CN110452183B - 一种手性杂环化合物的制备方法 - Google Patents

一种手性杂环化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性杂环化合物的制备方法。本发明提供了一种如式3‑1或3‑2所示的手性杂环化合物的制备方法，其包括下述步骤：氮气氛条件下，在有机溶剂中，在钯催化剂和配体的存在下，将式1化合物与式2化合物进行成环反应，得到式3‑1化合物或式3‑2化合物即可。该制备方法底物适用范围广、收率高、立体选择性高，其产物可进一步用于制备重要药物中间体。
Figure DDA0002190800770000011

Description

一种手性杂环化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种手性杂环化合物的制备方法。
背景技术
手性取代杂环及其衍生物在药物化学领域是一类重要的药效基团。例如，在CETP抑制剂，抗菌药Levofloxacin，抗精神病活性分子等都含有这种结构单元(WO 2004085401,2004；Drugs 2008,68,535.；WO 2004014895,2004.)。目前已经有一些关于通过烯丙基化反应构建手性取代杂环的制备方法，主要有Hayashi(J.Org.Chem.1993,58,6826.)，Achiwa(Tetrahedron:Asymmetry1995,6,1021.；Tetrahedron:Asymmetry 1996,7,403.)，Nakao(Tetrahedron Lett.2002,43,7761.)，Ito(Tetrahedron Lett.2004,45,7277.)，Sinou(Eur.J.Org.Chem.1999,2665.；Tetrahedron:Asymmetry 2000,11,3561.)，Xu(RSC Adv.,2018,8,22944.)的报道。然而，上述报道中，适用范围相对较窄，产率及对映选择性也不够理想。本发明所述方法，具有较高的实用价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的手性杂环化合物的制备方法底物适用范围较窄、收率低、立体选择性低，为此，本发明提供了一种手性杂环化合物的制备方法。该制备方法底物适用范围广、收率高、立体选择性高，其产物可进一步用于制备重要药物中间体。
本发明提供了一种如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物的制备方法，其包括下述步骤：氮气氛条件下，在有机溶剂中，在钯催化剂和配体的存在下，将式1化合物与式2化合物进行成环反应，得到式3-1化合物或式3-2化合物即可；
Figure BDA0002190800750000021
其中，X为O或者NR1；
当产物为式3-2化合物、X为O时，所述的配体为(2S,2'S,3S,3'S)-WingPhos；当产物为式3-1化合物、X为NR1时，所述的配体为(2S,2'S,3S,3'S)-WingPhos；当产物为式3-1化合物、X为O时，所述的配体为(2R,2'R,3R,3'R)-WingPhos；当产物为式3-2化合物、X为NR1时，所述的配体为(2R,2'R,3R,3'R)-WingPhos；
R1和R2独立地为
Figure BDA0002190800750000022
R1-1独立地为C1～C4的烷基；R1-2独立地为苯基、萘基、或、被C1～C4的烷基取代的苯基；
R3和R4为氢，或者，R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成苯环、萘环、被R3-1取代的苯环、或、被R3-2取代的萘环；
R3-1和R3-2独立地为C1～C4的烷基、被卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基、被R3-1-1取代的C6～C10的芳基、或、
Figure BDA0002190800750000023
R3-1-1独立地为C1～C4的烷基、被卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基；R3-1-2独立地为C1～C4的烷基；
R5和R6独立地为C1～C4的烷基。
在所述的成环反应中，当所述的R1-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R1-2为萘基时，所述的萘基例如萘-1-基或萘-2-基，又例如萘-2-基。
在所述的成环反应中，当所述的R1-2为被C1～C4的烷基取代的苯基时，所述的C1～C4的烷基的个数例如1个、2个、3个或4个。
在所述的成环反应中，当所述的R1-2为被C1～C4的烷基取代的苯基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R1-2为被C1～C4的烷基取代的苯基时，所述的被C1～C4的烷基取代的苯基例如4-甲基苯基。
在所述的成环反应中，当R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成被R3-1取代的苯环时，R3-1可独立地位于X的邻位、间位或对位。
在所述的成环反应中，当R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成被R3-1取代的苯环时，所述的R3-1的个数例如1个、2个、3个或4个。
