15% de acetato de etilo para obter 0,316 g (1,00 mmol, 37% de rendimento) do composto em epígrafe como um sólido amorfo cor de laranja: Espectro de massa (m/e): 316 (M+l).

Exemplo 40

Cloridrato_de_8-cloro-2-isopropil-5H-dibenzo [b, e] [1,4] — diazepin-ll-ilamina

Aquecer uma solução de 2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-isopropil-benzonitrilo (0,313 g, 0,99 mmol) em etanol (6 mL) a 60°C. A esta adicionar uma solução de cloreto de estanho(II) (0,752 g, 3,96 mmol) em ácido clorídrico 5,0 N (6 mL) e aquecer a mistura resultante a refluxo durante 16 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e colocar num congelador durante 16 horas. Recolher por filtração os produtos precipitados da solução para obter 0,316 g do composto em epígrafe (0,98 mmol, 99% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo: Espectro de massa (m/e): 286 (M+l). 42 ΡΕ1546134

Exemplo 41 2-(4-Cloro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometil-benzonitrilo

Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 39, utilizando 4-cloro-2-nitro-fenilamina (6,4 g, 37,3 mmol), 2-fluoro-5-trifluorometil-benzonitrilo (7,05 g, 37,3 mmol) para obter 12,03 g do composto em epígrafe (95% de rendimento) como um sólido amarelo amorfo. O produto pode ser utilizado tal e qual sem purificação adicional: Espectro de massa (m/e): 342 (M+l).

Exemplo 42

Cloridrato de 8-cloro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e] [1,4]-diazepin-ll-ilamina

43 ΡΕ1546134

Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 40 utilizando 2- (4-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-trifluorometil- benzonitrilo (12,03 g, 35,2 mmol) para obter 8,4 g do composto em epígrafe (68% de rendimento) como um sólido amarelo amorfo: Espectro de massa (m/e): 313 (M+l).

Exemplo 43 2-(5-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo

H

Adicionar 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo (10,0 g, 72,4 mmol) e 2,4-difluoro-l-nitro-benzeno (8,00 mL, 73,0 mmol) a DMSO (130 mL) e agitar sob azoto à temperatura ambiente. Adicionar monohidrato de hidróxido de lítio (6,10 g, 145 mmol) numa porção e agitar à temperatura ambiente. Após 18 horas, adicionar água desionizada (390 mL) gota a gota a 10-20°C. Ajustar o pH para 7-8 com HC1 concentrado (~6 mL) e agitar durante 4 horas. Filtrar o produto em bruto e lavar com 3:1/água:DMSO, depois água. Secar a 50°C até peso constante. Purificar por cromatografia rápida, eluindo com cloreto de metileno para dar o composto em epígrafe 10,3 g (62%): NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,83 (bs, 1H) , 8,28 (m,1H), 7,12 (s, 1H) , 6,91 (m,lH), 6,73 (m, 1H), 2,53 (s, 3H) . HRMS (ES) massa exacta M+H calculada para C12H8FN3O2S 300,0219; determinada 300,0219. 44 PE1546134

Exemplo 44

Cloridrato de 6-fluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f] -azulen-10-ilamina

Agitar 2- (5-fluoro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo (113 g, 0, 408 mol) como uma suspensão em EtOH (1,1 L) à temperatura ambiente. Adicionar HC1 aquoso 6 N (1,1 L) e cloreto de estanho (II) (232 g, 1,22 mol) com agitação. Aquecer a refluxo suave (85°C) durante 3-4 horas, e depois deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Filtrar o produto em bruto e lavar com l:l/EtOH:HCl 6 N, depois com água desionizada, e secar numa estufa de vácuo a 50°C até peso constante. Agitar o produto em bruto (139 g) como uma suspensão em HC1 aquoso 1 N (6 L) a refluxo suave (95°C) durante 2 horas, e depois deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Filtrar o produto e lavar com HC1 1 N e água, depois secar a 50°C para dar 101 g (87%) do composto em epigrafe: NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,33 (bs, 1H), 9,80 (s, 1H) , 9,16 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 2,28 (s, 3H). HRMS (ES) massa exacta M+H calculada para C12H11CIFN3S 248,0658; determinada 248,0657. 45 PE1546134

Exemplo 45 6-Fluoro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ona

Agitar cloridrato de 6-fluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (82,5 g, 0,291 mol) como uma suspensão em água desionizada (2475 mL) à temperatura ambiente. Adicionar EtOH (830 mL) e agitar durante 15 minutos. Adicionar carbonato de potássio (301 g, 2,18 mol) com agitação e aquecer a refluxo suave(80-85 C) durante 3-4 dias. Deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Filtrar o produto e lavar com 3:1/água:EtOH, depois água. Secar o sólido a 50-60°C para dar 55,2 g (76%) do composto em epígrafe: NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,18 (bs, 1H), 9,00 (bs, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,60 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H) . HRMS (ES) massa exacta M+H calculada para C12H9FN2OS 249,0498; determinada 249,0488.

Exemplo 46 6-Fluoro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo [f] azuleno-10-tiona 46 ΡΕ1546134

Η S F

Adicionar 6-fluoro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4, 9-diaza-benzo[ f] azulen-10-ona (65,2 g, 0,263 mol) e 2,4-dissulfureto de 2,4-bis-(4-metoxi-fenil)-[1,3,2,4]ditiadifosfetano (reagente de Lawesson, 63,7 g, 0,157 mol) a 1,2-dicloroetano (DCE, 3500 mL) com agitação. Aquecer a refluxo suave (80-83°C) durante 30 minutos, e depois deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Filtrar o produto e lavar com DCE. Secar a 50-60°C para dar 61,9 (89%) do composto em epígrafe: NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 10,98 (bs, 1H), 8,87 (bs, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,78 (m, 1H) , 6,56 (m, 1H), 2,22 (s, 3H) . HRMS (ES) massa exacta m+h calculada para C12H9FN2S2 265,0269; determinada 265,0276.

Exemplo 47 6-Fluoro-2-metil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[Γ]-azuleno

S *CH

Agitar 6-fluoro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza benzo- [f] azuleno-10-tiona (61,5 g, 0,233 mol) e DMF (310 mL) 47 ΡΕ1546134 sob azoto durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionar carbonato de potássio em pó (67,7 g, 0,490 mol); agitar 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionar iodometano (22 mL, 0,35 mol); agitar 4 horas à temperatura ambiente. Arrefecer a 0-5°C e adicionar água desionizada (150 mL) gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Extrair o produto com acetato de etilo. Lavar a solução orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio quatro vezes, depois secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar a pressão reduzida para dar 74,0 g do produto em bruto. Purificar por cromatografia rápida, eluindo com 2:l/cloreto de metileno:heptano, depois cloreto de metileno para dar 55,0 g (85%) do composto em epigrafe: NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,11 (bs, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,44 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) . HRMS (ES) massa exacta M+H calculada para C13H11FN2S2 279,0426, determinada 279,0416.

Exemplo 48 Éster etílico do ácido 5-amino-2-metil-tiazole-4-carboxílico .0

H

Adicionar acetoamidocianoacetato (1000 g, 5,88 mol) a um balão de 22 L de fundo redondo com 3 tubuladuras equipado com condensador de refluxo, termómetro, agitador mecânico depois 48 ΡΕ1546134 adicionar tolueno (12L). Adicionar a esta suspensão à TA reagente de Lawesson (1187 g, 2,93 mol). Agitar a suspensão amarela resultante a 70°C durante 16 h, arrefecer até à TA. Verter para uma ampola de separação a solução amarela da parte superior para a separar do material gomoso no fundo do balão. Adicionar solução de HC1 1 N (2,5 L) e TBEA (2,5L) e agitar a mistura. Após 15 min, combinar a solução bifásica com a solução de tolueno na ampola. Pode ficar material gomoso no balão. Repetir outra vez o procedimento descrito acima. Separar a fase aquosa e lavar a solução orgânica combinada com HC1 1 N (2 x 2,5L). Separar a camada orgânica e combinar as aquosas e basificar com solução de KOH 2 N. Adicionar acetato de etilo (3 x 4L) e extrair o produto. Combinar a camada orgânica, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar para dar 552 g como um sólido amarelo pálido. Dissolver o material gomoso remanescente em metanol (1 L) e evaporar até à secura. Adicionar MTBE (2,5 L) e HC1 1 N (4 L) e agitar a mistura. Após 15 min, separar a camada orgânica e basificar a aquosa com solução de KOH 2 N. Extrair o produto com acetato de etilo (2 x 2L). Combinar as camadas orgânicas e secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar para dar 165 g como um sólido amarelo pálido. (Total: 717 g, 65%). Espectro de massa (m/e): 187 (M+l); 1¥í NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 1,21 (t, 3H) , 2,38 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 7,21 (bs, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO, ppm): δ 15,1, 19,2, 59,8, 119,3, 145,6, 161,7, 164,1. Fórmula: C7H10N2O2S. 49 ΡΕ1546134

Exemplo 49 Éster etílico do ácido 2-metil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazole-4-carboxílico

Adicionar uma solução de 5-amino-2-metiltiazole-4-carboxilato de etilo (120 g; 645 mmol) e 2-fluoronitrobenzeno (68 mL; 645 mmol) em sulfóxido de dimetilo (1L) a um balão de 2 L de fundo redondo com 3 tubuladuras equipado com condensador de refluxo, termómetro e agitador mecânico. Adicionar monohidrato de hidróxido de lítio (54 g; 1290 mmol) à solução e aquecer a 50°C durante 3 horas sob azoto. Arrefecer a solução púrpura e verter em gelo/água, deixar agitar durante uma hora, filtrar e lavar com água, secar a 50°C a pressão reduzida para dar 190 g (96%) como um sólido cor de laranja: espectro de massa (m/e) : 308 (M+l); nmr (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1,25 (tr, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,25 (q, 2H) , 7,20 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 11,42 (s, 1H, NH), 13c NMR (75 MHz, DMSO, ppm): δ 24,4, 29,2, 71,2, 127,8, 132,5, 132,8, 137,8, 146,5, 147,0, 147,5, 160,2, 161,5, 173,7. Fórmula: C13H13N3O4S. 50 ΡΕ1546134

Exemplo 50

Amida do ácido 2-metil-5-(2-nitrofenilamino)-tiazole-4-carboxílico

H

jsí"H

Combinar 2-metil-5-(2-nitroanilino)tiazole-4-carboxilato de etilo (80 g, 260 mmol) e formamida (52 mL, 1,3 mol) em DMF (200 mL) e aquecer a 105°C altura em que a suspensão amarela se tornou numa solução escura. Adicionar a esta mistura reaccional a 105°C gota a gota metóxido de sódio a 25% em metanol (40 mL, 182,4 mmol) durante um período de 45 min e aquecer a 115°C e continuar a agitação durante 60 h. Arrefecer a reacção à TA, verter numa solução saturada de NaHCC>3 fria. Agitar a suspensão resultante durante 1 h, filtrar e lavar o sólido com DMF/H2O (2:1). Secar numa estufa de vácuo, para obter um sólido castanho escuro (62 g, 86%) . Outro lote feito a partir de 100 g de 2-metil-5-(2-nitroanilino)tiazole-4-carboxilato de etilo dá 82 g (90%) do produto em bruto: espectro de massa (m/e) : 279 (M+l); NMR (300 MHz, DMSO-d6,· ppm): δ 2,5 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 12,18 (s, 1H) . 13c NMR (75 MHz, DMSO, ppm): δ

151,2, 166,1. Fórmula: C11H10N4O3S. 51 ΡΕ1546134

Exemplo 51 2-Metil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazole-4-carbonitrilo

CH»

Combinar amida do ácido 2-metil-5-(2-nitroanilino)-tiazole-4-carboxilico (60 g, 215 mmol) e tolueno e adicionar POCI3 (40 mL, 430 mmol) e aquecer a mistura reaccional a refluxo. Após 2,5 h arrefecer a 0°C. Adicionar solução saturada de NaHC03 para desactivar o excesso de POCI3 (Cuidado!!) até a fase aquosa estar a cerca de pH 8. Adicionar acetato de etilo (2 x 2 L) para extrair o produto. Combinar a camada orgânica e lavar com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 1 L), secar sobre MgS04 e evaporar para dar um sólido avermelhado que é triturado com 25% de acetato de etilo em hexano para dar um sólido avermelhado (36 g) . Evaporar o filtrado até metade do volume para dar um segundo lote do composto (3,2 g) . Rendimento total (39,2 g, 70%): espectro de massa (m/e): 261 (M+l); NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2,70 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,58 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,78 (s, 1H) : 13c NMR (75 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 20,4, 113,1, 116,2, 118,7, 121,2, 127,0, 134,9, 136,6, 140,0, 148,6, 161,5. Fórmula: C11H8N4O2S 52 ΡΕ1546134

Exemplo 52

Cloridrato de 2-metil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina

Combinar uma suspensão de 2-metil-5-(2-nitro-anilino)tiazole-4-nitrilo (36 g, 138,5 mmol) em isopropanol (400 mL) num balão de 2,0 litros de fundo redondo com 3 tubuladuras equipado com um condensador de refluxo, termómetro e barra de agitação magnética e aquecer com agitação a 65°C (solução cor de laranja). Adicionar hidrato de cloreto de estanho(II) (78,7 g, 415,4 mmol) em ácido clorídrico (400 mL; 5 M) e aquecer a solução resultante a refluxo. Após 2,5 h, arrefecer a reacção a 15°C, filtrar a suspensão, lavar com isopropanol/água (2:1) e secar a 50°C a pressão reduzida para dar um sólido amarelo (36,7 g) . Evaporar o filtrado até cerca de 200 mL para formar uma suspensão amarela. Filtrar de novo a suspensão e secar a 50°C a pressão reduzida para dar um sólido amarelo (10 g). Combinar o sólido e suspender em HC1 1 N (700 mL) e aquecer a refluxo durante 20 min, arrefecer a 15°C. Filtrar a suspensão amarela resultante e secar a 50°C a pressão reduzida para dar um sólido amarelo (32,4 g, 88%) : espectro de massa (m/e) : 231 (M+l); NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 2,5 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 (t, 53 ΡΕ1546134 1H), 7,02 (t, 1H), 8,80 (s, 1H) . 9,10 (s, 1H), 9,98 (s, 1H) 10,78 (s, 1H), 13c NMR (75 MHz, DMSO, ppm) : δ 19, € ), 120,1 120,8, 123,6, 125,8, 127,8, 129,2, 137,6, 154,4, 159. 3 160,4. Fórmula CHH11N4S.

Exemplo 53 N-(2, 4-DÍOXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1,4]diazapin-3-il)-propionamida

H 0

Combinar 3-amino-lH-l,5-benzodiazepino-2,4-(3H,5H)-diona (5,7 g, 30,0 mmol) e trietilamina (3,33 g, 33,0 mmol) em 120 mL de DMF e adicionar cloreto de propionilo gota a gota à TA. Após agitação de um dia para o outro, remover a DMF a pressão reduzida, suspender o resíduo num solvente misto (CHCl3/i-PrOH = 3/1, 400 mL). Recolher um sólido esbranquiçado por filtração com sucção para dar o composto em epígrafe. Lavar o filtrado com NaHC03 (saturado, 2 X 100 mL) e secar com Na2SC>4. Concentrar o solvente orgânico até um resíduo, tratar com éter, recolher o sólido: espectro de massa (APCI) (m/e): 248,1 (M+l) . !η NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,70 (S, 2H) , 8,19 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,23-7,15 (m, 4H) , 4,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 8,0 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 8,0 Hz). 54 ΡΕ1546134

Exemplo 54 N-(2, 4-DÍOXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [l,4]diazapin-3-il)-butiramida

Utilizando o método do Exemplo 53, utilizando 3-amino-1H-1,5-benzodiazepino-2,4-(3H, 5H)-diona (4,0 g, 20,9 mmol), cloreto de butirilo (2,45 g, 23,0 mmol) e de um dia para o outro à TA dá o composto em epígrafe (4,16 g, rendimento de 76%) ; !h NMR (300 MHz, DMSO-dg) : δ 10,70 (s, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 7,8 Hz) , 7,24-7,15 (m, 4H) , 4,74 (d, 1H, J = 7,5 Hz) , 2,24 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1 ,51-1,43 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = : 7,5

Hz) .

Exemplo 55

Ester etílico do ácido N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l,4]diazapin-3-il)-oxalâmico

Η O

Utilizando o método do Exemplo 53, utilizando 3-amino 55 ΡΕ1546134 lH-1,5-benzodiazepino-2,4-(3Η,5Η)-diona (1,91 g, 10,0 mmol) e cloreto de etil oxalilo (1,50 g, 11,0 mmol) e de um dia para o outro à TA dá o composto em epígrafe (1,54 g, 76%) um sólido esbranquiçado: espectro de massa (APCI) (m/e): 292,1,1 (M+l); !h NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (S, 2H), 8,32 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,29-7,17 (m, 4H), 4,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,27, (t, 3H, J = 7,2 Hz).

Exemplo 56 2-Etil-4,9-dihidro-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-tiona

Combinar N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]-[1,4]-diazapin-3-il)-propionamida (3,7 g, 0 mmol) e reagente de Lawesson (9,09 g, 22,5 mmol) em 225 mL de 1,2-dicloroetano, aquecer a refluxo sob N2. Após aquecimento a refluxo de um dia para o outro, arrefecer a reacção até à TA, recolher o sólido cor de laranja por filtração com sucção, e secar em vácuo para obter 3,3 g de material em bruto. Tomar material em bruto (1,0 g), mistura com reagente de Lawesson (0,75 g) em 1,2-dicloroetano (30 mL), aquecer a refluxo de um dia para o outro, arrefecer até à TA, recolher o sólido vermelho alaranjado por filtração com sucção para obter o composto em epígrafe. Tratar o restante do intermediário de modo análogo 56 ΡΕ1546134 (2,3 g) para obter composto em epígrafe adicional: espectro de massa (electropulverização) (m/e): 261,8 (M+l), 260,0 (M-l); !h NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 10,97 (s, 1H), 9,17 (s, 1H) ,

Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Exemplo 57 2-Propil-4,9-dihidro-3-tia-l, 4,9-triaza-benzo[Γ] azuleno-10-tiona H ,§

Combinar N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]-[1,4]-diazapin-3-il)-butiramida (2,3 g, 8,80 mmol) e reagente de Lawesson (4,45 g, 11,0 mmol) em 70 mL de 1,2-dicloroetano e aquecer a refluxo sob N2. Após 1,5 horas, arrefecer a reacção até à TA, recolher o sólido avermelhado por filtração com sucção: 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 10,97 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7, 00-6, 89 (m, 3H) , 6, 78-6, 75 (m, 1H) , 2,68 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,64-1,56 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

Exemplo 58 Éster etílico do ácido 10-tioxo-9,10-dihidro-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[ f] azuleno-2-carboxílico 3 PE1546134 57

H S

Ο

Combinar éster etílico do ácido N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazapin-3-il)-oxalâmico (0,73 g, 2,5 mmol) e reagente de Lawesson (1,52 g, 3,75 mmol) em 25 mL de tolueno e aquecer a refluxo sob N2. Após aquecimento de um dia para o outro, arrefecer a reacção até à TA, recolher o sólido cor de laranja por filtração com vácuo para dar o produto em bruto, a purificação por cromatografia rápida dá o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI) (m/e): 306,0 (M+l) ; !η NMR (400 MHz, DMSO-dg): 8 11,24 (s, 1H) , 9,60 (s, 1H), 7, 05-6,96 (m, 3H), 6, 78-6, 76 (m, 1H) , 4,32 (q, 2H, J= 6,8 Hz) , 1,30 (t, 3H, J = 6,8 Hz) .

Exemplo 59 (2,4-DÍOXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[f][1,4]diazepin-3-il)-amida do ácido pentanóico H ,0

Adicionar cloreto de valerilo (3,92 mL, 33,0 mmol) gota 58 PE1546134 a gota a uma solução de 3-amino-l,5-dihidro-benzo[b][1,4]-diazepino-2,4-diona (5,74 g, 30,0 mmol) e trietilamina (4,60 mL, 33,0 mmol) em dimetilformamida anidra (123 mL) e agitar. Após 6 horas, concentrar a pressão reduzida até um residuo e reconstituir o resíduo numa solução de isopropanol:clorofórmio (1:3, 500 mL) . Agitar de um dia para o outro para dar um sólido e isolar o sólido por filtração com sucção, lavando o sólido com diclorometano. Secar o sólido em vácuo à temperatura ambiente 2 horas para dar o composto em epígrafe. Lavar o filtrado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 200 mL) e filtrar a mistura de extracção para remover sal formado na lavagem. Separar a fase orgânica e lavá-la com cloreto de sódio aquoso saturado (150 mL). Reextrair a fase aquosa de bicarbonato com diclorometano. Combinar todos os extractos orgânicos e secar (sulfato de sódio), filtrar e concentrar a pressão reduzida até um resíduo. Triturar o resíduo em éter dietílico, filtrar o sólido resultante e lavá-lo com éter dietílico; repetir 2 x. Secar o sólido à temperatura ambiente em vácuo para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 276 (M+l); NMR (!h, 300 MHz, DMSO-d6): δ 10,68 (s, 2H), 8,23 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (m, 4H), 4,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Exemplo 60 2-Butil-4,9-dihidro-3-tia-l,4, 9-triaza-benzo[f]azuleno-10-tiona 59 PE1546134

Combinar (2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]-diazepin-3-il)-amida do ácido pentanóico (4,13 g, 15,0 mmol) e reagente de Lawesson (9,10 g, 22,5 mmol) em dicloroetano anidro (250 mL), aquecer a 85°C e agitar. Após 16 horas, arrefecer à temperatura ambiente, recolher o sólido da reacção por filtração com sucção, e secar o sólido à temperatura ambiente em vácuo para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e) : 290 (M+l); NMR (3-h, 300 MHz, DMSO-dg): δ 10, 95 (s, 1H), 9,01 (s, 1H) , 6,93 (m, 3H) , 6,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Exemplo 62 N-(2,4-DÍOXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il (-2,2,2-trifluoroacetamida

O O F f etilcarbodiimida

Adicionar cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-(7,67 g, 40,0 mmol) e 4-(dimetilamino)- 60 ΡΕ1546134 piridina (0,244 g, 2,00 mmol) a uma solução de 3-amino-l,5-dihidro-benzo[b] [1, 4]diazepino-2,4-diona (7,65 g, 40,0 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (50 mL) . Lavar os sólidos para dentro da reacção com Ν,Ν-dimetilformamida anidra (50 mL) e arrefecer a reacção a 0°C num banho de gelo/água. Adicionar através de uma seringa ácido trifluoroacético (3,08 mL, 40,0 mmol). Após 10 minutos, remover o arrefecimento, e após 5,5 horas à temperatura ambiente, adicionar mais 0,2 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,53 g) e ácido trifluoroacético (0,62 mL) e agitar à temperatura ambiente. Após um período de um dia para o outro, concentrar a pressão reduzida para dar um resíduo. Reconstituir o resíduo em isopropanol:clorofórmio (1:3, 20 mL) e deixar em repouso 5 minutos. Recolher o sólido formado por filtração com sucção, lavar com isopropanol:clorofórmio (3:1) e secar à temperatura ambiente em vácuo para dar o composto em epígrafe. Filtrar o filtrado, que continha sólido precipitado e secar este sólido à temperatura ambiente em vácuo para dar uma segunda colheita do composto em epígrafe: espectro de massa (ES neg., m/e): 286,0 (M-l); NMR (^H, 300 MHz, DMSO-dg): δ 10,93 (s, 2H), 9,42 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,29-7,15 (m, 4H), 4,91 (d, 1H, J = 7,2 Hz).

Exemplo 63 2-Trifluorometil-4,9-dihidro-3-tia-l, 4_9-triaza-benzo[f] - azuleno-10-tiona 61 ΡΕ1546134

Combinar N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]-[1,4]diazepin-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (3,02 g, 10,5 mmol) com reagente de Lawesson, [2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano], (6,38 g, 15,8 mmol) em tolueno anidro (60 mL) , aquecer a refluxo e agitar. Após 16 horas, arrefecer e agitar durante algumas horas. Recolher o sólido da reacção por filtração com sucção, lavar com uma pequena quantidade de tolueno e secar a 40°C durante algumas horas para dar produto em bruto (3,6 g) . Adsorver o material em gel de silica 60 e purificar por cromatografia rápida, eluindo com uma solução de 35% acetato de etilo em hexano. Combinar e concentrar o as fracções contendo o produto a pressão reduzida, e secar o produto a 54°C em vácuo durante 4,5 horas para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e) : 302 (M+l); NMR (l-H, 300 MHz, DMSO-dg): δ 11,39 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,77 (m, 1H).

Exemplo 64 N-(2, 4-DÍOXO-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2,2-difluoro-acetamida 62 PE1546134

Utilizando o método do Exemplo 62, utilizando 3-amino-1, 5-dihidrobenzo[b] [1, 4] diazepino-2,4-diona e ácido difluoro-acético, agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente após a adição do ácido, e lavagem do sólido da reacção com diclorometano em vez d isopropanol:clorofórmio (3:1) dá o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 270 (M+l); NMR ^H, 300 MHz, DMSO-d6): δ 10,88 (s, 2H) , 9,13 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,29-7,13 (m, 4H) , 6,49 (t, 1H, ^J(H,F) = 53,7 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 6,9 Hz).

Exemplo 65 2-Difluorometil-4,9-dihidro-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]-azuleno-10-tiona

Combinar N-(2, 4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b]-[1,4]diazepin-3-il)-2,2-difluoro-acetamida (3,0 g, 11,1 mmol) com reagente de Lawesson, [2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano], (6,8 g, 16,7 mmol) em 63 PE1546134 tolueno anidro (60 mL), aquecer a 100°C e agitar. Após 20 horas, arrefecer e recolher o sólido da reacção por filtração com sucção, e lavar com uma pequena quantidade de diclorometano. Recombinar o sólido com o filtrado contendo produto e adicionar metanol e acetonitrilo. Separar o material insolúvel por filtração, adsorver o filtrado em gel de sílica 60 e fazer uma pré-coluna. Purificar o material por cromatografia rápida, eluindo com hexano e depois com um gradiente de hexano:acetato de etilo (0-35% ao longo de 55 minutos). Combinar as fracções contendo produto até um sólido, triturar em hexano, filtrar e purificar de novo o sólido filtrado por cromatografia rápida, eluindo com acetato de isopropilo:clorofórmio. Filtrar o sólido precipitado de uma fracção mista para dar o composto em epígrafe. Combinar e concentrar as fracções puras a pressão reduzida para dar mais composto em epígrafe. Purificar material misto por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de acetato de isopropilo:clorofórmio (2 %—5 % de acetato de isopropilo em clorofórmio ao longo de 61 minutos) e combinar e concentrar as fracções contendo produto a pressão reduzida até um sólido. Triturar e sonicar o sólido em hexano e filtrar. Sonicar o sólido filtrado em clorofórmio:hexano (1:3) e filtrar para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 284 (M+l); NMR (!h, 300 MHz, DMSO-dg): δ 11,28 (S, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, ^J(H,F) = 54,3 Hz), 7,07-6,96 (m, 3H), 6,76 (m, 1H) . 64 PE1546134

Exemplo 66 N-(2,4-DÍOXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazapin-3-11)-4,4 4-trifluoro-butiramida

Ή O

Combinar 3-amino-lH-l,5-benzodiazepino-2, 4-(3H, 5H)-diona (5,60 g, 29,3 mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (6,75 g, 35,2 mmol) e 4-(dimetilamino)-piridina (0,183 g, 1,5 mmol) em 100 mL de DMF, adicionar ácido 4,4,4-trifluorobutirico gota a gota a 0-5°C. Após a adição, agitar a mistura reaccional à temperatura de água gelada. Após meia hora, aquecer até à TA. Após agitação de um dia para o outro, remover solvente DMF a pressão reduzida e suspender o residuo em 200 mL de solvente misto (CHCl3:iPrOH = 3:1).

Recolher o sólido por filtração com vácuo para dar o composto em epigrafe (6,87 g, rendimento de 74%) : espectro de massa (APCI) (m/e) : 316,1 (M+l); !h NMR (400 MHz, DMSO-dg) : 8 10,72 (s, 2H), 8,60 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,24-7,15 (m, 4H) , 4,74 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,39-2,35 (m, 2H).

Exemplo 67 2- (3,3,3-Trifluoro-propil)-4,9-dihidro-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-tiona 65 PE1546134

Utilizando o método do Exemplo 57, usando N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1,4]diazapin-3-il)-4,4,4-tri-fluoro-butiramida (1,58 g, 5,0 mmol) e reagente de Lawesson (3,04 g, 7,5 mmol) para obter o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI) (m/e): 330,0 (M+l); NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 11,01 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,01-6,92 (m, 3H), 6,77-6,74 (m, 1H), 3,00 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,71-2,61 (m, 2H).

Exemplo 68 (2,4-DÍOXO-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1,4]diazapin-3-il)-amida do ácido ciclopentanocarboxílico

Utilizando o método do Exemplo 53, usando 3-amino-lH-1,5-benzodiazepino-2,4-(3 Η, 5H)-diona (7,0 g, 36,6 mmol), cloreto de ciclopentanocarbonilo (5,34 g, 40,3 mmol) e trietilamina (4,07 g, 40,3 mmol), de um dia para o outro à TA dando o composto em epígrafe (9,13 g, rendimento de 87%). NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 10,70 (s, 2H), 8,11 (d, 1H, J = 7,8 66 PE1546134

Hz), 7,24-7,15 (m, 4H) , 4,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,96-2,87 (m, 1H) , 1, 74-1, 45 (m, 8H) .

Exemplo 69 2-Ciclopentil-4,9-dihidro-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-tiona

Utilizando o método do Exemplo 57, combinar (2,4-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1,4]diazapin-3-il)-amida do ácido ciclopentanocarboxilico (1,90 g, 6,6 mmol) e reagente de Lawesson (4,01 g, 9,9 mmol) em 120 mL de 1,2-dicloreto de etano e aquecer a refluxo sob N2. Arrefecer a reacção até à TA, após 4 horas recolher 1,56 g de sólido cor de laranja por filtração com sucção, rendimento de 78%. 1¥í NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,96 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), σ'» •^1 co 1 Oh •^1 Oh (m, 1H), 3, 21-3,10 (m, 1H) , 2,00-1,90 (m,2H), 1,7- 1, 55 (m, 6H) .

Exemplo 70 Éster etílico do ácido ciano-isobutirilamino-acético 67 PE1546134 Ο

HfiyA

HSC

Diluir bicarbonato de sódio aquoso saturado (560 mL) com água desionizada (700 mL) e agitar a solução enquanto se adiciona 2-oxima de cianoglioxilato de etilo (70,0 g, 493 mmol) em porções (nota: observou-se libertação de gás e uma endotérmica suave). Adicionar ditionito de sódio (238 g, 1,37 mol, 2,8 eq.) em porções e agitar à ta. Após 2,5-3 horas, período durante o qual a reacção foi monitorizada por TLC (EtOAc, revelação com 12), saturar a solução com cloreto de sódio (400 g) e extrair o produto com CH2CI2 (1 x 500 mL, 3 x 250 mL), assegurando que era visível NaCl sólido (adicionado mais se necessário) durante as extracções. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre (MgS04), filtrar, e concentrar o filtrado até à secura em vácuo num evaporador rotativo com uma temperatura do banho baixa (30-35°C) para dar 19,6 g (31%) de éster etílico do ácido amino-ciano-acético em bruto que foi utilizado imediatamente na reacção seguinte.

Arrefecer uma solução de éster etílico do ácido amino-ciano-acético (19,0 g,148 mmol) em CH2CI2 (300 mL) a 0-5°C sob N2. Adicionar piridina (12,0 mL, 148 mmol) seguida por anidrido isobutírico (24,6 mL, 148 mmol). Deixar a solução reaccional aquecer até à ta de um dia para o outro até estar completa por TLC (EtOAc) . Lavar a solução com HC1 aquoso 1 N, água, NaHC03 aquoso saturado, depois solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL de cada). Secar a camada orgânica 68 PE1546134 sobre MgSC>4, filtrar e concentrar o filtrado até à secura em vácuo num evaporador rotativo até um sólido. Triturar o sólido com Et20 (500 mL), filtrar e secar (estufa de vácuo a 50°C) para dar 22,0 g (75%) do composto em epígrafe: NMR (300 MHz, DMSO-dg) 6 9,05 (d, 1H, J= 7,32 Hz), 5,67 (d, 1H, J= 7,32 Hz), 4,25-4,13 (m, 2H), 2,46 (dq, 1H, J= 6,95 Hz), 1,21 (t, 3H, J= 6,95 Hz), 1,03 (d, 6H, J= 6,95 Hz). 13c NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 176,51, 164,13, 115,60, 62,33, 44,07, 33,29, 18,93, 18,86, 13,74. IV (CHCI3) 3425, 3028, 2975, 2933, 2905, 2874, 1757, 1687, 1492, 1370, 1284, 1189 cm-1. HRMS (FAB+) M/z calculada para C9H15N2O3 (M+H) 199,1083 determinada 199,1075.

Exemplo 71 Éster etílico do ácido ciano-isobutirilamino-acético

O

CM

r Η—ζ HX H CÚB .3 *

Combinar 2-oxima de cianoglioxilato de etilo (20,0 g, 141 mmol) e 5% Pt/C (2,0 g, carga de 10% em peso) em ácido acético (120 mL) e EtOAc (60 mL) e hidrogenar sob 40 psi de H2 de um dia para o outro até a reacção estar completa por TLC (5:1/heptano:EtOAc, revelação com 12) · Filtrar cuidadosamente o catalisador usado utilizando vácuo parcial através de papel de fibra de vidro e lavar com HOAc/EtOAc sem deixar que o bolo seque. Concentrar o filtrado em vácuo num evaporador rotativo até um óleo, obtendo 25,5 g (96%) de éster etílico do ácido 69 ΡΕ1546134 amino-ciano-acético em bruto como o sal de HOAc. Partilhar uma porção (13,0 g) do sal de HOAc entre EtOAc (70 mL) e água (35 mL) . Agitar a solução bifásica e adicionar gota a gota NaOH aquoso 5 N (16,5 mL) para ajustar o pH a 8,0-8,2. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com mais EtOAc (3 x 25 mL). Combinar a camada orgânica, secar (MgS04), filtrar e concentrar o filtrado até à secura em vácuo num evaporador rotativo a temperatura do banho baixa (30-35°C) para dar 5,68 g (65%) de éster etilico do ácido amino-ciano-acético que foi utilizado imediatamente na reacção seguinte.

Arrefecer uma solução de éster etilico do ácido amino-ciano-acético em bruto (5,68 g, 44,3 mmol) em CH2CI2 (60 mL) a 0-5°C sob N2. Adicionar piridina (3,60 mL, 44,5 mmol), seguida por anidrido isobutirico (7,40 mL, 44,6 mmol). Deixar a solução reaccional aquecer até à ta de um dia para o outro (18 h) até estar completa por TLC (3:Ι/EtOAcrheptano, revelação com 12, co-aplicação necessária para distinguir entre material de partida e impureza) . Lavar a solução com HC1 aquoso 1 N, água, NaHC03 aquoso saturado, depois solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL de cada). Secar a camada orgânica (MgSC>4), filtrar e concentrar o filtrado até à secura em vácuo num evaporador rotativo até um sólido. Triturar o sólido com Et20 (150 mL), filtrar e secar (estufa de vácuo a 50°C) para dar 4,33 g (49%) do composto em epigrafe. 70 ΡΕ1546134

Exemplo 80 Éster etílico do ácido 5-amino-2-isopropil-tiazole-4-carboxílico

EtOX

CH.

Agitar mecanicamente éster etilico do ácido ciano-isobutirilamino-acético (139 g, 701 mmol) como uma suspensão em tolueno (1,4 L) à ta sob N2. Adicionar reagente de Lawesson (170 g, 420 mmol, 0,6 eg.) em porções e aguecer a suspensão espessa a 70°C e agitar durante 12 horas até estar completa por TLC (2:1/heptano:THF). Arrefecer a mistura e concentrar até à secura em vácuo num evaporador rotativo para obter 353 g de óleo amarelo espesso que foi parcialmente purificado por passagem através de uma camada de gel de sílica (1 kg de gel de sílica 60, 1,5 vol. 2:1/THF:heptano morno como diluente, 2:1/heptano:THF como eluente). Combinar os filtrados contendo produto e concentrar até à secura em vácuo num evaporador rotativo para obter 194 g de sólido em bruto. Dissolver o sólido em EtOAc (400 mL) a 50-60°C com agitação, depois deixar arrefecer gradualmente até à ta. Precipitar o produto e arrefecer a 0-5°C com agitação durante 30 minutos, isolar por filtração com sucção, lavar com EtOAc frio (2 x 50 mL), depois secar numa estufa de vácuo a 50°C para dar uma primeira colheita de 76,3 g (51%) do composto em epígrafe. Obter uma segunda colheita de 17,6 g (12%) = a partir do filtrado após 71 ΡΕ1546134 concentração em vácuo e cromatografia em gel de sílica (1 kg de gel de sílica 60,2:1/heptano :THF) . 3h NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,23 (bs, 2H), 4,21 (q, 2H, J= 6,95 Hz), 3,02 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 6,95 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,95 Hz). 13c NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 163, 72, 160, 08, 156,20, 118,08, 58,99, 32,27, 22,35 (2); 14,46. IV (CHCI3) 3483, 3347, 2975, 2933, 2868, 1668, 1582, 1530, 1494, 1464, 1409, 1382 cnr 1. hrms (ES) M/z calculada para C9H14N2O2S 215,0854, determinada 215,0842.

Exemplo 81 Éster etílico do ácido 2-isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazole-4-carboxílico

Combinar uma solução de éster etílico do ácido 5-amino-2-isopropil-tiazole-4-carboxílico (8,71 g, 40,6 mmol) e 2-fluoronitrobenzeno (4,28 mL, 40,6 mmol) em DMSO (105 mL) e agitar à ta sob N2 à medida que se adiciona LiOH (1,95 g, 81,4 mmol, 2,0 eq.) ou monohidrato de LiOH (2 eq) numa porção. A reacção torna-se escura. Aquecer a mistura reaccional a 55°C durante 3 h até estar completa por HPLC (Zorbax SBC18 25 cm, 60:40/ACN: 0,1% de TFA em água, 233 nm, 1,0 mL/min) . Arrefecer à ta de um dia para o outro. Arrefecer a reacção a 0-5°C com 72 ΡΕ1546134

agitação à medida que se adiciona água desionizada (315 mL) a uma velocidade tal que a temperatura seja mantida abaixo de 20°C. Precipitar o produto e a cor da reacção muda de castanho para ferrugem alaranjada. Agitar a suspensão durante 3-4 h à TA, filtrar por vácuo e lavar com um minimo de 3:1/H20:DMSO, secar numa estufa de vácuo a 60°C para dar 12,4 g (91%) do composto em epígrafe como um sólido cor de laranja: NMR (300 MHz, DMSO-dg) 8 11,52 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, j= 8,05 Hz), 7,80 (m, 2H), 7,21 (m, 1H) , 4,36 (q, 2H, J = 7,32 Hz, 6,95 Hz), 3,23 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,34 (m, 9H) ; 13c NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 163,22, 161,85, 149,08, 136,99, 136,37, 136,10, 126,53, 126,48, 121,94, 117,05, 60,45, 32,47, 22,34 (2), 14,24; IV (CHCI3) 2976, 2932, 2867, 1709, 1677, 1611, 1580, 1550, 1512, 1415, 1340 cm-l; HRMS (ES) M/z calculada para C15H17N3O4S 336,1018, determinada 336,1009.

Exemplo 82

Amida do ácido 2-isopropil-5-(2-nitrofenilamino)-tiazole-4-carboxílico

HjNOC CH,

Agitar éster etílico do ácido 2-isopropil-5-(2-nitrofenilamino) -tiazole-4-carboxílico (68,6 g, 204 mmol) à ta sob N2 como uma suspensão em DMF (205 mL) . Adicionar formamida 73 ΡΕ1546134

(32,4 mL, 816 mmol, 4,0 eq.) numa só porção, e aquecer a suspensão vermelha espessa a 100°C; forma-se uma solução vermelha escura/púrpura. Adicionar gota a gota ao longo de 20-30 min, NaOMe a 25% em MeOH (32,6 mL, 143 mmol, 0,7 eq.). Aumentar a temperatura para 120°C e agitar a solução escura a 120°C de um dia para o outro até estar completa ( < 2% éster Me + MP) por HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN: 0,1% de TFA em água, 233 nm, 1,0 mL/min). Após arrefecimento da reacção até à ta, adicionar NH4CI aquoso a 5% (410 mL) a uma velocidade de modo a manter a temperatura abaixo de 35°C sem arrefecimento externo. Precipitar o produto, arrefecer a suspensão a 0-5°C, filtrar por filtração em vácuo e secar numa estufa de vácuo a 60°C para dar 52,7 g (84% de rendimento) do composto em epígrafe em bruto como um sólido púrpura que foi utilizado sem purificação adicional. Um processamento aquoso pode resultar em emulsões difíceis/separações lentas: NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,22 (bs, 1H) , 8,21 (d, 1H, J = 7,69

Hz), 7,78 (m, 2H), 7,59 (bs, 1H), 7,53 (bs, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,23 (dq, 1H, J= 6,95 Hz), 1,35 (d, 6H, J = 6,95 Hz); 13c NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 165,53, 161,44, 144,58, 137,12, 136,31, 135,72, 128,90, 126,58, 121,08, 116,28, 32,32, 22,35 (2); IV (CHC13) 3520, 3400, 3004, 2967, 2925, 2866, 1658, 1611, 1578, 1513, 1427, 1342 cm-1: HRMS (ES) M/z calculada para C13H14N4O3S1 329,0684, determinada 329,0667.

Exemplo 83 2-Isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazole-4-carbonitrilo 74 PE1546134

CN

Combinar amida do ácido 2-isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazole-4-carboxilico (47,5 g, 155 mmol) e 2-dicloroetano (475 mL) e agitar à ta sob N2 como uma solução escura. Verter POCI3 (14,5 mL, 155 mmol) na solução, e aquecer a reacção a refluxo (80-83°C) durante 2-3 h até estar completa por HPLC (Zorbax SB C18 25 cm, 60:40/ACN:0,1% de TFA em água, 233 nm, 1,0 mL/min) . Arrefecer a reacção até à TA, arrefecer mais até 0-5 °C. Ajustar o pH para 8-9 por adição de NaOH aquoso 2 N (2 75 mL) a uma velocidade de modo a manter a temperatura abaixo de 20°C. Separar as camadas, extrair a camada aquosa com CH2CI2 (2 x 100 mL) . Combinar a camada orgânica, lavar com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 100 mL), secar (MgSC>4), filtrar e concentrar o

filtrado em vácuo até um óleo escuro/residuo sólido (40 g) . Purificar o produto em bruto por cromatograf ia em gel de silica (1200 g de gel de silica 60, CH2CI2) para dar 29,4 g (66%) do composto em epígrafe como um sólido vermelho: NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,78 (bs, 1H), 8,15 (dd, 1H, j= 6,95 Hz,

1,46 Hz), 7,67 (dt, 1H, J = 7,32 Hz, 1,46 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 7,32 Hz, 1,10 Hz), 7,15 (dt, 1H, J = 6,95 Hz, 1,10 Hz), 3,26 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,33 (d, 6H, J = 6,95 Hz); 13c NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 171,85, 150,83, 139,10, 136,22, 136,00, 126,05, 121,41, 118,64, 116,09, 113,73, 33,01, 22,07 (2); IV (CHC13) 3311, 3021, 2970, 2928, 2868, 2223, 1613, 1583, 1518, 75 PE1546134 1492, 1448, 1403, 1341 cm 1; HRMS (ES) M/z calculada para C13H12N4O2S 289,0759, determinada 289,0744.

Exemplo 84

Cloridrato de 2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]-azulen-10-ilamina

Combinar 2-isopropil-5-(2-nitro-fenilamino)-tiazole-4-carbonitrilo (35,1 g, 122 mmol) e IPA (525 mL), agitar sob N2 e aquecer a 60°C para dissolver. Adicionar uma solução de SnCl2 (70,0 g, 369 mmol, 3,0 eq.) em HC1 aquoso 5 M (525 mL) gota a gota ao longo de 30 min. Aquecer a mistura reaccional a refluxo (80-85°C) durante 1 h até estar completa por HPLC (Zorbax SBCIS 25 cm, 60:40/ACN: 0,1% de TFA em água, 233 nm, 1,0 mL/min). Arrefecer a reacção a 50°C. Remover a maior parte do solvente em vácuo. Tratar o residuo sólido aquoso (188 g) com IPA (500 mL) e aquecer a 60-70°C durante alguns minutos para formar uma suspensão homogénea. Arrefecer a suspensão até à ta., depois a 0-5°C durante 1-2 h. Isolar o produto por filtração em vácuo e secar numa estufa de vácuo a 60°C para dar 45,9 g (128%) do produto em bruto que estava fortemente contaminado com estanho residual. Suspender o produto em bruto em HC1 aquoso 1 M (2,25 L) e aquecer a refluxo (95°C) durante 76 PE1546134 1 h, período durante o qual se dissolve a maior parte dos sólidos. Arrefecer até à ta, isolar o produto por filtração em vácuo, lavar com HC1 aquoso 1 M, e secar numa estufa de vácuo a 70°C para dar 34,5 q (97%) do composto em epíqrafe como um sólido amarelo/cor de laranja. Análise analítica: Sn (9,0%), H2O (1,2%); J-H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,96 (bs, 1H), 10,15 (bs, 1H), 8,94 (bs, 2H), 7,10-6,95 (m, 2H), 6,93-6,82 (m, 2H), 3,10 (dq, 1H, J = 6,95 Hz), 1,28 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) ; 13c NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 164,42, 159,24, 158,94, 137,01, 128,58, 127,11, 125,09, 122,87, 120,14, 119,23, 32,41, 21,98 (2); IV (KBr) 3301, 3249, 2964, 1653, 1614, 1553, 1509 cm-1; HRMS (ES) M/z calculada para C13H15N4S 259,1017 (M+-C1), determinada 259,1010.

Exemplo 85 Éster dietílico do ácido 2-metoxiimino-malónico 0 0

Combinar cetomalonato de dietilo (50 g, 0,287 mol) em etanol 3A (250 mL) e adicionar N-metilhidroxilamina-HCl (23,9 g, 0,287 mol). Adicionar piridina (22,7 g, 0,287 mol) e aquecer a refluxo (78°C) a solução homogénea incolor com agitação sob azoto durante aproximadamente 2,5 horas antes de arrefecer até à temperatura ambiente. Agitar à temperatura 77 PE1546134 ambiente durante aproximadamente 48 horas monitorizando por análise por HPLC (Zorbax RX C18, 55% de ACN/45% de 0,1% de TFA, 1 mL/min, 233 nm) . Concentrar a mistura reaccional em vácuo até um sólido branco ceroso e húmido e partilhar entre 100 mL de EtOAc e 100 mL de H2O. Extrair a camada aquosa com 3 x porções de 100 mL de EtOAc. Combinar as camadas de EtOAc, lavar com 100 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre MgS04, filtrar e evaporar até um óleo amarelo. Adsorver o produto em bruto em gel de silica 60 (Merck, 230-400 mesh) e eluir com 4 L de uma solução 9:1 de hexanos:EtOAc como eluente. Evaporar 0 eluente em vácuo para dar 56,3 g (96,6% de rendimento) do composto em epígrafe como um óleo homogéneo amarelo pálido; NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,29 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 1,259 (t, 6H, J = 7,32 Hz); 13c NMR (75 MHz, CDCI3) δ 159,9, 158,9, 143,3, 64,2, 62,3, 62,1, 13,7; IV (CHC13) 3029, 2986, 2944, 1744, 1605, 1329, 1301, 1264, 1237, 1103, 1043 cm-1; UV (EtOH) Xmax 231 nm (ε 8582); HRMS (ES) massa exacta calculada para C8H13NO5 203,0794, Determinada 203,0797. Anal. calculada para C8H13NO5: C, 47,29; H, 6,45; N, 6,89. Determinada: C, 46,28; H, 6,36; N, 4,86.