在所述的成环反应中，当R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成被R3-2取代的萘环时，所述的R3-2的个数例如1个、2个、3个或4个。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素的个数例如1个、2个、3个或4个。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被卤素取代的C1～C4的烷基例如三氟甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟、氯或溴。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1为C6～C10的芳基时，所述的C6～C10的芳基例如苯基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-2为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素的个数例如1个、2个、3个或4个。
在所述的成环反应中，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在所述的成环反应中，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被卤素取代的C1～C4的烷基例如三氟甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-2为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-2为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟、氯或溴。
在所述的成环反应中，当所述的R3-2为C6～C10的芳基时，所述的C6～C10的芳基例如苯基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素的个数例如1个、2个、3个或4个。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被卤素取代的C1～C4的烷基例如三氟甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1-1为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1-1为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟、氯或溴。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1-1为C6～C10的芳基时，所述的C6～C10的芳基例如苯基。
在所述的成环反应中，当所述的R3-1-2为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R5为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在所述的成环反应中，当所述的R6为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在所述的成环反应中，所述的R1和所述的R2相同。
在所述的成环反应中，所述的R5和所述的R6相同。
在所述的成环反应中，式1化合物中各基团的定义可如下所述：
R1和R2独立地为
Figure BDA0002190800750000061
R1-2独立地为苯基、萘基、或、被C1～C4的烷基取代的苯基。
在所述的成环反应中，式1化合物中各基团的定义可如下所述：
R3-1和R3-2独立地为C1～C4的烷基、被卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基、或、
Figure BDA0002190800750000062
R3-1-2独立地为C1～C4的烷基。
在所述的成环反应中，式1化合物中各基团的定义可如下所述：
R3-1和R3-2独立地为被卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基、或、
Figure BDA0002190800750000063
R3-1-2独立地为C1～C4的烷基。
在所述的成环反应中，式1化合物中各基团的定义可如下所述：
X为O或者NR1；
R1和R2独立地为
Figure BDA0002190800750000064
R1-2独立地为苯基、萘基、或、被C1～C4的烷基取代的苯基；
R3和R4为氢，或者，R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成苯环、萘环、被R3-1取代的苯环、或、被R3-2取代的萘环；
R3-1和R3-2独立地为C1～C4的烷基、被卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基、或、
Figure BDA0002190800750000065
R3-1-2独立地为C1～C4的烷基；
R5和R6独立地为C1～C4的烷基。
在所述的成环反应中，式1化合物中各基团的定义可如下所述：
X为O或者NR1；
R1和R2独立地为
Figure BDA0002190800750000071
R1-2独立地为苯基、萘基、或、被C1～C4的烷基取代的苯基；
R3和R4为氢，或者，R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成苯环、萘环、被R3-1取代的苯环、或、被R3-2取代的萘环；
R3-1和R3-2独立地为被卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基、或、
Figure BDA0002190800750000072
R3-1-2独立地为C1～C4的烷基；
R5和R6独立地为C1～C4的烷基。
在所述的成环反应中，所述的式1化合物可为如下任一化合物：
Figure BDA0002190800750000073
在所述的成环反应中，所述的式3-1化合物可为如下任一化合物：
Figure BDA0002190800750000081
在所述的成环反应中，所述的式3-2化合物可为如下任一化合物：
Figure BDA0002190800750000091