Exemplo 86 I, 5-Dihidro-benzo[b][1,4]diazepino-2,3,4-triona-3-(O-metil-oxima) 78 ΡΕ1546134

Dissolver 21% em peso de NaOEt em solução de EtOH (164 g, 0,507 mol) em etanol 2B-3 (331 mL) e adicionar 1,2-fenilenodiamina (27,4 g, 0,253 mol). Agitar a mistura resultante à temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos periodo durante o qual todo o material sólido material se dissolve produzindo uma solução âmbar escura. Adicionar éster dietilico do ácido 2-metoxiimino-malónico (51,5 g, 0,253 mol) . Aquecer a mistura resultante a 70°C e agitar sob azoto durante aproximadamente 4 horas monitorizando por análise por HPLC (Zorbax RX C18, 55% de ACN/45% de 0,1% de TFA, 1 mL/min, 233 nm) . Deixar a mistura reaccional arrefecer à temperatura ambiente. Baixar o pH da mistura reaccional de 11,6 para 1,2 pela adição de 700 mL de solução aquosa de HC1 1 N. Concentrar a mistura reaccional em vácuo para remover o etanol. Filtrar a suspensão âmbar resultante através de uma frita de vidro. Recolher o sólido e lavar com HC1 aquoso 1 M e secar em vácuo a 50°C para dar 42 g (76% de rendimento) do composto em epigrafe como um sólido amarelo; NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11,1 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 7,22 (s, 4H) , 3,86 (s, 3H) ; !3C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 161,7, 159,4, 148,1, 128,5, 127,8, 125, 8, 125, 7, 122, 8, 122, 7, 63, 1; IV (CHCI3) 3062, 2970, 2902, 1704, 1656, 1606, 1505, 1414, 1058, 1043, 754 cm-1; UV (EtOH) Xmax 278 nm (ε 4623), 276 nm (ε 4618), 216 nm (ε 41495); HRMS (ES+) massa exacta calculada para C10H9N3O3 242,0542, 79 ΡΕ1546134

Determinada 242,0553; Anal. calculada para C10H9N3O3: C, 54,79; H, 4,14; N, 19,17. Determinada: C, 54,60; H, 4,15; N, 18,94.

Exemplo 87 3-Amino-l,5-dihidro-benzo[b] [1,4]diazepino-2, 4-diona

Humedecer 10% Pd/C (37,5 g) com ácido acético glacial (HOAc, 3,75 L). Adicionar 3-(O-metil-oxima) de 1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazepino-2,3,4-triona (150 g, 0,684 mol) e submeter a mistura resultante a hidrogenação catalítica sob 50 psi de H2 à temperatura ambiente durante ~18 horas até estar completa por HPLC. Remover o catalisador por filtração em papel de fibra de vidro/Hyflo e lavar com HOAc (2 L). Concentrar o filtrado em vácuo para obter o produto em bruto como um sólido ceroso âmbar. Tratar o sólido com acetato de etilo (EtOAc, 3 L) e aquecer a 70°C com agitação durante 1 hora. Deixar arrefecer a suspensão à temperatura ambiente, depois arrefecer a 0°C. Isolar o produto por filtração e secar para dar 109,9 g (84%) do composto em epígrafe: ^H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,48 (bs, 2H) , 7,18 (m, 4H), 3,75 (S, 1H) , ~3,5 (bs, 2H); 13c NMR (75 MHz, DMSO-dg) 167, 9, 164,5, 129,2, 80 ΡΕ1546134 125,1, 122,2, 55,8, 55,7; IV (KBr) 3375, 3306, 3282, 3047 2750, 1697, 1670, 1559, 1500, 1433, 1411, 1337, 1307, 1258 1183 cm“l; UV (EtOH) Xmax 217 nm (ε 33772), 285 nm (ε 3210); HRMS (ES+) massa exacta calculada para C9H9N3O2 192,0773, Determinada 192,0768.

Exemplo 88 N-(2, 4-DÍOXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-isobutiramida

Agitar 3-amino-l,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazepino-2,4-diona (10,0 g, 52,3 mmol) como uma suspensão de cor castanha dourada em THF (300 mL) a 0-3°C sob azoto. Adicionar trietilamina (8,00 mL, 57,0 mmol) numa só porção. Adicionar gota a gota cloreto de isobutirilo (6,00 mL, 57,0 mmol) mantendo a temperatura abaixo de 3°C. Agitar a suspensão de cor amarela clara resultante a 0-3°C durante 3,5 horas até a reacção estar completa por HPLC. Adicionar água desionizada (450 mL) durante 15-20 minutos, mantendo a temperatura do reactor abaixo de 10°C. Após agitação a 0-10°C durante 1,5 horas, isolar o produto por filtração, lavar com 2:l/Água:THF frios (0-3°C) (50 mL), depois água (50 mL) . Secar o sólido numa estufa de vácuo 50°C para dar 10,5 g (77%) do composto em 81 ΡΕ1546134 epígrafe: NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 10,7 (s, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,2 (m, 4H), 4,7 (d, 1H), 2,75 (m, 1H) , 1,0 (s, 6H) .

Exemplo 89 2-Isopropil-4,9-dihidro-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-tiona

Combinar N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]-[1,4]-diazepin-3-il)-isobutiramida (10,0 g, 38,3 mmol) e reagente de Lawesson (23,2 g, 57,4 mmol) e agitar como uma suspensão em 1,2-dicloroetano (DCE, 600 mL) sob azoto a 80°C durante 5 horas até a reacção estar completa por HPLC. Deixar a mistura reaccional arrefecer gradualmente até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isolar o produto por filtração, lavar com DCE (4 x 40 mL), depois secar numa estufa de vácuo a 50-60°C de um dia para o outro para dar 7,96 g (76%) do composto em epígrafe (peso e rendimento corrigidos para 7,5% em peso de DCE residual por NMR de protão) : -*-H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,97 (bs, 1H), 8,93 (bs, 1H), 7,06-6,90 (m, 3H), 6,81-6,74 (m, 1H), 3,11-2,97 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); 13c NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 192,3, 163,0, 150,1, 141,6, 135,0, 131,1, 126,0, 124,1, 123,0, 119,2, 32,6, 22,3; IV (KBr) 3198, 3147, 2965, 1600, 1534, 1505, 1480, 1397, 1306, 82 PE1546134 1095, 1049 cm 1; HRMS (ES+) massa exacta calculada para C13H13N3S2 276,0629, Determinada 276,0613.

Exemplo 90 2-(4-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo

Combinar 2-amino-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo (3,75 g, 21,5 mmol), 1,4-difluoro-2-nitro-benzeno (2,33 mL, 21,5 mmol) e hidróxido de litio (1,03 g, 43,0 mmol) em sulfóxido de dimetilo anidro (50 mL) e aquecer a 55°C durante cerca de 5 horas. Arrefecer até à temperatura ambiente, verter num copo cheio de gelo/água desionizada (200 mL) e agitar durante 30 minutos. Isolar o material precipitado por filtração com sucção, lavar o sólido com diclorometano, e secá-lo a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,618 g) . Adicionar água desionizada e acetato de etilo ao filtrado, e depois separar a camada orgânica. Extrair a camada aquosa com acetato de etilo muitas vezes, e depois com diclorometano muitas vezes. Depois lavar os extractos orgânicos com água desionizada (3 x). Combinar as lavagens e reextrair depois com acetato de etilo. Lavar os extractos orgânicos com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secar (sulfato de sódio), filtrar e concentrar os extractos orgânicos a pressão 83 PE1546134 reduzida até um sólido escuro. Após trituração com metanol, isolar o sólido resultante por filtração com sucção, lavar com metanol e secar à temperatura ambiente a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (4, 422 g) . Total, sólido: 5,04 g (74,8%): Espectro de massa (ES+, m/e): 314 (M+l); NMR (^H, 300 MHz, CDCI3), δ (ppm) : 9,96 (s, 1H), 8, 06-7, 98 (m, 1H), 7,85-7,77 (m, 1H), 7, 77-7, 69 (m, 1H) , 7, 68-7, 59 (m, 1H), 7,56-7,47 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H).

Exemplo 91

Cloridrato de 8-fluoro-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a, f ] - azulen-5-ilamina

Combinar 2-(4-fluoro-2-nitro-fenilamino)-benzo[b]- tiofeno-3-carbonitrilo (5,04 g, 16,1 mmol) e cloreto de estanho(II) (9,15 g, 48. 3 mmol) em etanol absoluto e HC1 5 N (60 mL de cada) e aquecer a refluxo a suspensão durante 4 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e recolher o sólido da reacção por filtração com sucção, lavagem com etanol frio e secagem à temperatura ambiente a pressão reduzida para dar um sólido (6,18 g) . Retomar o sólido em metanol e depois água desionizada, e isolar o sólido por filtração com sucção. Secar o sólido de um dia para o outro a 84 PE1546134

pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (5,00 g, 97,3%). Espectro de massa (APCI+, m/e): 284 (M+1-HC1); NMR (J-H, 300 MHz, DMSO-dg), δ (ppm) : 9,19-9,00 (m, 2H), 7, 90-7, 82 (m, 7,36 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 1H), (m, 1H) . Exemplo 92 11,65 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 1H), 7, 72-7, 63 (m, 1H) , 7,46-7,11-6,97 (m, 2H), 6,96-6,88 2-(2-Nitro-4-trifluorometil-fenilamino)-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo

F

Combinar 2-amino-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo (3,48 g, 20.0 mmol), 1-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno (4,31 g, 20.0 mmol) e hidróxido de litio (0,958 g, 40,0 mmol) em sulfóxido de dimetilo anidro (50 mL) e aquecer a 55°C durante 2 horas. Arrefecer até à temperatura ambiente, verter num copo cheio com gelo/água desionizada (50 mL) e agitar durante 30 minutos. Adicionar água desionizada e diclorometano e depois separar a camada orgânica. Extrair a camada aquosa com diclorometano muitas vezes. Depois lavar os extractos orgânicos com água desionizada (3 x) . Combinar as lavagens e reextrair com diclorometano. Lavar os extractos orgânicos com uma solução saturada de cloreto de sódio, e reextrair as 85 ΡΕ1546134 lavagens combinadas com diclorometano. Secar (sulfato de sódio), filtrar e concentrar os extractos orgânicos a pressão reduzida até um residuo. Após trituração do residuo com metanol, isolar o sólido resultante por filtração com sucção, lavar com metanol e secar à temperatura ambiente a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (4,61 g) . Concentrar o filtrado a pressão reduzida e purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de acetato de etilo:diclorometano:hexano (0,25:5:5,0-100% em hexano) para dar o composto em epígrafe (0,53 g) . Total de sólido: 5,14 g (70,8%). NMR (!h, 300 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 10,26 (s, 1H), 8, 63-8,56 (m, 1H), 7, 93-7, 85 (m, 1H), 7, 84-7, 75 (m, 2H), 7,64-7,45 (m, 3H).

Exemplo 93

Cloridrato de 8-trifluorometil-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo-[a,f]azulen-5-ilamina

Combinar 2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenilamino)-benzo- [b]-tiofeno-3-carbonitrilo (5,14 g, 14,1 mmol) e cloreto de estanho(II) (8,05 g, 42,4 mmol) em etanol absoluto e HC1 5 N (60 mL de cada) e aquecer a refluxo a suspensão durante 1,5 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente. 86 PE1546134

Recolher o sólido da reacção por filtração com sucção, lavá-lo com etanol frio e secar a 40°C a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (5, 083 g) . Isolar uma segunda colheita de material do filtrado inicial e secar a 40°C a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0, 482 g) . Total de sólido: 5,20 g (94,6%). Espectro de massa (APCI+, m/e): 334 (M+1-HC1); NMR (1H, 300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm) : 11,71 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,32-9,10 (m, 2H), 7,94-7,85 (m, 1H), 7,74-7,65 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 1H), 7, 49-7, 40 (m, 1H), 7,39-7,27 (m, 2H) , 7,23-7,14 (m, 1H) .

Exemplo 94 3-Bromo-2-nitro-benzo[b]tiofeno

Br

Adicionar gota a gota ácido nítrico fumante (90%, 8,6 mL, 183 mmol) a uma mistura de 3-bromo-benzo[b]tiofeno (39 g, 183 mmol) em TFA (100 mL) e diclorometano (400 mL) a 0°C. A reacção ficou esverdeada, depois forma-se um precipitado amarelo. A esta mistura reaccional adicionar diclorometano (200 mL) e agitar a reacção a 0°C durante 30 min. Depois verter a reacção em gelo-água (2 L). Extrair com diclorometano (3 x 500 mL) e secar a camada orgânica sobre MgSC>4. A evaporação dá um sólido amarelo. Triturar o sólido amarelo resultante com éter dietílico para dar um sólido amarelo. 87 PE1546134 (Total: 34,8 g, 73%). Espectro de massa (m/e): 259 (M+l); !h NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,70 (tt, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,17 (d, 1H) . 13c NMR (75 MHz , DMSO-dg) δ ppm: 112,5, 124,8, 126,9, 127,9, 131,3, 137,0, 137,2, 166,1. Exemplo 95 2-Nitro-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo

Combinar 3-bromo-2-nitro-benzo[b]tiofeno (33,0 g, 127,4 mmol), cianeto de cobre (17,1 g, 191,1 mmol) em DMF (150 mL), aquecer a 120°C durante três horas. Arrefecer a reacção à TA, verter em gelo, depois filtrar. Lavar o bolo de filtração com diclorometano. Separar a camada orgânica e secar sobre MgSC>4, evaporar para obter uma solução em DMF. Adicionar água (400 mL) e o sólido amarelo separa-se por precipitação. Após filtração, obtém-se um sólido acastanhado (23,5 g, 90%). Espectro de massa (m/e) : 205 (M+l); NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ: 7,78 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,29 (d, 1H). 13c NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 105,9, 112,1, 125,0, 125,2, 128,8, 131,2, 135,9, 137,8, 158,0. 88 ΡΕ1546134

Exemplo 96 2-Amino-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo

Combinar num balão de Schlenk de 500 mL 2-nitro-benzo [b] tiofeno-3-carbonitrilo (5,8 g, 28,4 mmol) e Pd/C (3,0 g, 10% p/p, 2,84 mmol) em 1,2-dicloroetano (120 mL), sendo a mistura reaccional carregada com um balão de hidrogénio. Após agitação de um dia para o outro, libertar o hidrogénio, remover o catalisador por filtração, e lavar o catalisador com 1,2-dicloroetano várias vezes. Concentrar até um resíduo, que purificado por cromatografia rápida em gel de sílica, gradiente de (100% de hexano até 100% de hexano:CH2CI2:EtOAc = 50:50:2,5), dá um sólido acastanhado 3,6 g de composto em epígrafe (rendimento de 73%). Espectro de massa: ES (+) (m/e): 175 (M+l) ; !h NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 7,81 (br, 2H) , 7,65-7,62 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 1 H).

Exemplo 97 2-(5-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo

Combinar 2-amino-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo (2,25 g, 12,5 mmol), 2,4-difluoro-nitrobenzeno (1,99 g, 12,5 mmol e hidróxido de lítio (0,58 g, 25 mmol) em 30 mL de DMSO e 89 PE1546134 aquecer a 50°C, após 4 horas, arrefecer a reacção até à TA e verter em gelo, agitar durante 30 min, extrair com CH2CI2, lavar o solvente combinado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre Na2S04. Concentrar até um residuo, tratar com MeOH, recolher o precipitado cor de laranja por filtração com sucção para dar o composto em epígrafe, 2,15 g. Concentrar o filtrado e purificar por cromatografia rápida para dar 0,22 g de sólido cor de laranja. Total 2,35 g, rendimento 61%. Espectro de massa: ES(+) (m/e): 314 ((M+l): 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ: 10,35 (br, 1H) , 8,31- 8, 25 ( m, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H) , ^1 Oh co 1 -7, 65 (m, 1H), 7, 53- -7,37 (m, 3 H), 7,13-7,07 9m, 1H) ; 13C NMR 1 (75 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 165, 5 (d, J = 254,5 Hz), 156 ,2, 139,8 (d, J = 12,5 Hz), 135,9, 134, 8, 132,2, 129,3 (d, J = 11, 7 Hz) 126,3, 125 ,2, 123,0, 120, 4, 113,5, 110,4 (d, J = 24, 0 Hz), 10 7,6 (d , J = 27 ,4 Hz) , 92,9.

Exemplo 98

Cloridrato de 9-fluoro-lH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a, f ] - azulen-5-ilamina

Combinar 2-(5 —fluoro-2-nitro-fenilamino)-benzo[b] -tiofeno-3-carbonitrilo (2,15 g, 6,87 mmol) e cloreto de estanho(II) , dihidrato (4,65 g, 20,6 mmol) num solvente misto 90 PE1546134 de EtOH (25 mL) e HC1 5,0 N (25 mL), aquecer a suspensão a refluxo durante 3 horas, arrefecer até à TA. A filtração com sucção dá o composto em epígrafe 1,73 g (rendimento de 78%) como um sólido amarelo. Espectro de massa: ACPI (m/e): 284 ((M+1-HC1) ; !η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (br, 1H), 10,02 (br, 1H), 9,02 (br, 2H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,12-6,94 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 1H).

Exemplo 99 2-Amino-5-terc-butil-tiofeno-3-carbonitrilo

Adicionar uma solução de 3,3-dimetil-butiraldeído (20 g, 200 mmol) em EtOH (40 mL) gota a gota a uma mistura de enxofre (6,4 g, 200 mmol), malononitrilo (13,2 g, 200 mmol) e trietilamina (14,3 mL, 100 mmol) em EtOH (400 mL) a 0°C. Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos depois de completada a adição, a seguir aquecer a refluxo durante 2 horas. Arrefecer, concentrar até uma pasta. Adicionar éter dietílico (200 mL) e HC1 2 N (200 mL) . Lavar a camada orgânica de novo com HC1 2 N, secar (Na2S04) e concentrar. Purificar o resíduo por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno para dar o composto em 91 PE1546134 epígrafe como cristais castanhos dourados (16,9 g, 47%) : NMR (CDCI3) δ 1,27 (s, 9H), 4,60 (bs, 2H), 6,36 (s, 1H) .

Exemplo 100 2-Amino-5-iso-propil-tiofeno-3-carbonitrilo

Substituir 3,3-dimetil-butiraldeído por isovaleraldeído e utilizar o método do Exemplo 99 para obter o composto em epígrafe como um sólido castanho: NMR (CDCI3) δ 1,24 (d, 6H), 2,93 (septeto, 1H), 6,37 (s, 1H).

Exemplo 101 2-Amino-5-ciclopentil-tiofeno-3-carbonitrilo

Substituir 3,3-dimetil-butiraldeído por 2-ciclopentil-acetaldeído e substituir EtOH por DMF e utilizar o método do Exemplo 99 para obter o composto em epígrafe (16,1 g, 57%) como um sólido amarelo: NMR (CDCI3) δ 1,48-1,58 (m, 2H), 92 PE1546134 1,61-1,69 (m, 2H), 1, 72-1, 78 (m, 2H), 1, 98-2, 07 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 4,58 (bs, 2H), 6,38 (s, 1H).

Exemplo 102 5-terc-Butil-2-(2-nitro-fenilamino)-tiofeno-3-carbonitrilo

Adicionar uma solução de 2-amino-5-terc-butil-tiofeno-3-carbonitrilo (16,9 g, 94 mmol) em THF (50 mL) a uma mistura de Na lavado (a partir de 6,76 g de dispersão a 60% em óleo mineral) em THF (200 mL) num banho de água à temperatura ambiente. Agitar 15 minutos, depois adicionar uma solução de 2-fluoro-nitrobenzeno (13,2 g, 94 mmol) em THF (50 mL) gota a gota. Agitar de um dia para o outro. Verter a mistura reaccional púrpura em HC1 6 N (400 mL). Extrair a mistura com éter dietílico (400 mL) . Lavar a camada etérea com HC1 2 N (400 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (250 mL), secar (Na2S04) e concentrar para dar uma mistura de cristais num resíduo oleoso escuro. Triturar os cristais com hexanos e filtrar para dar o composto em epígrafe como um pó vermelho (21,2 g, 75%) p.f. 85-90°C: ^H NMR (CDCI3) δ 1,39 (s, 9H), 6,81 (s, 1H), 6,97 (t, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 8,25 (d, 1H), 9,66 (bs, 1H). 93 ΡΕ1546134

Pelo método do Exemplo 102, foram preparados os seguintes compostos e isolados como a base livre:

HQH b

R N° R2 Dados 103 í-Pr 2Η NMR (CDCI3) δ 1,35 (d, 6H), 3,13 (septeto, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,54 (t, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 9,65 (s, 1H). 104 c-Pentilo 2Η NMR (CDCI3) δ 1,56-1, 84 (m, 6H), 2,11-2,19 (m, 2H), 3,18 (quinteto, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,21 (d, 1H) , 7,53 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,64 (s, 1H).

Exemplo 105

Cloridrato de 2-terc-butil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f] azulen- 10-ilamina

Adicionar 5-terc-butil-2-(2-nitro-fenilamino)-tiofeno-3 94 ΡΕ1546134 carbonitrilo (21,2 g, 70 mmol) a uma solução de dihidrato de cloreto de estanho(II) (46,1 g, 209 mmol) em HC1 concentrado (200 mL) e etanol (600 mL). Aquecer a mistura a refluxo durante 2 horas. Concentrar a solução até 200 mL e adicionar a água (1 L) . Filtrar e lavar com água depois com hexanos para obter o composto em epígrafe como um pó cor de laranja (19,4 g) : J-H NMR (DMSO-dg) δ 1,27 (s, 9H) , 6,86 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,11 (t, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H), 9,52 (s, 1H) , 10,88 (s, 1H) ; MS (APCI) m/z (intensidade relativa) 272 (100) .

Pelo método do Exemplo 105, foram preparados os seguintes compostos e isolados como a base livre:

N° R2 Dados 106 í-Pr 1H NMR (DMSO- -d6) δ 1, 16 (d, 6H), 2,88 (septeto, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,99 i t, 1H), 7, 07 (t, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,09 S, 1H) , 9,54 (s, 1H), 10,94 (s, 1H) . 95 PE1546134 107 Ciclo- !η NMR (DMSO-dg) δ 1,42-1,70 (m, 6H), 1 ,92- pentilo 2,00 (m, 2H), 2,99 (quinteto, 1H) / 6,81 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,91 (d, 1H) 6,99 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 8,63 (bs, 1H), 9,05 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 10,79 (bs, 1H) .

Exemplo 108 2-(4,5-Di-fluoro-2-nitro-fenilamino)-benzo[b]tiofeno-3- carbonitrilo

F0* CU

Combinar 2-amino-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo (3,93 g, 22,6 mmol), 2,4,5-trifluoro-nitrobenzeno (4,0 g, 22,6 mmol) em 30 mL de THF, adicionar hidreto de sódio (3,54 g, 88,5 mmol)) em porções a 0~5°C, após adição, agitar a reacção de um dia para o outro à TA, verter a reacção em água gelada (200 mL), extrair com diclorometano (3 x 50 mL), lavar a camada orgânica combinada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre Na2SC>4. Concentrar até um resíduo, purificar por cromatografia, gradiente de hexanos a hexano:CH2CI2:EtOAc = 5:5:0,5, para obter um sólido vermelho alaranjado 1,71 g como 0 composto em epígrafe. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (br, 1H), 8,41-8,35 (m, 1H), 7, 96-7, 94 (m, 1H) , 7, 85-7, 79 (m, 1H), 7,64- 96 ΡΕ1546134 7,61 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H).

Exemplo 109

Cloridrato de 8,9-di-fluoro-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo-[a,f]azulen-5-ilamina

Combinar 2-(4,5-difluoro-2-nitro-fenilamino)-benzo[b]-tiofeno-3-carbonitrilo (2,03 g, 6,13 mmol) e cloreto de estanho(II) (3,49 g, 18,4 mmol) num solvente misto de EtOH (20 mL) e HC1 5,0 N (20 mL), aquecer a suspensão a refluxo e um dia para o outro, arrefecer até à TA. O composto em epígrafe 2,05 g é obtido como um sólido amarelo por filtração com sucção. NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,56 (br, 1H), 10,06 (br, 1H), 9,14 (br, 2H), 7,96-7,85 (m, 1H), 7,71-7,64 (m, 1H), 7, 49-7, 42 (m, 1H) , 7, 34-7, 29 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H) .

Exemplo 110 2-(4-Cloro-2-nitro-fenilamino)-tiofeno-3-carbonitrilo 97 PE1546134

Combinar 1,4-dicloro-2-nitro-benzeno (3,87 g, 20,13 mmol), 2-aminotiofeno-3-carbonitrilo (2,50 g, 20,13 mmol) e DMSO (25,0 mL) . Adicionar monohidrato de hidróxido de lítio (1,69 g, 40,27 mmol) de uma só vez e depois agitar a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Verter a mistura em cristais de gelo e agitá-la durante 1,5 horas. Remover o precipitado cor de laranja resultante por filtração em vácuo e depois secá-lo em vácuo para dar 4,85 g (86%) do composto em epígrafe: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 279, 1 (M+l).

Exemplo 111

Cloridrato de 7-cloro-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina

Suspender 2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-tiofeno-3-carbonitrilo (4,85 g, 17,35 mmol) em etanol (40,0 mL). Dissolver dihidrato de cloreto de estanho(II) (11,75 g, 98 PE1546134 52,06 mmol) em HC1 5 N (40,0 mL) e depois adicionar à suspensão. Aquecer a reacção a refluxo durante 48 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e depois arrefecer num frigorifico durante 2 horas. Recolher o precipitado resultante por filtração com vácuo e depois secá-lo em vácuo para dar 3,53 g (71%) do composto em epígrafe: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 250, 0 (M+l).

Exemplo 112 2-(5-Fluoro-2-nitro-fenilamino)-tiofeno-3-carbonitrilo

F

Ο Ό

Combinar 2,4-difluoro-l-nitro-benzeno (5,24 g, 32,94 mmol), 2-aminotiofeno-3-carbonitrilo (4,09 g, 32,94 mmol) e DMSO (30,0 mL) . Adicionar monohidrato de hidróxido de lítio (2,76 g, 65,88 mmol) de uma só vez e depois agitar a mistura a 55° durante 22 horas. Arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e depois vertê-la em cristais de gelo. Extrair com acetato de etilo e depois lavar (solução aquosa saturada de cloreto de sódio), secar (sulfato de sódio) e evaporar o extracto orgânico até um resíduo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando hexanos/diclorometano (35:65) para dar 3,89 g (45%) do composto em epígrafe como um sólido vermelho: 99 ΡΕ1546134 espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 262,0 (M-l). Exemplo 113

Cloridrato de 6-fluoro-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina

MO

Suspender 2-(5-fluoro-2-nitro-fenilamino)-tiofeno-3- carbonitrilo (3,89 g, 14,78 mmol) em etanol (40,0 mL) . Dissolver dihidrato de cloreto de estanho(II) (10,00 g, 44,33 mmol) em HC1 5 N (40,0 mL) e depois adicioná-lo à suspensão. Aquecer a reacção a refluxo durante 2,5 horas e depois arrefecer até à temperatura ambiente. Recolher o precipitado resultante por filtração em vácuo e depois secá-lo em vácuo para dar 3,32 g (83%) do composto em epígrafe: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 234,1 (M+l).

Exemplo 114 2-(2-Nitro-fenilamino)-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo

100 ΡΕ1546134

Combinar 2-amino-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo (3,56 g, 20,5 mmol), 2-fluoro-nitrobenzeno (2,88 g, 20,5 mmol) e hidróxido de litio (0,96 g, 41,0 mmol) ) em 50 mL de DMSO e aquecer a 50 °C, após aquecimento de um dia para o outro arrefecer a reacção até à TA e verter em gelo, agitar durante 30 min, extrair com CH2CI2, lavar o solvente combinado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre Na2SC>4. Concentrar até um resíduo, tratar com MeOH, recolher o precipitado por filtração com sucção. Concentrar o filtrado e purificar por cromatografia rápida para dar 5,0 g, rendimento de 83%. Espectro de massa: ES(+) (m/e): 296,0 ((M+l); !η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,27 (s, 1H) , 8,13 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, J = 8,3 Hz), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7, 64-7,57 (m, 2H), 7, 48-7, 44 (m, 1H) , 7,36-7,32 (m, 2H).

Exemplo 115

Cloridrato de llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a, f]azulen-5-ilamina

Combinar 2-(2-nitro-fenilamino)-benzo[b]tiofeno-3-carbo-nitrilo (5,0 g, 17,0 mmol) e cloreto de estanho(II) (9,65 g, 51,0 mmol) num solvente misto de EtOH (50 mL) e HC1 5,0 N (50 mL), aquecer a suspensão a refluxo durante 3 horas, arrefecer 101 PE1546134 até à TA. A filtração com sucção dá o composto em epígrafe 4,65 g (rendimento de 91%) como um sólido amarelo pelo espectro de massa: ACPI (m/e): 266,0 ((M+1-HC1); Ifí NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 11,7 (br, 1H), 10,00 (br, 1H), 9,10 (br, 2H), 7, 90-7, 85 (m, 1H), 7, 72-7, 65 (m, 1H), 7, 48-7,38 (m, 1H) , 7,35-7,28 (m, 1H), 7,22-6,98 (m, 4H).

Exemplo 116 2-(4,5-Difluoro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo

Adicionar hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (55,0 g x 60% = 33,0 g, 1,38 mol) a THF (950 mL) com agitação a 0-5°C sob azoto. Adicionar uma solução de 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo (95,0 g, 0,687 mol) e 1,2,4-trifluoro-5-nitro-benzeno (121,7 g, 0,687 mol) em THF (1325 mL) gota a gota ao longo de ~1 hora, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Deixar a reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 8-20 horas. Arrefecer a 10-15°C e adicionar HC1 aquoso 1 M (550 mL) gota a gota ao longo de 10-15 minutos para ajustar o pH a 7,0-7,2, mantendo a temperatura do reactor abaixo de 15°C. Remover a maior parte da porção orgânica a pressão reduzida, e depois filtrar e lavar com 102 ΡΕ1546134 água. Secar a 50-60°C para obter o produto em bruto. Purificar por cromatografia rápida, eluindo com l:l/cloreto de metileno:heptano para dar 89,1 g (44%) do composto em epígrafe. NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,77 (bs, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,09 (S, 1H), 7,07 (m, 1H), 2,47 (s, 3H). HRMS (ES) massa exacta M+H calculada para C12H7F2N3O2S 318,0125; determinada 318,0133.

Exemplo 117

Cloridrato de 6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f] -azulen-10-ilamina

Adicionar 2-(4,5-difluoro-2-nitro-fenilamino)-5-metil- tiofeno-3-carbonitrilo (94,0 g, 318 mmol) e dihidrato de cloreto de estanho(II) (225 g, 997 mmol) a etanol (1400 mL) e HC1 aquoso 6 N (1400 mL) com agitação sob azoto. Aquecer a refluxo suave (86-87°C) durante 3 horas, e depois deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Filtrar, lavar com água (3 x 250 mL) e secar a 50-60°C para dar 95,7 g (100%) do composto em epígrafe. 1R NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,41 (bs, 1H), 9,84 (bs, 1H), 9,33 (bs, 1H), 8,93 (bs, 1H), 7,00 (m,

2h), 6,85 (s, 1H), 2,28 (s, 3H) . HRMS (ES) massa exacta M+H calculada para C12H9F2N3S (base livre) 266,0563; determinada 103 ΡΕ1546134 266,0555.

Exemplo 118 2-(4-Cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo

Agitar num balão de 500 mL de fundo redondo com 3 tubuladuras, 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo (124,11 g, 0, 898 mol, 1 equiv. ), 1,4-dicloro-2-nitro-benzeno (174,15 g, 0. 907 mol, 1,01 equiv.) e DMSO (1,6 L, 13 vol)) durante 15 min (solução escura). Adicionar numa só porção LÍOH.H2O (75,37 g, 1, 796 mol, 2 equiv) . Começa a ter lugar uma exotérmica desde 20,4°C a 25,5°C ao longo de 10 minutos. Após 30 minutos a temperatura atinge 28,1°C e à 1 hora 30,4°C. Colocar água da torneira no banho em torno do balão para controlar a exotérmica. Verificar por HPLC às 23 h, que mostra 81,2% de produto desejado. Deixar continuar a agitar à temperatura ambiente para maior conversão da reacção. Verificar por HPLC às 39 h, que mostra 83,5% de um produto. Deixar a agitar durante um total de 40 horas. Arrefecer com um banho de gelo/água até 17°C. Começar 0 ajustamento do pH por adição lenta de HC1 1 N (1020 mL) para atingir pH = 7,1. Manter a exotermia a 15-22°C durante a adição. O processamento inclui: verter a mistura reaccional num balão de 22 L com saida 104 PE1546134 inferior, lavagem com CH2CI2 (5,6 L) e solução de LiCl a 5% (3,6 L), agitação durante cerca de 10 min e deixar que as camadas se separem. A camada inferior pode ser mais escura do que a camada superior. Reextrair a camada aquosa com CH2CI2 (1,5 L). Combinar as camadas orgânicas e lavar com solução de LiCl a 5% (3 x 1,3 L) . Secar a camada orgânica com Na2SC>4 (800 g) deixando agitar durante 1 hora, filtrar e evaporar até à secura. Peso = 376 g. Reextrair as camadas aquosas combinadas com CH2CI2 (0,5 L). Verificar a camada aquosa por HPLC - 2 mL de camada aquosa em 15 mL de eluente para produto na camada aquosa. Lavar a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 500 mL) e finalmente com LiCl a 5% (500 mL). Secar durante o fim de semana com NaS04 (80 g). Filtrar e adicionar a outra camada orgânica. Para a cromatografia, dissolver material em bruto em cloreto de metileno (950 g) e aplicar num leito de gel de silica 60 (2,8 kg pré-humedecidos com heptano) num funil com frita. Algum produto pode solidificar no topo do bolo de silica. Lavar o balão e adicionar ao topo do bolo com CH2CI2 (0,3 L) até todo o precipitado se dissolver e penetrar na coluna. Eluir com heptano (—16 L), depois 25% de CH2CI2 em heptano (~8 L), depois 37,5% de CH2CI2 em heptano (~8 L), seguido por 50% de CH2CI2 em heptano e 100% de CH2CI2. As primeiras fracções podem não conter produto. Identificar fracções mistas contendo produto e eluir separadamente até virtualmente todo o cloreto de metileno ter saido deixando o produto em heptano, arrefecer a 0°C e filtrar. A análise do filtrado mostra 5% de produto por percentagem de área de integração. Combinar fracções só com produto e evaporar até à secura. Adicionar bolo de 105 ΡΕ1546134 fracções mistas. Peso seco combinado = 197,4 g. Área percentual no HPLC = 97,0%. O NMR é consistente com o produto desejado: Rendimento de 74,8%.

Exemplo 119

Cloridrato de 7-cloro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]-azulen-10-ilamina

Agitar num balão de 12 L de fundo redondo com 3 tubuladuras 2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo (204, 9 g, 0, 6976 mol, 1 equiv), EtOH 3 A (2 L) e HC1 6 N (2 L) durante 10 min. Adicionar à suspensão numa só porção, cloreto de estanho(II) (404,1 g, 2,131 mol, 3,06 equiv) e aquecer a refluxo suave a 85°C durante 3 horas. HPLC às 3 horas mostra < 0,4% de material de partida. Deixar a mistura arrefecer e agitar de um dia para o outro. Durante o processamento há a possibilidade de precipitarem sais de estanho com o produto ao não arrefecer como no ensaio laboratorial. O processamento inclui: filtração da mistura reaccional, lavagem com 1:1 EtOH 3 A/HC1 6 N (2 x 500 mL) à temperatura ambiente, lavagem com água desionizada (2 x 50 mL), secagem em estufa de vácuo a 60°C durante 2 dias. Peso = 231,5 g, e análise. Eliminar alguma quantidade muito pequena 106 PE1546134 de precipitado que aparece no filtrado. A eliminação de estanho em HC1 1 N quente envolve colocar 231,5 g do produto amarelo em bruto no balão de 22 L, adição de HC1 1 N (11,6 L), aquecimento a 95°C e manutenção a essa temperatura durante 1 hora, desligar o aquecimento e deixar arrefecer com a manta de aquecimento no lugar de um dia para o outro. Na manhã seguinte a temperatura é de 29°C. Remover a manta e substituir por um banho de água e arrefecer a 22°C e filtrar. Lavar o balão e adicionar ao bolo com HC1 1 N (4 L) seguido por água desionizada (4 L) . Fazer passar ar através do bolo durante 10 minutos, colocar numa estufa de vácuo a 60°C durante 40 horas (Nota: Só se perdeu 1 grama de peso durante as 16 horas finais de tempo de secagem) . O peso seco de composto em epígrafe é 200, 4 g (95,7%). Efectuar a análise de estanho. O NMR é consistente com o produto. O HPLC mostrou 98,5%.

Exemplo 120 7-Cloro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f] azuleno-10-tiona H ,$

Agitar num balão de 22 L de fundo redondo com 3 tubuladuras cloridrato de 7-cloro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f] azulen-10-ilamina (199 g, 0, 6629 mol, 1 equiv.), água desionizada (6 L), e EtOH 3 A (2 L) durante 15 min. 107 ΡΕ1546134

Adicionar a suspensão numa só porção, carbonato de potássio em pó (690, 6 g, 4, 997 mol, 7,54 equiv.), agitar durante 10 min, depois aquecer a refluxo suave a 84-85°C. Após 3 dias, o HPLC mostra 10,7% de material de partida. Manter a reacção a refluxo durante mais um dia. Após 4 dias, o HPLC mostra 10,1% de material de partida remanescente. Uma vez que a reacção já não está a evoluir, deixar arrefecer a mistura a 20-25°C e filtrar e lavar com 3:1 EtOH 3 A/água desionizada (1,2 L) seguido por água desionizada (1,2 L). Secar o sólido em estufa de vácuo durante 48 horas a 50°C. Após 24 horas o sólido ainda está a perder peso. Peso seco = 157,6 g. HPLC 85,2% da amida desejada, 9,8% de material de partida amidina. O NMR mostra produto e outras ressonâncias, o rendimento de composto em epigrafe é 157,6 g (89,8%). No filtrado aparece uma muito pequena quantidade de precipitado. A filtração, lavagem com água desionizada e secagem dá o composto em epígrafe com peso seco = 1,45 g. O HPLC das águas mães mostra que ficou 10,9% de produto desejado.

Exemplo 120a 7-Cloro-2-metil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]-azuleno

Agitar 7-cloro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo- 108 ΡΕ1546134 [f] -azuleno-10-tiona (59,1 g, 0,210 mol) e DMF (236,4 mL) sob azoto durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionar carbonato de potássio em pó (61,1 g, 0,442 mol); agitar 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionar iodometano (26,2 mL, 0,421 mol) e agitar 2,5 horas à temperatura ambiente. Adicionar MTBE (591 mL) e agitar 15 minutos à temperatura ambiente. Filtrar e lavar os sólidos com MTBE (59,1 mL). Lavar o filtrado orgânico com água (3 x 591 mL), depois secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar a pressão reduzida para dar 60,0 g (96,7%) de produto em bruto. NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 6,47 (d, 1H) , 6,57 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 8,09 (bs, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) δ 13,24, 14,70, 120,58, 120,62, 121,67, 125,64, 127,51, 127,52, 127,77, 141,65, 142,16, 153,99, 165,48.

Exemplo 121 2-Isopropil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-l,4, 9-triaza-benzo[f]-azuleno

Equipar um balão Euro de 750 mL com 3 tubuladuras com barra de agitação magnética, septo com passagem para termómetro, ampola de adição, entrada de azoto e um banho de 109 ΡΕ1546134 arrefecimento, introduzir no balão o composto 2-isopropil-4,9-dihidro-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-tiona (49,8 g, ~0,181 mol, contendo 9,7% (% em peso) de 1,2-dicloroetano, não sendo tomado em conta este facto nos cálculos do número de equivalentes dos outros reagentes utilizados na reacção) e DMF (249 mL, 5 volumes com base no material de partida) . Deixar a mistura resultante agitar à temperatura ambiente durante 5 minutos para dissolver todos os sólidos. Adicionar K2CO3 em pó (325 mesh, 138,2 g, -0,381 mol, -2,1 eqs.) ao reactor e agitar continuamente durante 5 minutos. Colocar iodeto de metilo (22,5 mL, -0,362 mol, -2,0 eqs.) na ampola de adição e adicionar gota a gota à mistura acima referida ao longo de 20 minutos. Manter a temperatura do reactor abaixo de 28,0°C através da adição de água fria da torneira ao banho de arrefecimento. Deixar a mistura resultante agitar à temperatura ambiente durante mais uma hora. Remover uma amostra da mistura reaccional e analisar por TLC (60/40 v/v de hexanos/acetona, UV) . Verifica-se que a mistura reaccional não contém material de partida. Adicionar MTBE (500 mL, 10 vols) à mistura reaccional e agitar continuamente durante 20 minutos. Subsequentemente, filtrar a mistura e lavar os sólidos com MTBE (250 mL, 5 vols). Transferir o filtrado para uma ampola de separação e diluir com água desionizada (500 mL, 10 vols) . Após agitação, separar as camadas e reextrair a camada aquosa com MTBE (250 mL, 5 vols). Combinar as porções orgânicas e lavar com água desionizada (3 x 500 mL), secar sobre Na2S04, filtrar e concentrar em vácuo. Deixar o óleo cor de laranja espesso resultante evacuado sob vácuo de um dia para o outro à temperatura ambiente. A cristalização do material dá 45,17 110 ΡΕ1546134

gramas de sólido amarelo alaranjado. O material em bruto foi analisado por HPLC utilizando o seguinte sistema: Coluna = Zorbax C-8, Caudal = 1 mL/min, A = ACN, B = 0,1% de TFA aquoso, Gradiente = 95% de A/5% de B a 5% de A/95% de B ao longo de 10 minutos. Manter a 5/95 de A/B durante 3 minutos e voltar a 95/5 de A/B ao longo de 2 minutos. Temperatura da coluna = 30°C, Comprimento de onda = 250 nm. Utilizando o sistema de HPLC acima referido, analisou-se o material em bruto e verificou-se que estava 97,1% puro: NMR (500 MHz, DMSO-dg) : δ 1,19 (d, 6H), 2,32 (s, 3 H), 2,99-3,02 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,82-6,90 (m, 2H), 8,10 (bs, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg): δ 13,29, 22,88, 32,92, 119,85, 124,88, 127,19, 129,92, 132,94, 140,40, 142,17, 151,59, 164, 42, 164, 63. MS (80:20 MeOH:H2O/NH4OAC 6,5 mM) . Calculada: 289,07. Determinada: ES+ 290,0. ES_ 288,0.

Exemplo 122 2-(4,5-Difluoro-2-nitro-fenilamino)-tiofeno-3-carbonitrilo

Combinar 2,4,5-trifluoro-nitrobenzeno (5,00 g, 24,24 mmol), 2-aminotiofeno-3-carbonitrilo (3,51 g, 28,24 mmol) e THF anidro (30,0 mL) . Arrefecer a mistura a -10° e depois 111 PE1546134 lentamente adicionar NaH (2,26 g, 56,47 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) enquanto se mantém a temperatura inferior a 10°. Aquecer a mistura até à temperatura ambiente depois de completada a adição de NaH. Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e depois verter em cristais de gelo. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo e depois lavar (solução aquosa saturada de cloreto de sódio), secar (sulfato de sódio) e reduzir o extracto orgânico a resíduo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando hexanos/diclorometano (35:65) para dar 4,06 g (51%) do composto em epígrafe como um sólido vermelho: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 280,0 (M-l).

Exemplo 123

Cloridrato de 6, 7-difluoro-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f] azulen-10-ilamina

F

Suspender 2-(4,5-difluoro-2-nitro-fenilamino)-tiofeno-3-carbonitrilo (4,02 g, 14,30 mmol) em etanol (40,0 mL). Dissolver cloreto de estanho(II) (8,14 g, 42,91 mmol) em HC1 5 N (40,0 mL) e depois adicionar à suspensão. Aquecer a reacção a refluxo durante 5,5 horas e depois arrefecer até à temperatura ambiente. Arrefecer a mistura durante 16 horas num 112 PE1546134 frigorífico. Recolher o precipitado resultante por filtração em vácuo e depois secar colocando em vácuo para dar 3,53 g (86%) do composto em epígrafe como um sólido amarelo: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 252,1 (M+l).

Exemplo 153 (S)-4-Benzil-l-metil-2-(2-metilsulfanil-etil)-piperazina

Combinar (S)-l-benzil-3-(2-metilsulfanil-etil)-piperazina (0,900 g, 3,59 mmol) e solução de formaldeído a 37% (0,4 mL, 5,39 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) . Agitar durante 10 minutos e adicionar triacetoxi borohidreto de sódio (3,05 g, 14,4 mmol). Agitar durante mais 90 minutos e depois verter a solução em solução de hidróxido de sódio 1 N. Extrair com cloreto de metileno para dar 0,947 g do produto em bruto. A cromatografia em gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno:amoníaco 2 N/metanol (100:2), dá 0,906 g do composto em epígrafe como um óleo incolor; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 265 (M+l). 113 ΡΕ1546134

Exemplo 154 (5)-l-Metil-2-(2-metilsulfanil-etil)-piperazina

A uma solução fria de (S)-4-benzil-l-metil-2-(2-metilsulfanil-etil)-piperazina (0,450 g, 1,7 mmol) em 1,2-dicloroetano (5,0 mL) adiciona-se gota a gota cloroformato de 1-cloroetilo (0,24 mL, 2,2 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, o 1,2-dicloroetano é evaporado e adiciona-se 40 mL de metanol ao resíduo. Esta solução é aquecida a refluxo durante 2 horas. A evaporação do metanol dá o produto em bruto. A cromatografia em gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno:amoníaco 2 N/metanol (90:10), dá 0,175 g do composto em epígrafe como um óleo amarelo claro; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 175 (M+l).