在所述的成环反应中，所述的有机溶剂可为醚类溶剂、卤代烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂例如四氢呋喃。所述的卤代烃类溶剂例如二氯甲烷。所述的芳烃类溶剂例如甲苯。
在所述的成环反应中，所述的有机溶剂的用量一般以不影响反应的进行为准，其与式1化合物的体积摩尔比值例如5～10mL/mmol，又例如5mL/mmol。
在所述的成环反应中，所述的钯催化剂可为本领域该类反应常规的钯催化剂，例如Pd2dba3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、[Pd(cinamyl)Cl]2或[Pd(C3H5)Cl]2，又例如[Pd(C3H5)Cl]2。
在所述的成环反应中，所述的钯催化剂与所述的式1化合物的摩尔比值例如0.005～0.02，又例如0.01。
在所述的成环反应中，(2S,2'S,3S,3'S)-WingPhos的结构式为
Figure BDA0002190800750000101
(2R,2'R,3R,3'R)-WingPhos的结构式为
Figure BDA0002190800750000102
在所述的成环反应中，所述的配体与所述的式1化合物的摩尔比值例如0.005～0.02，又例如0.02。
在所述的成环反应中，所述的式2化合物与所述的式1化合物的摩尔比值例如1.0～1.1，又例如1.0。
所述的成环反应的反应温度例如10℃～50℃，又例如10℃～30℃，还例如20℃。
所述成环反应的进程可通过TLC进行监控，一般以式1化合物消失时作为反应的终点。反应时间例如6小时～24小时，又例如12小时。
所述成环反应的后处理可为本领域该类反应常规的后处理，例如：乙酸乙酯萃取，干燥有机相，浓缩，柱层析。
所述的干燥可采用无水硫酸钠干燥。所述柱层析的步骤和条件可根据本领域常规的柱层析的步骤和条件进行选择。
本发明还提供了一种如式1所示的化合物；
Figure BDA0002190800750000111
其中，X、R2、R3和R4的定义如上所述。
在某一方案中，所述的式1化合物可为如下任一化合物：
Figure BDA0002190800750000112
本发明还提供了一种如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物；
Figure BDA0002190800750000113
其中，X、R2、R3和R4的定义如上所述。
在某一方案中，所述的式3-1化合物可为如下任一化合物：
Figure BDA0002190800750000121
在某一方案中，所述的式3-2化合物可为如下任一化合物：
Figure BDA0002190800750000131
本发明还提供了一种如式5-1或5-2所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：将式4-1或4-2所示的化合物进行脱保护反应，得到式5-1或5-2化合物即可；
Figure BDA0002190800750000132
其中，Y为O或NH，X、R2、R3和R4的定义如上所述。
所述的脱保护反应中，式5-1化合物对应于4-1化合物，式5-2化合物对应于4-2化合物。
所述的脱保护反应的条件可为本领域该类反应的常规条件，本发明特别选择：氮气氛条件下，在有机溶剂中，将式4-1或4-2所示的化合物与Mg进行脱保护反应，得到式5-1或5-2化合物即可。
在所述的脱保护反应中，所述的有机溶剂可为卤代烃类溶剂和醇类溶剂。所述的卤代烃类溶剂例如二氯甲烷。所述的醇类溶剂例如甲醇。所述的卤代烃类溶剂和醇类溶剂的体积比可为1：1。
在所述的脱保护反应中，所述的有机溶剂的用量一般以不影响反应的进行为准，其与式4-1或4-2化合物的体积摩尔比值例如5～20mL/mmol。
在所述的脱保护反应中，所述的Mg与所述的式4-1或4-2化合物的摩尔比值例如2.0～10。
所述的脱保护反应的反应温度例如10℃～50℃，又例如10℃～30℃，还例如20℃。
所述脱保护反应的进程可通过TLC进行监控，一般以式4-1或4-2化合物消失时作为反应的终点。
所述脱保护反应中，所述的式5-2化合物例如：
Figure BDA0002190800750000141
所述的式5-1或5-2化合物的制备方法还可进一步包括下述步骤：将式3-1或3-2所示的化合物进行硼氢化氧化反应，得到式4-1或4-2化合物即可；
Figure BDA0002190800750000142
所述的硼氢化氧化反应中，式4-1化合物对应于3-1化合物，式4-2化合物对应于3-2化合物。
所述的硼氢化氧化反应的条件可为本领域该类反应的常规条件，本发明特别选择：(1)在有机溶剂中，在催化剂的存在下，将式3-1或3-2所示的化合物与频那醇硼烷进行硼氢化反应；(2)随后在碱和双氧水的存在下，步骤(1)的反应液进行氧化反应，得到式4-1或4-2化合物即可。
在所述的硼氢化氧化反应中，所述的有机溶剂可为卤代烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂例如二氯甲烷。
在所述的硼氢化氧化反应中，所述的有机溶剂的用量一般以不影响反应的进行为准，其与式3-1或3-2化合物的体积摩尔比值例如5～10mL/mmol。
在所述的硼氢化氧化反应中，所述的催化剂可为本领域该类反应常规的催化剂，例如Rh(PPh3)3Cl。
在所述的硼氢化氧化反应中，所述的催化剂与所述的式3-1或3-2化合物的摩尔比值例如0.005～0.02，又例如0.01。
在所述的硼氢化氧化反应中，所述的频那醇硼烷与所述的式3-1或3-2化合物的摩尔比值例如1.0～1.5，又例如1.5。
在所述的硼氢化氧化反应中，所述的双氧水与所述的式3-1或3-2化合物的摩尔比值例如1.0～3.0，又例如3.0。
在所述的硼氢化氧化反应中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，例如氢氧化钠。
在所述的硼氢化氧化反应中，所述的碱与所述的式3-1或3-2化合物的摩尔比值例如1.0～3.0，又例如3.0。
所述的硼氢化氧化反应的反应温度例如10℃～50℃，又例如10℃～30℃，还例如20℃。