Exemplo 155 (S)-1,4-Dibenzil-2-vinilpiperazina

Exemplo 156 (R)-1,4-Dibenzil-2-vinilpiperazina 114 PE1546134

Adicionar tetrahidrofurano anidro (4,5 L) a um balão de 10 L com flange equipado com um agitador de pás accionado a ar, termómetro e tubos de entrada e saida de azoto. Purgar com azoto gasoso seco (o tubo de entrada tinha uma extremidade sinterizada para máxima dispersão de gás) o corpo do líquido durante 1 h, adicionar aduto de tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(O) e clorofórmio (36,0 g, 34,8 mmol). Adicionar fosfito de isopropilo (67,8 mL, 0,275 mol) numa porção à mistura ainda sob azoto e agitar. Após 5 minutos, a cor torna-se mais clara passando de púrpura a âmbar. Adicionar dibenziletilenodiamina (322,0 g, 1,34 mol) de uma vez, seguida pela adição gota a gota de cis-1,4-diacetoxi-2-buteno (214 mL, 1,34 mol) ao longo de 15 minutos, e agitar sob azoto durante 18 horas. Remover o solvente em vácuo a 40°C e dissolver o óleo residual em éter dietílico (2,5 L) e extrair com hidróxido de sódio aquoso 1 N (2 x 2 L) . Lavar os extractos aquosos combinados com éter dietílico (2 x) e basificar a pH 14 utilizando hidróxido de sódio aquoso 5 N e extrair com éter dietílico (3 x) . Secar os extractos etéreos combinados sobre sulfato de magnésio, filtrar e evaporar até à secura em vácuo a 40°C. A purificação por cromatografia em sílica (1,17 kg) utilizando 1% metanol/éter (também se pode utilizar diclorometano) dá um óleo amarelo pálido (377,35 g, 96%). NMR e o espectro de massa são consistentes com o produto.

Dissolver a mistura de isómeros em acetato de etilo (3670 mL) e adicionar em porções a uma solução quente de ácido (S) - (+) -mandélico (385 g, 2 eq.) em acetato de etilo (3850 mL), começando a 72°C. Arrefecer a mistura a 0°C e semear com 115 ΡΕ1546134 cristais (obtidos de uma resolução anterior). Colocar a mistura no congelador (-20°C) de um dia para o outro. Raspar o sólido cristalino das paredes do frasco e deixar que a mistura aqueça a 0°C. Isolar o sólido e secar. Secar mais o material em vácuo à temperatura ambiente. Rendimento = 252,6 g, sólido cristalino branco do sal do ácido S-mandélico da (R)-l,4-dibenzil-2-vinilpiperazina.

Evaporar o filtrado até à secura em vácuo a 40°C para dar um óleo âmbar. Dissolver o filtrado em diclorometano (2 L) e lavar a solução com hidróxido de sódio aquoso 1 N (2 L + 1 L), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 L) e secar sobre sulfato de magnésio. Filtrar e evaporar até à secura em vácuo a 45°C para dar a base livre recuperada. Secar mais por vácuo. Extrair as águas mães aquosas com diclorometano para recuperar mais qualquer base livre remanescente (207, 6 g) . A HPLC quiral mostrou que o material consiste numa proporção de isómeros de 85:15 a favor do isómero pretendido.

Adicionar ácido (R)-(-)-mandélico (216 g, 1,42 mol) e acetato de etilo (2,5 L) a um balão de 10 litros com flange equipado com um agitador de pás accionado a ar, termómetro e condensador de água e aquecer a suspensão a 60°C. Adicionar uma solução de base livre (207,6 g, 0,71 mol) em acetato de etilo (500 mL) e deixar arrefecer até à temperatura ambiente e colocar no congelador de um dia para o outro (a 35°C começa a precipitar sólido). Isolar o sólido cristalino por filtração e secar por sucção. Secar mais em vácuo à temperatura ambiente (290,34 g) . 116 ΡΕ1546134

Recristalizar de acetato de etilo quente (2,3 L) a 70°C. Deixar arrefecer esta solução até à temperatura ambiente de um dia para o outro após nucleação. A filtração e secagem em vácuo à temperatura ambiente dá o sal do ácido (R)-mandélico da (S)-1,4-dibenzil-2-vinilpiperazina a partir do qual pode ser preparada a base livre (225,44 g) . A HPLC quiral mostrou: 98,74% + 1,26%: !h NMR, (DMSO-dg): δ 7,20-7,35 (m, 10H); 5,75-5,90 (m, 1H); 5,15-5,30 (q, 2H); 3,85-3,95 (d, 1H); 3,40-3,45 (s, 2H); 3,00-3,10 (d, 1H); 2,80-2,90 (t, 1H); 2,55-2,60 (d, 3H); 1,95-2,10 (m, 3H) .

Exemplo 157 (5)-1 4-Dibenzil-2-vinil-piperazina

Combinar sal do ácido mandélico de (S)-1,4-dibenzil-2-vinil-piperazina (200,0 g, 0,450 mol), água (1 L), e hidróxido de sódio 5 N (112,5 mL, 0,562 mol) e agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionar MTBE (1L) e agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Separar as camadas e lavar os extractos orgânicos com água (2 x 1 L) . Secar os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtrar e 117 ΡΕ1546134 concentrar em vácuo para dar 131,2 g do composto em epígrafe como um óleo (99,7%). 1ll NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 2,00 (bt, 1H), 2,07 (d, 2H), 2,56 (m, 1H) , 2,58 (d, 2H), 2,84 (t, 1H), 3,02 (d, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,91 (d, 1H), 5,15 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H), 5,81 (m, 1H), 7,27 (m, 10H) . MS (ES+) M+H calculada para C20H24N2 292,43; determinada 293,10.

Exemplo 158 (5)-2-(1,4-Dibenzil-piperazin-2-il)-etanol

Combinar (S)-1,4-dibenzil-2-vinil-piperazina (131,0 g, 0, 448 mol) e THF (500 mL) à temperatura ambiente. Adicionar uma solução 0,5 M em THF de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) (985,5 mL, 0,493 mol) ao longo de 20 minutos, mantendo a temperatura do reactor abaixo de 25°C. Agitar a mistura resultante à temperatura ambiente durante 16-18 horas. Arrefecer a solução a 0-5°C e desactivar com NaOH 3 N (164,3 mL, 0,493 mol) ao longo de 5-10 minutos. Agitar a 0-5°C durante 10-15 minutos e remover o banho de arrefecimento. Adicionar uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (160,2 mL, 1,57 mol) ao longo de 1 hora, mantendo uma temperatura do reactor de 30-35°C. Agitar a mistura resultante durante 1 hora e diluir com água (1,31 L) e mtbe (1,31 L) . 118 PE1546134

Separar as camadas e reextrair a camada aquosa com MTBE (655 mL). Combinar os extractos orgânicos e lavar com água (2 x 655 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 655 mL). Secar a solução de MTBE sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar em vácuo para dar 69,1 g de óleo em bruto (teórico = 139,1 g) . Tratar o material em bruto com HC1 5 N (358 mL, 1,79 moles) e agitar durante 5 minutos. Adicionar água (250 mL) e agitar durante 15-20 minutos. Adicionar heptano (1,31 L) e agitar durante 5 minutos. Separar as camadas e reextrair a camada aquosa com MTBE (655 mL). Eliminar estes extractos orgânicos e adicionar NaOH 5 N (403 mL, 2,02 moles) à porção aquosa. Agitar durante 5 minutos e depois diluir com MTBE (1,31 L) e separar as camadas. Reextrair a camada aquosa com MTBE (655 mL). Combinar os extractos de MTBE e lavar com água (655 mL), depois secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar em vácuo para dar 137,8 g (99,0%) do composto em epigrafe. NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 1,87 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,33 (m, 2H) , 2,43 (m, 1H) , 2,50 (d, 1H), 2,66 (d, 1H), 2, 83 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3, 74 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,80 (bs, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,32 (m, 8H) .

Exemplo 159 (S)-14-Dibenzil-2-(2-metoxi-etil)-piperazina 119 ΡΕ1546134

Combinar hidreto de sódio (52,9 g, 1,32 moles) e thf (500 mL) e arrefecer a suspensão resultante a 0-5°C. Dissolver (S)-2-(1,4-dibenzil-piperazin-2-il)-etanol (137,0 g, 0,441 mol) em THF (500 mL) e adicionar à mistura de hidreto de sódio/THF ao longo de 30 minutos, mantendo uma temperatura do reactor de 0-10°C. Agitar a mistura a 0-10°C durante 15-20 minutos, depois adicionar sulfato de dimetilo (55,6 g, 0,441 mol) ao longo de 1 hora, mantendo uma temperatura do reactor de 0-10°C. Remover o banho de arrefecimento e deixar a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. Agitar durante mais uma hora à temperatura ambiente, tornar a arrefecer a 0-10°C, depois desactivar com cloreto de amónio 1 N (863 mL). Extrair a mistura com acetato de etilo (2 x 700 mL) . Combinar os extractos de acetato de etilo e lavar com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 2 L), secar sobre sulfato de magnésio e concentrar em vácuo para dar 162,1 g de óleo. Dissolver o óleo em heptano (900 mL) e adicionar água (450 mL). Enquanto se agita, adicionar HC1 3 N até um pH de 1-2. Separar as camadas e tratar a camada aquosa com soda cáustica a 50% até um pH de 13-14. Extrair esta solução aquosa com cloreto de metileno (2 x 1L), combinar os extractos 120 PE1546134 orgânicos e secar sobre sulfato de magnésio. Concentrar em vácuo para dar 136,3 g (93,3%) do composto em epígrafe. NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 1,80 (m, 2H), 2,20 (bm, 2H, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,60 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,35 (bm, 2H, 1H), 2, 40 (d, 1H), 2, 52 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), MS (ES+) calculada para C21H28N2 324,47; determinada 325,2.

Exemplo 160 (S)-2-(2-Metoxi-etil)-piperazina

MeO.

Dissolver (S)-1,4-dibenzil-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (2,0 g, 6,2 mmol) em etanol (15 mL) num reactor de hidrogenação apropriado. Adicionar hidróxido de paládio (catalisador de Pearlman, 400 mg), purgar o recipiente com azoto, depois pressurizar a 60 psi. Aquecer a 50°C e agitar vigorosamente durante 18-24 horas. Deixar a mistura arrefecer até à temperatura ambiente. Separar o catalisador por filtração e lavar com etanol (5 mL) . Concentrar em vácuo utilizando um banho a 35°C para dar o composto em epígrafe (0,81 g, 91,1%). !η NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 1,41 (m, 2H), 2,12 (t, 1H), 2,43 (td, 1H), 2,53 (m, 2H, 1H) , 2,63 (d, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,34 (m, 2H). 121 PE1546134

Exemplo 161

Ester metílico do ácido (S) -(4-benzil-3,6-dioxopiperazin-2-il)acético

Dissolver éster β-metílico do ácido N-tBoc-I/-aspártico comercial (40 g, 0,16 mol) em diclorometano (800 mL) ; arrefecer a 0°C e adicionar éster metílico de N-benzilglicina (28 g, 0,15 mol adicionado como uma solução em 100 mL de diclorometano), seguido sequencialmente por N,N-diisopropil-etilamina (28 mL, 0,16 mol), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC, 31 g, 0,16 mol) e 1-hidroxibenzotriazole (22 g, 0,16 mol). Agitar à temperatura ambiente durante o fim de semana e concentrar em vácuo até um óleo cor de laranja. Partilhar o óleo entre ácido clorídrico 2 N e acetato de etilo; separar a camada aquosa e extrair com uma segunda porção de acetato de etilo. Combinar os extractos orgânicos, concentrar em vácuo e lavar com carbonato de potássio aquoso a 10%. Secar a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar em vácuo para dar 64 g (95%) do dipéptido desejado como um resíduo oleoso. 122 PE1546134

Dissolver o dipéptido em bruto em 150 mL de ácido trifluoroacético, agitar à temperatura ambiente durante 1 h; depois remover o solvente em vácuo. Retomar o resíduo resultante em 800 mL de solução comercial de amoníaco 2 N em metanol, e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Aquecer a mistura a 70°C durante várias horas; depois arrefecer até à temperatura ambiente e remover o solvente em vácuo. Redissolver o resíduo em diclorometano, separar o precipitado resultante por filtração e concentrar o filtrado em vácuo. Aplicar o resíduo numa coluna de gel de sílica. Eluir com uma mistura de amoníaco 2 N em metanol a 2% em diclorometano para obter 31,9 g (72%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo: espectro de massa (APCI) : m/e 277,1 (M+l).

Exemplo 162 (S)-(-l-2-4-Benzilpiperazin-2-il)etanol

ácido (S)-(4-0,12 mol) em A uma solução a 0°C de éster metílico do benzil-3,6-dioxopiperazin-2-il)acético (31,9 g, tetrahidrofurano (1 L), adicionar hidreto de alumínio e lítio 123 ΡΕ1546134 por canulação lenta (350 mL de uma solução comercial 1,0 M em tetrahidrofurano). Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, desactivar por adição cuidadosa sucessiva de 13,3 mL de água, 13,3 mL de hidróxido de sódio aquoso a 15% e 39,9 mL de água, sempre com agitação vigorosa para assegurar a formação de um precipitado fino. Filtrar através de um funil com frita, lavando bem os sólidos com tetrahidrofurano e diclorometano. Concentrar em vácuo para dar 26,5 g de um residuo oleoso, aplicar directamente numa coluna de gel de silica. Eluir com uma mistura de amoníaco 7 N em metanol a 5% em diclorometano, para obter o produto desejado como um óleo cor de laranja que solidifica em vácuo. Retomar o sólido em acetonitrilo e sonicar durante alguns minutos. Filtrar o precipitado resultante para obter 7,5 g (25%) do composto em epígrafe como um sólido cristalino esbranquiçado, p.f. 78,9-80,4°C. Concentrar as águas mães para obter 6,8 g (23%) de material ligeiramente menos puro como um sólido amorfo: espectro de massa (ES): m/e 221,3 (M+l); Rotação específica: -7, 84.

Exemplo 163

Ester terc-butílico do ácido (5j-4-benzil-2-(2-hidroxietil)-piperazino-l-carboxílico 124 ΡΕ1546134

A uma solução de (S)-(-)-2-(4-benzilpiperazin-2-il)-etanol (14,9 g, 67,6 mmol) em diclorometano (200 mL) adicionar dicarbonato de di-terc-butilo (15,5 g, 71 mmol) como uma solução em diclorometano (30 mL) . Agitar à temperatura ambiente durante 4 h, partilhar entre bicarbonato aquoso saturado e diclorometano e extrair a camada aquosa com mais diclorometano. Combinar os extractos orgânicos, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar em vácuo até um resíduo. Aplicar o resíduo numa coluna de gel de sílica, eluindo com 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano, para obter composto em epígrafe como um óleo amarelo: espectro de massa (APCI): m/e 321,2 (M+l).

Exemplo 164 (R)-2-Piperazin-2-il-etanol

N 125 PE1546134

Utilizando uma sequência semelhante à descrita nos Exemplos 161 e 162, combinar éster β-benzílico do ácido N-tBoc-D-aspártico com éster metilico de glicina para obter o composto em epígrafe como um óleo amarelo: espectro de massa (APCI): m/e 131,1 (M+l).

Exemplo 165 (S)-2-(1,4-Dibenzilpiperazin-2-il)etanol

Dissolver (S)-1,4-dibenzil-2-vinilpiperazina (16,2 g, 55,5 mmol) em tetrahidrofurano (370 mL), adicionar 9-BBN (0,56 L de uma solução 0,5 M em tetrahidrofurano) através de uma ampola de adição, agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Arrefecer a 0°C e tratar com peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (195 mL), seguido por hidróxido de sódio aquoso 3 N (195 mL) . Deixar atingir a temperatura ambiente e agitar durante 24 h. Verter numa ampola de separação, separar a camada orgânica e remover o solvente em vácuo. Retomar o resíduo em diclorometano, adicionar água e recombinar com a camada aquosa anterior. Verter numa ampola de separação, 126 PE1546134 separar a camada orgânica e extrair a camada aquosa com várias porções de diclorometano. Combinar todas as camadas orgânicas, remover o solvente em vácuo. Retomar o resíduo em 1 L de metanol e adicionar 185 g de resina SCX. Filtrar a suspensão através de um funil de Buchner, lavando bem com metanol. Para eluir o produto, lavar muito bem o bolo com amoníaco 7 N em metanol a 50% em diclorometano. Concentrar o filtrado em vácuo para obter o composto em epígrafe (16,6 g, 96%) como um óleo espesso acastanhado: espectro de massa (APCI): m/z = 311,2 (M+l).

Exemplo 166 (5)-(1, 4-Dibenzil-piperazin-2-il)-acetaldeído

Combinar uma solução de cloreto de oxalilo (0,1,83 mL, 21,0 mmol) em diclorometano (20 mL) com uma solução de sulfóxido de dimetilo (2,34 mL, 33,0 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78°C e agitar durante 15 minutos. Adicionar uma solução de (S)-2-(l,4-dibenzilpiperazin-2-il)etanol (0,60 g, 1,82 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78°C através de uma 127 PE1546134 cânula. Agitar a -78°C durante uma hora, adicionar trietilamina (10,5 mL, 75,0 mmol) e aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir a mistura com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida. Purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares a começar com diclorometano indo até 6% de amoniaco 2 N em metanol em diclorometano para obter o composto em epígrafe (3,66 g, 11,9 mmol, 79%) como um óleo castanho: espectro de massa (APCI): m/z = 309,4 (M+l).

Exemplo 167 {S)-2-Piperazin-2-il-etanol

H

Dissolver (S) -2-(1,4-dibenzilpiperazin-2-il)etanol (11,7 g, 0,038 mol) em 380 mL de etanol, adicionar paládio a 10% sobre carvão (3,7 g de reagente húmido, 50% em peso) como uma suspensão em poucos mL de etanol. Adicionar excesso de formato de amónio (16,8 g, 0,27 mol) de uma só vez. Aquecer a refluxo durante 5 h, arrefecer até à temperatura ambiente e filtrar através de uma camada de celite, lavando bem com etanol. Concentrar o filtrado em vácuo para dar o composto em epígrafe 128 ΡΕ1546134 (5 g, quantitativo) como um resíduo turvo. Utilizar directamente no passo seguinte sem purificação adicional: espectro de massa (APCI): m/z = 131,1 (M+l).

Exemplo 168 Éster di-terc-butílico do ácido (S)-2-(2-hidroxietil)-piperazino-1,4-dicarboxílico

Dissolver (S)-2-piperazin-2-il-etanol (4 g, 30,7 mmol) em 150 mL de diclorometano, adicionar alguns mL de etanol para dissolver o material. Adicionar dicarbonato de di-terc-butilo (28 g, 0,13 mol) em duas porções, no início e novamente após agitação à temperatura ambiente durante 4 h. Verter a mistura em bicarbonato de sódio aquoso saturado, extrair com diclorometano. Combinar os extractos orgânicos, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar o filtrado em vácuo até um resíduo. A purificação por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente por patamares de 2% de amoníaco 2N em metanol em diclorometano, 4% e 6% para obter o composto em epígrafe como um óleo amarelo que solidifica em repouso: espectro de massa (FAB): m/z = 331,20. 129 PE1546134

Exemplo 169 Éster di-terc-butílico do ácido (S)-2-(2-oxoetil)piperazino-1,4-dicarboxílico

O

Combinar uma solução de cloreto de oxalilo (0,238 mL, 2,72 mmol) em diclorometano (25 mL) com sulfóxido de dimetilo (0,322 mL, 4,54 mmol) a -78°C e agitar. Após 15 minutos, adicionar uma solução de éster di-terc-butílico do ácido (S)-2-(2-hidroxietil)piperazino-l,4-dicarboxílico (0,60 g, 1,82 mmol) em diclorometano a -78°C através de uma cânula e agitar a -78°C. Após uma hora, adicionar trietilamina (1,27 mL, 9,08 mmol) e aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir a mistura com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI): m/z = 129,1 (M+1-2BOC).

Exemplo 170 (S)-2-(2-Metoxietil)piperazina 130 PE1546134 % *!

H c

H

M' H

Adicionar hidreto de sódio (0,675 g, 16,9 mmol) em porções a uma solução a 0°C de éster di-terc-butilico do ácido (S)-2-(2-hidroxietil)piperazino-l,4-dicarboxílico (3,72 g, 11,3 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) e agitar. Após 20 minutos, adicionar iodeto de metilo (1,4 mL, 22,5 mmol) gota a gota. Deixar a mistura atingir a temperatura ambiente de um dia para o outro, diluir com cloreto de amónio saturado e extrair três vezes com acetato de etilo. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida. Purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares a começar com diclorometano até 7% de amoniaco 2 N em metanol em diclorometano para obter éster di-terc-butilico do ácido 2-(2-metoxietil)-piperazin-1,4-dicarboxilico.

Ao material acima referido em diclorometano (50 mL) adicionar ácido trifluoroacético (15 mL) a 0°C e agitar. Após 30 minutos, deixar a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitar. Após 1 h, remover o solvente em vácuo para dar um óleo amarelo dourado. Diluir o resíduo com metanol e aplicar numa coluna de 30 g de SCX . Lavar a coluna com metanol, eluir com amoníaco 2 N em metanol para obter o composto em epígrafe como um óleo incolor e espesso (1,13 g, 7,84 mmol, 89%) : espectro de massa (APCI): m/z = 145,2 (M+l). 131 PE1546134

Exemplo 172 Éster di-terc-butílico do ácido (S)-4-benzil-2-(2-metanos-sulfoniloxi-etil)piperazino-l-carboxílico A uma solução de éster di-terc-butílico do ácido (5)-4-benzil-2-(2-hidroxietil)piperazino-l-carboxílico (4,87 g, 15,2 mmol) em diclorometano (200 mL), adicionar piridina (1,84 mL, 22,8 mmol) seguida por cloreto de metanossulfonilo (1,29 mL, 16,7 mmol). Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois diluir com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Extrair três vezes com diclorometano; secar os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo castanho. Redissolver o resíduo em diclorometano e aplicar numa camada de gel de sílica. Lavar a camada com 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano para obter éster terc-butílico do ácido (S)-4-benzil-2-(2-metanossulfoniloxi-etil)piperazino-l-carboxílico (3,74 g, 62%) como um óleo amarelo acastanhado espesso.

Exemplo 173 (5)-2-(2-Fenoxietil)piperazina

O

H 132 ΡΕ1546134

Combinar éster terc-butílico do ácido (S)-4-benzil-2-(2-metanosulfoniloxietil)piperazino-l-carboxílico (2,82 g, 7,08 mmol), iodeto de sódio (0,106 g, 0,708 mmol) e fenol (3,33 g, 35,4 mmol) em dimetilf ormamida (40 mL) e agitar a 100°C durante 20 horas. Diluir a mistura com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida. Purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares (100% de diclorometano a 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano) para obter éster terc-butílico do ácido (S)-4-benzil-2-(2-fenoxietil)piperazino-l-carboxílico (0,703 g, 25%): espectro de massa (APCI): m/z = 397,2 (M+l).

Combinar o material da preparação acima referida (0,890 g, 2,24 mmol), paládio sobre carvão (0,090 g, 10%) e formato de amónio (0,707 g, 11,22 mmol) em etanol (20 mL) e aquecer a refluxo durante 8 horas. Arrefecer, filtrar e evaporar a mistura para dar éster terc-butílico do ácido (S)-2-(2-fenoxietil)piperazino-l-carboxílico (0, 639 g, 93%) : espectro de massa (APCI): m/z = 307,2 (M+l).

Adicionar ácido trifluoroacético (3 mL) ao material do passo acima referido (0,626 g, 2,04 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C e agitar. Após 1 hora, aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agitar durante duas horas e depois evaporar. Diluir a mistura com hidróxido de sódio 1 N e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão 133 ΡΕ1546134 reduzida dá o composto em epígrafe (0,334 g, 79%): espectro de massa (APCI): m/z = 207,1 (M+l).

Exemplo 174 (S)-2-(2-Etoxietil)piperazina μ η n

N

H

Adicionar hidreto de sódio (0,558 g, 14,0 mmol) em porções a éster di-terc-butílico do ácido (S)-2-(2-hidroxietil)piperazino-1,4-dicarboxílico (3,075 g, 9,31 mmol) em dimetilformamida (60 mL) e agitar durante 15 minutos. Arrefecer a 0°C e adicionar iodeto de etilo (1,5 mL, 18,6 mmol) gota a gota e agitar a 0°C. Após 30 minutos aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro. Diluir a mistura com acetato de etilo e lavar os extractos orgânicos seis vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida para dar éster di-terc-butílico do ácido (S)-2-(2-etoxietil)-piperazino-1,4-dicarboxílico (3,17 g, 95%) como um óleo amarelo.

Adicionar ácido trifluoroacético (2 mL) ao material do passo acima (0,350 g, 0,976 mmol) em diclorometano (6 mL) a 0°C e agitar durante 30 minutos. Aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agitar durante duas horas e depois 134 PE1546134 evaporar até um óleo amarelo. Diluir a mistura com metanol e aplicar numa coluna de 5 g de SCX. Eluir com metanol e depois com amoníaco 2 N em metanol para obter o composto em epígrafe (144 mg, 94%) como um óleo: espectro de massa (APCI) : m/z = 159,2 (M+l).

Exemplo 175 2(S)-(2(S)-Metoxipropil)piperazina 2(S)-(2(R)-Metoxipropil)piperazina

Adicionar brometo de metil magnésio (3,61 mL, 10,8 mmol, solução 3 M em éter dietílico) a uma solução de éster di-terc-butílico do ácido 2-(2-oxoetil)piperazino-l,4-dicarboxílico (3,036 g, 9,84 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) a 0°C. Aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agitar durante 5 horas. Diluir a mistura com cloreto de amónio saturado e extrair três vezes com acetato de etilo. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida para dar éster di-terc-butílico do ácido 2-(S)-(2(S)~ hidroxipropil)-piperazino-1,4-dicarboxílico éster di-terc-butílico do ácido 2-(S)-(2(R)-hidroxipropil)piperazino-l,4-dicarboxílico (3,37 g, 99%) como um sólido oleoso amarelo: espectro de massa (APCI): m/z = 245,2 (M+l-BOC). 135 PE1546134

Ao material do passo referido acima (3,35 g, 9,73 mmol) em dimetilformamida (70 mL) adicionar hidreto de sódio (0,583 g, 14,6 mmol) em porções, agitar durante 15 minutos e arrefecer a 0°C. Adicionar iodeto de metilo (1,21 mL, 19,5 mmol) gota a gota e agitar a 0°C. Após 30 minutos, aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro. Diluir a mistura com acetato de etilo e lavar os extractos orgânicos seis vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida. Purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares (100% de diclorometano a 3% de amoniaco 2 N em metanol em diclorometano) para obter éster di-terc-butilico do ácido 2(S)-(2(S)-metoxipropil)piperazino-l, 4-dicarboxilico e éster di-terc-butilico do ácido 2(S)-(2(R)~ metoxipropil)piperazino-l,4-dicarboxílico (mistura de diastereoisómeros) (2,67 g, 77%) como um óleo amarelo.

Adicionar ácido trifluoroacético (15 mL) ao material do passo descrito acima (2,65 g, 7,39 mmol) em diclorometano (45 mL) a 0°C e agitar durante 30 minutos. Aquecer a mistura à temperatura ambiente e agitar durante seis horas, depois evaporar até um óleo amarelo. Diluir a mistura com metanol e aplicar numa coluna de 30 g de SCX. Lavar com metanol e eluir com amoniaco 2 N em metanol para obter os compostos em epígrafe (mistura de diastereoisómeros) (1,06 g, 91%) como um óleo castanho espesso: espectro de massa (APCI): m/z = 159,2 (M+l). 136 ΡΕ1546134

Exemplo 176 2(S)-(2(S)-Hidroxipropil)piperazina 2(S)-(2(R)-Hidroxipropil)piperazina

HjCL . 1

ÓH A uma solução de éster di-terc-butílico do ácido 2 (S)-(2(S)-hidroxipropil)piperazino-1,4-dicarboxílico e éster di-terc-butílico do ácido 2(S)-(2(R)-hidroxipropil)piperazino-1, 4-dicarboxílico (5,11 g, 14,8 mmol) em diclorometano (100 mL) com agitação a 0°C, adicionar ácido trifluoroacético (25 mL) . Aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agitar. Após 18 horas evaporar até um óleo amarelo. Diluir a mistura com metanol e aplicar numa coluna de 60 g de SCX. Lavar com metanol e eluir com amoníaco 2 N em metanol para obter o composto em epígrafe (mistura de diastereoisómeros) como um óleo (1, 932 g, 90%) : espectro de massa (APCI) : m/z = 145,1 (M+l).

Exemplo 177 (5)-2-Metil-l-piperazin-2-il-propan-2-ol 137 PE1546134

Adicionar cloreto de oxalilo (2,52 mL, 28. 9 mmol) a uma solução de sulfóxido de dimetilo (3,42 mL, 48,2 mmol) em diclorometano (130 mL) a -78°C. Após 15 minutos a -78°C, adicionar éster di-terc-butilico do ácido (S)-2-(2-hidroxipropil)piperazino-l, 4-dicarboxílico 6,64 g, 19,3 mmol) em diclorometano (20 mL). Agitar a mistura durante 1 hora a -78°C, adicionar trietilamina (13,4 mL, 96,4 mmol) e aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir a mistura com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida. Purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares (100% de diclorometano até 5% de amoniaco 2 N em metanol em diclorometano), para obter éster di-terc-butilico do ácido (S)-2-(2-oxo-propil)-piperazino-1, 4-dicarboxílico (5,77 g, 87%) : espectro de massa (APCI): m/z = 143,1 (M+l-2BOC). A uma solução do aldeído do passo acima (0,263 g, 0,768 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C, adicionar brometo de metil magnésio (0,28 mL, 0,845 mmol, solução 3 M em éter dietílico). Aquecer a mistura a refluxo e agitar de um dia para o outro. Diluir a mistura com cloreto de amónio saturado e extrair três vezes com acetato de etilo. Combinar as camadas 138 PE1546134 orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida para obter éster di-terc-butilico do ácido (5)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazino-l,4-dicarboxílico (0,258 g, 0,720 mmol, 94%): espectro de massa (APCI): m/z = 359,3 (M+l). Ao material do passo acima (4,3 g, 12,0 mmol) em diclorometano (100 mL) a 0°C, adicionar ácido trif luoroacético (25 mL) e agitar durante 1 hora. Aquecer a mistura até à temperatura ambiente, agitar de um dia para o outro e evaporar até um óleo castanho. Diluir a mistura com metanol e aplicar numa coluna de 60 g de SCX. Lavar com metanol e eluir com amoníaco 2 N em metanol para obter o composto em epígrafe (1,9 g, 100%): espectro de massa (APCI): m/z = 159,2 (M+l).

Exemplo 178 (S)-2-(2-Fenilsulfaniletil)piperazina

A uma solução de éster di-terc-butílico do ácido (5)-4-benzil-2-(2-hidroxietil)piperazino-l-carboxílico (4,87 g, 15,2 mmol) em diclorometano (200 mL), adicionar piridina (1,84 mL, 22,8 mmol) seguida por cloreto de metanossulfonilo (1,29 mL, 16,7 mmol). Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro e diluir com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Extrair três vezes com diclorometano, secar os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrar e 139 PE1546134 concentrar em vácuo para dar um resíduo castanho. Redissolver o resíduo em diclorometano e aplicar numa camada de gel de sílica. Lavar a camada com 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano para obter éster terc-butílico do ácido (S)-4-benzil-2-(2-metanossulfoniloxi-etil)piperazino-l-carboxílico (3,74 g, 62%) como um óleo espesso amarelo acastanhado.

Combinar hidreto de potássio (9,6 g, 84 mmol, 35%) e tiofenol (9,6 mL, 93,3 mmol) em tetrahidrofurano (250 mL) a 0°C, aquecer até à temperatura ambiente durante 25 minutos. Arrefecer a mistura de novo a 0°C e adicionar o mesilato do passo acima (3,72 g, 9,33 mmol) como uma solução em tetrahidrofurano (50 mL); agitar a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Diluir a mistura com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida. Purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares a começar com diclorometano indo até 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano, para obter éster terc-butílico do ácido (S)-4-benzil-2-(2-fenilsulfaniletil)- piperazino-l-carboxílico (2,46 g, 64%) como um óleo amarelo. Espectro de massa (APCI): m/z = 413,2 (M+l).

Combinar cloroformato de cloroetilo (1,16 mL, 10,7 mmol) e o material do passo acima (2,01 g, 4,87 mmol) em dicloroetano (30 mL) a 0°C, e aquecer a refluxo de um dia para o outro. Evaporar a mistura, diluir com metanol, aquecer a refluxo durante 2 horas, e evaporar. Diluir a mistura com 140 ΡΕ1546134 metanol e aplicar numa coluna de 10 g de SCX. Lavar a coluna com metanol, eluir com 2%, 5% 2N e 100% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano para obter o composto em epígrafe (0,470 g, 43%) como um óleo: espectro de massa (APCI) : m/z = 223, 1 (M+l) .

Exemplo 180 (S)-(1, 4-Dibenzil-piperazin-2-il)-acetaldeído

N

Adicionar DMSO anidro (3,57 mL, 50,25 mmol) a diclorometano anidro (68,0 mL) . Arrefecer a -78°C e agitar. Adicionar cloreto de oxalilo (2 M em diclorometano, 12,06 mL, 24,125 mmol) gota a gota. Agitar a -78°C durante 30 minutos. Adicionar (1,4-dibenzil-piperazin-2-il)-etanol (6,241 g, 20,1 mmol) em diclorometano (12,0 mL) e agitar. Após 1 hora, adicionar trietilamina (14,01 mL, 100,5 mmol) e agitar durante mais 1 hora. Deixar a mistura reaccional aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Adicionar cloreto de amónio saturado (200 mL) . Extrair a porção aquosa com acetato de etilo três vezes. Combinar a solução orgânica, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar a pressão reduzida para 141 ΡΕ1546134 dar resíduo em bruto. Purificar o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com amoníaco 2 M em metanol:diclorometano (5:95) para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 309,03 (M+l).

Exemplo 181 (S)-1, 4-Dibenzil-2-(3-metoxi-alil)-piperazina

Adicionar LiHMDS (1 M em THF, 21,38 mL, 21,38 mmol) a cloreto de (metoximetil)trifenilfosfónio (7,329 g, 21,38 mmol) em THF (51,0 mL) através de uma seringa a 0°C e agitar. Após 30 minutos, adicionar (S)-(l,4-dibenzil-piperazin-2-il)-acetaldeído (4,71 g, 15,27 mmol) em THF (51,0 mL) através de uma seringa. Remover o banho de gelo e agitar à temperatura ambiente. Após 4 horas, adicionar água e extrair com acetato de etilo duas vezes. Combinar a solução orgânica, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar a pressão reduzida para dar resíduo em bruto. Purificar o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com acetato de etilo:hexano (40:60) para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 337,18 (M+l). 142 PE1546134

Exemplo 182 (S)-2-(3-Metoxi-propil)-piperazina

H c

Ν' H

Adicionar 20% de Pd(OH)2/C (2,15 g) a (S) -1,4-dibenzil-2-(3-metoxi-alil)-piperazina (3,382 g, 10,05 mmol) em etanol (100 mL) e manter sob atmosfera de hidrogénio a 40°C de um dia para o outro. Filtrar para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 159,1 (M+l).

Exemplo 183 Éster di-terc-butílico do ácido (S)-2-(3-etoxicarbonilalil)-piperazino-1,4-dicarboxílico

4,21 5,38

Aquecer uma mistura de éster di-terc-butílico do ácido (S)-2-(2-oxoetil)-piperazino-1,4-dicarboxílico (1,38 g, mmol) e (carbetoximetileno)trifenilfosforano (1,87 g, 143 ΡΕ1546134 mmol) em THF (17 mL) a refluxo durante 4 h. Concentrar a mistura a pressão reduzida e purificar por cromatografia em gel de silica eluindo com 20% a 50% de EtOAc em hexanos. Combinar as fracções purificadas, concentrar a pressão reduzida, azeotropar com CH2Cl2/hexanos (1:2) e colocar em vácuo para dar o composto em epigrafe: alcatrão amarelo (0,961 g), espectro de massa (m/e): 416,09 (M+NH4).

Exemplo 184 Éster di-terç-butílico do ácido (S)-2-(3-etoxicarbonilpropil)-piperazino-1,4-dicarboxílico

Alternadamente evacuar e carregar com H2 (3x) uma suspensão de éster di-terc-butilico do ácido (S)2-(3-etoxicarbonilalil)-piperazina-1,4-dicarboxílico (0,757 g, 1,89 mmol) e 10% de Pd/C (0,198 g) em dicloroetano 2 dias. Filtrar a mistura através de uma camada de celite lavando com CH2CI2 (50 mL), EtOH (50 mL), CH2CI2 (50 mL), EtOH (50 mL) . Concentrar o sobrenadante a pressão reduzida e colocar em vácuo para dar o composto em epígrafe: sólido amarelo (0,747 g), espectro de massa (m/e): 401,10 (M+H). 144 ΡΕ1546134

Exemplo 185 Éster di-terc-butílico do ácido (S) -2-(3-carboxipropil)-piperazino-1,4-dicarboxílico

Agitar uma solução de éster di-terc-butílico do ácido (S) -2-(3-etoxicarbonilpropil)-piperazino-1,4-dicarboxílico (0,739 g, 1,84 mmol) em MeOH, adicionar NaOH 1,0 N (2,13 mL) e continuar a agitação de um dia para o outro. Concentrar a mistura a pressão reduzida, diluir com H2O (40 mL) e lavar com Et20 (3 x 30 mL). Acidificar a camada aquosa com NaHS04 a 10% (20 mL) e extrair com EtOAc (3 x 50 mL) . Secar a camada orgânica com Na2S04, filtrar, concentrar a pressão reduzida e colocar o resíduo em vácuo para dar o composto em epígrafe: sólido branco (0,618 g), espectro de massa (m/e): 373,07 (M+H).

Exemplo 186 éster di-terc-butílico do ácido (S)-2-(4-hidroxibutil)-piperazino-1,4-dicarboxílico 145 ΡΕ1546134

A uma solução com agitação de éster di-terc-butílico do ácido (S)-2-(3-carboxipropil)-piperazino-1,4-dicarboxilico (0,596 g, 1,60 mmol) em THF adicionar BH3 1,0 M em THF (3,2 mL, 3,20 mmol) e continuar a agitação de um dia para o outro. Concentrar a mistura a pressão reduzida, diluir com H2O (30 mL) e extrair com EtOAc (3 x 50 mL). Secar as camadas orgânicas com Na2SC>4, filtrar e concentrar a pressão reduzida, azeotropar o resíduo com CH2Cl2/hexanos (1:2) e colocar o resíduo em vácuo para dar o composto em epígrafe: sólido incolor (0,604 g), espectro de massa (m/e): 359,12 (M+H).

Exemplo 187 Éster di-terc-butílico do ácido (S) -2-(4-metoxibutil)-piperazino-1,4-dicarboxílico 146 PE1546134

A uma solução com agitação à temperatura ambiente de éster di-terc-butílico do ácido (S)-2-(4-hidroxibutil)-piperazino-1,4-dicarboxílico (0,344 g, 0,95 mmol), e Mel (0,179 mL, 2,87 mmol) em DMF (5 mL) adicionar NaH (0,042 g, 1,05 mmol, 20% em óleo mineral). Agitar de um dia para o outro. Diluir a mistura com solução aquosa de cloreto de sódio a 75% (50 mL) e extrair com EtOAc (3 x 100 mL) . Concentrar as camadas orgânicas a pressão reduzida, diluir com EtOAc (40 mL) e lavar com solução aquosa de cloreto de sódio a 75% (5 x 25 mL) . Secar a camada orgânica sobre Na2S04 e filtrar. Concentrar a mistura a pressão reduzida e purificar por cromatografia em gel de silica eluindo com 20% a 98% de EtOAc em hexanos. Combinar as fracções purificadas, concentrar a pressão reduzida e colocar em vácuo para dar o composto em epígrafe: alcatrão amarelo (0,209 g), espectro de massa (m/e): 373,13 (M+H).

Exemplo 188 (S)-2-(4-Metoxibutil)-piperazina 147 PE1546134

A uma solução com agitação à temperatura ambiente de éster di-terc-butílico do ácido (S)-2-(4-metoxibutil)-piperazino-1,4-dicarboxílico (0,198 g, 0,53 mmol) em CH2CI2 (2,6 mL) adicionar TFA (2,6 mL) e agitar durante 2 h. Concentrar a mistura a pressão reduzida, diluir com H2O e aplicar numa coluna de SCX (10 g). Lavar a resina com H2O (3 x 100 mL), MeOH (3 x 100 mL) e eluir o produto com NH3 2 M em MeOH (3 x 100 mL) . Concentrar as fracções purificadas a pressão reduzida e azeotropar o resíduo com CH2Cl2/hexanos (1:2). Colocar o resíduo em vácuo para dar o composto em epígrafe: cristais cor de laranja (0, 093 g), espectro de massa (m/e): 173,4 (M+H).

Exemplo 190 Ácido_2- (R) -terc-butoxicarbonilamino-3- (2-metil-aliloxi) - propiónico

148 ΡΕ1546134

Lavar uma dispersão de hidreto de sódio a 60& em óleo mineral (4,4 g, 115 mmol) com hexanos. Adicionar DMF (30 mL) e arrefecer num banho de gelo. Adicionar gota a gota uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-L-serina (10,0 g, 49 mmol) em DMF (160 mL) . Aquecer até à temperatura ambiente e agitar até cessar a evolução de hidrogénio após uma hora. Arrefecer num banho de gelo e adicionar 3-bromo-2-metil-propeno (7,40 g, 55 mmol). Agitar durante 2 horas. Verter a mistura em bicarbonato de sódio aquoso a 5% (800 mL). Lavar duas vezes com acetato de etilo. Adicionar acetato de etilo (200 mL) e acidificar a camada aquosa na sua presença a pH=3 com ácido clorídrico concentrado. Lavar a camada orgânica com água, secar (Na2S04) e concentrar para dar o composto em epígrafe como um óleo transparente (12,7 g): 1 H NMR (CDC13) δ 1,45 (s, 9H), 1,70 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3, 85 (m, 1H), 3,86-3,94 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4, 93 (s, 1H), 5,43 (d, 1H).

Exemplo 190a 3-(R)-(2-Metil-aliloximetil)-piperazino-2,5-diona

H r r

Pelo ácido propiónico método de ciclizaÇao do Exemplo 161, utilizando 2_ (r) -terc-butoxicarbonilamino-3- (2-metil-aliloxi) -(12,7 g) obtém-se o composto em epígrafe como um 149 ΡΕ1546134 sólido branco (8,95 g): iH NMR (DMSO-dg) δ 1,60 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 4, 82 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 8, 03 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).

Exemplo 190b 2-(R)-(2-Metil-aliloximetil)-piperazina tf CH,

Pelo método de redução do Exemplo 162, utilizando 3~{R)~ (2-metil-aliloximetil)-piperazino-2,5-diona (8,9 g) obtém-se o composto em epígrafe como um sólido amarelo (4,6 g) : NMR (CDCI3) δ 1,73 (s, 3H), 2,48 (t, 1H), 2,72-3, 02 (m, 6H) , 3,25 (m, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,89 (s, 1H) , 4,94 (s, 1H) .

Exemplo 191 Ácido_2- (R) -terc-butoxicarbonilamino-3- (2-metil-aliloxi) - propiónico

O" OH 150 ΡΕ1546134

Pelo método de alilação do Exemplo 190, utilizando ácido 2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico (25,0 g, 122 mmol) obtém-se o composto em epígrafe como um sólido branco (27,0 g, 90%) : ^ NMR (CDCI3) δ1,46 (s, 9H) , 2,94 (d, 2H), 3,67 (dd, 1H), 4,00 (d, 2H) , 5,23 (ddd, 2H), 5,87 (m, 1H), 10,50 (bs, 1H).

Exemplo 191a 3-(R)-(2-Aliloxil)-piperazino-2,5-diona O'

H

Pelo método de ciclização do Exemplo 161, utilizando ácido 2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-aliloxi)-propiónico (27,0 g) obtém-se o composto em epígrafe como um sólido branco (8,5 g): 1H NMR (DMSO-dg) δ 3,49 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H) 3, 73- -3, 85 (m, 3H) , 3,96 (dt, 2H), 5, 14 (dq, 1H), 5,23 (dq 1H), 5, 84 (m, 1H), 8,05 (bs, 1H), 8, 13 (bs , 1H) .

Exemplo 191b ina 2- (R) - (2-Aliloximetil) -piperají 151 ΡΕ1546134

Pelo método de redução do Exemplo 162, utilizando 3-(R)-(2-aliloximetil)piperazino-2,5-diona (8,5 g, 46,1 mmol) obtém-se o composto em epígrafe como um sólido branco (5,0 g, 69%) : !h NMR (CDCI3) δ 2,02 (bs, 2H), 2,71-3,69 (m, 9H), 3,98 (dt, 2H), 5,19 (dq, 1H), 5,27 (dq, 1H), 5,90 (m, 1H).

Exemplo 193 Ácido 2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-metoxi-propiónico CR,

Pelo método de alquilação do Exemplo 190, utilizando ácido 2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico obtém-se 0 composto em epígrafe.

Exemplo 194 (R)-3-Metoximetil-piperazino-2,5-diona H ... íííK. Ο'Έ

Pelo método de ciclização descrito no Exemplo 161, utilizando ácido 2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-metoxi-propiónico (40 g) obtém-se o composto em epígrafe como um pó branco (20,0 g): ^ NMR (DMSO-d6) δ 3,22 (s, 3H), 3,38 (dd, 152 ΡΕ1546134 1Η), 3,56 (d, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 8,00 (bs, 1H), 8,09 (bs, 1H).

Exemplo 194a (R)-2-(Metoximetil-piperazina

H 5 O f > l j

N

H

Pelo método de redução descrito no Exemplo 162, utilizando {R)~3-(metoximetil-piperazino-2,5-diona (4,8 g) obtém-se o composto em epígrafe como um óleo amarelo (2,6 g, 67%) : 1H NMR (CDCI3) δ 2,48 (dd, 1H), 2,72-3, 00 (m, 6H), 3,23 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,35 (s, 3H) ; MS (APCI) m/z (intensidade relativa) 131 (100) .

Exemplo 195 (R)-2-Fenoximetil-piperazina

Adicionar uma solução de azodicarboxilato de dietilo (3,46 mL, 22 mmol) em THF (6 mL) gota a gota a uma solução de (R)-1,4-dibenzil-piperazin-2-il)-metanol (5,92 g, 20 mmol) (J. Med. Chem., 1993, Vol. 36, 2075-2083 e J. Med. Chem., 1993, 153 ΡΕ1546134

Vol. 36, 990-1000), fenol (2,07 g, 22 mmol) e trifenil fosfina (5,78 g, 22 mmol) em THF (100 mL) a 0°C. Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, partilhar entre água e éter e adicionar HC1 concentrado até a camada aquosa estar abaixo de pH=2. Separar a camada aquosa e lavar com éter dietilico. Adicionar carbonato de potássio à fase aquosa até pH 10 e extrair com acetato de etilo, secar e concentrar para dar um óleo amarelo (7,4 g). Adicionar etanol (200 mL) e HC1 concentrado (2 mL) ao óleo em bruto e verter a solução num frasco Parr. Substituir a atmosfera duas vezes com azoto e adicionar 10% de Pd/C (200 mg). Purgar o frasco Parr e substituir duas vezes com hidrogénio. Aquecer a 50°C e agitar de um dia para o outro. Arrefecer, filtrar através de celite e lavar a camada de celite três vezes com água. Remover o etanol dos filtrados combinados por evaporação em vácuo. Adicionar carbonato de potássio à mistura até pH 10. Extrair a mistura três vezes com 25% de iso-propanol em CH2CI2. Secar e concentrar as camadas orgânicas combinadas para dar a piperazina em epígrafe como um sólido branco (3,1 g, 81%): Ifí NMR (CDCI3) δ 2,57 (dd, 1H), 2, 75-3,02 (m, 5H) , 3,08 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,24 (t, 2H); MS (APCI) m/z (intensidade relativa) 193 (100).

Exemplo 196 Ácido 2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-etoxi)-propiónico PE1546134 154 Η

Hf O f A. 0- ο- ο«υ

Pelo método de alquilação do Exemplo 190, utilizando ácido 2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico (50,0 g) obtém-se o composto em epígrafe como um óleo transparente (41 g) : -*-H NMR (CDCI3) δ 1,17 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,53 (q, 2H), 3,67 (dd, 1H), 3,90 (dd, 1H), 4,43 (m, 1H), 5, 44 (d, 1H) .

Exemplo 196a (R)-3-Etoximetil-piperazino-2, 5-diona

,Q

Pelo método de ciclização descrito no Exemplo 161, utilizando ácido 2-(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-metoxi-propiónico (24 g) obtém-se o composto em epígrafe como um pó branco (6,34 g) : !h NMR (DMSO-d6) δ 1,03 (t, 3H), 3,40 (q, 2H), 3,41 (dd, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,70-3,80 (m, 3H), 7,99 (bs, 1H), 8,13 (bs, 1H).

Exemplo 196b (R)-2-Etoximetil-piperazina ΡΕ1546134 155 Η

Hs€

Η

Pelo método de redução descrito no Exemplo 162, utilizando (R)-3-etoximetil-piperazino-2,5-diona (6,0 g) obtém-se o composto em epigrafe como um óleo amarelo (4,61 g): !h NMR (CDCI3) δ 1,20 (t, 3H), 2,48 (dd, 1H) , 2, 70-3, 40 (m, 8H), 3,42 (q, 2H) ; MS (APCI) m/z (intensidade relativa) 145 (100).

Exemplo 197 (R)-3-Benziloximetil-piperazino-2, 5-diona

Pelo método de ciclização descrito no Exemplo 161, utilizando ácido 3-(R)-benziloxi-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (50,0 g) obtém-se o composto em epigrafe como um sólido branco (26,4 g, 66%) : NMR (DMSO-dg) δ 3,52 (dd, 1H) ,

3,57 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,47 (S, 2H), 7, 23-7, 35 (m, 5H), 8,02 (s, 1H), 8,12 (s, 1H) ; MS (APCI) m/z (intensidade relativa) 235 (100). 156 ΡΕ1546134

Exemplo 197a (R)-2-Benziloximetil-piperazina

M N

Ni

H

Pelo método de redução do Exemplo 162, utilizando (R)-3-benziloximetil-piperazino-2,5-diona (16 g) obtém-se o composto em epígrafe como um óleo cor de laranja (9,0 g, 64%) : NMR (CDCI3) δ 2,16 (dd, 1H), 2,45 (ddd, 1H), 2,53 (ddd, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,69 (m, 1H) , 2,72 (d, 1H) , 3,22 (m, 2H) , 3,36 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 7,24-7,34 (m, 5H); MS (APCI) m/z (intensidade relativa) 207 (100).

Exemplo 198 {S)-3-Metil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il] -5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

157 PE1546134

Combinar cloridrato de 3-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-ilamina (400,0 mg, 1,54 mmol), (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (444, 2 mg, 3,08 mmol), N, N-diisopropiletilamina (199,0 mg, 1,54 mmol), DMSO (0,7 mL) e tolueno (2,8 mL) e agitar e aquecer a mistura a 110°C. Após 48 horas, arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e diluir com acetato de etilo. Lavar a camada orgânica com NaOH 0,1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar (sulfato de sódio) e concentrar a camada orgânica até um resíduo.

Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando diclorometano/metanol (90:10) para dar 257, 1 mg (48%) de uma espuma amarela: p.f. = 64°C dec.; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 433,1 (M+l)

Exemplo 199 {S)-2-Metil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Combinar cloridrato de 2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-ilamina (600,0 mg, 2,31 mmol), (S)-2-(2-metoxi-etil) -piperazina (666,3 mg, 4,62 mmol), N,N- 158 ΡΕ1546134 diisopropiletilamina (298, 6 mg, 2,31 mmol), DMSO (1,0 mL) e tolueno (4,0 mL) e agitar e aquecer a mistura a 110°C. Após 46 horas, arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e diluir com acetato de etilo. Lavar a camada orgânica com NaOH 0,1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar (sulfato de sódio) e concentrar a camada orgânica até um residuo. Purificar o residuo em gel de silica utilizando diclorometano/metanol (90:10) para dar 425,5 mg (53%) de uma espuma amarela: p.f. 63°C, dec.; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 351,2 (M+l).

Exemplo 200 (S)-2-Isopropil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Combinar 2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ilamina (0,969 g, 3,85 mmol) e (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,556 g, 3,85 mmol) em NMP (7,0 mL) e aquecer a 200°C durante 4 horas. Arrefecer até à temperatura ambiente e diluir com água. Extrair com acetato de etilo para dar 1,51 g do produto em bruto. A cromatografia em gel de silica, eluindo com cloreto de metileno:NH3 2 N/metanol (100: 4), dá 0,560 g 159 ΡΕ1546134 do composto em epígrafe como um sólido castanho dourado: p.f. = 158-160°C; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 379 (M+l); Análise para C23H36N4O (0,2H2<0): calculada: C, 72,29; H, 8,02; N, 14,66; determinada: C, 72,20; H, 7,70; N, 14,60.

Exemplo 201 (S)-2-Isopropil-ll-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 203 utilizando 2-isopropil-5H-dibenzo[b,e] [1, 4]diazepin-ll-ilamina dá o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 393,12 (M+l).

Exemplo 202 (S)-2-Trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina PE1546134 160

H£-Q

Aquecer uma suspensão de sal cloridrato de 2- trifluorometil-SH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-ilamina (626 mg) e (S)-2-(2-metoxi-etil) -piperazina (863 mg) em DMSO (1,42 mL de DMSO por mmol de amina) e tolueno (5,68 mL por mmol de amina) a refluxo durante 48 horas. Evaporar o tolueno em vácuo e verter a solução resultante em água (5,71 mL por mmol de amina). Purificar o sólido castanho resultante por cromatografia rápida (cloreto de metileno/metanol (95:5) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (499 mg, 60%): p.f. 71-82°C; ifí NMR (CDCI3) δ 1,75-1,60 (m, 2H), 2,64 (dd, 1H), 3, 07-2, 94 (m, 4H) , 3,31 (s, 3H), 3,48 (ddd, 2H), 3, 78 (bs, 2H), 5, 09 (s, 1H), 6,69 (dd,1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 7,00 (dt, 1H), 7,10 (dd, 1H), . 7,57-7,50 (m, 2H); MS (ESl/pOS) m/z (intensidade relativa) 405,3 (100).

Exemplo 203 (S)-2-Trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazepina 161 ΡΕ1546134

Adicionar 2-trif luorometil-5fí-dibenzo [b, e] [1, 4]diazepin-11-ilamina (0,438 g, 1,58 mmol), (S)-2-(3-metoxi-propil)- piperazina (0,25 g, 1,58 mmol) em NMP (2,8 mL) . Aquecer a 200°C com agitação. Após 2 horas, parar o aquecimento de deixar a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionar solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extrair com acetato de etilo. Lavar a solução orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio três vezes, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar a pressão reduzida para dar resíduo em bruto. Purificar o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com amoníaco 2 M em metanol:diclorometano (5:95) para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 419,05 (M+l).

Exemplo 204

Succinato_de_(S) -8-cloro-2-metil-ll - [3 - (2-metoxi-etil) - piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 162 PE1546134

Agitar uma solução de cloridrato de 8-cloro-2-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-ilamina (0,2 g, 0,68 mmol) e diisopropiletilamina (0,264 g, 2,04 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (5 mL) durante 30 minutos. Adicionar (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,294 g, 2,04 mmol) e aquecer a mistura resultante a 195°C durante 16 horas. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Diluir com 50 mL de acetato de etilo e lavar duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, duas vezes com água, e outra vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Recolher a camada orgânica e secar sobre sulfato de sódio. Remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com uma mistura de 50% de hexanos:50% de diclorometano mais 2% do volume total de isopropilamina, dá a base livre do composto em epígrafe (0,097 g, 0,25 mmol, 37% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo. Converter o produto no sal succinato por dissolução do produto em metanol e adição de um equivalente de ácido succinico, agitar ou sonicar a mistura até não ficar qualquer ácido succinico sólido, e remover o solvente a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe: Espectro de massa (m/e): 385 (M+l). 163 ΡΕ1546134

Exemplo 205

Succinato de (5)-8-cloro-2-isopropil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazeplna

Agitar uma solução de cloridrato de 8-cloro-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-ilamina (0,285 g, 0,88 mmol) e diisopropiletilamina (0,137 g, 1,06 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (7 mL) durante 30 minutos. Adicionar (5)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,383 g, 2,65 mmol) e aquecer a mistura resultante a 195°C durante 16 horas. Arrefecer mistura reaccional até à temperatura ambiente. Diluir com 50 mL de acetato de etilo e lavar duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, duas vezes com água, e outra vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Recolher a camada orgânica e secar sobre sulfato de sódio. Remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares a começar em 99% de diclorometano:1% de amoníaco 2 M em metanol e indo até 97%:3%, dá a base livre do composto em epígrafe (0,132 g, 0,32 mmol, 36% de rendimento) como um sólido amorfo castanho claro. Converter o produto no sal succinato como descrito 164 ΡΕ1546134 anteriormente para dar o composto em epígrafe: Espectro de massa (m/e): 413 (M+l); Espectro de massa exacta: Cale. 413,2108; Determinada 413,2104.

Exemplo 206

Succinato de_(S)-8-fluoro-2-metil-ll-[3-(2-metoxi-etil)- piperazin-l-il]-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina

Agitar uma solução de cloridrato de 8-fluoro-2-metil-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-ll-ilamina (0,2 g, 0,72 mmol), e diisopropiletilamina (0,19 g, 1,44 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (5 mL) durante 30 minutos. Adicionar (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,31 g, 2,16 mmol) e aquecer a mistura resultante a 195°C durante 16 horas. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Diluir com 100 mL de acetato de etilo e lavar duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, duas vezes com água, e outra vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Recolher a camada orgânica e secar sobre sulfato de sódio. Remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com uma mistura de 50% de hexanos:50% de 165 PE1546134 diclorometano mais 2% do volume total de isopropilamina, dá a base livre do composto em epígrafe (0,073 g, 0,20 mmol, 28% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo. Converter o produto no sal succinato como descrito anteriormente para dar o composto em epígrafe: Espectro de massa (m/e): 369 (M+l):

Espectro de massa exacta: Cale. 369,2091; Determinada 369,2109.

Exemplo 207

Succinato de (S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi- etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Agitar uma solução de cloridrato de 8-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-ilamina (0,2 g, 0,60 mmol) e diisopropiletilamina (0, 078 g, 0,60 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (5 mL) durante 30 minutos. Adicionar (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,261 g, 1,81 mmol) e aquecer a mistura resultante a 195°C durante 16 horas. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Diluir com 50 mL de acetato de etilo e lavar uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, duas vezes com 166 ΡΕ1546134 água, e outra vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Recolher a camada orgânica e secar sobre sulfato de sódio. Remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares a começar com 99% de diclorometano:1% de amoniaco 2 M em metanol e indo até 95%:5%, dá a base livre do composto em epígrafe (0,061 g, 0,14 mmol, 24% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo acastanhado. Converter o produto no sal succinato tal como descrito anteriormente para dar o composto em epígrafe: Espectro de massa (m/e): 423 (M+l); Espectro de massa exacta: Cale. 423,1808; Encontrado 423,1799.

Exemplo 208

Succinato de (5)-8-fluoro-2-isopropil-ll-[3-(2-metoxi-etil)- piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Agitar uma solução de cloridrato de 8-fluoro-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-ilamina (0,3 g, 0,98 mmol) e diisopropiletilamina (0,139 g, 2,94 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (6 mL) durante 30 minutos. Adicionar (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,139 g, 1,08 mmol) e aquecer a 167 ΡΕ1546134 mistura resultante to 195°C durante 16 horas. Arrefecer mistura reaccional até à temperatura ambiente. Diluir com 50 mL de acetato de etilo e lavar uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, duas vezes com água, e outra vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Recolher a camada orgânica e secar sobre sulfato de sódio. Remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente linear a começar em 100% de diclorometano e indo até 90% de diclorometano:10% de amoniaco 2 M em metanol, dá a base livre do composto em epígrafe (0,094 g, 0,24 mmol, 24% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo acastanhado. Converter o produto no sal succinato como descrito anteriormente para dar o composto em epígrafe: Espectro de massa (m/e): 397 (M+l).

Exemplo 209

Succinato de (S)-7-fluoro-2-isopropil-ll-[3-(2-metoxi-etil)- piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b, e] [1,4]diazepina

%

Agitar uma solução de cloridrato de 7-fluoro-2-isopropil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-ilamina (0,2 g, 0,65 168 ΡΕ1546134 mmol), e diisopropiletilamina (0,093 g, 1,96 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (4 mL) durante 30 minutos. Adicionar (5)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,28 g, 1,96 mmol) e aquecer a mistura resultante a 195°C durante 16 horas. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Diluir com 50 mL de acetato de etilo e lavar uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, duas vezes com água, e uma vez novamente com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Recolher a camada orgânica e secar sobre sulfato de sódio.

Remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente linear a começar em 100% de diclorometano e indo até 90% de diclorometano: 10% de amoníaco 2 M em metanol, dá a base livre do composto em epígrafe (0,085 g, 0,21 mmol, 33% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo acastanhado. Converter o produto no sal succinato como descrito anteriormente para dar o composto em epígrafe: Espectro de massa (m/e): 397 (M+l).

Exemplo 210

Succinato de (S)-7-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi- etil)-1-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 169 PE1546134

Agitar uma solução de cloridrato de 7-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b, e] [1,4]diazepin-ll-ilamina (0,4 g, 1,21 mmol) e diisopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (8 mL) durante 30 minutos. Adicionar (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,52 g, 3,62 mmol) e aquecer a mistura resultante a 195°C durante 16 horas. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Diluir com 50 mL de acetato de etilo e lavar uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, duas vezes com água, e uma vez novamente com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Recolher a camada orgânica e secar sobre sulfato de sódio. Remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente linear a começar em 99% dediclorometano:1% de amoníaco 2 M em metanol, e indo até 90% de diclorometano: 10% de amoníaco 2 M em metanol, dá a base livre do composto em epígrafe (0,153 g, 0,36 mmol, 30% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo alaranjado. Converter o produto no sal succinato como descrito anteriormente para dar o composto em epígrafe: Espectro de massa (m/e): 423 (M+l); Espectro de massa exacta: Cale. 423,1808; Determinada 423,1790. 170 PE1546134

Exemplo 211 (S)-7-Fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b, e][1,4]diazepina

Combinar cloridrato de 7-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b, e] [1,4]diazepin-ll-ilamina (0,399 g, 1,20 mmol), (S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina (0,381 g, 2,41 mmol) e diisopropiletilamina (0,21 mL, 1,20 mmol) numa mistura de tolueno (4,5 mL) e sulfóxido de dimetilo (1,5 mL) e agitar a 110°C durante 24 horas. Evaporar a mistura depois purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares a começar com diclorometano indo até 7% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano para dar (S)-7-fluoro-11-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-5H-dibenzo-[b,e] [ 1,4] diazepina (0,268 g, 0,614 mmol, 51%) como um óleo amarelo. Espectro de massa (APCI): m/z = 437,2 (M+l).

Exemplo 212 (S)-8-Fluoro-2-trifluorometil-ll-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 171 PE1546134

Combinar cloridrato de 8-fluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-ll-ilamina (0,201 g, 0,606 mmol),(5)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina (0,192 g, 1,21 mmol) e diisopropiletilamina (0,106 mL, 0,606 mmol) numa mistura de tolueno (3 mL) e sulfóxido de dimetilo (1 mL) e agitar a 110°C durante 24 horas. Evaporar a mistura e depois purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares a começar com diclorometano indo até 7% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano para dar 8-fluoro-ll-[3-(3-metoxi-propil) -piperazin-l-il]-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b, e][1,4]-diazepina (0,151 g, 0,346 mmol, 57%) como um óleo amarelo. Espectro de massa (APCI): m/z = 437,2 (M+l).

Exemplo 213

Succinato de (S)-2-ciclopropil-7-fluoro-ll-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 172 PE1546134

Agitar uma solução de cloridrato de 2-ciclopropil-7-fluoro-5H-dibenzo[b, e] [1,4]diazepin-ll-ilamina (0,120 g, 0,40 mmol) e diisopropiletilamina (0,058 g, 1,22 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (4 mL) durante 30 minutos. Adicionar (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,176 g, 1,22 mmol) e aguecer a mistura resultante a 195°C durante 16 horas. Arrefecer mistura reaccional até à temperatura ambiente. Diluir com 50 mL de acetato de etilo e lavar uma vez com solução aguosa saturada de cloreto de sódio, duas vezes com água, e uma vez novamente com solução aguosa saturada de cloreto de sódio. Recolher a camada orgânica e secar sobre sulfato de sódio. Remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente linear a começar em 100% de diclorometano e indo até 90% de diclorometano:10% de amoníaco 2 M em metanol, dá a base livre do composto em epígrafe (0,067 g, 0,17 mmol, 43% de rendimento) como um sólido amorfo vermelho. Converter o produto no sal succinato como descrito anteriormente para dar o composto em epígrafe: Espectro de massa (m/e): 395 (M+l); Espectro de massa exacta: Cale. 395,2247; Determinada 395,2244. 173 PE1546134

Exemplo 214

Succinato_de_(S) -7, 8-dif luoro-2-trif luorometil-11- [3- (2- metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Agitar uma solução de cloridrato de 7, 8-difluoro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-ilamina (0,2 g, 0,57 mmol) e diisopropiletilamina (0,081 g, 0,63 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (4 mL) durante 30 minutos. Adicionar (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,25 g, 1,72 mmol) e aquecer a mistura resultante a 195°C durante 16 horas. Arrefecer mistura reaccional até à temperatura ambiente. Diluir com 40 mL de acetato de etilo e lavar uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, duas vezes com água, e uma vez novamente com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Recolher a camada orgânica e secar sobre sulfato de sódio. Remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente linear a começar em 100% de diclorometano e indo até 85% de diclorometano: 15% de amoníaco 2 M em metanol, dá a base livre do composto em epígrafe (0,103 g, 0,23 mmol, 41% de rendimento) como um sólido amorfo castanho claro. Converter o 174 ΡΕ1546134 produto no sal succinato como descrito anteriormente para dar o composto em epígrafe: Espectro de massa (m/e): 441 (M+l);

Espectro de massa exacta: Cale. 441,1714; Determinada 441,1718.

Exemplo 215

Succinato de (5)-8-cloro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzob[b,e][1,4]diazepina

Utilizando um método semelhante ao método de succinato de (S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, utilizando cloridrato de 8-cloro-2-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-ilamina (0,706 g, 2,02 mmol) para dar 0,081 g (9% de rendimento) da base livre como um sólido amarelo. Converter o produto no sal succinato como descrito anteriormente para dar o composto em epígrafe: Espectro de massa (m/e): 440 (M+l). 175 PE1546134

Exemplo 215a (S)-2-Cloro-ll-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1, 4]diazepina '0

Combinar cloridrato de 2-cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-ilamina (0,840 g, 3,0 mmol), (S)-2-(2-metoxi-etil )-piperazina (0, 865 g, 6,0 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0,53 mL, 3,0 mmol), DMSO (1,25 mL) e tolueno (5,0 mL) e agitar e aquecer a mistura a 110°C. Após 46 horas, arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e diluir com acetato de etilo. Lavar a camada orgânica com NaOH 0,1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar (sulfato de sódio) e concentrar a camada orgânica até 0,985 g do produto em bruto. A cromatografia em gel de silica, eluindo com diclorometano/metanol (90:10) dá 0,501 g do composto em epigrafe como uma espuma amarela: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 371 (M+l) 176 PE1546134

Exemplo 216 (S)-2-Metil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina >CK,

N, N-

Combinar (S)-2-metil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1- il]-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepina (300, 0 mg, 0,86 mmol), formaldeido (76,4 pL, 0,94 mmol, 37% em água) e 1,2-dicloroetano (28,0 mL) e agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos e adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (272,1 mg, 1,28 mmol). Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, desactivar a reacção com bicarbonato de sódio saturado. Remover a porção orgânica, extrair a porção aquosa com diclorometano e combinar, lavar (solução aquosa saturada de cloreto de sódio), secar (sulfato de sódio), e reduzir os extractos a residuo. Purificar o resíduo em gel de silica utilizando diclorometano/metanol (90:10) para dar 260,4 mg (89%) de uma espuma amarela: p.f. = 60°C, dec.; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 365,2 (M+l). 177 PE1546134

Exemplo 217 (S)-3-Metil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazeplna

Combinar (S)-3-metil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (215,4 mg, 0,61 mmol), formaldeido (54,9 pL, 0,68 mmol, 37% em água) e 1,2- dicloroetano (20,0 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (195, 4 mg, 0,92 mmol). Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, desactivar a reacção com bicarbonato de sódio saturado. Remover a porção orgânica, extrair a porção aquosa com diclorometano e combinar, lavar (solução aquosa saturada de cloreto de sódio), secar (sulfato de sódio) e reduzir os extractos a resíduo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando diclorometano/metanol (90 : 10) para dar 171,1 mg ( 76%) de uma espuma amarela: p.f. = 100-108° C; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 365,2 (M+l). 178 ΡΕ1546134

Exemplo 218

Dicloridrato de (S) -2-isopropil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dlbenzo[b, e][1,4]dlazepina

Combinar (S)-2-isopropil-ll-[3-(2-metoxi-etil)- piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,405 g, 1,07 mmol) e solução de formaldeído a 37% (0,1 mL, 1,12 mmol) em 1,2-dicloroetano (25 mL) . Agitar durante 10 minutos e adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,343 g, 1,60 mmol). Agitar durante mais 30 minutos e depois verter a solução em solução saturada de bicarbonato de sódio. Extrair com cloreto de metileno para dar 0,489 g do produto em bruto. A cromatografia em gel de sílica, eluindo com cloreto de metilenormetanol (100:10), dá 0,354 g do composto em epígrafe como a base livre. O sal dicloridrato precipita em acetato de etilo como um sólido: p.f. = 210°C; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 393 (M+l); Análise para C24H34CI2N4O: calculada: C, 61,93; H, 7,36; N, 12,04; determinada: C, 61,74; H, 7,47; N, 11,86. 179 ΡΕ1546134

Exemplo 219 (S) 2 Isopropil 11 [3 (3—metoxi—propil)—4—metil—piperazin—l— il]-5H-dibenzo[b,e][1,41diazepina

Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 222 obtém-se o composto em epigrafe: espectro de massa (m/e): 407,15 (M+l).

Exemplo 220

Dicloridrato de (S) -2-isopropil-ll-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 223 dá o composto em epigrafe: espectro de massa(m/e): 407,15 (M+l). 180 ΡΕ1546134

Exemplo 221 (S)-2-Trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-11]-5H-dlbenzo[b,e][1,4]diazepina

Adicionar formaldeido aquoso a 37% (1,1 equiv.) a uma solução de (S)-2-trifluorometil-ll-[3-(2-metoxi-etil)- piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (470 mg) em dicloroetano (0,2 M) . Agitar a mistura 2 minutos e adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (1,5 equiv). Agitar a suspensão durante 30 minutos e desactivar com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extrair a fase aquosa 3 vezes com diclorometano e combinar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno/metanol (90:10) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (394 mg, 81%): p.f. 48-56°C; NMR (CDCI3): δ 1, 70-1, 56 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H), 2,31 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H), 2,43 (dt, 1H), 2,81 (t, 1H), 2,89 (d, 1H), 3,13 (t, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,73 (bs, 2H), 5,10 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,93-6, 88 (m, 2H), 7,00 (dt, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7, 56-7, 50 (m, 2H); MS (ESl/neg) m/z (intensidade relativa) 181 PE1546134 417,4 (100).

Exemplo 222 (S)-2-Trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Adicionar (5)-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)- piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b, e] [1,4]diazepina (0,167 g, 0,399 mmol), formaldeido (40,8 mg, 0,499 mmol, 37%), e triacetoxiborohidreto de sódio (0,127 g, 0,598 mmol) em diclorometano (3 mL) . Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir a mistura com água e extrair com diclorometano. Lavar a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio duas vezes, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar a pressão reduzida para dar resíduo em bruto. Purificar o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com amoníaco 2 M em metanol:diclorometano (5:95) para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 433,08 (M+l). 182 ΡΕ1546134

Exemplo 223

Dicloridrato de (5)-2-trifluorometil-ll-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b, e][1,4]diazepina

Adicionar HC1 2 M em éter dietílico (2,0 mL) a (S)-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,112 g, 0,259 mmol) em éter dietílico (1,0 mL), depois concentrar a pressão reduzida. Adicionar hexano, transferir o sólido por filtração com vácuo para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 433,08 (M+l).

Exemplo 224

Succinato de_(S)-8-cloro-2-metil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 183 ΡΕ1546134

Dissolver (S)-8-cloro-2-metil-ll-[3-(2-metoxi-etil)- piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,070 g, 0,18 mmol) em diclorometano (4 mL). Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,116 g, 0,55 mmol) e formaldeido (0,011 g, 0,36 mmol, 0,030 g de uma solução aquosa a 37%) e agitar a mistura durante duas horas à temperatura ambiente. Diluir a mistura com 15 mL de cloreto de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com uma mistura de 75% de hexanos e 25% de clorofórmio com 5% do volume total de amoníaco 2 M em metanol, dá a base livre do composto em epígrafe (0,039 g, 0,10 mmol,54% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo. É depois convertido no sal succinato como descrito anteriormente: Espectro de massa (m/e): 399 (M+l).

Exemplo 225

Succinato de (S) -8-cloro-2-isopropil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 184 ΡΕ1546134

Dissolver succinato de (S)-8-cloro-2-isopropil-ll-[3-(2-metoxi-etil)piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b, e][1,4]diazepina (0,089 g, 0,22 mmol) em diclorometano (12 mL) . Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,137 g, 0,65 mmol) e formaldeido (0,013 g, 0,43 mmol, 0,035 g de uma solução aquosa a 37%) e agitar a mistura durante duas horas à temperatura ambiente. Diluir a mistura com 50 mL de cloreto de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com uma mistura de 75% de hexanos e 25% de clorofórmio com 1% do volume total de isopropilamina, dá a base livre do composto em epígrafe (0,027 g, 0,06 mmol, 29% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo. Converter no sal succinato como descrito anteriormente: Espectro de massa (m/e): 427 (M+l); Espectro de massa exacta: Calculada 427,2265; Determinada 427,2279.

Exemplo 227

Succinato de (S)-8-fluoro-2-metil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-4- metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 185 ΡΕ1546134

Dissolver (S)-8-fluoro-2-metil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,043 g, 0,12 mmol) em diclorometano (4 mL). Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,074 g, 0,35 mmol) e formaldeido (0,007 g, 0,23 mmol, 0,019 g de uma solução aquosa a 37%) e agitar a mistura durante duas horas à temperatura ambiente. Diluir a mistura com 50 mL de cloreto de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com uma mistura de 75% de hexanos e 25% de diclorometano com 3% do volume total de amoníaco 2 M em metanol, dá a base livre do composto em epígrafe (0,032 g, 0,08 mmol, 72% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo. Converter no sal succinato como descrito anteriormente: Espectro de massa (m/e): 383 (M+l); Espectro de massa exacta: Calculada 383,2247; Determinada 383,2251. 186 ΡΕ1546134

Exemplo 228

Succinato de ( S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi- etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b, e] [1, 4]diazepina

Dissolver (S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,031 g, 0,07 mmol) em diclorometano (4 mL). Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,047 g, 0,21 mmol) e formaldeido (0,004 g, 0,14 mmol, 0,012 g de uma solução aquosa a 37%) e agitar a mistura durante duas horas à temperatura ambiente. Diluir a mistura com 50 mL de cloreto de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com uma mistura de 75% de hexanos e 25% de diclorometano com 5% do volume total de amoníaco 2 M em metanol, dá a base livre do composto em epígrafe (0,021 g, 0,05 mmol, 66% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo. Converter no sal succinato como descrito anteriormente: Espectro de massa (m/e): 437 (M+l). 187 PE1546134

Exemplo 229

Succinato de (S) -8-fluoro-2-isopropil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazln-1-11]-5H-dibenzo[b,e][1,4]dlazepina

Dissolver (5)-8-fluoro-2-isopropil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,046 g, 0,12 mmol) em diclorometano (6 mL). Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,049 g, 0,23 mmol) e formaldeido (0,004 g, 0,14 mmol, 0,011 g de uma solução aquosa a 37%) e agitar a mistura durante duas horas à temperatura ambiente. Diluir a mistura com 50 mL de cloreto de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com uma mistura de 50% de hexanos e 50% de diclorometano com 1% do volume total de isopropilamina, dá a base livre do composto em epígrafe (0,030 g, 0,07 mmol, 63% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo. Converter no sal succinato como descrito anteriormente: Espectro de massa (m/e): 411 (M+l). 188 ΡΕ1546134

Exemplo 230

Succinato de (S)-7-fluoro-2-isopropil-ll-[3-(2-metoxi-etil) -4-metil-piperazin-l-il]-5H-dlbenzo[b,e][1,4]dlazepina

Dissolver (S)-7-fluoro-2-isopropil-ll-[3-(2-metoxi-etil) -piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,063 g, 0,16 mmol) em diclorometano (8 mL). Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,067 g, 0,32 mmol) e formaldeido (0,00 5 g, 0,16 mmol, 0,013 g de uma solução aquosa a 37%) e agitar a mistura durante uma hora à temperatura ambiente. Diluir a mistura com 30 mL de cloreto de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com 50 mL de diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente linear a começar em 99% diclorometano:1% de amoníaco 2 M em metanol, e indo até 90% de diclorometano: 10% de amoniaco 2 M em metanol, dá a base livre do composto em epígrafe (0,041 g, 0,10 mmol, 63% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo. Converter no sal succinato como descrito anteriormente: Espectro de massa (m/e): 411 (M+l); Espectro de massa exacta: 189 ΡΕ1546134

Calculada 411,2560; Determinada 411,2557.

Exemplo 231

Succinato de (S)-7-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Dissolver succinato de (S)-7-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b, e][1,4]-diazepina (0,048 g, 0,11 mmol) em diclorometano (6 mL). Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,048 g, 0,23 mmol) e formaldeído (0,003 g, 0,11 mmol, 0,009 g de uma solução aquosa a 37%) e agitar a mistura durante uma hora à temperatura ambiente. Diluir a mistura com 10 mL de cloreto de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com 20 mL de diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente linear a começar em 99% de diclorometano:1% de amoníaco 2 M em metanol, e indo até 90% de diclorometano: 10% de amoníaco 2 M em metanol, dá a base livre do composto em epígrafe (0,049 g, 0,11 mmol, 98% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo. 190 PE1546134

Converter no sal succinato como descrito anteriormente: Espectro de massa (m/e): 437 (M+l); Espectro de massa exacta: Calculada 437,1965; Determinada 437,1948.

Exemplo 232

Dicloridrato de (S)-7-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Combinar (S)-7-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi- propil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,259 g, 0,593 mmol), formaldeido (67 pL, 0,831 mmol, 37%) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,189 g, 0,890 mmol) em dicloroetano (10 mL) e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir a mistura com bicarbonato de sódio saturado e extrair três vezes com cloreto de metileno. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida para dar o produto em bruto. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares a começar com diclorometano indo até 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano dá (S)-7-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il] -5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepina (0,220 g, 0,488 mmol, 82%) 191 ΡΕ1546134 como um óleo amarelo. Espectro de massa (APCI) : m/z = 451,3 (M+l). Isolar produto limpo como o dicloridrato correspondente do modo seguinte: dissolver a espuma amarela em etanol (5 mL) e adicionar uma solução de cerca de 5 equivalentes de HC1 em etanol (5 mL) . Evaporar a mistura para obter dicloridrato de (S)-7-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina.

Exemplo 233

Dicloridrato de (S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Combinar (S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil) -piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,144 g, 0,330 mmol), formaldeído (37 pL, 0,461 mmol, 37%) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,105 g, 0,495 mmol) em dicloroetano (5 mL) e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir a mistura com bicarbonato de sódio saturado e extrair três vezes com cloreto de metileno. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida para dar o produto em bruto. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente 192 ΡΕ1546134 por patamares a começar com diclorometano indo até 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano dá (5)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e] [1, 4]diazepina (0,115 g, 0,255 mmol, 77%) como um óleo amarelo. Espectro de massa (APCI) : m/z = 451,3 (M+l). Isolar produto limpo como o dicloridrato correspondente do modo seguinte: dissolver a espuma amarela em etanol (5 mL) e adicionar uma solução de cerca de 5 equivalentes de HC1 em etanol (5 mL) . Evaporar a mistura para obter dicloridrato de (S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina.

Exemplo 234

Succinato de (S)-2-ciclopropil-7-fluoro-11-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Dissolver (S)-2-ciclopropil-7-fluoro-11-[3-(2-metoxi-etil) -piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,039 g, 0,10 mmol) em diclorometano (5 mL). Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,042 g, 0,20 mmol) e formaldeído (0,003 g, 0,10 mmol, 0,008 g de uma solução aquosa 193 ΡΕ1546134 a 37%) e agitar a mistura durante uma hora à temperatura ambiente . Diluir a mistura com 25 mL de cloreto de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com 20 mL de diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente linear a começar em 99% de diclorometano:1% de amoníaco 2 M em metanol, e indo até 90% de diclorometano: 10% de amoníaco 2 M em metanol, dá a base livre do composto em epígrafe (0,034 g, 0,08 mmol, 84% de rendimento) como um sólido amorfo cor de laranja. Converter no sal succinato como descrito anteriormente: Espectro de massa (m/e): 409 (M+l); Espectro de massa exacta: Calculada 409,2404; Determinada 409,2417.

Exemplo 235

Succinato_de_(S) - 7, 8-dif luoro-2-trif luorometil-11- [3 - (2- metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

Dissolver (S)-7, 8-difluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 194 ΡΕ1546134 (0,067 g, 0,15 mmol) em diclorometano (7 mL). Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,064 g, 0,30 mmol) e formaldeído (0,005 g, 0,15 mmol, 0,012 g de uma solução aquosa a 37%) e agitar a mistura durante uma hora à temperatura ambiente. Diluir a mistura com 30 mL de cloreto de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com 20 mL de diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e remover o solvente a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente linear a começar em 100% de diclorometano, e indo até 85% de diclorometano: 15% de amoníaco 2 M em metanol, dá a base livre do composto em epígrafe (0,055 g, 0,12 mmol, 80% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo. Converter no sal succinato como descrito anteriormente: Espectro de massa (m/e): 455 (M+l): Espectro de massa exacta: Calculada 455,1870; Determinada 455,1874.

Exemplo 236

Succinato de (S)-8-cloro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 195 ΡΕ1546134 α

Utilizando um método semelhante ao do Exemplo succinato de (S)-8-fluoro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-4- metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, utilizan- do (S)-8-cloro-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil) piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,051 g, 0,12 mmol) obtém-se 0,054 g (100% de rendimento) da base livre como um óleo amarelo que é convertido no sal succinato como descrito anteriormente: Espectro de massa (m/e): 454 (M+l).

Exemplo 236a

Dicloridrato de (S) -2-cloro-ll-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina

196 PE1546134

Combinar (S)-2-cloro-ll-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1- il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (0,474 g, 1,27 mmol) e solução de formaldeído a 37% (0,1 mL, 1,34 mmol) em 1,2- dicloroetano (20 mL). Agitar durante 10 minutos e adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,542 g, 2,55 mmol). Agitar mais 30 minutos e depois verter a solução em solução saturada de bicarbonato de sódio. Extrair com cloreto de metileno para dar 0,555 g do produto em bruto. A cromatografia em gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno:metanol (100:5), dá 0, 490 g do composto em epígrafe como a base livre. O sal dicloridrato precipita em acetato de etilo como um sólido: p.f. 205°C; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 385 (M+l).

Exemplo 237 (R)-[4-(2-Metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il) -piperazin-2-il]-metanol

Por utilização de um método de condensação semelhante ao de (S)-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxietil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, utilizando cloridrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina dá o 197 ΡΕ1546134 composto em epígrafe como um pó castanho dourado: p.f. 90°C; !h NMR (CDCI3) δ 2,31 (s, 3H), 2,89 (ddd, 1H), 3,00-3,25 (m, 4H), 3,55 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H), 3,72-3,87 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,60 (d, 1H) , 6,87 (t, 1H) , 6,96 (t, 1H), 7,01 (d, 1H); MS (APCI) m/z (intensidade relativa) 329 (100).

Exemplo 238 (R)-10-(3-Metoximetil-piperazin-l-il)-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diaza-benzo[f]azuleno

HjÇ v •i

Por utilização de um método de condensação semelhante ao de (S)-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, utilizando cloridrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (1,9 g) e (R)-2-metoximetilpiperazina (2,6 g) obtém-se o composto em epígrafe como um sólido amarelo (974 mg, 41%); p.f. 87-95°C: !h NMR (CDCI3) δ 2,32 (d, 3H) , 2,69 (dd, 1H), 3,10-2,87 (m, 4H), 3,33 (dd, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,94 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,88 (dt, 1H), 6,97 (dt, 1H) , 7,03 (dd, 1H) ; MS (APCI) m/z (intensidade relativa) 343,3 (100). 198 ΡΕ1546134

Exemplo 239 (R)-10-[3-(2-Metil-aliloximetil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

Por utilização de um método de condensação semelhante ao de (S)-2-trifluorometil-11-[3-(2-metoxietil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, obtém-se o composto em epígrafe como um sólido amarelo: NMR (CDCI3) δ 1,74 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,68 (dd, 1H) , 2,92- -2, 96 (m, 2H), 3, ,03- -3,10 (m, 2H), 3,35 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,90 (s, 2H), 3 ,95- -4,04 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 4, 96 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6, 60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,02 (d, 1H); MS (es) m/z (intensidade relativa) 383 (100).

Exemplo 240

Dicloridrato de (S) -2-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f] -azulen-10-il)-piperazin-2-il]etanol ΡΕ1546134 199

HO

Combinar (S)-2-piperazin-2-il-etanol (1,48 g, 11,35 mmol) e 2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina base livre (1,3 g, 5,67 mmol) em 9 mL de sulfóxido de dimetilo e 27 mL de tolueno. Adaptar ao balão de reacção um condensador de refluxo; aquecer a mistura a 110°C sob pressão positiva suave de azoto durante 3 dias. Diluir com metanol e aplicar directamente numa coluna de 46 g de SCX. Lavar a coluna com metanol, eluir com amoníaco 2 N em metanol. Concentrar o eluato em vácuo para obter um resíduo castanho escuro, purificar em gel de sílica. Eluir com um gradiente de 2,5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano, depois 5%, depois 10% para obter a base livre em bruto do composto em epígrafe (0,48 g, 25%) como um óleo castanho: Espectro de massa (APCI): m/z =343,1 (M+l).

Isolar produto limpo como o correspondente dicloridrato do modo seguinte: partilhar 220 mg do óleo castanho base livre entre água e diclorometano. Separar a camada orgânica e remover o solvente em vácuo; retomar o resíduo em metanol e aplicar numa coluna SCX. Lavar a coluna com metanol; eluir com ácido clorídrico em etanol (preparado por adição de 20 mL de cloreto de acetilo a 500 mL de etanol) e recolher a banda amarela resultante que desce lentamente pela coluna. Combinar 200 ΡΕ1546134 as fracções amarelas e concentrar em vácuo. Redissolver o resíduo espumoso resultante numa mistura 1:1 de água e acetonitrilo e liofilizar de um dia para o outro para obter 197 mg (74%) do dicloridrato do composto em epígrafe como um sólido leve cor de laranja: ponto de fusão > 250°C (dec.): Espectro de massa (APCI): m/z = 343,1 (M+l da base livre).

Exemplo 241

Dicloridrato de (R)-2-[4-(2-metil-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo[f] -azuleno-10-il)-piperazin-2-il] etanol

HO

Combinar (R) -2-piperazin-2-il-etanol (0,92 g, 7 mmol) e 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno-10-tiona (1,7 g, 7 mmol) em piridina (14 mL). Aquecer a 120°C de um dia para o outro, depois remover o solvente em vácuo e redissolver em metanol. Purificar em 20 g de resina SCX, lavando com metanol e eluindo primeiro com 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano e depois só com amoníaco 2 N em metanol. Combinar as fracções com produto, depois purificar adicionalmente em gel de sílica utilizando um gradiente por patamares desde 2,5% a 5% de amoníaco 2 N em metanol em 201 ΡΕ1546134 diclorometano. Isolar como o sal dicloridrato (243 mg,8%) por tratamento de uma solução etanólica da base livre com uma solução de 5 equivalentes de ácido clorídrico em etanol, evaporando depois: ponto de fusão > 250°C (dec.): espectro de massa (APCI): m/z =343,1 (M+l da base livre).

Exemplo 241a (S)-10-[3-(2-Metoxi-etil)-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno

Combinar 4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (1,26 g, 5,85 mmol), (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (2,53 g, 17,56 mmol), DMSO (4,0 mL) e tolueno (16,0 mL) . Agitar e aquecer a mistura a 105°C. Após 24 horas, arrefecer a mistura até à temperatura ambiente. Diluir a mistura com acetato de etilo e lavar a camada orgânica com NaOH 0,1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar (sulfato de sódio) e concentrar a camada orgânica até um residuo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano/metanol (85:15) para dar 395,8 mg (20%) de uma espuma castanha: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 343,1 (M+l). 202 ΡΕ1546134

Exemplo 242

Cloridrato de_{S)-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-l-il]-2- metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

Do mesmo modo que o descrito no Exemplo 242a, converter (S)-2-(2-metoxietil)piperazina (161 mg, 1 mmol) no composto em epígrafe: espectro de massa (APCI): m/z = 357,2 (M+l).

Exemplo 242a (S)-10-[3-(2-Fenoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

203 PE1546134

Combinar 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo [f] -azuleno-10-tiona (0,382 g 1,55 mmol), (S)-2-(2-fenoxietil)-piperazina (0,320 g, 1,55 mmol) e piridina (5 mL) e aquecer a refluxo durante 36 horas. Evaporar a mistura e aplicar o material em 10 g de SCX, depois eluir com metanol seguido por 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano e depois amoníaco 2 N em metanol. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares a começar com diclorometano indo até 7% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano dá o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI): m/z = 419,1 (M+l).

Exemplo 243 (S) -10-[3-(2-Etoxietil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[ f] azuleno 3 \ --Ό

HSC

De modo semelhante ao descrito no Exemplo 311, combinar 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno-10-tiona (0,487 g, 1,98 mmol) e (S)-2-(2-etoxietil)piperazina (0,313 g, 1,98 mmol) para obter o composto em epígrafe: espectro de 204 ΡΕ1546134 massa (APCI): m/z = 371,2 (M+l).

Exemplo 244 (R)-10-(3-Fenoximetil-piperazin-l-il)-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno

o· H

Por utilização de um método semelhante ao método de condensação para (S)-2-trifluorometil-ll-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-5H-dibenzo[b, e] [1,4]diazepina, o cloridrato de 2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (1,2 g) e {R)-2-fenoximetil-piperazina (2,6 g) dá o composto em epigrafe como um sólido amarelo (728 mg): p.f. = 64-81°C: NMR (CDCI3) δ 2,32 (s, 3H), 2,86 (dd, 1H), 3,14-2,94 (m, 3H), 3,32-3,24 (m, 1H), 3,98-3,87 (m, 2H), 4,02 (dd,lH), 4,11 (bd, 1H), 4,96 (bs, 1H), 6,32-6,30 (m, 1H) , 6,61 (dd, 1H) , 7,00- 6,86 (m, 5H), 7,04 (dd, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H); MS (APCI) m/z (intensidade relativa) 405,4 (100). 205 PE1546134

Exemplo 245 (S)-10-[3-(2-Metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

Adicionar cloridrato de 2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo [ f] azulen-10-ilamina (0,32 g, 1,07 mmol) a uma solução de (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,31 g, 2,15 mmol) em sulfóxido de dimetilo:tolueno (1:3,4 mL) . Adicionar diisopropiletilamina (0,19 mL, 1,09 mmol), aquecer a 110°C e agitar. Após um período de um dia para o outro, arrefecer à temperatura ambiente para dar composto em epígrafe em bruto.

Exemplo 246 (5)-10-[3-(2-Metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 206 ΡΕ1546134

Combinar cloridrato de 2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno-10-ilamina (0,31 g, 1,04 mmol) e (S)-2-(2- metoxi-etil)-piperazina (0,30 g, 2,08 mmol) com piridina anidra (4 mL), aquecer a 110°C e agitar de um dia para o outro. Arrefecer até à temperatura ambiente para dar material em bruto. Purificar por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com soluções de amoníaco 2 M em metanol, em diclorometano (2%, 5%, 10%) e amoníaco 2 M em metanol, seguida por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de soluções de amoníaco 2 M em metanol, em diclorometano (2-4%), para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 385 (M+l); NMR (!h, 300 MHz, DMSO-dg), δ (ppm) : 7,60 (s, 1H), 6,86-6,73 (m, 3H), 6,67 (m, 1H) , 6,30 (s, 1H), 3,78 (m, 2H), 3, 38-3, 33 (m, 2H), 3,19 (s, 3H) , 3,01-2,60 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 7,5 Hz).

Exemplo 246a (S)-10-[3-(3-Metoxi-propil)-piperazin-l-il]-4A-3-tia-4, 9-diaza-benzo[f]azuleno 207 PE1546134 ΗΛ 3 ί

Combinar 4fí-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (1,10 g, 5,11 mmol), (S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina (1,62 g, 10,22 mmol), DMSO (4,0 mL) e tolueno (16,0 mL) . Agitar e aquecer a mistura a 105°C. Após 45 horas, arrefecer a mistura até à temperatura ambiente. Diluir a mistura com acetato de etilo e lavar a camada orgânica com NaOH 0,1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar (sulfato de sódio) e concentrar a camada orgânica até um resíduo. Purificar o resíduo em gel de silica utilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano/metanol (85:15) para dar 296,0 mg (16%) do composto em epígrafe: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 357,2 (M+l).

Exemplo 246b (S)-10-[3-(3-Metoxi-propil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 208 PE1546134

Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 203 utilizando 2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina para dar o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 371,08 (M+l).

Exemplo 247 (S)-10-[3-(4-Metoxibutil)-piperazin-l-il]-2-metil-4fl-3-tia- 4,9-diazabenzo[f]azuleno

l.

Aquecer num banho de óleo a 211°C uma solução com agitação de (S)-2-(4-metoxibutil)-piperazina 0,086 g, 0,49 mmol) e 2-metil-4fí-3-tia-4, 9-diazabenzo [f] azulen-10-ilamina (0,114 g, 0,49 mmol) em NMP (1 mL) durante 4 h. Arrefecer até à temperatura ambiente, diluir a solução com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e extrair com EtOAc (3 x 209 ΡΕ1546134 30 mL). Concentrar as camadas orgânicas a pressão reduzida até um volume de 20 mL e lavar com solução aquosa de cloreto de sódio a 75% (4 x 20 mL) . Secar a camada orgânica sobre Na2SC>4 e filtrar. Concentrar a mistura a pressão reduzida e purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com 10% de (33% de NH3 2 M em MeOH/64% de EtOH)/CH2CI2· Combinar as fracções purificadas, concentrar a pressão reduzida, azeotropar com CH2Cl2/hexanos e pôr em vácuo para dar o composto em epígrafe: sólido castanho (0, 036 g), espectro de massa (m/e): 385, 08 (M+H).

Exemplo 247a (5)-6-Fluoro-l0-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-4fl-3-tia- 4,9-diazabenzo[f]azuleno

Combinar cloridrato de 6-f luoro-4il-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (1,20 g, 4,45 mmol), (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (1,60 g, 11,12 mmol), DMSO (4,0 mL) e tolueno (16,0 mL). Agitar e aquecer a mistura a 105°C. Após 40 horas, arrefecer a mistura até à temperatura ambiente. Diluir 210 ΡΕ1546134 a mistura com acetato de etilo e lavar a camada orgânica com NaOH 0,1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar (sulfato de sódio) e concentrar a camada orgânica até um residuo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano/metanol (90:1) para dar 400. 4 mg (25%) de uma espuma castanha: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 361,1 (M+l).

Exemplo 247b (5)-6-Fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-4ff-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno

0

Combinar cloridrato de 6-fluoro-4H-3-tia-4,9-diaza benzo [f]azulen-10-ilamina (742,0 mg, 2,75 mmol), (S)—2—(3— metoxi-propil)-piperazina (870,7 mg, 5,50 mmol), DMSO (2,0 mL) e tolueno (8,0 mL) . Agitar e aquecer a mistura a 105°C. Após 48 horas, arrefecer a mistura até à temperatura ambiente. Diluir a mistura com acetato de etilo e lavar a camada orgânica com NaOH 0,1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar (sulfato de sódio) e concentrar a camada 211 ΡΕ1546134 orgânica até um resíduo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano/metanol (85:15) para dar 220,1 mg (21%) do composto em epígrafe: espectro de massa (pulverização de iões): m/z =375,1 (M+l).

Exemplo 248 (S)-6-Fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

MeO /

U * Á 04 h. V. »

Suspender 6-fluoro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno-10-tiona (500 mg, 1,9 mmol) em diclorometano (30 mL) , agitar sob azoto e arrefecer num banho de gelo/água. Adicionar trifluorometilenossulfonato de metilo (500 pL) e agitar de um dia para o outro. Concentrar a mistura reaccional a pressão reduzida, retomar em piridina (10 mL) e adicionar (S)-2-(2-metoxietil)piperazina (400 mg, 2,78 mmol) e agitar a mistura reaccional sob azoto e aquecer a 90°C durante três dias. Concentrar a mistura reaccional a pressão reduzida e purificar por cromatografia em coluna rápida em gel de sílica (eluente diclorometano/metanol) para dar o produto desejado como um sólido amarelo 727 mg: Espectro de massa (FIA) 375 212 ΡΕ1546134 (M+l).

Exemplo 248a (S)-6-Fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

Agitar 6-fluoro-2-metil-10-metilsulfanil-4A-3-tia-4,9-diazabenzo[f] azuleno (3,40 g, 12,2 mmol) e (S)-2-(2-metoxi-etil) -piperazina (2,20 g, 15,3 mmol) em álcool isopropilico (20 mL) à temperatura ambiente sob azoto durante 20-30 minutos para dissolver. Aquecer a refluxo (80-83°C) durante 3-4 dias e depois deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Concentrar a mistura a pressão reduzida para dar um resíduo. Purificar o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com 90:10:1 —> 80:20:1/EtOAc: Me0H:NH40H c. para dar 4,06 g (89%) do composto em epígrafe. -*-H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,75 (bs, 1H), 6,78 (m, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 6,53 (m, 1H) , 6,35 (s, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,23 (s, 3H) , 2,88 (m, 1H), 2,71 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,30 (bs, 1H), (s, 3H), 1,53 (m, 2H). HRMS (ES) massa exacta M+H calculada para C19H23FN4OS 375,1655; determinada 375,1663. 213 ΡΕ1546134

Exemplo 248b

Dicloridrato de (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f] azuleno

Combinar 6-fluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]- azulen-10-ilamina (2,16 g, 8,7 mmol) e (S)-2-(2-metoxi-etil)- piperazina (1,39 g, 9,6 mmol) em NMP (16,0 mL) e aquecer a 190°C durante 1 hora. Arrefecer até à temperatura ambiente e diluir com água. Extrair com acetato de etilo para dar 2,25 g do produto em bruto. A cromatografia em gel de silica, eluindo com cloreto de metileno:NH3 2 N/metanol (100:7), dá 0,616 g do composto em epígrafe como um óleo. O sal dicloridrato precipita em acetato de etilo como um sólido verde claro: p.f. <<D o o O espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 375 (M+l); Análise para C19H25CI2FN4OS(0, 8H2O): calculada: C, 49,41; H, 5,81; N, 12,13; determinada: C, 49, 75; H, 5,74; N, 11,75. 214 ΡΕ1546134

Exemplo 248c

Dicloridrato_de_(S) -6-f luoro-10- [3 - (3-metoxi-propil) - plperazln-1-il]-2-metil-4fl-3-tia-4,9-dlazabenzo[f]azuleno

Combinar cloridrato de 6-fluoro-2-metil-4íf-3-tia-4,9-diazabenzo[ f] azulen-10-ilamina (0,304 g, 1,07 mmol), (S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina (0,339 g, 2,14 mmol) e diisopropiletilamina (0,19 mL, 1,07 mmol) numa mistura de tolueno (3 mL) e sulfóxido de dimetilo (1 mL) e agitar a 110°C durante 24 horas. Evaporar a mistura e depois purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares a começar com diclorometano indo até 5% de amoniaco 2 N em metanol em diclorometano para dar (S)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil) -piperazin-l-il] -2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]-azuleno (0,110 g, 0,283 mmol, 26%) como um óleo amarelo. Espectro de massa (APCI): m/z = 389,1 (M+l).

Exemplo 249 {S)-7-Fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 215 ΡΕ1546134

MeO

De modo semelhante ao Exemplo 248, utilizando 7-fluoro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno-10-tiona (1,25 g, 4,73 mmol) e (S)-2-(3-metoxi-etil)-piperazina (800 mg, 5,5 mmol) obtém-se o composto em epigrafe 1,73 g (4,62 mmol): Espectro de massa (FIA) 375 (M+l); NMR (-*-H, 300 MHz, CDCI3) : δ 6,5-6,73 (m, 3H) , 6,27 (s, 1H), 5,12 (s, 1H) , 4,20 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,4-3,65 (m, 5H), 3,34 (s, 3H) , 3,13- 3,3 (Μ, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,07-2,18 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).

Exemplo 249a (5)-7-Fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-2-metil- 4ff-3-tia-4, 9-diazabenzo [f] azuleno

Combinar cloridrato de 7-f luoro-2-metil-4fí-3-tia-4,9-diaza-benzo [f] azulen-10-ilamina (270 mg, 0,95 mmol), (S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina (330 mg, 2 mmol) numa mistura de tolueno e sulfóxido de dimetilo (1:2) e agitar a 110°C durante 216 PE1546134 24 horas. Evaporar a mistura e depois purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares a começar com diclorometano indo até 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano para obter (S)-7-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (320 mg, 0,82 mmol): espectro de massa (APCI): m/z = 389,1 (M+l).

Exemplo 249b (5)-6-Fluoro-10-[3-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4fí-3-tia-4, 9-diazabenzo [f] azuleno

H

Combinar cloridrato de 6-fluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (2,94 g, 10,35 mmol), (S)-2-piperazin-2-il-etanol (2,7 g, 20,7 mmol), diisopropiletilamina (3,6 mL, 20,7 mmol), sulfóxido de dimetilo (4,25 mL) e tolueno (17 mL) e aquecer a 110°C durante 42 horas. Arrefecer até à temperatura ambiente e diluir com acetato de etilo (200 mL) . Lavar com solução saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e evaporar para dar 2,64 g do produto em bruto. A cromatografia em gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno:acetonitrilo:NH3 7 N/metanol 217 PE1546134 (85:10:7), dá 0,523 g do composto em epígrafe como uma espuma sólida castanha: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 361 (M+l).

Exemplo 250 (S) -6-Fluoro-10-[3-(2-etoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

Utilizando um método semelhante ao método de (S)—6 — fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4fJ-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno, utilizando 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-6-fluoro-4,9-diazabenzo[flazuleno-10-tiona e (S)-2 —(2' — etoxi)etilpiperazina dá o composto em epígrafe: espectro de massa (FIA) 389 (M+l), NMR (1H, 300 MHz, CDCI3) : δ 6,93 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,41 (m, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 4,92 (s, 1H) , 4,14-4,27 (largo, 2H), 3,9-4,1 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,47 (q, 2H), 3,0-3,2 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,17 (t, 3H). 218 ΡΕ1546134

Exemplo 251 (S) -7-Fluoro-10- [3- (2-etoxi-etil) -piperazin-l-il] -2-metil-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno ao

De modo semelhante ao método do Exemplo 248, utilizando 7-fluoro-2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno-10-tiona (750 mg, 2,84 mmol) e (S)-2-(2-etoxi)etilpiperazina (510 mg, 3,3 mmol) obtém-se o composto em epígrafe (955 mg, 2,46 mmol): Espectro de massa (FIA) 389 (M+l).

Exemplo 252 (S) -6-Fluoro-10- [3- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -2-metil-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

MeO

219 ΡΕ1546134

Dissolver cloridrato de 6-f luoro-2-etil-4fí-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (0,6 g, 2,0 mmol) e (S)-2-(2-metoxi)etilpiperazina (0,864 g, 6,0 mmol) em sulfóxido de dimetilo/tolueno (1:2) (15 mL), agitar sob azoto e aquecer a refluxo num banho de óleo durante 18 horas. Verter a mistura em água e extrair com acetato de etilo. Secar a fase orgânica (MgS04), filtrar e concentrar a pressão reduzida. A cromatografia em gel de silica (eluente diclorometano/metanol) dá (S) -6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-etil- 4H-3-tia-4, 9-diaza-benzo[f]azuleno (558 mg, 82%) : Espectro de massa (LCMS) 389 (M+l).

Exemplo 253 (5)-6-Fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-isopropil-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo[ f] azuleno

De modo semelhante ao Exemplo 248, utilizando 6-fluoro-2-isopropil-4fí-3-tia-4, 9-diazabenzo [f] azulen-10-tiona (402 mg, 1,34 mmol) e (S)-2-(2 metoxi)etilpiperazina (350 mg, 2,43 mmol) obtém-se o composto em epígrafe 410 mg, (1,02 mmol): FIA M+l 403). 220 PE1546134

Exemplo 253a (5)-6, 7-Difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-dlazabenzo[f]azuleno

Combinar cloridrato de 6,7-difluoro-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo[ f] azulen-10-ilamina (876,9 mg, 3,05 mmol), (5)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (1,32 g, 9,16 mmol), DMSO (3,0 mL) e tolueno (12,0 mL) . Agitar e aquecer a mistura a 105°C. Após 63 horas, arrefecer a mistura até à temperatura ambiente. Diluir a mistura com acetato de etilo e lavar a camada orgânica com NaOH 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar (sulfato de sódio) e concentrar a camada orgânica até um resíduo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano/metanol (85:15) para dar 561,6 mg (49%) do composto em epígrafe: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 379,1 (M+l).

Exemplo 254 (5)-6, 7-Difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo [ f] azuleno 221 PE1546134

Adicionar cloridrato de 6, 7-difluoro-2-metil-4ií-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (65,0 g, 215 mmol) e 2— (2 — metoxi-etil)-piperazina (96,3 g, 668 mmol) a uma solução de DMSO (650 mL) e tolueno (1300 mL) com agitação sob azoto. Aquecer a refluxo suave (115°C) durante 2 dias, e depois deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Remover a maior parte da porção orgânica a pressão reduzida, e depois partilhar o resíduo entre acetato de etilo (450 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de amónio (450 mL) . Separar as camadas e depois extrair a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 200 mL) . Extrair as camadas orgânicas combinadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 x 200 mL) . Concentrar a camada orgânica a pressão reduzida. Purificar o produto em bruto por cromatografia rápida, eluindo com 90:10/cloreto de metileno:MeOH para dar 56 g (66%) do composto em epígrafe. NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,70 (s, 1H), 6,74

(m, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,86 (bm, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,88 (bd, 1H), 2,72 (bm, 3H), 2,44 (bt,1H), 2,31 (s, 3H), 2,31 (bm, 1H), 1,53 (m, 2H) . HRMS (ES) massa exacta M+H calculada para C19H22F2N4OS 393,1561; determinada 393,1554. 222 ΡΕ1546134

Exemplo 254a (5)-6, 7-Di-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo [ f] azuleno

Dissolver cloridrato de 6,7-difluoro-2-metil-4fí-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (0,90 g, 3 mmol) e (5)-2 (2-metoxi)etilpiperazina (1,34 g, 9,3 mmol) em sulfóxido de dimetilo/tolueno (1:2) (30 mL) e agitar sob azoto e aquecer num banho de óleo a 140°C durante 48 horas. Verter a mistura em água e extrair com acetato de etilo. Secar a fase orgânica (MgS04), filtrar e concentrar a pressão reduzida para dar o produto desejado. Tratar a fase aquosa com resina SCX-2 solta. Separar a resina por filtração para obter mais do produto desejado por eluição com NH3 2 N em MeOH. A purificação por cromatografia em Florisil (eluente acetato de etilo) do material combinado dá (S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)piperazin-l-il] -2-metil-4fí-3-tia-4,9-diazabenzo [f] azuleno (0,67 g, 57%); espectro de massa (LCMS) 393 (M+l); NMR (^H, 300 MHz, CDCI3) δ 6,80 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,30 (s, 1H) , 4,82 (s, 1H), 4,00 (bt, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,30 (s, 3H) , 3,05 (m, 1H), 2,90 (m, 3H) , 2,60 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H), 1,68 (q, 2H) . 223 ΡΕ1546134

Exemplo 254b (S)-6, 7-Difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo [f7] azuleno

N

F H

Dissolver cloridrato de 6,7-difluoro-2-metil-4íí-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (1,7 g, 5,66 mmol) e (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (2,45 g, 17,0 mmol) em sulfóxido de dimetilo/tolueno (1:2) (21 mL), agitar sob azoto e aquecer num banho de óleo a 130°C durante 43 horas. Arrefecer até à temperatura ambiente. Diluir a mistura com um volume água e dois volumes de acetato de etilo, separar as camadas e extrair a camada aquosa com acetato de etilo. Basificar a camada aquosa com hidróxido de amónio e extrair com acetato de etilo. Combinar todos os extractos de acetato de etilo e lavar com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar a fase orgânica (Na2SC>4), filtrar e concentrar a pressão reduzida. Purificar por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-10% de amoníaco 2 N em metanol/diclorometano) para dar o composto em epígrafe (840 mg, 38%) : Espectro de massa (ESMS) 393 (M+l); 391 (M-l). 224 ΡΕ1546134

Exemplo 254c

Dicloridrato_de_(S) -6,7-difluoro-10- [3- (2-metoxi-etil) plperazin-1-11]-2-metil-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

Dissolver (S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)- piperazin-l-il] -2-metil-4iJ-3-tia-4,9-diazabenzo [f] azuleno (730 mg, 1,86 mmol) em acetato de etilo. Adicionar 2,5 equivalentes de cloreto de hidrogénio em etanol. Após 3 horas filtrar o precipitado, lavar com acetato de etilo e secar em vácuo para dar o composto em epígrafe (856 mg, 99%) : Espectro de massa (ESMS) 393 (M+l); 391 (M-l), p.f. 198-202°C (dec.).

Exemplo 254d (5)-2-[4-(6, 7-Difluoro-2-metil-4fT-3-tia-4, 9-diazabenzo[ f] azulen-10-il)-piperazin~2-il]-etanol 225 ΡΕ1546134

Dissolver cloridrato de 6,7-dif luoro-2-metil-4fí-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (1,51, 4,99 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,91 mL, 5,24 mmol) e (S)-2-piperazin-2-il-etanol (1,3 g, 9,99 mmol) em sulfóxido de dimetilo/tolueno (1:2)(18 mL), agitar sob azoto e aquecer num banho de óleo a 120°C durante 72 horas. Diluir a mistura com água (20 mL) e acetato de etilo (40 mL), separar as camadas e extrair a porção aquosa com acetato de etilo. Combinar todos os extractos de acetato de etilo e lavar com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar a fase orgânica (Na2S04), filtrar e concentrar a pressão reduzida. Purificar por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-13% de amoníaco 2 N em metanol/diclorometano) para dar 780 mg de produto impuro. Purificar por cromatografia em gel de sílica (eluente: 85% de diclorometano/10% de acetonitrilo/0% de amoníaco 2 N em metanol até 80% de diclorometano/10% de acetonitrilo/10% de amoníaco 2 N em metanol) para dar o composto em epígrafe (516 mg, 27%): Espectro de massa (ESMS) 379 (M+l); 377 (M-l).

Exemplo 255 (S)-6, 7-Difluoro-10-[3-(2-etoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4ff-3-tia-4, 9-diazabenzo [f] azuleno PE1546134 226 m

H

De modo semelhante ao Exemplo 249a, utilizando cloridrato de 6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]-azulen-10-ilamina (500 mg, 1,66 mmol) e (5)-2-(2-etoxi)etilpiperazina (780 mg, 4,93 mmol) obtém-se o composto em epígrafe 353 mg (0,87 mmol): FIA M+l 407.

Exemplo 256 (5)-6,7-Difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-etil-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo[t]azuleno

.MeO

De modo semelhante ao Exemplo 248, utilizando 6,7-difluoro-2-etil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f] azuleno-10-tiona (1,13 g, 3,83 mmol) e (S)-2-(2-metoxi)etilpiperazina (623 mg, 4,33 mmol) obtém-se o composto em epígrafe 440 mg (1,08 mmol): FIA M+l 407. 227 ΡΕ1546134

Exemplo 257 (5)-6-Cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-ill-2-metil-4fl-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno

Dissolver cloridrato de 6-cloro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-ilamina (0,537 g,l,8 mmol) e (5)-2-(2-metoxi)etilpiperazina (0,8 g, 5,5 mmol) em sulfóxido de dimetilo/tolueno (1:2) (15 mL), agitar sob azoto e aquecer num banho de óleo a 120°C durante 6 dias. Verter a mistura em água e extrair com acetato de etilo. Secar a fase orgânica (MgS04), filtrar e concentrar a pressão reduzida. A cromatografia em gel de silica (eluente diclorometano/metanol) dá (5)-6-cloro-10- [3- (2-metoxi-etil) -piperazin-l-il] -2-metil-4fí-3-tia-4, 9-diazabenzo-[f]azuleno (195 mg, 27%). Espectro de massa (FIA) 391/393 (M+l).

Exemplo 257a (5)-7-Cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 228 PE1546134

Combinar cloridrato de 7-cloro-4i7-3-tia-4,9-diazabenzo-[f]azulen-10-ilamina (1,20 g, 4,19 mmol), (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (1,51 g, 10,48 mmol), DMSO (4,0 mL) e tolueno (16,0 mL) . Agitar e aquecer a mistura a 105°C. Após 24 horas, arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. Diluir a mistura com acetato de etilo e lavar a camada orgânica com NaOH 0,1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar (sulfato de sódio) e concentrar a camada orgânica até um resíduo. Purificar o residuo em gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano/metanol (90:10) para dar 571,5 mg (36%) de um sólido castanho: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 377,1 (M+l).

Exemplo 257b (S)-7-Cloro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 229 PE1546134

Combinar cloridrato de 7-cloro-4A-3-tia-4,9-diazabenzo-[f]azulen-10-ilamina (786,7 mg, 2,75 mmol), (S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina (870, 0 mg, 5,50 mmol), DMSO (2,0 mL) e tolueno (8,0 mL). Agitar e aquecer a mistura a 105°C. Após 48 horas, arrefecer a mistura até à temperatura ambiente. Diluir a mistura com acetato de etilo e lavar a camada orgânica com NaOH 0,1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar (sulfato de sódio) e concentrar a camada orgânica até um resíduo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano/metanol (90:10) para dar 280,3 mg (26%) do composto em epígrafe: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 391,1 (M+l).

Exemplo 258 (S)-7-Cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno - 230 - PE1546134

Dissolver cloridrato de 7-cloro-2-metil-4H-3-tia-4,9- diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (0'60 9' ~2'0 ^°1) e (S) 2

(2-metoxi)etilpiperazina (0,87 g,5,5 mmol) em sulfóxido de dimetilo/tolueno (1:2) (15 mL), agitar sob azoto e aquecer num banho de óleo a 120°C durante 4 horas. Verter a mistura em água e extrair com acetato de etilo. Secar a fase orgânica (MgS04), filtrar e concentrar a pressão reduzida. A cromatografia em gel de silica (eluente diclorometano/metanol) dá o composto em epígrafe: espectro de massa (ESMS) 391/393 (M+l); p.f. 179-183°C (dec.); NMR (A, 300 MHz, CDCI3) δ 7,0 (d, 1H), 6,8 (1H, dd), 6,5 (d, 1H), 6,28 (s, 1H) , 4,6 (s, 1H) , 4,02 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,7 (m, 2H).

Exemplo 258a IA_7 Cloro 10_(2 metoxi etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4ff-3- tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno 231 ΡΕ1546134

Dissolver 7-cloro-2-metil-4ií-3-tia-4, 9-diazabenzo [f] -azulen-10-ilamina, cloridrato (1,46 g, 4,86 mmol) e (5)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (2,1 g, 14,6 mmol) em sulfóxido de dimetilo/tolueno (1:2) (18 mL), agitar sob azoto e aquecer num banho de óleo a 130°C durante 28,5 horas. Agitar durante 16 horas à temperatura ambiente. Diluir a mistura com água e acetato de etilo e extrair com acetato de etilo. Combinar os extractos de acetato de etilo, lavar com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar a fase orgânica (Na2SC>4), filtrar e concentrar a pressão reduzida. Cromatografar em gel de silica (eluente: 0-10% de amoníaco 2 N em metanol/diclorometano) para dar o composto em epígrafe (1,14 g, 60%), Espectro de massa (ESMS) 391/393 (M+l), p.f. 179— 183°C (dec.).

Exemplo 258b (5)-7-Cloro-10-[3-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 232 PE1546134 Η -Μ

•Ο Η Η

Utilizando um método semelhante ao Exemplo 258, usando cloridrato de 7-cloro-2-metil-4íf-3-tia-4,9-diazabenzo[í] -azulen-10-ilamina e (S) -2-(2-hidroxi-etil)-piperazina obtém-se o composto em epígrafe.

Exemplo 258c (S)-7-Cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4A-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

N--'·

Combinar 7-cloro-2-metil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (42,74 g, 145 mmol) e (S)-2-(2-metoxi-etil) -piperazina (26,1 g, 181 mmol) em álcool isopropílico (190 mL) . Aquecer a 78-81°C durante 3-4 dias e depois deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Filtrar os sólidos e lavar com 1:1 MTBE/ligroína (2 x 300 mL) . A secagem a 30°C dá 39,1 g (69,5%) do composto em epígrafe: NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,52 (bm, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,45 (bt, 1H), 2,65 (bm, 233 ΡΕ1546134 2H), 2,75 (bt, 1H), 2,86 (bd, 1H) , 3, 20 (s 1 r 3H), 3,38 (m, 2H) , U) 00 0 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H) . 13C NMR ( 100 MHz, DMSO- d6): δ 15,07, 25,49, 33,28, 45,11, 47,36, 52,55, 57,92, 69,18, 118,38, 119,81, 122,29, 122,56, 126,41, 126,99, 128,43, 142,54, 142,90, 152,84, 157,82. MS (ES+) M+H calculada para C19H23CIN4OS 390,94; determinada 391,96.

Exemplo 259 (R)-[l-Metil-4-(2-metil-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10- il)-piperazin-2-il]-metanol

Adicionar formaldeido aquoso a 37% (1,1 equiv.) a uma solução de [{R)-4-(2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f] azulen-10-il)-piperazin-2-il]-metanol (1 mmol) em dicloroetano (60 mL por 1 mmol de material de partida não alquilado). Agitar a mistura durante 2 minutos e adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (1,5 mmol por 1 mmol de material de partida não alquilado). Agitar a suspensão durante 30 minutos e desactivar com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extrair a fase aquosa 3 vezes com diclorometano e combinar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e 234 ΡΕ1546134 concentrar. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno/metanol (90:10) para obter o composto em epígrafe como um pó amarelo: p.f. 118-124°C; NMR (CDCI3) 2,31 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,58 (dd, 1H) 3,67-3,79 (m, 3H), 3,86 (dd, 1H), 4,96 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H); MS (APCI) m/ z (intensidade relativa) 343 (100) .

Exemplo 260 (R)-10-(3-Metoximetil-4-metil-piperazin-l-il)-2-metil-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno H^'0

Utilizando um método semelhante ao de {R)-[l-metil-4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-metanol, utilizando {R)-10-(3-metoximetil-piperazin-l-il)-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (800 mg) dá o composto em epígrafe como um sólido amarelo (758 mg): p.f. 76-80°C; NMR (CDCI3) δ 2,31 (s, 3H), 2,42-2,27 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,84 (dt, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,14 (ddd, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,91 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,96 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 6,96 (dt, 235 PE1546134 1H), 7,04 (dd, 1H); MS (APCI) m/z (intensidade relativa) 357,2 (100) .

Exemplo 261 (R)-10-(3-Etoximetilpiperazin-l-il)-2-metil-4fl-3-tia-4, 9-diaza-benzo[f]azuleno

Utilizando um método semelhante ao de (R)-[l-metil-4-(2-metil-4/í-3-tia-4,9-diazabenzo[f] azulen-10-il)-piperazin-2-il]-metanol, utilizando (R)~10-(3-etoximetil-piperazin-l-il)-2-metil-4i7-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (375 mg, 1 mmol) dá o composto em epigrafe como um sólido amarelo (77 mg, 21%) : NMR (CDCI3) δ 1, 08 (t, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2 ,31- -2,38 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2, 85 (m, 1H), 2, 95 (m, 1H), 3, 15 (m, 1H), 3 ,45- 3, 58 (m, 4H) , 3, 93 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 5 , 08 (s, 1H), 6,31 (s, 1H) , 6,59 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,96 (t, 1H) , 7,03 (d, 1H); MS (es) m/z (intensidade relativa) 371, 2 (100).

Exemplo 262 (R)-10-(3-Aliloximetil-4-metil-piperazin-l-il)-2-metil-4fl-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno ΡΕ1546134 236 ΜΧ )

Q~J < PH»

Utilizando um método semelhante ao de (R)-[l-metil-4-(2-metil-4h-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il] -metanol, obtém-se o composto em epígrafe como um sólido amarelo (28 mg); NMR (CDCI3) δ 2,30 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2, 39 (s, 3H), 2, 85 (d, 1H), 2,97 (t, 1H), 3,15 (t, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,92- -4,06 (m, 4H), 4, 95 (S, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5, 90 (m, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7, 02 (d, 1H) ; MS (ESI) m/z (intensidade relativa) 383 (100)

Exemplo 263 {R)-10-(4-Metil-3-propoximetil-piperazin-l-il)-2-metil-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno PE1546134 237

HjC D”

Agitar (R)-10-(3-aliloximetil-4-metil-piperazin-l-il)-2-metil-4 Jí-3-tia-4,9-diazabenzo [ f] azuleno (270 mg), hidróxido de paládio a 20% (tipo Degaussa, 15 mg) em etanol (0,014 M) ) sob atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 4 horas à temperatura ambiente. Filtrar e evaporar o solvente para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (268 mg) : -*-H NMR (CDCI3) δ 0,90 (t, 3H), 1,58 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,84 (m, 2H) , 3,14 (t, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,49 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,95 (d, 1H) , 4,07 (d, 1H) , 4,94 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,95 (t, 1H) , 7,02 (d, 1H); MS (ESI) m/z (intensidade relativa) 385 (100).

Exemplo 264 (R)-10-[4-Metil-3-(2-metil-aliloximetil)-piperazin-l-il]-2-metil-4if-3-tia-4,9-diazabenzo [ f] azuleno 238 ΡΕ1546134

Utilizando um método semelhante ao de (R)-[l-metil-4-(2-metil-4ií-3-tia-4,9-diazabenzo[f] azulen-10-il)-piperazin-2-il]-metanol, obtém-se o composto em epígrafe como um pó cor de laranja: !h NMR (CDCI3) δ 1,73 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,31-2,39 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,85 (ddd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,14 (ddd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,88 (s, 2H), 3, 97 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (t, lH), 6,96 1H), 7,02 (d, 1H) ; MS (es) m/z (intensidade relativa) (100).

Exemplo 265 (.R) -10- (4-Metil-3-f enoximetil-piperazin-l-il) -2-metil-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 239 PE1546134

Adicionar formaldeido aquoso a 37% (1,1 equiv.) a uma solução de (R)-10-(3-fenoximetil-piperazin-l-il)-2-metil-4fí-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (520 mg) em dicloroetano (60 mL por 1 mmol de material de partida não alquilado). Agitar a mistura durante 2 minutos e adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (1,5 mmol por 1 mmol de material de partida não alquilado). Agitar a suspensão durante 30 minutos e desactivar com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extrair a fase aquosa 3 vezes com diclorometano e combinar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de silica (cloreto de metileno/metanol (90:10) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (265 mg, 49%) : p.f. 7 4 - 8 80 C; 1H NMR (CDCI3) δ 2,28 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2, 50-2, 39 (m, 1H) , 2, 66-2,58 (m, 1H), 2,91 (dt, 1H) , 3,11 (dd,1H), 3,26 (dt, 1H), 3,93 (bd, 1H), 4,14-4,03 (m, 3H), 4,91 (bs, 1H), 6,31-6,29 (m, 1H), 6,59 (dt, 1H), 7, 00-6, 86 (m, 5H), 7,03 (dd, 1H), 7, 32-7, 27 (m, 2H) ; MS (APCI) m/z (intensidade relativa) 419,3 (100).

Exemplo 266

Dicloridrato de (S)-2-[l-metil-4-(2-metil-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo [f]azuleno-10-il)piperazin-2-il]etanol 240 ΡΕ1546134

Combinar dicloridrato de (S)-2-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azulen-10-il)piperazin-2-il]etanol (110 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (7 mL) e adicionar diisopropiletilamina (226 pL, 1,30 mmol). Após alguns minutos, adicionar formaldeido aquoso a 37% (23 pL, 0,31 mmol) seguido por triacetoxiborohidreto de sódio de uma só vez (83 mg, 0,39 mmol). Agitar à temperatura ambiente durante 30 min. Diluir com metanol e concentrar em vácuo; redissolver em metanol e aplicar numa coluna de SCX. Lavar com metanol e eluir com 2,5% de amoniaco 7 N em metanol em diclorometano para dar a base livre do composto em epigrafe como um óleo amarelo. Isolar como o dicloridrato limpo (39 mg, 35%) do mesmo modo que o descrito no Exemplo 319: espectro de massa (APCI): m/z 357,1 (M+l da base livre).

Exemplo 266a (S)-10-[3-(2-Metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 241 ΡΕ1546134

Combinar (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-4íf-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (395, 8 mg, 1,16 mmol), formaldeído (103,2 pL, 1,27 mmol, 37% em água) e 1, 2- dicloroetano (25,0 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (367, 4 mg, 1,73 mmol). Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, desactivar a reacção com bicarbonato de sódio saturado. Remover a porção orgânica e lavar (solução aquosa saturada de cloreto de sódio), secar (sulfato de sódio) e reduzir os extractos a resíduo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano/metanol (80:20) para dar 306,9 mg (75%) do composto em epígrafe como uma espuma castanha: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 357,2 (M+l).

Exemplo 266b (S)-10-[3-(3-Metoxi-propil)-4-metil-pipereazin-l-il]-4fl-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno 242 ΡΕ1546134

Combinar (S)-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il] -4H- 3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (296, 0 mg, 0, 83 mmol), formaldeído (74,1 pL, 0,91 mmol, 37% em água) e 1,2- dicloroetano (20, 0 mL) Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (264,0 mg, 1,25 mmol). Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, desactivar a reacção com bicarbonato de sódio saturado. Remover a porção orgânica e lavar (solução aquosa saturada de cloreto de sódio), secar (sulfato de sódio) e reduzir os extractos a resíduo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano/metanol (90:10) para dar 269, 6 mg (88%) do composto em epígrafe: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 371,2 (M+l).

Exemplo 267

Dicloridrato de (S) -10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno 243 ΡΕ1546134 m.

Do modo tal como o descrito no Exemplo 269, utilizando dicloridrato de (S)-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-l-il]-2- metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno obtém-se o sal dicloridrato do composto em epígrafe (102 mg, 22%): Espectro de massa (ES): m/z 371,2 (M+l da base livre).

Exemplo 268

Dicloridrato de (S) -10-[3-(2-etoxietil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4fl-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno

De modo semelhante ao descrito no Exemplo 331, utilizando (S) -10-[3-(2-etoxietil)-piperazin-l-il] -2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno para obter a base livre do composto em epígrafe (0,105 g, 0,273 mmol, 15%) como um óleo amarelo: espectro de massa (APCI) : m/z = 385,2 (M+l). Isolar 244 PE1546134 produto limpo como o dicloridrato correspondente do modo descrito no Exemplo 331. Massa exacta, Calculada: 385,2062; Determinada: 385,2070.

Exemplo 269

Dicloridrato de (S)-10-[4-metil-3-(2-fenoxietil)piperazin-l-il]-2-metil-4ff-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno

Combinar (S) -10- [3-(2-fenoxietil)piperazin-l-il]-2 metil-4Jí-3-tia-4,9-diazabenzo [f] azuleno, formaldeído (1,1 equiv., solução aquosa a 37%) e triacetoxiborohidreto de sódio (1,5 equiv.) em dicloroetano (10 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluir a mistura com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente por patamares a começar com diclorometano indo até 6% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano dá a base livre do composto em epígrafe. Isolar como o sal dicloridrato por dissolução da base livre em etanol e adição de uma solução de 5 equivalentes de ácido clorídrico 245 PE1546134 em etanol. A evaporação da solução e secagem do sal proporciona o composto em epígrafe (0,059 g, 0,129 mmol, 8%) como um sólido cor de laranja. Espectro de massa (APCI): m/z = 433,2 (M+l da base livre).

Exemplo 270 {R) -10- (3-Benziloximetil-4-metil-piperazin-l-il] -2-m.etil-4.ff-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 269, utilizando {R)-10-(3-benziloximetil-piperazin-l-il)-2-metil-4íf-3-tia-4,9-diazabenzo [f] azuleno dá o composto em epígrafe como um sólido amarelo: p.f. = 55-65°C; NMR (DMSO-dg) δ 2,17 (S, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,91 (t, 1H), 3,33 (t, 1H), 3, 62 (dd, 1H), 3, 68 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6, 77 (m, 3H) , 7,27 (m, 5H), 7,55 (s, 1H); MS (ESI) m/z (intensidade relativa) 433 (100) . 246 ΡΕ1546134

Exemplo 271 (R)-10-(4-Metil-3-fenoximetil-piperazin-l-il)-2-metil-4ff-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 269, utilizando (R) -10-(3-fenoximetil-piperazin-l-il)-2-metil-4i7-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno dá o composto em epígrafe como um sólido amarelo: p.f. = 74- 1 co co o o !η NMR (CDCI3) δ 2,28 (s, 3H) , 2, 47 (s, 3H), 2 ,50-2 ,39 ( m, 1H) , 2,66-2,58 (m, 1H), 2, 91 (dt, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,26 (dt, 1H), 3,93 (bd, 1H), 4,14- -4, 03 (m, 3H), 4,91 (bs, 1H), 6,31- 6,29 (m, 1H), 6,59 (dt, 1H), 7,00-6,86 (m, 5H), 7,03 (dd, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H); MS (APCI) m/z (intensidade relativa) 419,3 (100). 49%, 520 mg dá 265 mg.

Exemplo 272 (S)-10-[3-(2-Metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-isopropil-4fí-3-tia-4, 9-diazabenzo [f] azuleno 247 PE1546134

Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,15 g, 0,71 mmol) e formaldeído aquoso (37% p/p, 0,05 mL, 0,62 mmol) a uma solução de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (0,18 g, 0,47 mmol) em dicloroetano (12 mL) e agitar. Após 5 horas, diluir com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e separar as camadas. Extrair a camada aquosa com diclorometano (3x), combinar os extractos orgânicos e secar (sulfato de sódio), filtrar e concentrar a pressão reduzida até um óleo (0,24 g) . Purificar o óleo por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de uma solução a 5% de amoníaco 2 M em metanol, em diclorometano (0-100% ao longo de 30 minutos), e depois com a uma solução a 5% de amoníaco 2 M em metanol, em diclorometano para dar o composto em epígrafe (0,14 g, 74%) : espectro de massa (APCI, m/e) : 399 (M+l); NMR (^H, 300 MHz, DMSO-dg) δ 7,63 (s, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,66 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,35-3,28 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,29-2,05 (m,5H), 1,66 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 7,5 Hz). 248 PE1546134

Exemplo 273

Dicloridrato de (S) -10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-11]-2-isopropil-4fl-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno

Adicionar uma solução de cloreto de acetilo (0,13 mL, 1,76 mmol) em etanol absoluto a uma solução de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-isopropil-4/í-3-tia-4, 9-diaza-benzo[f]azuleno (0,14 g, 0,35 mmol) em etanol absoluto e agitar. Concentrar a pressão reduzida para dar o composto em epigrafe (0,16 g, 94%): espectro de massa (APCI, m/e): 399 (M+l); espectro de massa exacta (ES+, m/e, C22H30N4OS2HCI): calculada 399,2218 (M+1-2HC1), determinada 399,2226.

Exemplo 273a (S)-10-[3-(3-Metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4#-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno 249 PE1546134

H S CH,

Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 222 obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 385,12 (M+l).

Exemplo 273b

Cloridrato de (5)-10-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzof]azuleno

Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 223 obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 385,12 (M+l).

Exemplo 274 (S)-10-[3-(4-Metoxi-butil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 250 ΡΕ1546134

A uma solução com agitação à temperatura ambiente de (S) -10- [3-(4-metoxibutil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (0,031 g, 0,08 mmol) e solução de formaldeído (0,082 mL, 0,10 mmol, 37% em H2O) em dicloroetano (0,5 mL) adicionou-se NaHB(OAc)3 (0,026 g, 0,12 mmol) e agitou-se de um dia para o outro. Diluir a solução com H2O (20 mL), NaOH 1,0 N (1 mL) e extrair com CH2CI2 (3 x 40 mL). Secar as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e filtrar. Concentrar a mistura a pressão reduzida e purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com 10% (33% de NH3 2 M em MeOH/64% de EtOH)/CH2CI2. Combinar as fracções purificadas, concentrar a pressão reduzida, e colocar em vácuo para dar o composto em epígrafe: sólido cor de laranja (0,014 g), espectro de massa (m/e): 399,3 (M+H).

Exemplo 275

Dicloridrato de (S)-10-[3-(4-metoxi-butil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-metil-4ff-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno 1 1 251 PE1546134

CH» HÇi HCt A uma solução com agitação à temperatura ambiente de (S) -10- [3- (4-metoxibutil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (0,015 g, 0,038 mmol) em CH2CI2 adicionar HC1 2,0 N em Et20 (0,038 mL, 0,07 mmol) e agitar durante 1 h. Concentrar a mistura a pressão reduzida e secar numa estufa de vácuo a 60°C de um dia para o outro para dar o composto em epígrafe: sólido castanho (0,018 g), espectro de massa (m/e): 399,0 (M+l).

Exemplo 276

Sal maleato de (5)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il] -2-trifluorometil-4ff-3-tia-4, 9-diazabenzo[f] azuleno

252 PE1546134

Combinar (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l- il] -4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno (250, 0 mg, 0,70 mmol), trifluorometanossulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitro-dibenzotiofenónio (345, 2 mg, 0,70 mmol) e DMSO (5 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Partilhar a mistura entre NaOH 1 N e diclorometano, remover a fase orgânica, lavar com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar o extracto orgânico sobre sulfato de sódio, e depois concentrar até um residuo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando diclorometano/amoníaco 2 N em metanol (95:5) e concentrar as fracções contendo o produto desejado até um resíduo. Purificar o resíduo de novo utilizando hexanos/THF/etanol/amoníaco 2 N em metanol (65:30:5:3) para dar 53,6 mg (18%) do produto desejado como um óleo. Preparar o sal maleato do produto em éter dietílico: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 425,1 (M+l).

Exemplo 277

Sal maleato de (S)-10-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno 253 ΡΕ1546134

Combinar (S)-10-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (235,1 mg, 0,63 mmol), trifluorometanossulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitro-dibenzotiofenónio (343, 6 mg, 0,70 mmol) e DMSO (5 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Partilhar a mistura entre H2O desionizada e acetato de etilo, remover a fase orgânica, lavar com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e depois concentrar até um resíduo. Purificar o resíduo utilizando hexanos/THF/ etanol/amoníaco 2 N em metanol (65:30:5:3) para dar 33,8 mg (12%) do produto desejado como um óleo castanho. Preparar o sal maleato do produto em éter dietílico: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 439,0 (M+l).

Exemplo 278a (d)-6-Fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 254 PE1546134

Combinar (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno (379, 6 mg, 1,05 mmol), formaldeído (97,7 pL, 1,20 mmol, 37% em água) e diclorometano (15,0 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (334,8 mg, 1,58 mmol). Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, desactivar a reacção com bicarbonato de sódio saturado. Remover a porção orgânica e lavar (solução aquosa saturada de cloreto de sódio), secar (sulfato de sódio) e concentrar os extractos até um resíduo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando a gradiente de diclorometano até diclorometano/ metanol(90:10) para dar 339,8 mg (86%) do composto em epígrafe como uma espuma castanha dourada: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 375,1 (M+l).

Exemplo 278b (S) -6-Fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-4fí-3-tia-4, 9-diazabenzo [f] azuleno 255 ΡΕ1546134

Combinar (S)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-1 — il]-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (220, 1 mg, 0,59 mmol), formaldeído (52,5 pL, 0,64 mmol, 37% em água) e diclorometano (8,0 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (186,8 mg, 0,88 mmol). Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, desactivar a reacção com bicarbonato de sódio saturado. Remover a porção orgânica e lavar (solução aquosa saturada de cloreto de sódio), secar (sulfato de sódio) e concentrar os extractos até um resíduo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano/metanol (90:10) para dar 195,1 mg (86%) do composto em epígrafe: espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 389,1 (M+l).

Exemplo 278c

Dicloridrato de (S)-6-fluoro-10-[3-(2-hidroxi-etil)-4-metil- piperazin-l-il]-2-metil-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 256 PE1546134 Η-Ο

Combinar (S)-2-metil-10-[3-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-4i7-3-tia-6-fluoro-4, 9-diazabenzo[f]azuleno (0, 508 g, 1,40 mmol) e solução de formaldeido a 37% (0,11 mL, 1,48 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 mL) . Agitar durante 15 minutos e adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,597 g, 2,81 mmol). Agitar durante mais 60 minutos e depois verter a solução numa solução saturada de bicarbonato de sódio. Extrair com cloreto de metileno para dar 0,521 g do produto em bruto. A cromatografia em gel de silica, eluindo com cloreto de metileno:NH3 2 N/metanol (100:7,5), dá 0,271 g do composto em epigrafe como a base livre. O sal dicloridrato precipita em acetato de etilo como um sólido amarelo: p.f. = 230°C; espectro de massa (pulverização de iões): m/z = 375 (M+l).

Exemplo 279

Cloridrato de (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil- piperazin-l-il]-2-metil-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 257 PE1546134

Agitar (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno (5,00 g, 13,4 mmol) sob azoto para dissolver em 1,2-dicloroetano (DCE, 55 mL). Arrefecer a 15-20°C e adicionar formaldeído (37% em peso em água, 1,03 g de solução, 0,38 g, 12,7 mmol) numa só porção. Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (3,41 g, 16,1 mmol) em porções ao longo de 5-10 minutos, mantendo a temperatura do reactor abaixo de 20°C. Agitar a 15-20°C durante 15 minutos e depois deixar aquecer até à temperatura ambiente. Agitar durante 2 horas e depois adicionar bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) . Agitar durante 15 minutos e depois separar as camadas. Extrair o produto com cloreto de metileno. Extrair as camadas orgânicas combinadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de magnésio e depois concentrar a pressão reduzida até um resíduo. Adicionar cloreto de metileno ao resíduo e concentrar a pressão reduzida para dar 4,94 g (100%) da base livre do composto em epígrafe. l-H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,78 (bs, 1H) , 6,79 (m, 1H), 6,68 (m, 1H) , 6,53 (m, 1H), 6,34 (s, 1H) , 3,74 (m, 2H), 3,36 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,95 (m, 1H) , 2,77 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (bs, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,52 (m, 1H). HRMS (ES) massa exacta m+h calculada para C20H25FN4OS 389,1811; determinada 389,1802. 258 PE1546134

Preparação de Forma Cristalina I (estado dicloridrato- hidratado)

Adicionar (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil- piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno base livre (100 mg) a um frasco de cintilações. Adicionar IPA (5 mL) . Aquecer a aproximadamente 60°C numa placa de agitação. Adicionar 2 equivalentes molares de HC1 (HC1 1 N) . Evaporar até à secura. Readicionar IPA (5 mL) à suspensão espessa/suspensão. Isolar o sólido por filtração em vácuo. Deixar secar ao ar de um dia para o outro para obter forma cristalina I. Decompõe-se acima de 194,08°C (TGA-DTA).

Preparação de Forma Cristalina II (estado dicloridrato- hidratado)

Saturar 400 microlitros de água com dicloridrato anidrato de (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil- piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno. Nuclear com Forma I e misturar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrar o sólido e caracterizar como forma cristalina II: Ponto de fusão (inicio): 195,92°C (DSC).

Confirmação da Forma Cristalina II

Adicionar dicloridrato anidrato de (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4íí-3-tia-4,9-diaza-benzo [f] azuleno (60 mg) a água (1 mL) . Nuclear com o material obtido na preparação inicial de forma cristalina II 259 ΡΕ1546134 (estado de dicloridrato anidrato). Deixar a agitar de um dia para o outro. Filtrar o sólido e caracterizar.

Preparação de Forma Cristalina III (dicloridrato-anidrato)

Agitar (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil- piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (38,2 g, 98,3 mmol) sob azoto para dissolver em 2-propanol (IPA, 380 mL) à temperatura ambiente. Aquecer a 70-75°C. Adicionar uma solução de HC1 concentrado (19,0 mL, 228 mmol) em IPA (190 mL) a uma velocidade de modo a manter a temperatura acima de 70°C; o produto deve cristalizar dentro de alguns minutos. Aquecer a suspensão do produto durante 10-15 minutos a 70-75°C, depois deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Arrefecer a 0-5°C e agitar durante 1-2 horas. Filtrar e lavar com IPA frio. Secar a 50°C para dar 41,9 g (92%) de forma cristalina III (dicloridrato anidrato). Análise para C20H26CI2FN4OS: calculada: C, 52,06; H, 5,90; N, 12,14; determinada: C, 51,75; H, 5,82; N, 11,95. HRMS (ES) massa exacta M+H calculada para C20H25FN4°S (base livre) 389,1811; determinada 389,1805.

Exemplo 279a

Dicloridrato de (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il] -2-metil-4i7-3-tia-4,9-diazabenzo [f] azuleno 260 ΡΕ1546134

Dissolver (S) -6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin- 1—i 1 ] -2-metil-4fí-3-tia-4, 9-diazabenzo [ f] azuleno (1,08 g, 2,88 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 mL) e agitar à temperatura ambiente. Adicionar solução aquosa de formaldeido a 37% (2 mL) seguida por triacetoxiborohidreto de sódio (0,65 g, 3,06 mmol). Agitar a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionar sódio aquoso saturado e recolher a fase orgânica, secar e concentrar até 1,2 g de um óleo escuro. Retomar em metanol (20 mL), adicionar ácido clorídrico 2 N (5 mL) e agitar a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrar a mistura reaccional, partilhar entre diclorometano e solução de hidróxido de sódio 2 N. Recolher a fase orgânica, secar e concentrar até 1 g de óleo escuro. Purificar este material por cromatografia em coluna rápida em florisil (eluente diclorometano/metanol) para dar 0,6 g de óleo amarelo. Dissolver este material em etanol (20 mL), adicionar ácido clorídrico 2 N (2 mL) e concentrar a mistura e secar em alto vácuo para dar o produto desejado como um sólido cor de laranja (610 mg): p.f. 190-192°C; Espectro de massa (fia) 389 (M+l); nmr (3-h, 300 MHz, CDCI3) (em base livre) δ 6,93 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,43 (m, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 3,10 (m, 1H) , 2,72 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) 2,2-2,3 (m, 2H), 1,98 261 PE1546134 (m, 1H), 1,65 (m, 1H). Exemplo 280

Dicloridrato de (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno '"Λ .CH, f \ N-V NC!

Dissolver (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)- piperazin-l-il]-2-etil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (558 mg, 1,44 mmol) em 1,2-dicloroetano (8 mL) e agitar à temperatura ambiente. Adicionar solução aquosa de formaldeido a 37%, em peso (200 pL) e em seguida triacetoxiborohidreto de sódio (370 mg, l,73mmol). Agitar a mistura reaccional durante 2 horas. Adicionar solução aquosa saturada de carbonato de sódio e recolher a fase orgânica, secar e concentrar a um óleo escuro. Purificar este material por cromatografia rápida em coluna sobre florisil (eluente diclorometano/metanol) para se obter 340 mg de óleo amarelo. Dissolver este material em acetato de etilo e adicionar ácido clorídrico 2 N em éter e concentrar a mistura secando sob alto vácuo para se obter o produto pretendido sob a forma de um sólido cor de laranja, 350 mg. Espectro de massa 262 ΡΕ1546134 (FIA) 403 (M+l). P.F. 186-188°C.

Exemplo 281

Cloridrato de (S)-6-fluoro-10-[3-(3-etoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno

De um modo semelhante ao do Exemplo 280, partindo de (S)-β-fluoro-10-[3-(2-etoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (285 mg, 0,73 mmol) obtém-se o composto em epígrafe, 142 mg (0,32 mmol): espectro de massa (FIA) 403 (M+l); P.F. 180-182°C.

Exemplo 282

Dicloridrato de {S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]-azuleno 263 ΡΕ1546134

De um modo semelhante ao do Exemplo 280, partindo de (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)piperazin-l-il]-2- isopropil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (384 mg, 0,96 mmol) obtém-se o composto em epígrafe, 274 mg (0,56 mmmol): NMR Ca) (DMSO-de) : δ 11, 6961 (2H, s lg) , 9,6123 (1H, s lg) , 7,3012 (1H, s lg), 7, 0050 (1H, t lg), 6, 8960 (1H, d lg), 6, 6748 (1H, s), 4, 4881 (1H, s lg), 4, 0587 (1H, s lg) , 3,8868 (2H, s lg), 3,6106 (2H+H20, s lg) , 3, 4060 (3H, s lg), 3,1656 (3 H, d lg), 3, 0294 (1H, m), 2, 8423 (3H, s lg), 2,2724 (1H, s lg), 1, 8456 (1H, s lg), 1,2292 (6 H, d); Espectro de massa M+H= 417,1.

Exemplo 283

Dicloridrato de_(5)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-4- metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f ] -azuleno 264 ΡΕ1546134

Misturar (S) -6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (0,105 g, 0,270 mmol), formaldeído (31 μί, 0,378 mmol, a 37%), e triacetoxiborohidreto de sódio (0,086 g, 0,405 mmol) em dicloroetano (6 mL) e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir a mistura com solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio e extrair três vezes com diclorometano. Misturar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto. Uma purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares partindo de diclorometano e indo até 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano Obtém-se (S)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propyl)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]-azuleno (0, 097 g, 0,240 mmol, 89%) sob a forma de um óleo amarelo. Espectro de massa (APCI): m/z = 403,1 (M+l). Isolar produto limpo sob a forma do dicloridrato correspondente da seguinte maneira: dissolver a espuma amarela em etanol (5 mL) e adicionar uma solução de cerca de 5 equivalentes de HC1 em etanol (5 mL) . Evaporar a mistura para obter dicloridrato de (S)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-4- metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f] -azuleno. 265 ΡΕ1546134

Exemplo 283a

Dicloridrato de_(S)-7-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-4- metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno

De um modo semelhante ao do Exemplo 280, partindo de (S)-7-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-2- metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (320 mg, 0,825 mmol) obtém-se o composto em epígrafe, 210 mg (0,48 mmol: Espectro de massa (APCI): m/z = 403,1 (M+l).

Exemplo 284

Dicloridrato de (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo [f]azuleno 266 ΡΕ1546134

MzQ

Misturar (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil) -4- metil-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (309,0 mg, 0,83 mmol), trifluorometanossulfonato de S-(trifluorometil)-3, 7-dinitrodibenzotiofenénio (406,2 mg,

0,83 mmol), e DMSO (7,0 mL). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Diluir a mistura com H20 desionizada e remover o precipitado por filtração sobre vazio. Adicionar NaOH 0,1 N ao filtrado até se tornar básico. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo, lavar com salmoura, secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, e depois evaporar até se obter um residuo. Purificar o resíduo utilizando hexanos/THF/etanol/amoníaco 2 N (65:30:5:3) para se obterem 60,2 mg (17%) do produto pretendido. Preparar o sal dicloridrato do produto em éter dietilico: espectro de massa (aspersão iónica): m/z = 443,1 (M+l).

Exemplo 285

Dicloridrato de (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo [f]azuleno 267 PE1546134

Misturar (S)-6-fluoro-10-[3-(3-metoxi-propil)-4- metil-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (170,6 mg, 0,44 mmol), trifluorometanossulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenénio (216,2 mg, 0,44 mmol), e DMSO (5 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Diluir a mistura com água desionizada e remover o precipitado por filtração sobre vazio. Adicionar NaOH 0,1 N ao filtrado para o tornar básico. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo, lavar com salmoura, secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, e depois reduzir o seu volume para obter um residuo. Purificar o residuo utilizando hexanos/THF/etanol/amoníaco 2 N (65:30:5:3) para se obterem 21,8 mg (11%) do produto pretendido. Preparar o sal dicloridrato do produto em éter dietilico: espectro de massa (aspersão iónica): m/z = 457,1 (M+l).

Exemplo 286

Cloridrato de (S)-7-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil- piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 268 PE1546134

De uma maneira semelhante à do Exemplo 280, partindo de (S)-7-fluoro-10-[3-(2-etoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (1,73 g, 4,62 mmol) obtém-se o composto em epigrafe, 965 mg (2,09 mmol): Espectro de massa (FIA) 389 (M+l); P.F. 192-194°C.

Exemplo 287

Dicloridrato de (S)-7-fluoro-10-[3-(2-etoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno

BQ

HCI

De uma maneira semelhante à do Exemplo 280, partindo de (5)-7-fluoro-10-[3-(2-etoxi-etil)-piperazin-l-il] -2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (734 mg, 1,89 mmol) obtém-se o composto em epigrafe, 312 mg (0,66 mmol): Espectro de massa (FIA) 403 (M+l) ; P.F. 193-195°C. 269 ΡΕ1546134

Exemplo 287a (5)-2-[4-(6, 7-Difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-l-metil-piperazin-2-il]-etanol H-0

de amoníaco 2 N em

Dissolver (S)-2-[4-(6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-etanol (436 mg, 1,15 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 mL), adicionar formaldeido (91 μΕ, 1,15 mmol, a 37% em água) e agitar sob atmosfera de azoto durante 10 minutos. Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (452 mg, 2,13 mmol) e agitar 1 hora à temperatura ambiente. Diluir a mistura com solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio e extrair com diclorometano. Lavar os extractos com salmoura e secar a fase orgânica (Na2S04), filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: 0-5% de amoníaco 2 N em metanol/diclorometano) para se obter 255 mg de produto impuro. Purificar por cromatografia sobre gel de sílica (eluente: 0-10% de amoníaco 2 N em metanol/diclorometano) para se obter 120 mg de produto impuro e 113 mg de produto puro. Purificar por cromatografia radial sobre gel de sílica utilizando uma placa de 2 mm (eluente: 1-2% 270 PE1546134 metanol/diclorometano) para se obter 76 mg de produto puro. Misturar os dois lotes de produto puro para se obter 189 mg (42%) do composto em epígrafe: Espectro de massa (ESMS) 393 (M+l); 391 (M-l).

Exemplo 287b

Dicloridrato de (S)-2-[4-(6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-l-metil-piperazin-2-il]-etanol

Dissolver (S)-2-[4-(6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)-l-metil-piperazin-2-il]-etanol (171 mg, 0,44 mmol) em acetato de etilo. Adicionar 3 equivalentes de solução de ácido clorídrico em etanol. Ao fim de 18 horas filtrar o precipitado sob uma atmosfera de azoto, lavar com acetato de etilo e secar sob vazio para se obter o composto em epígrafe (198 mg, 98%) : Espectro de massa (LCMS) 393 (M+l); 391 (M-l). 271 PE1546134

Exemplo 288

Cloridrato de (S)-6, 7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metll-plperazln-1-11]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f ] -azuleno

CHâ

Dissolver (S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (26,1 g, 66,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (DCE, 260 mL) sob agitação e à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto; arrefecer até 10-15°C. Adicionar solução aquosa a 71% em peso de formaldeído (5,40 g x 37% = 2,00 g, 66,6 mmol) de uma só vez. Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio em pó (19,8 g, 93,4 mmol) em algumas porções, ao longo de 10 a 15 minutos, mantendo a temperatura inferior a 20°C. Arrastar o resíduo com DCE (26 mL). Agitar a solução reaccional à temperatura ambiente durante 1-2 horas. Adicionar gota a gota uma solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio (260 mL), e depois agitar à temperatura ambiente durante 20-30 minutos. Separar as fases, e depois extrair a fase aquosa com cloreto de metileno (50 mL) . Extrair o conjunto das fases orgânicas com água (100 mL) e depois com salmoura (100 272 PE1546134 mL). Secar a solução orgânica sobre sulfato de magnésio, sob agitação, filtrar, e depois concentrar sob pressão reduzida a um resíduo oleoso que forma uma espuma. Dissolver em cloreto de metileno e concentrar sob pressão reduzida para se obter 26,0 g (96%) da base livre do composto em epígrafe sob a forma de um espuma. NMR de (400 MHz, DMSO-dg) δ 7, 70 (s, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,36 (s, 1H) , 3, 75 (m lg, 2H), 3, 35 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,95 (t ig, 1H) , 2, 75 (m, 2H), 2, 30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (m ig, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,50 (m, 1H). HRMS (ES) massa exacta M+H, calc. para C20H24F2N4OS 407, 1717; determinado 407, 1716.

Preparação da Forma Cristalina I (cloridrato no estado hidratado)

Pesar (S)-6, 7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]-azuleno (123 mg) para dentro de um frasco de cintilação. Adicionar acetona (4 mL) . Aquecer até cerca de 60°C. Adicionar 2 equivalentes molares de HC1 (da solução de reserva de HC1 1 N) . Agitar à temperatura durante alguns minutos. Observar uma suspensão. Arrefecer à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrar por filtração sobre vazio para isolar 0 sólido. Deixar secar ao ar e caracterizar como forma cristalina I.

Preparação da Forma Cristalina 11 (cloridrato no estado hidratado) ΡΕ1546134 273

Dissolver (S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]-azuleno (3,00 g, 7,38 mmol) em acetona (98 mL) com agitação à temperatura ambiente e sob azoto; aquecer a 50-55°C. Adicionar solução aquosa 1 N de HC1 (15,5 mL, 15,5 mmol) contendo produto suspenso, cristais semente, (30 mg) numa só porção. Aquecer a 50-55°C durante 20-30 minutos para deixar o produto precipitar, e depois deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Arrefecer até 0-5°C e agitar durante 1-2 horas. Filtrar e lavar com acetona fria (2 x 20 mL) ; secar a 45-50°C. Deixar repousar à temperatura ambiente até se atingir um peso constante, 3,40 g (96%) da forma cristalina II do dicloridrato no estado hidratado. HRMS (ES) massa exacta M+H calc. para C20H24F2N4OS (como base livre) 407,1717; determinada 407,1721.

Exemplo 288a

Dicloridrato de (S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo [f]azuleno

ÇHL 1

274 PE1546134

Utilizando um método semelhante ao do exemplo de dicloridrato de (S)-6-fluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-etil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno, partindo de cloridrato de 6,7-difluoro-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina e (S)-2-(2-metoxi)etil- piperazina: NMR de ΧΗ (DMSO-dg) : δ 11,7110 (2H, s ig), 9,3793 (1H, s ig), 7,3795 (1H, s ig) , 7, 0701 (1H, t ig), 6,6326 (1H, s ig), 4,1000 (3H, m ig) , 3,6041 (3H, s ig), 3,4347 (3H, s tT> 1-1 3,2081 (3H, s ig) , 2,8371 (3H, s 1-1 2,3319 (3H, s ig). 2,2842 (1H, m ig) , 1,8410 (1H, s ig);

Espectro de massa M+H = 407,1.

Exemplo 289

Dicloridrato de (S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-etoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]-azuleno

De uma maneira semelhante à do Exemplo 280, partindo de (S)-7;8-difluoro-10-[3-(2-etoxi-etil)-piperazin-1—il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (353 mg, 0,868 mmol) obtém-se o composto em epigrafe, 172 mg (0,35 275 PE1546134 mmol):NMR de ΧΗ (DMSO-d6) : δ 11,6927 (2H, s lg), 9,3610 (1H, S lg) , 7,3801 (1H, s lg) , 7,0656 (1H, t i—1 6,6658 (1H, s 1—1 4,2374 ( 2H, s 1-1 4,0610 (1H, s 1—1 iQ 3,6059 (2H, s tn 1—1 3,4634 ( 3H, s tn 1-1 3,3831 (3H, s 1—11 2,8383 (3H, s 1-1 2,3242 ( 3H, s 1-1 2,2500 (1H, d tn 1—1 1,8171 (1H, s lg), 1,0375 (3H, s lg); Espectro de massa M+H = 421,1.

Exemplo 290

Succinato de (S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-11]-2-etil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno

De uma maneira semelhante à do Exemplo 280, do succinato de (S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-etil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (440 mg, 1,08 mmol) obtém-se a base livre do composto em epigrafe (236 mg, 1,78 mmol). Dissolveu-se este produto em DCM e tratou-se com uma solução de ácido succinico (66,4 mg, 0,57 mmol) em etanol para se obter o composto em epigrafe após evaporação, 300 mg (0,56 mmol): NMR de XH (DMSO-de ) : δ 12,14 (2H, s lg), 7,73 (1H, s), 6,72 (2 H, m), 6,35 (1H, s), 3, 76 (2H, m lg), 3,33 ( 4H, m), 2,99 (1H, m) , 2,77 (2H, m), 276 ΡΕ1546134 2,65 (2Η, m), 2,41 (5Η, m), 2,25 (5Η, m), 1,85 (1Η, m), 1,51 (1Η, m), 1,16 (3Η, m); Espectro de massa M+H = 421,1.

Exemplo 290a (S)-6, 7-Difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno o

Misturar (S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4, 9-diaza-benzo[f]azuleno (207,2 mg, 0,55 mmol), formaldeido (48,9 μΕ, 0,60 mmol, a 37% em água), e diclorometano (8,0 mL). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (174,0 mg, 0,82 mmol). Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente, terminar a reacção com solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. Remover a porção orgânica e lavar (salmoura), secar (sulfato de sódio), e levar os extractos a um resíduo. Purificar o resíduo sobre gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (90:10), para se obter 176,2 mg (82%) do composto em epígrafe: 277 ΡΕ1546134 espectro de massa (aspersão iónica): m/z = 393,2 (M+l). Exemplo 290b

Dicloridrato de (S)-6, 7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-trifluormetil-4H-3-tia-4, 9-diaza-benzo[f]azuleno

Misturar (S)-6,7-difluoro-10-[3-(2-metoxi-etil) -4-metil-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (381,9 mg, 0,97 mmol), trifluorometanossulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenénio (479,0 mg, 0,97 mmol), e DMSO (10,0 mL). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Diluir a mistura com água desionizada e remover o precipitado por filtração sob vazio. Adicionar NaOH ao filtrado para o tornar básico. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo, lavar com salmoura, secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, e depois levar o seu volume a o de um resíduo. Purificar o resíduo utilizando hexanos/THF/etanol/amoníaco 2 N em metanol (65:30:5:3) para se obter 58,7 mg (13%) do produto pretendido. Preparar o sal 278 ΡΕ1546134 dicloridrato do produto em éter dietílico: espectro de massa (aspersão iónica): m/z = 461,2 (M+l).

Exemplo 291

Dicloridrato de (S)-6-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno

Dissolver (S)-6-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)- piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 195 mg, 0,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (3 mL) e agitar à temperatura ambiente. Adicionar solução aquosa a 37% de formaldeido (50 pL) e em seguida triacetoxiborohidreto de sódio (140 mg). Agitar a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionar solução aquosa saturada de carbonato de sódio e separar a fase orgânica, secar e concentrar a um óleo escuro. Purificar este material por cromatografia rápida em coluna sobre florisil (eluente: diclorometano/metanol) para se obterem 71 mg de um óleo amarelo. Dissolver este material em acetato de etilo e adicionar solução 2 N de ácido clorídrico em éter e concentrar a mistura sob alto vácuo para se obter 279 ΡΕ1546134 dicloridrato de (S)-6-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno como produto pretendido, sob a forma de um sólido cor de laranja, 76 mg. Espectro de massa (FIA) 405/407 (M+l); P.F. = 174-176 °C.

Exemplo 291a (S)-7-Cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]- 4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno

Misturar (S)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (571,5 mg, 1,52 mmol), formaldeido (135,4 μ!,, 1,67 mmol, a 37% em água), e diclorometano (20,0 mL). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (482,0 mg, 2,27 mmol). Depois de agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente, terminar a reacção por adição de solução aquosa diluida de bicarbonato de sódio. Remover a fase orgânica e lavar com salmoura, secar (sulfato de sódio), e reduzir o volume dos 280 PE1546134 extractos a um resíduo. Purificar o resíduo em gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol (90:10) para se obterem 418,3 mg (71%) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma castanha: espectro de massa (aspersão iónica): m/z = 391,1 (M+l).

Exemplo 291b (S)-7-Cloro-10-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno

Misturar (S)-7-cloro-10-[3-(3-metoxi-propil)- piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (280,3 mg, 0,72 mmol), formaldeído (64,0 μΐϋ, 0,79 mmol, a 37% em água), e diclorometano (10,0 mL). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (227,9 mg, 1,08 mmol). Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente, terminar a reacção adicionando solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. Remover a fase orgânica e lavar (salmoura), secar (sulfato de sódio), e reduzir o volume dos 281 ΡΕ1546134 extractos a um resíduo. Purificar o resíduo sobre gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano até diclorometano/metanol (a 90:10) para se obterem 223,0 mg (77%) do composto em epígrafe: espectro de massa (aspersão iónica): m/z = 405,1 (M+l).

Exemplo 291c

Dicloridrato de (S)-7-cloro-10-[3-(2-hidroxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diaza-benzo[f]azuleno

HO

HOΗΟΪ

Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 287a, partindo de dicloridrato de (S)-7-chloro-10-[3- (2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo [f]azuleno, obtém-se o composto em epígrafe.

Exemplo 292

Dicloridrato de (5)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[Γ]azuleno 282 ΡΕ1546134

Dissolver dicloridrato de (S)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diaza-benzo[f]azuleno (1,15 g) em 1,2-dicloroetano (150 mL) e agitar à temperatura ambiente. Adicionar solução de formaldeido a 37% (0,18 mL) e em seguida triacetoxi-borohidreto de sódio (940 mg). Agitar a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionar uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e recolher a fase orgânica, secar e concentrar um óleo escuro. Purificar este material por cromatografia rápida em coluna sobre florisil (eluente diclorometano/metanol) para se obter 400 mg de óleo amarelo. Dissolver este material em acetato de etilo e adicionar uma solução 2 N de ácido clorídrico em éter, concentrar a mistura e secar sob alto vácuo para se obter o produto pretendido sob a forma de um sólido cor de laranja, 224 mg. Espectro de massa (LCMS) 405/407 (M+l) . P.F. 200-202°C.

Exemplo 292a (5)-7-Cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno 283 PE1546134

Misturar (S)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)- piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diaza-benzo[f]azuleno (33,3 g, 85,2 mmol) e 1,2-dicloroetano (DCE, 500 mL). Adicionar formaldeido (a 37% em peso, em água, 6,91 g de solução, 2,56 g, 85,2 mmol) numa só porção e agitar à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (3,41 g, 16,1 mmol) em porções, ao longo de 5-10 minutos, mantendo a temperatura no reactor inferior a 25çC. Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionar solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio (333 mL) . Agitar durante 15 minutos, e depois separar as fases. Extrair a fase aquosa com cloreto de metileno (250 mL) . Lavar o conjunto das fases orgânicas com água (3 x 333 mL), secar sobre sulfato de sódio, e depois concentrar em vazio para se obter um resíduo ( > 100% de recuperação). Purificar o resíduo por cromatografia rápida em coluna, eluindo com (100% de CH2C12 a CH2Cl2/MeOH a 93/7)m recuperando 91,2% do composto em epígrafe, nmr de 1H (500 MHz, DMSO-dê) δ 1,49 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 2,13 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) , 2,74 (m, 2H), 2,98 (t lg, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,77 (m lg, 2H). 284 ΡΕ1546134

Exemplo 292b

Dicloridrato de (S)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-11] -2-metil-4H-3-tia-4, 9-diaza-benzo [í7] azuleno

Misturar (S)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4 metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[í] -azuleno (39,7 g, 97,6 mmol) com 2-propanol (IPA, 397 mL) à temperatura ambiente e aquecer até 80-81°C. Adicionar uma solução de HC1 concentrado (17,1 mL, 206 mmol) em IPA (79 mL) ao longo de 20-30 minutos. Manter a temperatura da mistura resultante a 79-80°C durante 1,5 horas. Desligar a fonte de calor e deixar arrefecer lentamente a mistura até 30°C ao longo de 3 horas. Arrefecer até 0-5°C e agitar durante mais uma hora. Separar os sólidos por filtração e lavar o bolo com IPA gelado (3 x 50 mL) . Secar a 50°C para se obterem 46,5 g (99,3%) do composto em epígrafe. Uma análise por KF revela 5,47% de H20, uma análise de cloreto permite obter um valor de 12,8%. 285 ΡΕ1546134

Exemplo 293

Dicloridrato de (S)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-11]-2-trifluorometil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno

Misturar (S)-7-cloro-10-[3-(2-metoxi-etil) -4- metil-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (381,2 mg, 0,98 mmol), trifluorometanossulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenénio (480,0 mg, 0,98 mmol), e DMSO (8,0 mL). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Diluir a mistura com água desionizada e separar o precipitado por filtração sobre vazio. Adicionar NaOH 0,1 n para tornar básico o filtrado. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo, lavar com salmoura e secar sobre sulfato de sódio, diminuído em seguida o volume para obter um resíduo. Purificar o resíduo utilizando hexanos/THF/etanol/amoníaco 2 N em metanol (65:30:5:3) para obter 78,3 mg (18%) do produto pretendido. Preparar o sal dicloridrato do produto em acetato de etilo: espectro de massa (aspersão iónica): m/z = 459,1 (M+l). 286 ΡΕ1546134

Exemplo 294

Dicloridrato de (5)-7-cloro-10-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-trifluormetil-4-3-tia-4,9-diaza-benzo[f] azuleno

P

.CHj

Misturar (S)-7-cloro-10-[3-(3-metoxi-propil)-4- metil-piperazin-l-il]-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azuleno (196,8 mg, 0,49 mmol), trifluorometanossulfonato de S-(trifluorometil)-3,7-dinitrodibenzotiofenénio (239,2 mg, 0,49 mmol), e DMSO (5 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Diluir a mistura com água desionizada e remover o precipitado por filtração sobre vazio. Adicionar NaOH 0,1 N para tornar básico o filtrado. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo, lavar com salmoura, secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, e depois diminuir o volume para obter um resíduo. Purificar o resíduo usando hexanos/THF/etanol/amoníaco 2 N em metanol (65:30:5:3) para se obter 34,5 mg (15%) do produto pretendido. Preparar o sal dicloridrato do produto em éter dietílico: espectro de massa (aspersão iónica): m/z = 473,0 287 ΡΕ1546134 (Μ+1).

Exemplo 295 (S)-10-[3-(2-fenilsulfanil-etil)piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno

Misturar 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4, 9-diazabenzo-[f]azuleno-10-tiona (0,455 g, 1,85 mmol), (S)—2—(2— fenilsulfanil-etil)-piperazina (0,411 g, 1,85 mmol) e piridina (5 mL), e aquecer ao refluxo durante 36 horas. Evaporar a mistura e aplicar o material sobre 10 g de SCX, eluindo depois com metanol e em seguida com 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano e por último com amoníaco 2 N em metanol. Uma purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares iniciando-se com diclorometano e progredindo até 7% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano permite obter (S)—10—[3— (2 — fenilsulfanil-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (0,126 g, 0,290 mmol, 16%). Espectro de massa (APCI): m/z = 435,1 (M+l). 288 PE1546134

Exemplo 296

Dicloridrato de (S)-10-[4-metil-3-(2-fenilsulfoniletil)-piperazin-l-il] -2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo [í7] azuleno

Misturar (S)-10-[3-(2-fenilsulfanil-etil)- piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno (0,118 g, 0,271 mmol), formaldeído (24 pL, 0,299 mmol, solução aquosa a 37%), e triacetoxiborohidreto de sódio (86 mg, 0,407 mmol) em dicloroetano (10 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluir a mistura com solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio e extrair três vezes com diclorometano. Misturar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob pressão reduzida. Uma purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares iniciando-se com diclorometano e indo até 6% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano permite obter a base livre do composto em epígrafe. Isolar produto limpo sob a forma do correspondente dicloridrato dissolvendo a base livre em etanol e adicionando uma solução de 5 equivalentes de ácido clorídrico em etanol. Evaporar a 289 PE1546134 solução e secar o sal proporciona o composto em epígrafe (0,089 g, 0,189 mmol, 70%) sob a forma de um sólido castanho. Espectro de massa (APCI): m/z = 449,1 (M+l da base livre).

Exemplo 297

Dicloridrato de (S)-6-fluoro-10-[4-metil-3-(2-metilsulfonil-etil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]-azuleno

Aquecer uma mistura de sal cloridrato de 6-fluoro 2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (0,135 g, 0,476 mmol), (S)-l-metil-2-(2-metilsulfanil-etil)-piperazina (0,166 g, 0,95 mmol) e di-isopropiletilamina (0,083 mL, 0,476 mmol) em DMSO (0,2 mL) e tolueno (0,8 mL) a 110°C durante 46 horas. Diluir a mistura reaccional com acetato de etilo e com solução 0,1 N de hidróxido de sódio. O extracto em acetato de etilo permite obter 0,196 g do produto em bruto. Uma cromatografia em gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno:metanol (a 100:5), permite obter 0,081 g do composto em epígrafe sob a forma de um óleo cor de laranja. O sal dicloridrato precipita em acetato de 290 PE1546134 etilo sob a forma de um sólido cor de laranja: P. F. 194°C; espectro de massa (aspersão iónica): m/z = 405 (M+l).

Exemplo 300 (S)-2-[4-(2-metil-4H-3-tia-l, 4,9-triazabenzo[f]azuleno-10-il)-piperazin-2-il]-etanol

HO

Misturar cloridrato de 2-metil-4H-3-tia-l, 4, 9-triazabenzo[f]azuleno-10-ilamina (0,458 g, 1,72 mmol), (S)-2-piperazin-2-il-etanol (0,518, 3,98 mmol), di-isopropil-etilamina (0,346 mL, 1,99 mmol), sulfóxido de dimetilo (1,5 mL) e tolueno (4,5 mL) e aquecer até 110°C durante 48 horas. Evaporar a mistura e aplicar o material sobre 20 g de SCX, eluir com metanol e em seguida com 5% de amoniaco 2 N em metanol em diclorometano, e por último com 100% de amoniaco 2 N em metanol. Purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares começando com diclorometano e indo até 10% de amoniaco 2 N em metanol em diclorometano, para se obter (S)-2-[4-(2-metil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo [f] azuleno-10-il)-piperazin-2-il]-etanol (0,082 g, 0, 239 mmol, 14%) : espectro de massa (APCI): m/z = 344,4 291 ΡΕ1546134 (M+l).

Exemplo 301 {S)-10-[3-(2-Metoxietil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-1, 4,9-triazabenzo[f]azuleno

MeO

H

Por um processo semelhante ao que se descreveu no

Exemplo 300, misturar cloridrato de 2-metil-4H-3-tia-l, 4, 9-triazabenzo [ f] azuleno-10-ilamina (0, 437 g, 1,64 mmol) com (S)-2-(2-metoxietil)piperazina (0,474 g, 3,29 mmol) para se obter o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI): m/z = 358,0 (M+l).

Exemplo 302 {S)-10-[3-(2-Etoxietil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno PE1546134 292

Por um processo semelhante ao que se descreveu no

Exemplo 300, misturar 2-metil-4H-3-tia-l, 4, 9-triazabenzo[f]-azuleno-10-ilamina (0,534 g, 2,01 mmol) com (S)—2— (2— etoxietil)piperazina (0,635 g, 4,01 mmol) para se obter o composto em epígrafe: Massa Exacta, Cale.: 372,1858; Determinada: 372,1867.

Exemplo 303 (S)-10-[3-(2-Metloxi-etil)-piperazin-l-ill-2-etil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno

Misturar 2-etil-4,9-dihidro-3-tia-l, 4,9-triaza-benzo{ f }azuleno-10-tiona (1,05 g, 4,0 mmol) com 8 mL de CH2C12, adicionar trifluorometanossulfonato de metilo (0,98 g, 0,68 mL 6,0 mmol) e agitar de um dia para o outro. Se a 293 ΡΕ1546134 reacção não se tiver completado, adicionar mais trifluorometanossulfonato. Concentrar a mistura reaccional sob pressão reduzida para se obter um sólido vermelho acastanhado (1,62 g). Misturar metade deste material (0,81g, ~1,9 mmol), com 2(S)-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,27 g, 1,9 mmol) em 5 mL de piridina e aquecer a mistura reaccional a 100°C. Arrefecer a mistura reaccional depois de aquecer de um dia para o outro, e concentrar a um resíduo. Uma purificação por cromatografia rápida sobre gel de sílica (35 g) (gradiente de 100% de CH2C12 até 100% de solvente misto de (CH2C12: NH3 2 N/MeOH a 15:1) no decurso de 55 minutos permite obter 265 mg do composto em epígrafe: espectro de massa (electroaspersão) (m/e) : Ci9H25N5OS»2HCl, Massa Cale. (M+1-2HC1): 372,1658, Determinada: 372,1876; NMR de XH (300 MHz, CDC13) : δ 7, 05-6,96 (m, 2H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,64-6,61 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,20 (lg, 1H), 3,51 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,01-2,97 (m, 4H), 2,85 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,71-2,63 (m, 1H), 1, 87-1,63 (m, 4H) , 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .

Exemplo 304 (S)-10-[3-(2-Metioxi-etil)-piperazin-l-il]-2-propil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 294 ΡΕ1546134

Utilizando o método do Exemplo 303 obtém-se o composto em epígrafe, (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-propil-4H-3-tia-l,4, 9-triaza-benzo[f]azuleno sob a forma de um sólido amarelo claro: NMR de ΧΗ (400 MHz, CDC1 3) : δ 7,05-6,98 (m, 2H), <J\ 00 1 CM (m, 1H), 6,67 -6,50 (m, 1H), 5,40 (lg, 1H), 4,20 (lg, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,34 (s, 3 H), 3,25-2,95 (m, 7H), 2, 78 (t, 2H, J = 7,6 Hz) , 1,84- 1,80 (m, 2H), 178-1,63 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz). Exemplo 305 (5)-10-[3-(2-Metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-butil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno

Adicionar trifluorometanossulfonato de metilo (0,51 mL, 4,5 mmol) a uma solução de 2-butil-4,9-dihidro-3- 295 ΡΕ1546134 tia-1, 4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-tiona (0,87 g, 3,0 mmol) em diclorometano anidro (4 mL), a 0°C. Arrastar os sólidos para a mistura reaccional com diclorometano (3 mL) e agitar deixando que a mistura reaccional aqueça lentamente até à temperatura ambiente. No dia seguinte, concentrar sob pressão reduzida para se obter um intermediário metilado em bruto (1,30 g). Misturar o intermediário (1,30 g, 2,87 mmol) com 2-(S)-(2-metoxi-etil)piperazina (0,41 g, 2,87 mmol) com piridina anidra (10 mL), aquecer a 100°C e agitar. No dia seguinte, arrefecer até à temperatura ambiente e concentrar sob pressão reduzida, a um óleo (2,16 g) . Purificar o óleo por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de uma solução a 7% de amoníaco 2M em metanol, em diclorometano, (0-100% no decurso de 55 minutos) para se obter o composto em epígrafe (0,37 g, 32%) : espectro de massa (APCI, m/e) : 400 (M+l); NMR (XH, 300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,88 (s, 1H), 6,82 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,45-3,27 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,15-2,82 (m, 4H), 2,82-2,68 (m, 3H), 1,76-1,53 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 0,86 (t, 3H,J = 7,2 Hz).

Exemplo 306

Dicloridrato de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il] -2-butil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno ΡΕ1546134 296

Η

CH3

Utilizando o método do Exemplo 273 e partindo de (5)-2-butil-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno e de uma solução de cloreto de acetilo em etanol absoluto à temperatura ambiente, obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 400 (M+l); espectro de massa exacta (ES+, m/e, C2iH29N5OS»2HC1) : calc. 400,2171 (M+1-2HC1), determinada 400,2193.

Exemplo 307 (5)-2-[4-(2-Isopropil-4H-3-tia-l, 4, 9-triazabenzo[f] azuleno-10-il)-piperazin-2-il]etanol

HO

H

Por um processo tal como o que se descreveu no Exemplo 300, misturar cloridrato de 2-isopropil-4H-3-tia- 297 ΡΕ1546134 1,4,9-triazabenzo[f]azuleno-10-ilamina (0,558 g, 1,89 mmol) com (S)-2-piperazin-2-il-etanol (0,493 g, 3,79 mmol) para se obter o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI): m/z = 372,4 (M+l).

Exemplo 308 (S)-10-[3-(2-Metoxietil)-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno

Misturar cloridrato de 2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-ilamina (0,481 g, 1,63 mmol), (S)-2-(2-metoxietil)piperazina (0,471 g, 3,27 mmol), e di-isopropiletilamina (0,284 mL, 1,63 mmol) numa mistura de tolueno (4,5 mL) e sulfóxido de dimetilo (1,5 mL) e agitar a 110°C durante 24 horas. Evaporar a mistura e depois diluir com metanol e aplicar sobre duas colunas SCX de 10 g. Eluindo com metanol e depois com um gradiente em patamares começando com diclorometano, passando para 10% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano, e em seguida para amoníaco 2 N em metanol permite obter o material pretendido em bruto. 298 ΡΕ1546134

Uma purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares começando com diclorometano, e indo até 9% de amoníaco 2 N em metanol, em diclorometano, permite obter o composto em epígrafe (0,186 g, 0,482 mmol, 30%) sob a forma de um óleo amarelo: espectro de massa (APCI): m/z = 386,2 (M+l).

Exemplo 308a (S) -10-[3-(2-Metoxietil)piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1, 4,9-triazabenzo[f]azuleno

CM

Misturar 2-isopropil-4,9-dihidro-3-tia-l, 4, 9- triaza-benzo[f]azuleno-10-tiona (2,61 g, 9,48 mmoles) com éster metílico de ácido trifluorometanossulfónico (1,61 mL, 14,2 mmoles) em diclorometano (20 mL). Agitar à temperatura ambiente durante 2 h, e depois remover o solvente em vazio. Suspender o resíduo em piridina (20 mL) e adicionar (S)-2-(2-metoxietil)piperazina (1,37 g, 9,48 mmoles). Aquecer a 115°C durante 8 horas, e depois remover o solvente em vazio e aplicar o resíduo sobre uma coluna de gel de sílica. Eluir a coluna com diclorometano e em seguida com 5% de amoníaco 2 299 ΡΕ1546134 N em metanol, em diclorometano, para se obter o composto em epígrafe (2,11 g, 58%) sob a forma de um óleo amarelo: espectro de massa (APCI) : m/z = 386,2 (M+l).

Exemplo 308b (S)-10-[3-(2-Metoxietil)piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno

\ )

Equipar 1 um balão de fundo redondo de 1 litro com um condensador, uma barra de agitação magnética, uma manta de aquecimento, e uma entrada de azoto. Colocar dentro do balão 2-isopropil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-l, 4,9-triaza-benzo[f]azuleno (44,9 g, 0,155 mol), (S)-2-(2-metoxietil)-piperazina (27,98 g, 0,194 mol, 1,25 equivalentes), e IPA (270 mL, 6 volumes). Aquecer a suspensão resultante ao refluxo monitorizando o decurso da reacção por HPLC: Coluna = Zorbax C-8, Caudal = 1 mL/minuto, A = ACN, B = solução aquosa de TFA a 0,1%, Gradiente = 95% de A/5% de B a 5% de A/95% de B ao longo de 10 minutos, manter a 5/95 de A/B durante 3 minutos, e voltar para 95/5 de A/B ao longo de 2 minutos, temperatura da coluna = 30°C, comprimento de onda = 300 ΡΕ1546134

250 nm. Passadas 3 horas ao refluxo, uma análise por HPLC indica uma razão de produto para matéria-prima (p/sm) de 2,9/1,0. Deixar a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro em corrente de azoto. Passadas 19,75 horas ao refluxo, uma análise por HPLC indica uma razão de p/sm de 16,1/1,0. Deixar a mistura ao refluxo durante mais 2 horas e analisar de novo por HPLC. Os resultados desta análise não revelam qualquer alteração da razão p/sm. Colocar mais (5)-2-(2-metoxietil)piperazina (2,24 g, 0,0155 mol, 0,1 equivalentes) no reactor e continuar o aquecimento ao refluxo mais 5 horas. Os resultados de uma análise por HPLC mostram a presença de 3% de matéria-prima restante, 2-isopropil-10-metilsulfanil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]-azuleno. Durante a reacção liberta-se metilmercaptan. Nesta escala, os odores associados a este produto químico foram controlados com a corrente de azoto que foi encaminhada até à chaminé da hotte. Para operações futuras em escala superior, deveria considerar-se um dispositivo de tratamento com lixívia. Parar o aquecimento e deixar a mistura reaccional arrefecer até 40-50°C. Transferir o balão para o evaporador rotativo e retirar o IPA utilizando um banho a 40-50°C. Dissolver o óleo espesso cor de laranja em acetato de etilo (1000 mL), transferir para uma ampola de decantação, e lavar com água desionizada (2x250 mL) . Depois d lavar com salmoura (250 mL), secar a solução sobre Na2S04, filtrar, e concentrar em vazio. Deixar o óleo resultante sob vazio de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O material solidifica de um dia para o outro como uma massa amarela (74,1 g, teoria = 59, 84 g) . Uma análise por HPLC 301 PE1546134 indica que existe ainda 2,1% de 2-isopropil-10-metlilsulfanil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno. Tratar aquele sólido com ligroina (500 mL) e acetato de etilo (50 mL). Colocar um agitador magnético no balão agitar a mistura vigorosamente à temperatura ambiente até que os sólidos se tenham todos quebrado em partículas pequenas (6 horas) . Filtrar a mistura e lavar os sólidos com ligroina/acetato de etilo a 100/5 (105 mL), e depois com ligroina (2x200 mL) .

Transferir os sólidos amarelos para uma placa tarada e secar em vazio à temperatura ambiente. Recuperar 53,67 grama do composto em epígrafe (89,7%): nmr de 3h (500 MHz, DMSO-d6) : δ 1,23 (d, 6H), 1, 49-1, 53 (m, 2H) , 2,20-2,39 (m lg, 1H) , 2, 43-2, 49 (m, 1H) , 2, 62-2, 74 (m, 2H) , 2, 70-2, 83 (m, 1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,04-3,08 (m,1H), 3,19 (s, 3H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,90-4,09 (m lg, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,69-6,79 (m, 2H), 6, 79-6,86 (m, 1H) . NMR de 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 822,88, 22,91, 33,13, 33,85, 39,36, 40,61, 45,54, 52,88, 58,36, 69,67, 119,25, 123,43, 124,33, 127,96, 131,74, 141,41, 143,52, 151,04, 155,97, 165,59. MS (Me0H:H20 a 80:20 c/ NH4OAc 6,5 nM) . Calculada: 385,53. Determinada: ES+ 386,2; ES” 384,2.

Exemplo 309 (S)-10-[3-(2-Etoxietil)-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1, 4,9-triazabenzo[f]azuleno 302 PE1546134

Por um processo semelhante ao que se descreveu no Exemplo 300, misturar cloridrato de 2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno-10-ilamina (0,523 g, 1,77 mmol) e (S)-2-(2-etoxietil)piperazina (0,561 g, 3,54 mmol) para se obter o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI): m/z = 400,2 (M+l).

Exemplo 310 (S)-10- [3-(3-Metoxi-propil)-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno

Misturar 2-isopropil-4,9-dihidro-3-tia-l,4,9- triaza-benzo[f]azuleno-10-tiona (0,5 g, 1,816 mmol), 303 PE1546134 triflato de metilo (0,306 mL, 2,723 mmol) em diclorometano (4 mL) e agitar à temperatura ambiente, durante 2 horas. Evaporar a mistura sob pressão reduzida e depois misturar o resíduo com (S)-2-(3-metoxi-propil)-piperazina (0,2 8 7g, 1,816 mmol) e piridina (4 mL) e aquecer ao refluxo durante 8 horas. Concentrar a mistura reaccional sob pressão reduzida e diluir o resíduo com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica com salmoura duas vezes, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para se obter o resíduo. Purificar o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com amoníaco 2M em metanol:diclorometano (a 5:95) para se obter o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 400,03 (M+l).

Exemplo 311 {S) -10- [3-(2-Metoxietil)-piperazin-l-il]-2-ciclopentil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno

Misturar 2-ciclopentil-4,9-dihidro-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno-10-tiona (0,529 g, 1,75 mmol) e 304 PE1546134 triflato de metilo (0,24 mL, 2,11 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0°C. Agitar a mistura a 0°C durante 15 minutos e aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporar a mistura, misturar o resíduo com (S)-2-(2-metoxietil)piperazina (0,253 g, 1,75 mmol) e piridina (3 mL) e aquecer ao refluxo de um dia para o outro. Evaporar a mistura, e depois diluir com metanol e aplicar sobre uma coluna SCX de 10 g. Lavar com metanol, e depois eluir com um gradiente em patamares começando com diclorometano, passando a 10% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano e em seguida 100% de amoníaco 2 N em metanol para se obter o produto de acoplamento pretendido. Purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares, começando com diclorometano, passando para 6% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano, para se obter (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-ciclopentil-4H-3-tia-l, 4, 9-triazabenzo[f]azuleno (0,378 g, 0,918 mmol, 52%) sob a forma de um sólido amorfo amarelo: espectro de massa (APCI): m/z = 412,2 (M+l).

Exemplo 312 (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-2-il-metanol 305 ΡΕ1546134

Misturar éster etílico do ácido (S)—10—[3—(2— metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-2-carboxílico (0,49 g, 1,18 mmol) em 5,0 mL THF, adicionar gota a gota 2,95 mL de LiAlH4 (1,0 M em THF) com arrefecimento em banho de gelo fundente. Terminada a adição, remover o banho de gelo, agitar a mistura reaccional à TA. Passada meia hora, terminar a reacção adicionando cuidadosamente NaOH 1,0 N à mistura reaccional, até cessar a formação de gás. Passar a suspensão através de uma altura de celite, lavar profusamente com éter, e concentrar a solução orgânica a um resíduo. Purificar por cromatografia rápida para se obterem 0,22 g do composto em epígrafe: espectro de massa (electroaspersão) (m/e): 374,0 (M+l), 372,1 (M-l); NMR de XH (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,79 (s, 1H), 6,86-6, 75 (m, 3H), 6, 69-6, 6 (m, 1H), 5, 89 (ig, 1H), 4, 50 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 4, 04-3,93 (m, 2H), 3,38- -3,33 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,84- 2, 60 (m, 4H), 2, 46- -2, 41 (m, 1H), 1,49 (q, 2H, J = 6.6 Hz).

Exemplo 313 Éster etílico do ácido (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f] azuleno-2-carboxílico 306 ΡΕ1546134

Misturar éster etílico do ácido 10-tioxo-9,10-dihidro-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-2-carboxílico (3,59 g, 11,76 mmol) em 25 mL de CH2CI2 e adicionar gota a gota, a 0°C, trifluorometanossulfonato de metilo (2,41 g, 14,7 mmol), agitar a 0°C durante meia hora, e aquecer até à TA. Passadas 2 horas, concentrar a mistura reaccional sob pressão reduzida, misturar com (S)-2-(2-metoxi-etil) -piperazina (1,47 g, 10,2 mmol) em 20 mL de piridina, e aquecer a 100°C. Passadas 4 horas, arrefecer a mistura reaccional até à TA, e concentrar a um resíduo. Por purificação usando cromatografia rápida (por duas vezes) sobre gel de sílica, utilizando um gradiente (de 100% de CH2C12 a 100% de solvente misto de (CH2C12: amoníaco 2 N/MeOH a 20:1)) no decurso de 55 minutos, obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (electroaspersão) (m/e): C20H25N5O3S, Massa Cale. (M+l) : 416,1756, Determinada: 416,1748. NMR de (400 MHz, CDCI3) : δ 7, 05-6, 98 (m, 2H), 6,91-6,85 (m,lH), 6,65-6,62 (m, 1H), 5,51 (lg, 1H), 4,40 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,10 (lg, 2H) , 3,51 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,30-3, 00 (m, 4H) , 2, 79-2, 72 (m, 1H), 1,79- 1,66 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,5 Hz). 307 PE1546134

Exemplo 314 (S)-10-[3-(2-Metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno

Utilizando ou método do Exemplo 305, partindo de 2-trifluorometil-4,9-dihidro-3-tia-l, 4, 9-triaza-benzo [b]-azuleno-10-tiona e de trifluorometanossulfonato de metilo e 2-(S)-(2-metoxi-etil)-piperazina, purificando-se em seguida eluindo com um gradiente de uma solução de amoníaco a 7% em metanol, em diclorometano (0-100%), obtém-se o composto em epigrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 412 (M+l); NMR (ΧΗ, 300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,71 (lg, s, 1H) , 8,60 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 4,07 (lg, m, 2H), 3,46-3,29 (m, 4H), 3, 29-3, 06 (m, 5H), 2,99 (m, 1H), 2,48 (m, 2H) .

Exemplo 315

Dicloridrato de (S) -10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il] -2-trifluorometil-4H-3-tia-l, 4, 9-triaza- benzo[f] azuleno 308 ΡΕ1546134

Utilizando ou método do Exemplo 273, partindo de (5)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l, 4,9-triaza-benzo[f]azuleno e de uma solução de cloreto de acetilo em etanol absoluto, à temperatura ambiente, por reconstituição do produto em água desionizada:acetona (a 1:1), e liofilização, obtém-se o composto em epigrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 412 (M+l); espectro de massa exacta (ES+, m/e, Ci8H2oF3N5OS*2HCl) : calc. 412,1419 (M+1-2HC1), determinada 412,1429.

Exemplo 316 (S)-10-[3-(2-Metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-difluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 309 PE1546134

Utilizando ou método do Exemplo 305, partindo de 2-difluorometil-4,9-dihidro-3-tia-l,4, 9-triaza-benzo[f] azuleno-10-tiona e de trifluorometanossulfonato de metilo e (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina aquecendo 20 horas a 100°C, e seguindo-se duas purificações: a primeira eluindo com um gradiente de 4% de uma solução de amoníaco 2m em metanol, em diclorometano (0-100%); e a segunda eluindo com um gradiente de soluções de 2% a 4% de amoníaco em metanol, em diclorometano, obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 394 (M+l); NMR (ΧΗ, 300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,27 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, 2J(H,F) = 54,3 Hz), 6,93-6, 78 (m, 3H), 6, 0 (m, 1H), 3,92 (lg, m, 2H), 3,41-3,15 (m, 4H) , 2,82 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,53-2,41 (m, 2H), 2,31 (s lg, 1H) , 1,50 (m, 2H).

Exemplo 317

Dicloridrato de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-difluorometil-4H-3-tia-l, 4,9-triaza-benzo[f]azuleno ΡΕ1546134 310 HâC-o

V

Utilizando ou método do Exemplo 273, partindo de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-difluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno e de uma solução de cloreto de acetilo em etanol absoluto, à temperatura ambiente, obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 394 (M+l); espectro de massa exacta (ES+, m/e, Ci5H2iF2N5OS*2HC1) : calc. 394,1513 (M+1-2HC1), determinada 394,1490.

Exemplo 318

Dicloridrato de (S)-10-[3-(2-Metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]-azuleno 311 ΡΕ1546134

Misturar 2- (3,3,3-trifluoro-propil)-4,9-dihidro-3-tia-1, 4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-tiona (1,11 g, 3,37 mmol) e 7 mL de CH2CI2, adicionar gota a gota e a 0°C trifluorometanossulfonato de metilo (0,69 g, 4,22 mmol), agitar a 0°C durante meia hora, e aquecer até à TA. 4,5 horas. Concentrar a mistura reaccional sob pressão reduzida para se obterem 1,58 g de um sólido cor de laranja. Misturar 1,18 g deste material (1,18 g, 2,4 mmol), misturar com (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,346 g, 2,4 mmol) em 10 mL de piridina e aquecer a 100°C. Arrefecer a mistura reaccional até à TA passadas 3 horas e concentrar a um resíduo. Purificando por cromatografia rápida sobre gel de sílica, utilizando um gradiente (de 100% de CH2CI2 a 100% de solvente misto de (CH2C12:NH3 2 N em MeOH a 25:1)) no decurso de 55 minutos, obtém-se 0,56 g de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-4H-3-tia-l, 4, 9-triaza-benzo[f]azuleno, rendimento de 53%. Forma-se o sal dicloridrato adicionando 5 equivalentes de cloreto de acetilo (156 mg, 1,99 mmol) à base livre (175 mg, 0,55 mmol) em etanol (5 mL) . Remover o solvente, dissolver em 12 mL de uma mistura de solventes com CH3CN/H20 = 50/50, liofilizar de um dia para o outro para se obterem 186 mg de um sólido 312 PE1546134 cor de laranja que é o composto em epígrafe: espectro de massa (electroaspersão) (m/e) : C2oH24F3N5OS*2HC1, Massa Cale. (M+1-2HC11): 440,1732, Determinada: 440,1716.

Exemplo 319

Dicloridrato de (S)-2-[l-metil-4-(2-metil-4H-3-tia-l, 4, 9-triazabenzorflazuleno-10-il)piperazin-2-il]-etanol

Misturar o material do Exemplo 300 (0,080 g, 0,233 mmol), formaldeído (25 μί, 0,303 mmol, solução aquosa a 37%), e triacetoxiborohidreto de sódio (74 mg, 0,349 mmol) em dicloroetano (8 mL) e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir a mistura com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrair três vezes com diclorometano. Misturar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob pressão reduzida. Uma purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares começando com diclorometano, e passando para 6% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano, permite obter a base livre do composto em epígrafe (0,038 g, 0,106 mmol, 46%). Isolar sob a forma de sal 313 ΡΕ1546134 dicloridrato dissolvendo a base livre em etanol e adicionando uma solução de 5 equivalentes de ácido clorídrico em etanol. Evaporando a solução e secando o sal obtém-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido castanho: espectro de massa (APCI): m/z = 358,3 (M+l da base livre).

Exemplo 320

Dicloridrato de (S) -10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-l,4,9- triazabenzo[f]azuleno

Por um processo tal como o descrito no Exemplo 319, parte-se de (S)-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-l, 4, 9-triazabenzo[f]azuleno para se obter o seu sal dicloridrato sob a forma de uma espuma amarela (0,125 g, 19%) : Massa Exacta, Cale: 372, 1858; Determinada: 372,1866. 314 ΡΕ1546134

Exemplo 321

Dicloridrato de (S)-10-[3-(2-etoxietil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-l,4, 9-triazabenzo[f]azuleno

Por um processo tal como o descrito no Exemplo 319, parte-se de (S)-10-[3-(2-etoxietil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno para se obter a base livre do composto em epígrafe (0,207 g, 0,537 mmol, 33%) sob a forma de um óleo amarelo: espectro de massa (APCI): m/z = 414,2 (M+l). Isolar produto limpo sob a forma do dicloridrato correspondente pelo processo descrito no Exemplo 319. Massa Exacta, Cale: 386,2015 ; Determinada: 386,2033.

Exemplo 322

Dicloridrato de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-etil-4H-3-tia-l,4, 9-triaza-benzo[f]azuleno 315 PE1546134

Misturar (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-etil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (180 mg, 0,48 mmol), formaldeído (a 37%, em peso, em água) (49 mg, 0,6 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (152,6 mg, 0,72 mmol) em 5 mL de 1,2-dicloroetano, e agitar à TA. Passadas 18 horas, terminar a reacção adicionando água, extrair com CH2C12, e secar o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04. Uma purificação por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando um gradiente (de 100% de CH2C12 até 100% de um solvente misto com (CH2C12:NH3 2 N em MeOH a 15:1) permite obter 85 mg de uma escuma castanha clara, da base livre: nmr de (300 MHz , CDC13) : δ 6,89-6,85 (m, 1H), 6, 63-6, 61 (m, \—1 5,29 (s, 1H), 4,10 (lg, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,26-3,23 (m, 1H), 3,01-2,77 (m, 4H), 2, 49-2, 43 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,77-1,60 (m, 5H), 0, 99 (t, 3H, J = 6,8 Hz). Forma-se o sal dicloridrato adicionando 4 equivalentes de cloreto de acetilo (157 mg, 2,0 mmol) à base livre (200 mg, 0,50 mmol), em etanol (8,0 mL) . Remover o solvente, dissolver o resíduo em 15 mL de mistura de solventes com CH3CN/H20 = 50/50 e liofilizar de um dia para o outro para se obterem 213 mg do composto em epígrafe: espectro de massa (electroaspersão) (m/e): C2iH29N5OS*2HCl, Massa Cale. (M+1-2HC1) : 400,2171, 316 PE1546134

Determinada: 400,2191.

Exemplo 324 (S)-10-[3-(2-Metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-butil- 4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno

Utilizando ou método do Exemplo 272, partindo de (S)-10- [3- (2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-butil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[í]azuleno e deixando 2 horas à temperatura ambiente, empregando uma lavagem com solução aquosa saturado de cloreto de sódio da fase orgânica depois de obter o composto em bruto por uma lavagem com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 414 (M+l); NMR (:Η, 300 MHz, CDC13) : δ 7,00 (m, 2H), 6,87 (dt, 1H, Jo= 7,2

Hz, Jm = 1,5 Hz), 6,62 (dd, 1H, Jo = 7,8 Hz, Jm = 0,9 Hz), 5,00 (s, 1H), 4,05 (lg, m, 2H), 3,45 (lg, m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,94 (m,lH), 2,82 (m, 3H) , 2,45 (m, 1H) , 2,35 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 1,69 (m, 3H), 1,39 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J= 7,5 Hz). 317 ΡΕ1546134

Exemplo 325

Dicloridrato de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-11] -2-butil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno HãC-o

Utilizando o método do Exemplo 273, partindo de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-butil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f] azuleno em etanol absoluto, com gotas adicionais de metanol para solubilizar a base livre, e uma solução de cloreto de acetilo em etanol absoluto, à temperatura ambiente, obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 414 (M+l); espectro de massa exacta (ES+, m/e, C22H3N50S»2HC1) : calc. 414,2328 (M+1-2HC1), determinado 414,2350

Exemplo 326 (S)-2-[4-(2-Isopropil-4H-3-tia-l,4, 9-triazabenzo[f]azuleno-10-il)-l-metilpiperazin-2-il]etanol 318 ΡΕ1546134

Misturar 2-[4-(2-Isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2-il]-etanol (0,161 g, 0,433 mmol), formaldeido (46 pL, 0,563 mmol, a 37%), e triacetoxiborohidreto de sódio (0,138 g, 0,650 mmol) em dicloroetano (15 mL) e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir a mistura com solução saturada de bicarbonato de sódio e extrair três vezes com cloreto de metileno. Misturar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto. Uma purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares partindo de diclorometano e indo até 8% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano permite obter (S)-2-[4-(2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azulen-10-il)-l-metilpiperazin-2-il] -etanol (0,059 g, 0,153 mmol, 35%) sob a forma de um óleo amarelo. Espectro de massa (APCI): m/z = 386,4 (M+l). Isolar o produto limpo sob a forma do dicloridrato correspondente, da seguinte maneira: dissolver o óleo amarelo em etanol (5 mL) e adicionar uma solução de cerca de 5 equivalentes de HC1 em etanol (5 mL) . Evaporar a mistura para se obter dicloridrato de (S)-2-[4-(2-isopropil-4H-3-tia-l, 4,9-triazabenzo[f]azulen-10-il)-l-metilpiperazin-2-il]etanol. 319 PE1546134

Exemplo 327

Dicloridrato de (5)-10-[3-(2-Metoxietil)-4-metilpiperazin-l-ill-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno

Misturar (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,181 g, 0,469 mmol), formaldeído (50 μΕ, 0,610 mmol, a 37%), e triacetoxiborohidreto de sódio (0,149 g, 0,704 mmol) em dicloroetano (12 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluir a mistura com solução saturada de bicarbonato de sódio e extrair três vezes com cloreto de metileno. Misturar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto. Uma purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares começando por diclorometano e indo até 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano permite obter (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo [f] azuleno (0,168 g, 0,420 mmol, 90%) sob a forma de um óleo amarelo: espectro de massa (APCI): m/z = 400,3 (M+l). Isolar produto limpo sob a forma do dicloridrato 320 PE1546134 correspondente, do seguinte modo: dissolver a espuma amarela em etanol (5 mL) e adicionar uma solução de cerca de 5 equivalentes de HC1 em etanol (5 mL). Evaporar a mistura para obter o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma castanha. Massa Exacta, Cale: 400,2171; Determinado: 400,2171.

Exemplo 327a

Dicloridrato de (5)-10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l, 4, 9-triazabenzo[f]azuleno

Pelo processo já descrito no Exemplo 327 transformar o (S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4, 9-triazabenzo[f]azuleno (1,44 g, 3,73 mmoles) em (S)-10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno (1,22 g, 82%) . Seguir a metodologia padrão para se isolar o composto em epígrafe sob a forma de dicloridrato (1,43 g, 100%). Massa Exacta, Cale: 400,2171; Determinado: 400,2171. 321 ΡΕ1546134

Exemplo 327b (S)-10-[3-(2-Metoxietil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-isopropil- 4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno

Equipar um balão de fundo redondo com 1 L e 3 tubuladuras, com um agitador de bancada movido a ar, um tubo de carga, um septo, uma tubuladura para inserção de um termómetro e um banho de arrefecimento. Colocar no balão (S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno (50,0 g, 0,129 mol) e DCE (500 mL, 10 volumes). Deixar a mistura resultante agitar à temperatura ambiente durante 20 minutos deixar todos os sólidos dissolverem-se. Colocar no balão a formalina em solução aquosa a 37 % (9,7 mL, 0,129 mol, 1,0 equivalentes) pelo tubo de carga, e adicioná-la gota a gota à mistura acima, ao longo de 4 minutos. Adicionar triacetoxi-borohidreto de sódio (31,6 g, 0,149 mol, 1,5 equivalentes) em porções, ao longo de 10 minutos, mantendo a temperatura do reactor a menos do que 25°C. Agitar a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente. Ao fim de 21 horas, colocar uma pequena amostra (4 gotas) da mistura 322 ΡΕ1546134 reaccional em 0,4 mL de solução aquosa saturada de NaHC03, para terminar a reacção. Diluir a amostra com 0,25 mL de EtOAC, agitar e deixar separar. A análise de uma amostra da fase orgânica por CCF (100% acetona + 2,5%, em volume, de NH3 2M em MeOH, UV) indica que já não existe matéria-prima. Terminar a reacção tratando a mistura reaccional com solução aquosa saturada de NaHC03, (500 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 20 minutos. Depois de transferir para uma ampola de decantação e de separar as fases, extrair a fase aquosa com cloreto de metileno (500 mL) . Misturar as fases orgânicas e lavar com solução aquosa saturada de NaHC03, (2 x 500 mL), e com água desionizada (500 mL). Secar a solução sobre Na2S04 (50 g) na presença de Darco (1 T), e filtrar através de uma almofada de Hi-Flo contendo sobre ela uma camada de 1/8" de silica Kieselgel-60. Concentrar o filtrado em vazio para se obterem 58,6 gramas de um óleo laranja amarelado (em teoria 51,82 g) . Tratar este óleo em bruto, pesado demais, com ligroina (500 mL) e EtOAc (50 mL) e deixar agitar à temperatura ambiente durante 6 horas. Filtrar os sólidos brancos resultantes, lavar com ligroina (2 x 150 mL), e secou-se em vazio para se obter 43,6 gramas da base livre sob a forma de um sólido amarelo claro (84,2%): NMR de :Η (500 MHz, DMSO-d6) : δ 1,24 (d, 6H), 1,50-1,59 (m, 1H), 1,75-1, 84 (m, 1H), 2,12-2,24 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,71-2,77 (m, 1H) , 2, 79-2, 82 (m, 1H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,27-3,32 (m, 2H), 3,80-3,92 (m lg, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,77-6,81 (m, 2H), 6,84-6,87 (m, 1H), 7,82 (s, 1H). Para cristalização da base livre: Equipar um Euro-balão de 750 mL com 3 tubuladuras e uma barra para agitação 323 ΡΕ1546134 magnética, um condensador, uma manta de aquecimento, e um septo com uma entrada para um termómetro. Coloca-se neste balão uma nova emulsão feita com (S)-10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazinil]-2-isopropil-4H-3-tia-l, 4, 9-triazabenzo[/]-azuleno amorfo (30,0 g, 0,075 mol), heptano (300 mL, 10 volumes), e tolueno (60 mL, 2 volumes). Deixar a mistura resultante agitar à temperatura ambiente durante 10 minutos, e aquecer ao refluxo (99,8°C). Dissolveram-se todos os sólidos quando a temperatura no reactor atinge os 97,1°C. Aquece ao refluxo a solução amarela límpida, durante 5 minutos. Desligar a fonte de calor mantendo a manta em torno do balão, permitindo desta forma que a temperatura do balão diminua lentamente. Diminuir a agitação ao mínimo. Observar a 70,1°C, os primeiros sinais de turvação na mistura. Formam-se sólidos a uma temperatura de 69,3°C no reactor. Deixar a mistura arrefecer até uma temperatura de cerca de 25,7°C no decurso de 3,25 horas. Remover a manta e agitar a mistura durante mais 50 minutos enquanto se atingia a temperatura final de 22,1°C Filtrar o material sobre vazio utilizando um funil em vidro sinterizado e lavar os sólidos com ligroína (2x100 mL). Manter a corrente de ar através do funil evacuando durante 15 minutos, transferir o bolo de filtração para um prato de vidro tarado e secar mais em vazio a 30°C. Recuperar 27,9 gramas de sólidos amarelos (92,9%). NMR de XH (500 MHz, DMSO-d6) : δ 124 (d, 6H), 1,50-1,59 (m, 1H), 1,75-1, 84 (m, 1H), 2,12-2,24 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 2,71-2,77 (m, 1H) , 2, 79-2, 82 (m, 1H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,27-3,32 (m, 2H), 3,80-3,92 (m lg, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,77-6,81 (m, 2H), 6,84-6,87 (m, 1H), 7,82 (s, 324 ΡΕ1546134 1Η). Observou-se ao microscópio uma pequena amostra do material, revelando que exibia refringência. Em alternativa, difunde-se (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazinil]-2-isopropil-4H-3-tia-l, 4,9-triazabenzo[f]azuleno amorfo (65 ng) em n-pentano (200 pL) obtendo-se (S)-10-[3-(2-metoxi-etlil)-4-metilpiperazinil]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo [f] azuleno amorfo (65 mg) em acetato de etilo (210 μΜ . Os cristais formam um isolado.

Exemplo 328

Dicloridrato de (S)-10-[3-(2-etoxietil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f] azuleno

'3

Por um processo semelhante ao que se descreveu no

Exemplo 319, parte-se de (S)-10-[3-(2-etoxietil)-piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno para se obter o dicloridrato em epigrafe (0,215 g, 0,491 mmol, 34%) sob a forma de um sólido cor de laranja: Massa Exacta, Cale: 414,2328; Determinado: 414,2341. 325 ΡΕ1546134

Exemplo 329 (S)-10-[3-(3-Metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il] -2-isopropil-4H-3-tia-l, 4,9-triaza-benzo[f]azuleno

HjC

'3

Utiliza-se o método do Exemplo 222 para se obter o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 414,08 (M+l).

Exemplo 330

Cloridrato de (S)-10-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il] -2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno

CH

CH$ 326 ΡΕ1546134

Utiliza-se o método do Exemplo 223 para se obter o composto em epigrafe: espectro de massa (m/e): 414.08 (M+l).

Exemplo 331

Dicloridrato de (5)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metilpiperazin-1—i1]-2-ciclopentil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[Γ]azuleno

Misturar (5)-10-[3-(2-metoxietil)-piperazin-l-il]-2-ciclopentil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno (0,364 g, 0,884 mmol), formaldeido (93 μΕ, 1,15 mmol, a 37%), e triacetoxiborohidreto de sódio (0,281 g, 1,33 mmol) em dicloroetano (15 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 4 horas. Diluir a mistura com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrair três vezes com diclorometano. Misturar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob pressão reduzida para se obter um resíduo sólido. Purificar por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares iniciando-se com diclorometano, passando a 6% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano, para se obter a base livre do composto em epígrafe (0,342 g, 0,804 mmol, 91%) sob a forma de um óleo amarelo: espectro de 327 PE1546134 massa (APCI): m/z = 386,4 (M+l). Isolar o produto limpo sob a forma do dicloridrato correspondente, da seguinte maneira: dissolver a espuma amarela em etanol (5 mL) e adicionar uma solução de cerca de 5 equivalentes de ácido clorídrico em etanol (5 mL); depois remover o solvente em vazio: Massa Exacta, Cale: 426,2328; Determinada: 426,2329.

Exemplo 332

Dicloridrato de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-vl]-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azulen-2-il-metanol

Utilizando o método do Exemplo 322, parte-se de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azulen-2-il-metanol (210 mg, 0,564 mmol), formaldeído (a 37% em água, em peso,) (57,2 mg, 0,706 mmol) e de triacetoxiborohidreto de sódio (179,2 mg, 0,846 mmol) para se obter 150 mg de um sólido amarelo, a base livre: espectro de massa (electroaspersão) (m/e): 388,0 (M+l), 386,1 (M-l) ; NMR de 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,83 (s, 1H) , 6,86-6,75 (m, 3H), 6,69-6, 66 (m, 1H), 5,90 (t, 1H, J = 6,0 328 ΡΕ1546134 4, 51 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3, 83 (m, 2H), 3,33-3,31 (m, 3, 29 (s, 3H), 3,06 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 2,81-2,68 (m, 2, 18 (s, 3H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,81- 1,75 (m, 1H), 1, 48 (m, 1H). Obtém-se a forma de dicloridrato adicionando 5 equivalentes de cloreto de acetilo (49,5 mg, 1,90 mmol) à base livre (147 mg, 0,38 mmol) em etanol (5,0 mL). Remove-se o solvente, dissolve-se o residuo em 15 ml de mistura de solventes CH3CN/H20 = 50/50 e liofiliza-se de um dia para o outro para se obterem 170 mg de dicloridrato de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azulen-2-il-metanol: espectro de massa (electrOaspersão) (m/e) : Ci9H25N502S*2HCl, Massa Cale. (M+l- 2HC1): 388,1807, Determinada: 388,1794.

Exemplo 333

Dicloridrato de éster etílico do ácido (S)-10-[3-(2-metoxi-etil) -4-metil-piperazin-l-il]-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo [f]azulen-2-carboxílico

Utilizando o método do Exemplo 322, parte-se de éster etilico do ácido (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-4H-3-tia-l, 4, 9-triaza-benzo[f]azuleno-2-carboxílico 329 ΡΕ1546134 (300 mg, 0,72 mmol), formaldeído (a 37% em peso, em água) (72,9 mg, 0,90 mmol) e de triacetoxiborohidreto de sódio (228,9 mg, 1,08 mmol) para se obterem 280 mg (rendimento de 90%) de éster etílico de ácido (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-2-carboxílico: espectro de massa (electroaspersão) (m/e): 430, 0 (M+l), 428,1 (M- 1);'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,50 (s, 1H), 6,91-6,80 (m, 3H), 6,69-6,67 (m, 1H), 4,30 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,83-3,81 (m, 2H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,22-2,13 (m,5H), 1, 83-1, 75 (m, 1H), 1,53-1, 46 (m, 1H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Forma-se o dicloridrato adicionando 5 equivalentes de cloreto de acetilo (256,2 mg, 3,26 mmol) à base livre (280 mg, 0,65 mmol) em etanol. Recolhem-se os precipitados por filtração sobre vazio para se obterem 300 mg de um sólido amarelo, o composto em epígrafe: espectro de massa (electroaspersão) (m/e) : C2iH27N503S*2HCl, Massa Cale. (M+l) : 430,1913, Determinada: 430,1890.

Exemplo 334 (S) -10- [3-(2-Metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il] -2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f] azuleno 330 ΡΕ1546134

Utilizando o método do Exemplo 272, parte-se de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l, 4,9-triaza-benzo[f]azuleno que se mantém 6,75 horas à temperatura ambiente, e empregando uma lavagem com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio da fase orgânica depois de se ter obtido o composto em epígrafe após uma lavagem com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Espectro de massa (APCI, m/e): 426 (M+l); NMR (ΧΗ, 300 MHz, DMSO-de) : δ 8,47 (s, 1H), 6,97-6,82 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 3,79 (lg, m, 2H), 3,36-3,24 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,85-2, 69 (m, 2H), 2,28-2,08 (m, 5H), 1,65 (m, 2H) .

Exemplo 335

Dicloridrato de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l, 4,9-triaza-benzo[f]azuleno 331 ΡΕ1546134

Utilizando ou método do Exemplo 273, parte-se de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-tri-fluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f] azuleno e de uma solução de cloreto de acetilo em etanol absoluto, à temperatura ambiente, reconstituindo-se o produto em água desionizada:acetona (a 1:1), e liofiliza-se parta se obter o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI , m/e): 426 (M+l); espectro de massa exacta: ( ;es+, m/e, Ci9H22F3N5OS*2HC1) : calc, . 426,1575 (M+1-2HC1), determinada 426,1565.

Exemplo 336 (S)-10-[3-(2-Metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-difluorometil-4H-3-tia-l, 4,9-triaza-benzo[f]azuleno 332 ΡΕ1546134

Utilizando o método do Exemplo 272, parte-se de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-difluorometil 4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno e após 24 horas à temperatura ambiente, e uma purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de soluções de amoníaco 2M em metanol, em diclorometano (de 2% a 6%) obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 408 (M+l); NMR (ΧΗ, 300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,29 (S,1H), 7,13 (t, 1H, 2J(h,f) = 54,3 Hz), 6,97-6, 79 (m, 3H), 6,70 (m, 1H), 3,80 (lg, m, 2H), 3, 40-3,22 (m, 1H), 3,22-3, 02 (m, 5H), 2,77 (m, 2H), 2,27-2,08 (m, 5H), 1,65 (m, 2H).

Exemplo 337

Dicloridrato de {S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-2-difluorometil-4H-3-tia-l, 4, 9-triaza-benzo[f] azuleno 333 ΡΕ1546134

Utilizando o método do Exemplo 273, parte-se de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-di-fluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno e de uma solução de cloreto de acetilo em etanol absoluto à temperatura ambiente para se obter o composto em epigrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 408 (M+l); espectro de massa exacto (ES+, m/e, Ci9H23F2N5OS*2HCl) : calc. 408, 1670 (M+l- 2HC1), determinado 408,1652.

Exemplo 338

Dicloridrato de {S)-10-[3-(2-Metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il] -2-(3,3,3-trifluoro-propil)-4H-3-tia-l, 4,9-triaza-benzo[f]azuleno ΡΕ1546134 334

HGI

Utilizando o método do Exemplo 322, partindo de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-(3,3,3-tri-fluoro-propil)-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[í] azuleno (385 mg, 0,876 mmol), formaldeido (a 37% em peso, em água) (88,8 mg, 1,09 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (278,0 mg, 1,31 mmol), obtém-se 203 mg de uma espuma da base livre: NMR de (300 MHz, CDC13) : δ 7, 05-6,84 (m, 3H), 6,62-6,59 (m, 1H), 5, 24 (s, 1H), 4, 02 (lg, m, 2H), 3,44 (t, 2H Hz), 3,31 (s, 3H), 3,26· -3,03 (m, 1H), 2,97-2, 81 2, 65- -2,37 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,97-1,92 (m, 1 1,66 (m, 1H) . Forma-se o sal dicloridrato adicionando 5 equivalentes de cloreto de acetilo (173 mg, 2,2 mmol) à base livre (200 mg, 0,44 mmol) em etanol (10,0 mL) . Remover o solvente, dissolver o resíduo em 15 mL de solvente misto de CH3CN/H2O a =50/50, e liofilizar de um dia para o outro para se obterem 224 mg do composto em epígrafe: espectro de massa (electroaspersão) (m/e): C2iH26F3N5OS*2HCl, Massa Cale. (M+l-2HC1): 454,1888, Determinada: 454,1871. 335 PE1546134

Exemplo 339

Dicloridrato_de (S)-1Q-[4-ciclopropil-3-(2-metoxietil)- piperazin-l-il]-2-isopropj1-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]- azuleno

Misturar (S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f] azuleno (0,100 g, 0, 259 mmol) com (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano obtido comercialmente (261 pL, 1,3 mmol), cianoborohidreto de sódio (0,065 g, 1,04 mmol), e ácido acético (0,148 mL, 2,59 mmol) em metanol (3 mL), e aquecer ao refluxo durante 2 horas. Evaporar a mistura; depois diluir o resíduo com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrair três vezes com diclorometano. Misturar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto. Uma purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares começando por diclorometano e continuando com 5% de amoniaco 2 N em metanol em diclorometano permite obter a base livre do composto em epígrafe (0, 045 g, 41%) sob a forma de um óleo amarelo. Espectro de massa (APCI): m/z = 426,2 (M+l). Isolar produto limpo sob a forma do dicloridrato correspondente, 336 PE1546134 pelo processo descrito no Exemplo 319. Massa Exacta, Cale: 426,2328; Determinada: 426,2346.

Exemplo 340

Dicloridrato de (S)-10-[4-etil-3-(2-metoxietil)piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4, 9-triazabenzo[Γ]azuleno

CH,

Misturar (S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l, 4, 9-triazabenzo[f]azuleno (0,103 g, 0,267 mmol), acetaldeido (30 pL, 0,534 mmol), e triacetoxiborohidreto de sódio (0,085 g, 0.,01 mmol) em dicloroetano (7 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 6 horas. Diluir a mistura com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrair três vezes com diclorometano. Misturar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto. Uma purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares, começando por diclorometano e passando para 5% de amoníaco 2 N em metanol, em diclorometano, permite obter a base livre do composto em 337 PE1546134 epígrafe (0,79 g, 71%) sob a forma de uma espuma amarela: espectro de massa (APCI): m/z = 414,2 (M+l). Isolar produto limpo sob a forma do dicloridrato correspondente, pelo processo descrito no Exemplo 319. Massa Exacta, Cale: 414,2328; Determinada: 414,2326.

Exemplo 341

Dicloridrato de {S)-10-[3-(2-Metoxietil)-4-propilpiperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l, 4,9-triazabenzo[f]azuleno

Por um processo semelhante ao que se descreveu no Exemplo 340 mas utilizando propionaldeído, transformar {S)~ 10-[3-(2-metoxietil)piperazin-l-il]-2-isopropil4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno (0,295 g, 0,765 mmol) na base livre do composto em epígrafe (0,208 g, 64%) : espectro de massa (APCI): m/z = 428,2 (M+l). Isolar o produto limpo sob a forma do dicloridrato correspondente, pelo processo descrito no Exemplo 319. 338 PE1546134

Exemplo 342

Dicloridrato de (5)-2-[4-(2-Isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-il)-2-(2-metoxietilpiperazin-l-il]-etanol m

. OH

Misturar (S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-l-il] 2-isopropil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (0,0972 g, 0,252 mmol), carbonato de potássio (0,348 g, 2,52 mmol), iodeto de potássio (0,209 g, 1,26 mmol) e 2-bromoetanol (72 μ]_ι, 1,08 mmol) em acetonitrilo (5 mL) aquecer ao refluxo durante 7 horas. Evaporar a mistura. Uma purificação por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com um gradiente que começava por diclorometano indo até 5% de amoníaco 2 N em metanol, em diclorometano, permite obter a base livre do composto em epígrafe (0, 042 g, 39%) sob a forma de uma espuma amarela: espectro de massa (APCI): m/z = 430,2 (M+l). Isolar produto limpo sob a forma do dicloridrato correspondente, pelo processo descrito no Exemplo 319. Massa Exacta, Cale: 430,2277; Determinada: 430,2277. 339 PE1546134

Exemplo 343

Dicloridrato de (S)-10-[3,4-Bis(2-metoxietil)piperazin-l-il] -2-isopropil-4H-3-tia-l, 4,9-triazabenzo [f7] azuleno

ch9

Por um processo semelhante ao que se descreveu no

Exemplo 340 mas partindo de metoxiacetaldeido, transforma-se (S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1,4,9-triazabenzo[f]azuleno (0,331 g, 0,859 mmol) na base livre do composto em epígrafe (0,266 g, 70%): espectro de massa (APCI): m/z = 444,2 (M+l). Isolar o produto limpo sob a forma do dicloridrato correspondente, pelo processo descrito no Exemplo 319: Massa Exacta, Cale: 444,2433; Determinada: 444,2414.

Exemplo 344 (S) -10-[4-Etil-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 340 PE1546134

Utilizando o método do Exemplo 346, parte-se de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[í]azuleno e de acetaldeido à temperatura ambiente, e purifica-se por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de 5% de uma solução de amoniaco 2M em metanol, em diclorometano, (0-50% no decurso de 25 minutos, a 50% durante 10 minutos, de 50-100% no decurso de 23 minutos, e de 100% durante 5 minutos) permite obter o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 440 (M+l); NMR (XH, 300 MHz, DMSO- -d6) , δ (ppm): : δ 8,47 (s, 1H), 6,96-6,81 (m, 3H) , 6,71 (m, 1H), 3 ,50 ( lg, m, 3H), 3, 35- -3,21 (m, 2H), 3,21-3,07 (m, 4H), 2, 76-2, 51 (m, 3H), 2, 37 (m, 2H), 1 ,67 i (m, 2H), 0,96 (t , 3H, J = 6,9 Hz) .

Exemplo 345

Dicloridrato de (S)-10-[4-etil-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il] -2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 341 ΡΕ1546134

Utilizando o método do Exemplo 273, partindo de (S)-10-[4-etil-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-tri-fluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno e de uma solução de cloreto de acetilo em etanol absoluto, à temperatura ambiente, obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 440 (M+l); espectro de massa exacto (ES+, m/e, C2oH24F3N5OS*2HC1) : calc. 440, 1732 (M+l- 2HC1), determinada 440,1716.

Exemplo 346 (S) -10- [3- (2-Metoxi-etil)-4-propil-piperazin-l-il] -2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno

342 ΡΕ1546134

Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,273 g, 1,29 mmol), e depois propionaldeido (0,083 mL, 1,15 mmol) a (5)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il] 2-trifluorometil-4H-3-tia-l 4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,353 g, 0,858 mmol) em dicloroetano anidro (15 mL) e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionar solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrair a fase aquosa com diclorometano. Lavar o conjunto das fases orgânicas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secar (sulfato de sódio), filtrar, e concentrar a pressão reduzida, até se obter um resíduo (0,29 g) . Purificar o residuo por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de uma solução de amoníaco 2 M a 3% em metanol, em diclorometano,(0-100%), para se obter o composto em epígrafe (0,287 g, 74%): espectro de massa (APCI, m/e): 454 (M+l); NMR (XH, 300 MHz, DMSO-d6) : δ 8,46 (s, 1H), 6,96-6, 82 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 3,46 (br, m, 3H), 3,31-3,17 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Exemplo 347

Dicloridrato_de_(S) -10- [3- (2-metoxi-etil) -4-propil- piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo [f]azuleno PE1546134 343 U, CH, *T jl·******

H,C~0

Utilizando o método do Exemplo 273, partindo de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-4-propil-piperazin-l-il]-2-tri-fluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno e de uma solução de cloreto de acetilo em etanol absoluto à temperatura ambiente, obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 454 (M+l); espectro de massa exacto (ES+, m/e, C2iH26F3N5OS*2HCl) : calc. 454, 1888 (M+l-2HC1), determinada 454,1893.

Exemplo 348 (S)-2-Fluoro-l-[2-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluorometil-4H-3-tia-1, 4,_9-triaza-benzo[f]azulen-10-il)-piperazin-l-ill-etanona 344 PE1546134

Adicionar gota a gota uma solução de cloreto de fluoroacetilo (0,133 g, 1,38 mmol) em diclorometano (1-2 mL) a uma solução a 0°C, de (S)-10-[3-(2-Metoxi-etlil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,283 g, 0,688 mmol) e di-isopropiletilamina (0,240 mL, 1,38 mmol) em diclorometano anidro, e agitar durante 3 horas a 0°C. Concentrar a mistura reaccional sob pressão reduzida para se obter um óleo. Purificar o óleo por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de uma solução a 2% de amoniaco 2 M em metanol, em diclorometano (0-100% em diclorometano ao longo de 30 minutos, depois 100% durante 28 minutos) para se obter o composto em epígrafe: 0,18 g (56%). Espectro de massa (APCI+, m/e): 472(M+l).

Exemplo 349 (S)-10-[4-(2-Fluoro-etil)-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 345 PE1546134

Adicionar uma solução de complexo de borano com tetrahidrofurano (1,0 M em tetrahidrofurano; 3,8 mL, 3,8 mmol) a uma solução a 0°C de (S)-2-fluoro-1-[2-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]-azulen-10-il)-piperazin-l-il]-etanona (0,18 g, 0,38 mmol) em tetrahidrofurano anidro (3 mL), e agitar a 0°C durante 3 horas. Terminar a reacção adicionando lentamente metanol à mistura reaccional mantida num banho de gelo fundente. Concentrar a mistura reaccional sob pressão reduzida e reconstituir em dicloroetano anidro (6 mL) . Adicionar etilenodiamina (0,23 mL, 3,4 mmol) e aquecer ao refluxo durante 45 minutos. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e diluir com água desionizada e diclorometano (20 mL de cada). Separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa com diclorometano (2X) . Lavar o conjunto das fases orgânicas com água desionizada e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, e em seguida secar (sulfato de sódio), filtrar, e concentrar sob pressão reduzida a um óleo cor de laranja (0,19 g) . Purificar o óleo por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de uma solução de acetato de etilo em hexano (a 1:1, de 0 a 50% em hexano no decurso de 45 minutos, e depois 100% durante 13 346 PE1546134 minutos) para se obter o composto em epígrafe: 0,050 g (29%). Espectro de massa(APCI+, m/e): 458 (M+l).

Exemplo 350

Dicloridrato de (5)-10-[4-(2-Fluoro-etil)-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l, 4, 9-triaza-benzo[f]azuleno

Utilizando o método do Exemplo 273, partindo de (S)-10-[4-(2-fluoro-etil)-3-(2-metoxietil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4, 9-triaza-benzo[f]azuleno (0,050 g, 0,11 mmol) e uma solução de cloreto de acetilo (0,039 mL, 0,55 mmol) em etanol absoluto à temperatura ambiente, obtém-se o composto em epígrafe. Espectro de massa (APCI+, m/e): 458 (M+1-2HC1); espectro de massa exacto (ES+, m/e, C2oH23F4N5OS2*HCl) : calc. 458, 1638 (M+1-2HC1), determinada 458,1627. 347 ΡΕ1546134

Exemplo 351 {S)-10-[4-(3-Fluoro-propil)-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-ill-2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4, 9-trlaza-benzo[f]azuleno

Adicionar l-bromo-3-fluoropropano (0,14 mL, 1,52 mmol) a uma suspensão de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,52 g, 1,26 mmol), carbonato de potássio em pó (0,87 g, 6,32 mmol), e iodeto de sódio (0,95 g, 6,32 mmol) em etanol absoluto (7,8 mL) e aquecer ao refluxo. No dia seguinte, arrefecer, adicionar solução aquosa saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo, e adicionar água desionizada para dissolver o sal precipitado que se formou durante a extracção. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo (2X), e secar (sulfato de sódio), filtrar, e concentrar as fases orgânicas sob pressão reduzida a um óleo (0,564 g). Purificar o óleo por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de uma solução de amoníaco a 2% em metanol, em diclorometano, (0-100%) para se obter o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 472 (M+l); NMR 348 PE1546134 (XH, 300 MHZ, DMSO-de): δ 8, 47 (s, 1H), 6, 96-6 , 82 (m, 3H), 6, 71 (m, 1H), 4,55 (td, 2H, 2J(h, F) = 48 Hz, 3J(h r H) = 5,7 Hz), 3, 47 dg , m, 3H), 3,31- -3,18 (m, 3H) , 3 ,15 (s, 3H), 2,70 (m, 2H) , 2,55 (lg , m, 1H), 2,38 (m, 2H), r 1, 86- 1,67 (m, 3H), 1,61 (m, 1H) .

Exemplo 352

Dicloridrato de_(S)-10-[4-(3-Fluor-propil)-3-(2-metoxi- etil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l, 4, 9-triaza-benzo[f]azuleno

Utilizando o método do Exemplo 273, partindo de (S) -10- [ 4- (3-fluoro-propil)-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il] -2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno e uma solução de cloreto de acetilo em etanol absoluto à temperatura ambiente obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 472 (M+l); espectro de massa exacta (ES+, m/e, C21H25F4N5OS-2HCI) : calc. 472, 1794 (M+l- 2HC1), determinada 472,1771. 349 ΡΕ1546134

Exemplo 353 (5)-(2-[2-(2-Metoxi-etil)-4-(2-tlifluorometil-4H-3-tia-1, 4,9-triaza-benzorflazuleno-10-il)-piperazin-l-il]-etanol

Adicionar 2-iodo-etanol (0,44 mL, 2,55 mmol) a uma suspensão de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno (0,75 g, 1,82 mmol), e carbonato de potássio em pó (1,26 g, 9,11 mmol) em etanol absoluto (7,5 mL) e aquecer ao refluxo. No dia seguinte, arrefecer, adicionar solução aquosa saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo, e adicionar água desionizada para dissolver os sais precipitados durante a extracção. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo (2X), e secar (sulfato de sódio), filtrar, e concentrar as fases orgânicas sob pressão reduzida a um óleo (0,564 g) . Adicionar etanol absoluto (8 mL), carbonato de potássio em pó (0,62 g, 4,50 mmol), e em seguida 2-iodo-etanol (0,098 mL, 1,26 mmol), e agitar 15,5 horas ao refluxo. Adicionar mais 2-iodo-etanol (0,010 mL, 0,13 mmol), e agitar ao refluxo. Passadas 4 horas, arrefecer até à temperatura ambiente e adicionar água desionizada e acetato de etilo. 350 PE1546134

Extrair a fase aquosa separada com acetato de etilo, misturar as fases orgânicas, secar (sulfato de sódio), filtrar, e concentrar as fases orgânicas sob pressão reduzida a um residuo (0,86 g) . Purificar o residuo por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de soluções de amoníaco 2 M em metanol:acetato de etilo (amoníaco 2 M de 1% a 5% 2M em metanol, em acetato de etilo) para se obter o composto em epígrafe (0,213 g, 26%): espectro de massa (APCI, m/e): 456 (M+l) ; NMR (XH, 300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (S, 1H), 6,96-6,81 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 4,38 (t, 1H, J = 5,4 Hz) , 3,54-3,06 (m, 11H) , 2,71 (m, 2H) , 2, 55 (m, 1H), 2, 41 (m, 2H), 1,68 (m, 2H) .

Exemplo 354

Dicloridrato de (S)-(2-[2-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluoro-metil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-il)-piperazin-l-il]-etanol

Adicionar uma solução de cloreto de acetilo (0,194 mL, 2,47 mmol) em etanol absoluto a uma solução de base livre de (S)-2-[2-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluorometil-4H-3- 351 ΡΕ1546134 tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-il)-piperazin-l-il]-etanol (0,213 g, 0,468 mmol) em etanol absoluto, e agitar. Isolar o sólido precipitado por filtração sobre vazio, lavando com éter dietilico, e secar o sólido à temperatura ambiente sob pressão reduzida de um dia para o outro para se obter o composto em epigrafe (0,197 g, 79,8%) : espectro de massa (APCI, m/e): 456 (M+l); espectro de massa exacta (ES+, m/e, C2oH24F3N502S*2HC1) : calc. 456,1681 (M+1-2HC1), determinado: 456,1668.

Exemplo 355 (S)-3-[2-(2-Metoxi-etil)-4-(2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-il)-piperazin-l-il]-propan-l-ol

Utilizando o método do Exemplo 351, partindo de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno e 3-bromo-propan-l-ol, aquecendo 15 horas ao refluxo depois de se adicionar o álcool, e duas purificações por cromatografia rápida: eluindo a primeira com um gradiente de uma solução a 3% de metanol em acetato de etilo (0-100%), e em seguida com um 352 ΡΕ1546134 gradiente de metanol:acetato de etilo (3%—5% de metanol em acetato de etilo); e eluindo a segunda com um gradiente de soluções 2 M de amoníaco em metanol, em acetato de etilo (4%—5% no decurso de 40 minutos), obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 470 (M+l); NMR (ΧΗ, 300 MHz, DMSO-de) : δ 8,47 (s,lH), 6,96-6, 81 (m, 3H), 6,70 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H), 3,54-3, 37 (m, 6H) , 3,37-3, 18 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,58-2,45 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).

Exemplo 356

Dicloridrato de (5)-3-[2-(2-metoxi-il)-4-(2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[azuleno-10-il)-piperazin-l-il]-propan-l-ol

Utilizando o método do Exemplo 273, partindo de (S)3-[2-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluorometil-4H-3-tia-l, 4, 9-triaza-benzo[f]azuleno-10-il)-piperazin-l-il]-propan-l-ol e de uma solução de cloreto de acetilo em etanol absoluto, à temperatura ambiente, obtém-se o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 470 (M+l); espectro de massa 353 PE1546134 exacto (ES+, m/e, C2iH26F3N502S*2HC1) : calc. 470, 1837 (M+l- 2HC1), determinada 470,1833.

Exemplo 357 (5)-(2- [2-(2-(2-Metoxi-etil)-4-(2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-il)-piperazin-l-il)-etoxi]-etanol

Adicionar (S)-2-(2-cloro-etoxi)-etanol (0,267 mL, 2,53 mmol) a uma suspensão de (S)-10-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo [f ] azuleno (0,52 g, 1,26 mmol), carbonato de potássio em pó (0,87 g, 6,32 mmol), e iodeto de sódio (0,95 g, 6,32 mmol) em etanol absoluto (5,2 mL), e aquecer ao refluxo. Passadas 22 horas, arrefecer e adicionar carbonato de potássio em pó (0,09 g, 0,65 mmol), iodeto de sódio (0,09 g, 0,60 mmol), e (S)-(2-2-cloro-etoxi)-etanol (0,100 mL, 0,938 mmol); arrastar os sólidos com etanol absoluto e aquecer ao refluxo. Passadas 4 horas, adicionar (S)-2-(2-cloro-etoxi)-etanol (0,307 mL, 2,88 mmol) e aquecer ao refluxo. Passadas 354 ΡΕ1546134 17,5 horas, arrefecer e adicionar água desionizada e acetato de etilo. Depois de uma separação das fases, extrair a fase aquosa com acetato de etilo (2X), e misturar, secar (sulfato de sódio), filtrar, e concentrar a fase orgânica sob pressão reduzida a um sólido (1,54 g). Purificar o sólido por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de soluções de amoníaco 2 M em metanol:acetato de etilo (l%-5% de amoníaco 2 M em metanol em acetato de etilo no decurso de 61 minutos), e depois com uma solução a 5% de amoníaco 2M em metanol, em acetato de etilo durante 30 minutos, para se obter o composto em epígrafe (0,146 g, 23%) : espectro de massa (APCI, m/e) : 500 (M+l); NMR (ΧΗ, 300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 6,96-6,81 (m, 3H), 6,71 (m,1H), 4,60 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 3,56-3,10 (m, 15H), 2,76 (m, 2H), 2,61-2,41 (m, 3H), 1,68 (m, 2H).

Exemplo 358

Dicloridrato de (5)-2-[2-(2-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluoro-metil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-il)-piperazin-l-il)-etoxi]-etanol 355 PE1546134

Utilizando o método do Exemplo 273, partindo de (S)-(2-[2-(2-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluorometil-4H-3-tia-1,4,9-triaza-benzo[f]azuleno-10-il)-piperazin-l-il)-etoxi]-etanol e uma solução de cloreto de acetilo em etanol absoluto à temperatura ambiente, obtém-se o composto em epigrafe: espectro de massa (APCI, m/e): 500 (M+l); espectro de massa exacto (ES+, m/e, C22H28F3N503S*2HC1) : calc. 500, 1943 (M+1-2HC1), determinada 500,1943.

Exemplo 359 10-[3(5)-(2(S)-Metoxipropil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno 10-[3(S)-2(R)-Metoxipropil)-piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno 356 PE1546134

De um modo semelhante ao descrito no Exemplo 311, misturar 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno-10-tiona (0,711 g, 2,89 mmol) com a mistura de isómeros de 2-(5)-(2(5)-metoxipropil)piperazina e 2(S)-(2(R)-metoxi-propil)piperazina (0,456 g, 2,89 mmol) para se obter a mistura de isómeros de: 10-[3(S)-(2(S)-metoxipropil)- piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno e 10-[3(S)-(2(R)-metoxipropil)piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno (0,54 g, 50%) sob a forma de um sólido castanho amorfo (mistura de isómeros): Espectro de massa (APCI): m/z = 371,2(M+1).

Exemplo 360

Dicloridrato_de_10- [3 (S) - (2 (S) -metoxipropil) -4-metil- piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno

Dicloridrato_de_10- [3(5)-(2 (R) -metoxipropil) -4-metil- piperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno PE1546134 357

M&O

Misturar o material do Exemplo 359 (0,235 g, 0,634 mmol), formaldeido (67 μΐϋ, 0, 825 mmol, 37%), e triacetoxiborohidreto de sódio (0,202 g, 0,951 mmol) em dicloroetano (15 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 6 horas. Diluir a mistura com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrair três vezes com diclorometano. Combinar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto. Purificação por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente em patamares começando com diclorometano e indo até 5% de amoníaco 2 N em metanol em diclorometano, obtêm-se as bases livres dos compostos em epígrafe: 10-[3(S)-(2(S)-metoxipropil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno e 10-[3(S)-(2(R)-metoxipropil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f] -azuleno (0,188 g, 77%) sob a forma de uma espuma amarela (mistura de isómeros): espectro de massa (APCI): m/z = 385,2 (M+l). Isolar produto limpo sob a forma dos correspondentes dicloridratos do mesmo modo que se descreveu no Exemplo 319: massa exacta, calc: 385,2062 ; determinada: 385,2085. 358 ΡΕ1546134

Exemplo 361 10-[3(5)-(2(S)-Metoxi-propil)-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno 10-[3(S)-(2(R)-Metoxi-propil)-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno

De um modo semelhante ao que se descreveu no Exemplo 359, misturar 2-isopropil-4,9-dihidro-3-tia-l, 4,9-triazabenzo[f]azuleno-10-tiona (0,865 g, 3,14 mmol) e a mistura isomérica de 2(S)-2(S)-(2-(2-metoxipropil)piperazina e 2(S) -(2(R)-metoxipropil)piperazina (0,497 g, 3,14 mmol) para se obter o composto em epígrafe sob a forma de uma mistura de isómeros: espectro de massa (APCI) : m/z = 400,2 (M+l).

Exemplo 362

Dicloridrato de 10-[3(S)-(2(S)-metoxi-propil)piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno 359 ΡΕ1546134

e

Exemplo 363

Dicloridrato de 10-[3(S)-(2(R)-metoxi-propil)piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l, 4,9-triaza-benzo[f]azuleno

Aplicar a uma mistura de diastereómeros 10-dicloridrato de [3(S)-(2(S)-metoxipropil)piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno e dicloridrato de 10-[3(S)-(2(R)-metoxi-propil)piperazin-1-il]-2-isopropil-4H-3tia-l,4,9-triaza-benzo[f]azuleno métodos de cromatografia quiral, Ciralpak AD 4,6 x 150 mm. Eluente: 360 PE1546134 0,2% de DMEA, 15% de MeOH, 15% de Álcool 3A num caudal de heptano: 0,6 mL/minuto. U : 280 nm, para se obter o isómero 1 (66 mg) e o isómero 2 (54 mg) sob a forma de espumas amarelas. Isolar ambos os isómeros (estereoquímica desconhecida) sob a forma dos dicloridratos correspondentes: Isómero 1 RT 7,75 minutos, Massa Exacta, Cale: 400,2171;

Determinada: 400,2159. Isómero 2 RT 10,20 minutos, Massa Exacta, Cale: 400,2171 ; Determinado: 400,2159.

Exemplo 364

Dicloridrato de_10-[3(d)-(2(d)-metoxi-propil)-4-metil- piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f ] -azuleno

Dicloridrato de_10-[3(5)-(2(R)-metoxi-propil)-4-metil- piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]-azuleno

3

De um modo semelhante ao que se descreveu no Exemplo 360, partindo da mistura de diastereómeros do 361 ΡΕ1546134

Exemplo 361, 10-[3(S)-(2(S)-metoxi-propil)-piperazin-l-il]- 2- isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno e 10-[3(5)-(2(R)-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1, 4,9-triazabenzo[f]azuleno para se obterem as bases livres de 10-[3(5)-(2(S)-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno e 10-[3(5)-(2(R)-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-2-isopropil-4H- 3- tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno (0,211 g, 0,510 mmol, 35%) sob a forma de uma espuma amarela (mistura de diastereómeros). Espectro de massa (APCI): m/z = 414,2 (M+l). Isola-se produto limpo sob a forma do dicloridrato correspondente de um modo tal como se descreveu no Exemplo 319.

Exemplo 365

Dicloridrato de_10-[3(5)-(2(5)-metoxi-propil)-4-metil- piperazin-l-il] -2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo [f]azuleno

CHâ e 362 ΡΕ1546134

Exemplo 366

Dicloridrato de_10-[3{S)-(2(R)-metoxi-propil)-4-metil- piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo [f]azuleno

H,C N* > j

Separar os isómeros individuais a partir da mistura diastereomérica obtida acima (203 mg) recorrendo a uma coluna Ciralpak AD 8X250 mm. Eluir com uma mistura de heptano:etanol a 85:15 contendo 0,2% de dimetiletilamina. Purificar ainda mais cada isómero por cromatografia rápida eluindo com um gradiente em patamares começando por diclorometano e indo até 5% de amoníaco 2 N em metanol, em diclorometano, para se obter o isómero #1 (0, 058 g) e o isómero #2 (0,052 g). Isolar produtos limpos sob a forma dos correspondentes dicloridratos do modo que se descreveu no Exemplo 319. Isómero #1: Massa Exacta, Cale: 414,2328; Determinado: 414,2321. Isómero #2: Massa Exacta, Cale: 414,2328 ; Determinado: 414,2314. 363 ΡΕ1546134

Exemplo 367

Dicloridrato_de_(5)-l-[4-(2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9- triazabenzo[f]azuleno-10-il)-piperazin-2-il]-2-metilpropan-2-ol

De um modo semelhante ao que se descreveu no Exemplo 359, combinar 2-isopropil-4,9-dihidro-3-tia-l, 4, 9-triazabenzo[f]azuleno-10-tiona (0,686 g, 2,49 mmol) com (S)-2-metil-l-piperazin-2-il-propan-2-ol (0,394 g, 2,49 mmol) para se obter o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI): m/z = 400,2 (M+l).

Exemplo 368

Dicloridrato_de_(5)-l-[4-(2-isopropil-4H-3-tia-l,4,9- triazabenzo[f]azuleno-10-il)-l-metilpiperazin-2-il]-2-metil-propan-2-ol ΡΕ1546134 364

HO

De um modo semelhante ao que se descreveu no Exemplo 360, partir de (S)-1-[4-(2-Isopropil-4H-3-tia-l,4,9-triazabenzo[f]azuleno-10-il)-piperazin-2-il]-2-metilpropan-2-ol para obter a base livre do composto em epígrafe (0,122 g, 0,295 mmol, 16%) sob a forma de um óleo amarelo: espectro de massa (APCI) : m/z = 414,2 (M+l) . Isolar produto limpo sob a forma do dicloridrato correspondente do modo descrito no Exemplo 319. Massa Exacta, Cale: 414,2328 ; Determinada: 414,2313.

Exemplo 369 (S)-2-Metil-4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)piperazin-2-ill]propan-2-ol m

365 PE1546134

De um modo semelhante ao que se descreveu no Exemplo 359, combinar 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno-10-tiona (0,574 g, 2,33 mmol) com (S)-2-metil-l-piperazin-2-il-propan-2-ol (0,369 g, 2,33 mmol) para obter o composto em epígrafe: espectro de massa (APCI): m/z = 371,2 (M+l).

Exemplo 370

Dicloridrato de (S)-2-metil-l-[l-metil-4-(2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azuleno-10-il)-piperazin-2-il]-propan-2-ol

HO

De um modo semelhante ao que se descreveu no Exemplo 360, partir de (S)-2-metil-l-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-il)piperazin-2-il]-propran-2-ol para se obter a base livre do composto em epígrafe (0,080 g, 0,208 mmol, 16%) sob a forma de um óleo amarelo. Espectro de massa (APCI): m/z = 385,2 (M+l). Isolar produto limpo sob a forma do correspondente dicloridrato do modo que se descreveu no Exemplo 319. Massa Exacta, Cale: 385,2062; Determinada: 385.2053. 366 PE1546134

Exemplo 371

Dicloridrato de 1-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]-azulen-10-il)-plperazin-2(S)-il]-propan-2{S)-ol

Dicloridrato de 1-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]-azulen-10-il)-piperazin-2(S)-il]-propan-2(R)-ol

HO

De um modo semelhante ao que se descreveu para o (S)-10-[3-(2-metoxietil)piperazin-l-il]-2-isopropil-4H-3-tia-1, 4,9-triazabenzo[f]azuleno combinar a mistura diastereomérica de 1-piperazin-2(S)-il-propan-2(S)-ol e 1-piperazin-2(S)-il-propan-2(R)-ol (477 mg, 3,3 mmoles) com 2-metil-4,9-dihidro-3-tia-4,9-diazabenzo[f]azuleno-10-tiona (814 mg, 3,3 mmoles) para obter uma mistura diastereomérica de dicloridrato de 1-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]-azulen-10-il)-piperazin-2(S)-il-propan-2(S)-ol com dicloridrato de l-[4-(2-metil-4H-3-tia-4,9-diazabenzo[f]-azulen-10-il)-piperazin-2(S)-il-propan-2(R)-ol sob a forma de um óleo castanho. 367 ΡΕ1546134

Exemplo 372

Dicloridrato de 1-[4-(2-metil-4H-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]-azulen-10-il)-piperazin-2(S)-il]-propan-2(S)-ol

e

Exemplo 373

Dicloridrato de 1-[4-(2-metil-4fl-3-tia-4,9-diazabenzo[f]-azulen-10-il)-piperazin-2(R)-il]-propan-2(S)-ol

Utilizando o método cromatográfico em coluna do Exemplo 365 e do Exemplo 366, separar a mistura de diastereómeros do Exemplo 371 por cromatografia em coluna com um gradiente em patamares desde diclorometano indo até amoniaco a 5 % em metanol em diclorometano para se obter o 368 PE1546134 isómero 1 (184 mg, 16%) e o isómero 2 (163 mg, 14%) sob as formas de espumas amarelas. Isolar ambos os isómeros sob as formas dos dicloridratos correspondentes: Isómero 1, Massa Exacta, Cale. 357,1749; Determinado: 357, 170. Isómero 2,

Massa Exacta, Cale.: 357,1749; Determinado: 357,1743.

Exemplo 374

Dicloridrato de 1-[l-metil-4-(2-metil-4fl-tia-4,9-diazabenzo-[f]azulen-10-il)-piperazin-2(S)-il]-propan-2-ol (isómero 1, diastereomericamente puro)

HO

1 }

De uma forma semelhante à que se descreveu para o dicloridrato de (S)-10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-l-il] -2-isopropil-4fJ-3-tia-l, 4, 9-triazabenzo [f ] azuleno, transformar o isómero 1 do Exemplo 372 e do Exemplo 373 (132 mg, 0,37 mmoles) no composto diastereomericamente puro 1— [ 1 — metil-4- (2-metil-4fí-3-tia-4, 9-diazabenzo [f ] azulen-10-il) -piperazin-2(S)-il]-propan-2-ol (isómero 1, 75 mg, 56%). isolar sob a forma do dicloridrato em epígrafe: isómero 1, Massa Exacta, Cale: 371,1906 ; Determinada 371.1916. 369 PE1546134

Exemplo 375

Dicloridrato de 1-[l-metil-4-(2-metil-4fl-tia-4, 9-diazabenzo-[f]azulen-10-il)-piperazin-2(S)-il]-propan-2-ol (isómero 2, diastereomericamente puro)

* HO

De uma forma semelhante à que se descreveu para o dicloridrato de (S)-10-[3-(2-metoxietil)-4-metilpiperazin-l-il] -2-isopropil-4ií-3-tia-l, 4, 9-triazabenzo [f ] azuleno, transformar o isómero 2 do Exemplo 372 e do Exemplo 373 (111 mg, 0,31 mmoles) no composto diastereomericamente puro 1-[1-metil-4- (2-metil-4ií-3-tia-4, 9-diazabenzo[f]azulen-10-il)-piperazin-2(S)-il]-propan-2-ol (isómero 2, 85 mg, 74%).

Isolar sob a forma do dicloridrato em epígrafe: Isómero 2, Massa Exacta, Cale: 371,1906 ; Determinado: 371.1924.

Exemplo 380 (5)-5-[3-(2-Metoxi-etil)-piperazin-l-il]-8-trifluorometil-llH-12-tia-6,11-diazadibenzo[a,f]azuleno 370 PE1546134

Adicionar cloridrato de 8-trifluorometil-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina (0,75 g, 2,0 mmol) a uma solução de (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,58 g, 4,1 mmol) em sulfóxido de dimetilo:tolueno (a 1:8, 0,2 M) . Adicionar di-isopropiletilamina (1 equivalente), aquecer até 110°C, e agitar. Passadas 45 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, e diluir com acetato de etilo e com NaOH 0,1 N. Separar a fase aquosa e extrai-la com acetato de etilo (3X). Lavar todo o material orgânico com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secar (sulfato de sódio), filtrar, e concentrar essas fases sob pressão reduzida. Purificar o óleo resultante por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de uma solução a 3% de amoníaco 2M em metanol, em diclorometano (0-100% em diclorometano). Retomar o material em acetato de etilo e lavar com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2X) para remover resíduos de sulfóxido de dimetilo. Extrair de retorno o conjunto das fases aquosas com acetato de etilo. Secar (sulfato de sódio) as fases orgânicas, filtrar, e concentrar sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (0,331 g) . Espectro de massa (APCI + , m/e): 461 (M+l). 371 PE1546134

Exemplo 381

Dicloridrato de (S)-5-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-8-trifluorometil-llH-12-tia-6,11-diaza-dlbenzo[f]azuleno

Adicionar uma solução de cloreto de acetilo (0,078 mL, 1,1 mmol) em etanol absoluto a uma solução de (S)-5-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-8-trifluorometil-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a, f]azuleno (0,10 g, 0,22 mmol) em etanol absoluto e isolar o sólido que precipita por filtração sobre vazio. Secar o sólido sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (0, 095 g) . Espectro de massa exacto (ES + , m/e, C23H23F3N4OS*2HCl) : calc. 461,1623 (M+1-2HC1), determinada 461,1613.

Exemplo 382 (S)-5-[3-(2-Metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-8-tri-fluorometil-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 372 PE1546134

Adicionar triacetoxiborohidreto de sódio (0,154 g, 0,727 mmol) e formaldeido em água (a 37% em peso, 0,047 mL, 0,63 mmol) a uma solução de (S) -5-[3-(2-metoxi-etil) -piperazin-l-il]-8-trifluorometil-llH-12-tia-6,11-diaza-di-benzo[a,f]azuleno (0,223 g, 0,484 mmol) em metanol:dicloroetano (a 1:1, 8 mL) e agitar à temperatura ambiente. No dia seguinte, adicionar mais 1,3 equivalentes de formaldeido em água (0,047 mL, 0,63 mmol) e 1,5 equivalentes de triacetoxiborohidreto de sódio (0,154 g, 0,727 mmol), e usar metanol para assegurar a inclusão de todo este produto. Agitar algumas horas à temperatura ambiente, e depois diluir a mistura reaccional com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com diclorometano. Separar a fase aquosa e extrair essa fase com diclorometano. Misturar as fases orgânicas e lavar com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar (sulfato de sódio), filtrar, e concentrar o material orgânico sob pressão reduzida, a um resíduo. Purificar o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de uma solução de amoníaco 2M em metanol e diclorometano, em diclorometano, para se obter o composto em epígrafe (0,225 g). Espectro de massa (APCI+, m/e): 475 (M+l). 373 ΡΕ1546134

Exemplo 383

Dicloridrato de (5)-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-1-il]-8-trifluorometil-llH-12-tia-6,11-dlaza-dlbenzo[a, f ] -azuleno HâC o

.CHS

Utilizando o método do Exemplo 273 e partindo de (S)-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-8-tri-fluorometil-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a, f]azuleno (0,225 g, 0,474 mmol) e de uma solução de cloreto de acetilo (0,169 mL, 2,37 mmol) em etanol absoluto à temperatura ambiente, obtém-se o composto em epígrafe (0,239 g). Espectro de massa (APCI+, m/e): 475 (M+1-2HC1); espectro de massa exacto (ES+, m/e, C24H25F3N4OS*2HCl) : calc. 475, 1779 (M+1-2HC1), determinada 475,1765.

Exemplo 384 (d)-5-[3-(2-Metoxi-etil)-piperazin-l-il]-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo [a,f]azuleno 374 PE1546134

Seguindo o método do Exemplo 380, partindo de cloridrato de llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina (0,40 g, 1,3 mmol) e de (S)-2-(2-metoxietil)-piperazina (0,38 g, 2,7 mmol), agitar a 115°C durante 24 horas, lavar a fase orgânica separada com NaOH 0,1 N (2X), e extrair o conjunto das fases orgânicas com acetato de etilo. Combinar as fases orgânicas e depois lavar com uma solução saturada de cloreto de sódio (3X), e depois secar (sulfato de sódio), filtrar, e concentrar sob pressão reduzida, a um resíduo. Purificar o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de uma solução de amoníaco 2 M a 5%em metanol, em diclorometano (em diclorometano) para se obter o composto em epígrafe (0,075 g) . Espectro de massa (APCI+, m/e): 393 (M+l).

Exemplo 385 (S)-5-[3-(2-Metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-llH-12-tia 6,11-diaza-dibenzo[f]azuleno 375 ΡΕ1546134

Seguindo o método do Exemplo 272 e partindo de (S)-5-[3-(2-Metoxi-etil)-piperazin-l-il]-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,069 g, 0,18 mmol) obtém-se uma transformação parcial no composto em epígrafe depois de se agitar à temperatura ambiente durante 5,5 horas. Adicionar mais 1,3 equivalentes de formaldeído aquoso (0,0171 mL, 0,229 mmol) e mais 1,5 equivalentes de triacetoxiborohidreto de sódio (0,0559 g, 0,264 mmol) com dicloroetano, e agitar. No dia seguinte, diluir a mistura reaccional com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com diclorometano, e separar as fases. Extrair a fase aquosa com diclorometano, misturar as fases orgânicas, e lava-las com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar (sulfato de sódio), filtrar, e concentrar sob pressão reduzida, a um óleo. Purificar o óleo por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de uma solução de amoníaco 2M a 5% em metanol, em diclorometano (de 25 a 100% de diclorometano no decurso de 43 minutos) para se obter o composto em epígrafe (0,043 g). Espectro de massa (APCI+, m/e): 407 (M+l). 376 PE1546134

Exemplo 386

Dicloridrato de (S)-5-(2-metoxi-)-4-metil-piperazin-l-il]-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno

Utilizando o método do Exemplo 273 e partindo de (S)-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,039 g, 0,096 mmol) e de uma solução de cloreto de acetilo (0,0342 mL, 0,480 mmol) em etanol absoluto à temperatura ambiente, obtém-se o composto em epígrafe (0, 042 g) . Espectro de massa (APCI + , m/e): 407 (M+1-2HC1); espectro de massa exacto (ES+, m/e, C23H26N40S*2HC1) : calo. 407, 1906 (M+1-2HC1), determinada 407,1899.

Exemplo 387 (S)-8-Fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il] -11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 377 ΡΕ1546134

Seguindo o método do Exemplo 380 e partindo de cloridrato de 8-fluoro-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a, f] -azulen-5-ilamina (0,40 g, 1,3 mmol) e de (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (0,36 g, 2,5 mmol), agita-se a 115°C durante 24 horas, lava-se a fase orgânica separada com NaOH 0,1 N (2X), e extrai-se o conjunto das fases aquosas com acetato de etilo. Misturam-se as fases orgânicas e lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3X), e depois seca-se (sulfato de sódio), filtra-se, e concentra-se sob pressão reduzida a um residuo. Purificar o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de uma solução de amoníaco 2 M a 5% em metanol, em diclorometano (em diclorometano) para se obter o composto em epígrafe (0,096 g). Espectro de massa (APCI+, m/e): 411 (M+l).

Exemplo 388 (S)-8-Fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 378 ΡΕ1546134

Seguindo o método do Exemplo 272 e partindo de (S)-8-fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il] -11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,091 g, 0,22 mmol) obtém-se uma transformação parcial no composto em epígrafe depois de se agitar à temperatura ambiente durante 5,5 horas. Adicionar mais 1,3 equivalentes de formaldeído aquoso (0,0216 mL, 0,288 mmol) e 1,5 equivalentes de triacetoxiborohidreto de sódio (0,0705 g, 0,333 mmol) com dicloroetano, e agitar. No dia seguinte, diluir a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com diclorometano, e separar as fases. Lavar a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Misturar as fases aquosas e extrair com diclorometano. Misturar as fases orgânicas e lavar com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secar (sulfato de sódio), filtrar, e concentrar sob pressão reduzida, a um óleo. Purificar o óleo por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de uma solução de amoníaco 2 M a 4% em metanol, em diclorometano (25-100% em diclorometano no decurso de 58 minutos) para se obter o composto em epígrafe (0, 047 g) . Espectro de massa (APCI + , m/e): 425 (M+l). 379 ΡΕ1546134

Exemplo 389

Dicloridrato de {S)-8-fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno

Utilizando o método do Exemplo 273 e partindo de (S)-8-fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (0,045 g, 0,11 mmol) e de uma solução de cloreto de acetilo (0,0378 mL, 0,530 mmol) em etanol absoluto à temperatura ambiente, obtém-se o composto em epígrafe (0, 050 g) . Espectro de massa (APCI+, m/e): 425 (M+1-2HC1) ; espectro de massa exacto (ES + , m/e, C23H25FN4OS*2HCl) : calc. 425,1811 (M+1-2HC1), determinada 425,1808.

Exemplo 390 (S)-9-Fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il] -11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno 380 ΡΕ1546134

Misturar cloridrato de 9-fluoro-llH-12-tia-6,ll-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina (510,2 mg, 1,6 mmol), (S)-2-(2-metoxi-etil)piperazina (460,8 mg, 3,2 mmol) e di-isopropiletilamina (206 mg, 1,6 mmol) em DMSO (0,75 mL) e tolueno (3,0 mL), agiotar e aquecer a 110°C. Passadas 55 horas, arrefecer a mistura reaccional até à TA, diluir com diclorometano, lavar com água e com salmoura. Secar a fase orgânica sobre Na2S04. Passar o material em bruto através de uma coluna 5g SCX, recolhendo o eluente de amoníaco 0,2 N em metanol, concentrar a um resíduo, que se purifica por cromatografia sobre gel de sílica, gradiente (100% de diclorometano até 100% de diclorometano: amoníaco 2 N em metanol a 15:1), obtendo-se 410 mg do composto em epígrafe. Espectro de massa: ACPI (m/e): 411,2 (M+l).

Exemplo 391 (S)-9-Fluoro-5-[3-(3-metoxi-propil)-piperazin-l-il]-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno ΡΕ1546134 381 Η

F

Utilizando o método empregue para a (S)-11-[3-(3- metoxi-propil)-piperazin-l-il]-2-trifluorometil-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina parte-se de 9-f luoro-llfí-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azulen-5-ilamina para se obter o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 425,04 (M+l).

Exemplo 392

Dicloridrato de (5)-9-fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazine-l-il]-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno

Misturar (S)-9-fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)- piperazina-l-il]-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a, f]azuleno (300 mg, 0,73 mmol), formaldeído (a 37% em peso, aquoso) (71 mg, 0,88 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (232 mg, 1,09 mmol) em 5,0 mL de 1,2-dicloroetano e agitar à TA durante 5 horas. Terminar adicionando água à mistura reaccional, e depois extrair com diclorometano, secar o 382 ΡΕ1546134 conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04. Purificar o material em bruto por cromatografia rápida sobre gel de sílica, com um gradiente (de 100% de diclorometano a 100% de diclorometano:amoníaco 2 N em MeOH =30:1) no decurso de 55 minutos, para se obter 190 mg de uma espuma amarela, (S)-9-fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-11H-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno. MS (APCI), (m/e) 425,2 (M+l). Formar o sal dicloridrato adicionando 5 equivalentes de cloreto de acetilo (175 mg, 2,25 mmol) à base livre (190 mg, 0,45 mmol) em etanol (5 mL). Depois de remover o solvente, dissolver o resíduo em 10 ml de solvente misto de CH3CN/H20 a 50/50, liofilizar de um dia para o outro, obtendo-se 200 mg de um sólido acastanhado. Espectro de massa (electroaspersão) (m/e): C23H25FN4OS«2HCl, Massa Cale.: 425,1811 (M+1-2HC1); Determinada: 425,1818.

Exemplo 393

Cloridrato de {S)-9-fluoro-5-[3-(3-metoxi-propil)-4-metil-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno

Utilizando o método do Exemplo 222 para se obter o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 439,02 (M+l). 383 ΡΕ1546134

Exemplo 394

Cloridrato de (S)-9-fluoro-5-[3-(2-metoxi-propil)-4-metil-piperazin-l-il]-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno

Utilizando o método do Exemplo 223 obteve-se o composto em epígrafe: espectro de massa (m/e): 439,02(M+1).

Exemplo 395 (S) -8, 9-Di-fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-11H-12-tia-6, 11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno

Misturar cloridrato de 8,9-difluoro-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a, f]azulen-5-ilamina (506 mg, 1,5 mmol), (S)-2-(2-metoxi-etil)-piperazina (432 mg, 3,0 mmol) e di-isopropiletilamina (193 mg, 1,5 mmol) em n DMSO (1,0 mL) e 384 PE1546134 tolueno (3,0 mL), agitar e aquecer a 110°C. Passadas 48 horas, arrefecer a mistura reaccional até à TA, diluir com diclorometano, lavar com solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura. Secar a fase orgânica sobre Na2S04. Purificar o material em bruto por cromatografia sobre gel de silica, com um gradiente (de 100% de diclorometano a 100% de diclorometano com amoníaco 2 N em MeOH a 20:1), para se obter 137 mg do composto em epígrafe.

Exemplo 396

Dicloridrato de (S)-8,9-di-fluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno

Misturar 8,9-di-fluoro-5-[(S)-3-(2-metoxi-etil)-piperazin-l-il]-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno (130 mg, 0,3 mmol), formaldeído (a 37%, em peso, aquoso) (29,5 mg, 0,38 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (95 mg, 0,45 mmol) em 5,0 mL de 1,2-dicloroetano e agitar à TA durante 1 hora. Terminar adicionando água à mistura reaccional, depois extrair com diclorometano, secar o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04. Purificar o 385 ΡΕ1546134 material em bruto por cromatografia rápida sobre gel de sílica, com um gradiente (de 100% de diclorometano a 100% de diclorometano com amoníaco 2 N em MeOH a 30:1) no decurso de 55 minutos, para se obter 125 mg de uma espuma amarela, (S)-8,9-difluoro-5-[3-(2-metoxi-etil)-4-metil-piperazin-l-il]-llH-12-tia-6,11-diaza-dibenzo[a,f]azuleno. MS (APCI), (m/e) 443,1 (M+l). Forma-se o sal dicloridrato adicionando 5 equivalentes de cloreto de acetilo (111 mg, 1,40 mmol) à base livre (125 mg, 0,28 mmol) em etanol (5 mL) . Depois de se remover o solvente, dissolve-se o resíduo em 10 mL de solvente misto de acetonitrilo com água a 50/50, liofiliza-se de um dia para o outro, obtendo-se 130 mg de um sólido acastanhado. Espectro de massa (electroaspersão) (m/e): C23H24F2N4OS«2HCl, Massa Cale.: 443, 1717 (M+1-2HC1);

Determinado: 443,1729.

Testes de Ligação a Receptores

Testes de ligação a receptores 5-HT6 de serotonina, D2 de Dopamina, e Ηχ de Histamina

Os tampões utilizados para os testes são 50 mM em Tris-HCl com pH 7,4, 120 mM em NaCl, 5 mM em KC1, 5 mM em MgCl2, e 1 mM em EDTA, para o teste de ligação ao receptor D2 de Dopamina. O radioligando que se utiliza é [125I] iodospiperona da New England Nuclear, N° de catálogo NEX284 - 2200 Ci/mmole. As membranas utilizadas são da

Receptor Biology (hoje em dia da NEN), com o N° de catálogo RBHD2CM para o receptor D2. 386 ΡΕ1546134

Obtêm-se os compostos sob a forma de soluções de reserva 10 mM em 100% de DMSO. Diluem-se a 1 mM em 100% de DMSO adicionando 180 pL de DMSO a 20 μΕ de solução de reserva em placas de 96 poços, utilizando um multidrop. Diluem-se então as soluções 1 mM para se obter uma gama de concentrações de 11 pontos, de entre 125 μΜ até 1,25 nM em decréscimos de meia unidade logarítmica, utilizando DMSO a 10% como diluente. isto é levado a cabo pela utilização de um robot TECAN. A concentração final em DMSO nesta altura é de 10-21,25% de DMSO.

Dilui-se o radioligando num tampão de teste para se obter uma solução 0,1 nM para a determinação de D2. Dilui-se cada recipiente de membranas até 92 mL com tampão do teste. O volume final de teste é de 250 μΕ, constituídos por 210 pL de membranas diluídas, 20 μΕ de composto ou de DMSO a 10% para a ligação total, e 20 μΕ de radioligando diluído. Transferem-se os compostos de placas de diluição de fármacos para as placas de 96 poços do teste, utilizando um uma pipetadora Multimek para 96 poços. Adiciona-se o radioligando e as membranas às placas de teste utilizando pipetadores multidrop. Determina-se a ligação não específica em poços que contêm uma concentração final de 5 μΜ de haloperidol. A gama final de concentrações de fármaco a valores de meias unidades logarítmicas, vai de 10 μΜ até 0,1 nM. A quantidade final de DMSO no tampão de teste é de 1 a 1, 7%.

Depois da adição de fármaco, membrana, e ligando 387 ΡΕ1546134 incubam-se as placas durante 2 horas à temperatura ambiente. Durante este período embebem-se placas filtrante Millipore de 96 poços (MAFBNOB50) durante pelo menos 30 minutos com 200 pL de polietilenoimina a 0,5% por poço.

Remove-se a PEI a 0,5% dos poços das placas filtrantes por intermédio de um aspirador TiterTek MAP e transfere-se 200 μΒ da mistura de incubação, da placa de incubação para a placa de filtração, depois de se agitar. Esta transferência é levada a cabo utilizando o pipetador Multimek de 96 pontas. Após a transferência para as placas filtrantes, extraem-se as placas filtrantes e lavam-se por duas vezes com 220 pL de tampão frio por placa, com o aspirador MAP. Removem-se os fundos removíveis dos poços das placas filtrantes e adiciona-se 60 μι de fluido de cintilação microscint 20 por poço, por intermédio de um multidrop. Colocam-se as placas sobre apoios adequados e deixam-se repousar durante 3 horas à temperatura ambiente, contando-se-lhes o 3H, quer num contador Wallac Microbeta quer num Packard Topcount.

Protocolo para a Ligação de [—I]DOI a Receptores 5-HT2a de Rhesus em SPA

Levam-se a cabo as incubações a volume global de 200 pL em placas de teste com 96 poços. Adiciona-se 50 pL de [1251]DOI (NEN, 2200 Ci/mmol, concentração final = 0, 075 nM) a 50 μΕ dos compostos em teste dissolvidos em água (±DMSO e/ou ácido acético glacial). Adicionam-se então 50 pL de 388 ΡΕ1546134 pérolas SPA de Aglutinina de Gérmen de Trigo (WGA), a 1 mg/poço, (Amersham Life Sciences), em tampão do teste (67 mM em Tris-HCl, pH 7,4, 13 mM em MgCl2, 0,67 mM em EDTA) . Adiciona-se em último lugar o homogeneizado de membranas de células que expressam os receptores 5-HT2a de rhesus, cerca de 0,9 milhões de células por poço. Tapam-se as placas com fita de selagem (FasCal) e deixam-se a incubar à temperatura ambiente durante 2 horas. Centrifugam-se então as placas a cerca de 200 x g durante 10 minutos à temperatura ambiente. Determina-se então a quantidade de [ I]-DOI ligado as membranas, isto é, na proximidade das pérolas SPA WGA, utilizando um contador de cintilação Wallac MicroBeta Trilux (Wallac,Inc.).

Protocolo para a Ligação de -H-Pirilamina a Receptores Humanos de Histamina-1 em SPA

Levam-se a cabo as incubações em volumes totais de 200 μύ, em placas de teste de 96 poços. Adicionou-se 50 μύ de 3H-pirilamina (NEN, 20 Ci/mmol, concentração final de 3,0 nM) a 50 μύ dos compostos em teste dissolvidos em água (±DMSO e/ou ácido acético glacial). Adicionam-se então 50 μύ de pérolas SPA de Aglutinina de Gérmen de Trigo (WGA), a 1 mg/poço, (Amersham Life Sciences), em tampão do teste (67 mM em Tris-HCl, pH 7,4). Adicionaram-se em último lugar homogeneizados de membranas de células que expressavam receptores humanos de Histamina-1, a cerca de 700.000 células por poço. Taparam-se as placas com fita de selagem (FasCal) e deixam-se a incubar à temperatura ambiente 389 ΡΕ1546134 durante 2 horas. Centrifugaram-se então as placas a cerca de 200 x g durante 10 minutos à temperatura ambiente.

Determinou-se então a quantidade de [3H]-Pirilamina ligada às membranas, isto é, na proximidade das pérolas SPA WGA, utilizando um contador (Wallac,Inc.). de cintilação Wallac MicroBeta Trilux FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS Cápsula

Prepara-se uma formulação em pó misturando o activo com amido e silicone, e enchendo cápsulas duras de gelatina com a mistura. Por cápsula de 300 mg

Composto com a fórmula (I) 5,0 mg

Silicone 2,9 mg Amido fluível 292,1 mg Comprimido Fabrica-se uma formulação para comprimidos granulando o activo com diluente, lubrificante, desintegrante e ligante apropriados, e comprimindo. _Por comprimido de 300 mg 10,0 mg 0,9 mg

Composto com a fórmula (I) Estearato de magnésio 390 ΡΕ1546134

Celulose microcristalina 75,0 mg Povidona 15, 0 mg Amido, directamente compressível 199,1 mg Injecção Prepara-se uma injecção aquosa do activo sob a forma de um cilindro liofilizado, para reconstituição com um diluente adequado e estéril antes da sua utilização (a um volume total de 10 mL).

Composto com a fórmula (I) 20,0 mg Manitol Ácido clorídrico IN ou hidróxido de sódio In para ajustar o pH a 5-5,5 20,0 mg Injecção para libertação controlada

Prepara-se uma injecção para libertação controlada por injecção intramuscular a partir de uma suspensão estéril de activo micronizado num veiculo oleoso.

Composto com a fórmula (I) 65,0 mg Estearato de alumínio 0,04 mg Óleo de gergelim 2 mL 391 ΡΕ1546134

Lisboa, 31 de Julho de 2007

Claims (25)

1. ΡΕ1546134 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula (I):

   em que:

   seja um anel aromático com cinco ou seis membros, opcionalmente fundido a um anel benzo, e que possua zero a três heteroátomos seleccionados independentemente de entre N, S, e 0; Alk seja um alquileno (Ci 4) ou um alquileno (C1-4) substituído com hidroxilo; X seja oxigénio ou enxofre; R1 seja hidrogénio, fluoroalquilo (Ci 6), cicloalquilo (C3-6), ou alquilo (C1-4), em que o alquilo (Ci_ 4) seja não substituído ou seja substituído com hidroxilo, metoxilo, etoxilo, -OC2C2OH, ou -CN; 2 ΡΕ1546134 R2 seja H, halogéneo, cicloalquilo (C3-6), fluoroalquilo (Ci_6), OR4, SR4, N02, CN, COR4, C(0)0R4, CONR5R6, NR5R6, S02NRsR6, NR5COR4, NRsS02R4, aromático opcionalmente substituído, ou alquilo (Ci_6), em que o alquilo (Ci—6) seja não substituído, ou seja substituído com um grupo hidroxilo; R3 seja hidrogénio, fluoroalquilo (Ci_4), alcenilo (C2_6), Ar, ou alquilo (C1-4), em que o alquilo (Ci 4) seja não substituído, ou seja substituído com um grupo Ar; R4 seja hidrogénio, alquilo (Ci_6), fluoroalquilo (Ci-6), ou um aromático opcionalmente substituído; R5 e R6 sejam independentemente hidrogénio, alquilo (Ci_6), ou um aromático opcionalmente substituído, R7 seja hidrogénio, alquilo (Ci_6), fluoroalquilo (Ci_6), ou um aromático opcionalmente substituído; R8 e R9 sejam independentemente hidrogénio, alquilo (Ci_6), ou um aromático opcionalmente substituído; Ar seja um grupo fenilo, naftilo, heteroaromático monocíclico ou heterocíclico bicíclico, opcionalmente substituído; Z1 e Z2 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), OR7, SR7, N02, CN, COR7, CONR8R9, NR8R9, e aromático opcionalmente substituído; e todos os sais, solvatos, isómeros geométricos e ópticos, e formas cristalinas de quaisquer destes.
2. 2. 0 composto da reivindicação 1, em que: 3 ΡΕ1546134 R1 seja hidrogénio, alquilo (Ci 6) não substituído ou substituído com hidroxilo, metoxilo, etoxilo, -OC2C2OH, ou -CN; R2 seja hidrogénio, alquilo (Ci_6), halogéneo, fluoroalquilo (Ci_6), -0R4, -SR4, -N02, -CN, -COR4, -C(0)0R4, -CONR5R6, -S02NRsR6, -NR5COR4, -NR5S02R4, ou um aromático opcionalmente substituído; e R3 seja hidrogénio, alquilo (C1-4), Ar, ou alquil (Ci_4) -Ar.
3. 3. 0 composto da reivindicação 1, com a fórmula (la) :

   na qual: A seja alquileno (Ci_4) ; r2 seja H, halogéneo, fluoroalquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-6) , -0R4, -SR4, -N02, -CN, -COR4, -C(0)0R4, -CONR5R6, fenilo, ou alquilo (Ci_6), em que alquilo (Ci_6) seja não substituído, ou seja substituído com um grupo hidroxilo; R3 seja hidrogénio, fluoroalquilo (Ci_6), alcenilo
4. 4 PE1546134 (C2-6), fenilo, ou alquilo (C1-4) em que o alquilo (C1-4) seja não substituído ou seja substituído com um grupo fenilo; R1 seja hidrogénio, alquilo (Ci_6), ou fluoroalquilo (Ci_6) ; R2 e R3 sejam independentemente hidrogénio ou alquilo (Ci_6) ; R4 seja hidrogénio, alquilo (Ci_6), ou fluoroalquilo (Ci~6); Z1 e Z2 sejam independentemente seleccionados de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci_6) fluoroalquilo (Ci-6), -0R4, -SR4, -NO2, -CN, e -COR4; e fenilo seja substituído ou não substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci_6), fluoroalquilo (Ci_6), -OH, alcoxilo (Ci_6) , f luoroalcoxilo (Ci_e), alquiltio (Ci_6), acilo (Ci_6), alquilsulfonilo (C1-4), -OCF3, -N02, -CN, carboxamido que possa estar substituído no azoto com um ou dois grupos alquilo (C1-4), e -NH2 em que um dos hidrogénios possa ser substituído por um grupo alquilo (Ci_ 4), e o outro hidrogénio possa ser substituído por quer um grupo alquilo (C1-4), um grupo acilo (C1-6), ou um grupo alquilsulfonilo (C1-4) . 1 0 composto da reivindicação 3, no qual: 2 R1 seja hidrogénio, fluoroalquilo (Ci 6), 3 cicloalquilo (C3_6), -C(0)0R1, ou alquilo (Ci_4), em que o alquilo (C1-4) seja não substituído ou substituído com hidroxilo, metoxilo, ou -OC2C2OH; 4 R2 seja H, fluoroalquilo (Ci~6), cicloalquilo (C3_ 5 ΡΕ1546134 <s), -C (Ο) OR4, ou alquilo (Ci_6), em que o alquilo (Ci 6) seja não substituído ou seja substituído com um grupo hidroxilo; R3 seja hidrogénio, alquilo (Ci~4), ou alcenilo (C2—6) t em que o alquilo (C4_4) seja não substituído ou seja substituído com um grupo fenilo; R4 seja hidrogénio ou alquilo (Ci_6); e Z1 e Z2 sejam seleccionados independentemente de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo (Ci 6) e fluoroalquilo (Ci_6) .
5. 5. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que

   ΡΕ1546134 6
6. 6. 0 composto da reivindicação 5, em que: K R2 seja // Λ S'

   /Γ-* Λ T O' N' H 'ff 'ff // ?\ ti O' \ ff

   h tr ff /^N N \ ff N \..... ff .V A \-Jw =\ ou i II +ff 4
7. 7 PE1546134 uma das 7 0 composto de qualquer reivindicações 1-6, em que:
8. 8. 0 composto da reivindicação 7, em que: Alk seja alquileno (Ci_4) ; X seja oxigénio; R1 seja hidrogénio ou alquilo (Ci~6); R2 seja hidrogénio, alquilo (Ci 6), fluoroalquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3_6), ou halogéneo; R3 seja hidrogénio ou alquilo (Ci~4); e Z1 e Z2 sejam independentemente seleccionados de entre hidrogénio e halogéneo.
9. 9. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-6, em que:
10. 10. O composto da reivindicação 9, em que: Alk seja alquileno (Ci_4) : ΡΕ1546134 X seja oxigénio; R seja hidrogénio, f luoroalquilo (Ci~6) cicloalquilo (C3~6) / ou alquilo (Ci~4), em que o alquilo (Ci~4) seja não substituído ou seja substituído com um grupo hidroxilo, metoxilo, etoxilo, ou -OC2C2OH; R2 seja H, alquilo (Ci 6), fluoroalquilo (0ι~6), cicloalquilo (C3~e), ou alquilo (Ci-ôK em que o alquilo (C1 ~6) seja não substituído ou seja substituído com um grupo hidroxilo; R3 seja hidrogénio ou alquilo (Ci~4); R4 seja hidrogénio ou alquilo (C4~6); e Z1 e Z2 sejam hidrogénio.
11. 11. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-6, em que:

    seja
12. 12. 0 composto da reivindicação 9, em que: Alk seja alquileno (C4 4): X seja oxigénio; R seja hidrogénio, f luoroalquilo (Ci~6), cicloalquilo (C3~6), ou alquilo (C4~4), em que o alquilo (Ci~4) seja não substituído ou seja substituído com um grupo 9 PE1546134 hidroxilo, metoxilo, etoxilo, ou -OC2C2OH; R2 seja H, alquilo (Ci 6), fluoroalquilo {Ci~e), cicloalquilo (C3~6) r ou alquilo (Ci~6), em que o alquilo (Ci~6) seja não substituído ou seja substituído com um grupo hidroxilo; R3 seja hidrogénio ou alquilo (Ci~4) ; R4 seja hidrogénio ou alquilo (Ci~6); e Z1 e z2 sejam hidrogénio.
13. 13. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-6, em que:

    se^a
14. 14. 0 composto da reivindicação 13, em que: Alk seja alquileno (Ci_4) : X seja oxigénio; R1 seja hidrogénio ou alquilo (Ci~4); R2 seja H; ou halogéneo; R3 seja alquilo (Ci~6); e Z1 e Z2 sejam independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio e halogéneo. 10 PE1546134
15. 15. O composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que a configuração estereoquimica em torno do carbono do grupo piperazina que se liga a Alk seja "S".
16. 16. O composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que a configuração estereoquimica em torno do carbono do grupo piperazina que se liga a Alk seja "R".
17. 17. O composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que Alk seja -C2-, -C2-C2-, -C2C2C2-, —C2—C (C3) ou —C2C (C3) 2- *
18. 18. O composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que X seja O.
19. 19. O composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R1 seja alquilo (C1-4) .
20. 20. O composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R2 seja alquilo (C1-6) ou fluoroalquilo (Ci_6) .
21. 21. O composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R3 seja alquilo (Ci_4) .
22. 22. O composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que Z1 e Z2 sejam seleccionados 11 PE1546134 independentemente de entre hidrogénio e halogéneo.
23. 23. Uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 22 em associação com um veículo, diluente ou excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico.
24. 24. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 22 para utilização no tratamento de uma patologia psicótica ou de uma patologia do comportamento.
25. 25. A utilização de um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 22 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia psicótica ou de uma patologia do comportamento. Lisboa, 31 de Julho de 2007