所述硼氢化氧化反应的进程可通过TLC进行监控，一般以式3-1或3-2化合物消失时作为反应的终点。
所述硼氢化氧化反应的后处理可为本领域该类反应常规的后处理，例如：氯甲烷萃取，干燥有机相，柱层析。
所述的干燥可采用无水硫酸钠干燥。所述柱层析的步骤和条件可根据本领域常规的柱层析的步骤和条件进行选择。
所述硼氢化氧化反应中，所述的如式4-2所示的化合物例如：
Figure BDA0002190800750000161
所述的式5-1或5-2化合物的制备方法还可进一步包括下述步骤：按照上述的式3-1或3-2所示的化合物的制备方法，制得所述的式3-1化合物或式3-2化合物即可。
本发明还提供了一种如式4-1或4-2所示的化合物；
Figure BDA0002190800750000162
其中，X、R2、R3和R4的定义如上所述。
在某一方案中，所述的如式4-2所示的化合物例如：
Figure BDA0002190800750000163
本发明还提供了一种如上所述的式4-1或4-2所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：将式3-1或3-2所示的化合物进行硼氢化氧化反应，得到式4-1或4-2化合物即可；
Figure BDA0002190800750000164
所述的硼氢化氧化反应的条件可如上所述。
所述的式4-1或4-2化合物的制备方法还可进一步包括下述步骤：按照上述的式3-1或3-2所示的化合物的制备方法，制得所述的式3-1化合物或式3-2化合物即可。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法底物适用范围广、收率高、立体选择性高，其产物可进一步用于制备重要药物中间体。
附图说明
图1为化合物3a的单晶衍射结构图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例中，室温指10～30℃。
实施例1
Figure BDA0002190800750000171
磺酰胺的制备
通用方法：将相应的胺(100mmol,1equiv)溶解在二氯甲烷中(250mL)，加入吡啶(200mmol,2equiv)和2-萘磺酰氯(200mmol,2equiv)。在室温下搅拌。利用TLC监测反应。待反应结束之后，直接进行柱层析纯化，并用乙酸乙酯洗涤所得固体，产率81-95％。
根据上述通用方法相应制备得到下列磺酰胺化合物：
Figure BDA0002190800750000181
N,N'-(1,2-苯基)双(萘-2-磺酰胺)(1a):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,2H),8.38(s,2H),8.08(d,J＝8.5Hz,2H),8.05–7.98(m,4H),7.74–7.67(m,4H),7.64(t,J＝7.5Hz,2H),7.04–6.99(m,2H),6.95–6.90(m,2H).
Figure BDA0002190800750000182
N,N'-(4,5-二甲基-1,2-苯基)双(萘-2-磺酰胺)(1b):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,2H),8.39(s,2H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),8.05–7.99(m,4H),7.72–7.67(m,4H),7.64(t,J＝7.5Hz,2H),6.77(s,2H),1.87(s,6H).
Figure BDA0002190800750000183
N,N'-(4,5-二氟-1,2-苯基)双(萘-2-磺酰胺)(1c):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,2H),8.43(s,2H),8.12(d,J＝8.5Hz,2H),8.05–7.98(m,4H),7.75–7.62(m,6H),7.06–6.99(m,2H).
Figure BDA0002190800750000191
N,N'-(萘-2,3-二基)双(萘-2-磺酰胺)(1d):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,2H),8.20(d,J＝1.0,2H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),8.01–7.97(m,4H),7.74(dd,J＝9.0,2.0Hz,2H),7.71–7.65(m,2H),7.64–7.59(m,4H),7.54(s,2H),7.33–7.28(m,2H).
Figure BDA0002190800750000192
N-(2-羟基苯基)-萘-2-磺酰胺(1f):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),9.39(s,1H),8.35(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.70–7.60(m,2H),7.20–7.15(m,1H),6.93–6.89(m,1H),6.72–6.64(m,2H).
Figure BDA0002190800750000193
N-(2-羟基-4-甲基苯基)-萘-2-磺酰胺(1g):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),9.28(s,1H),8.34(d,J＝1.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.69–7.64(m,1H),7.64–7.59(m,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),6.51–6.47(m,2H),2.10(s,3H).
Figure BDA0002190800750000201
N-(2-羟基-5-甲基苯基)-萘-2-磺酰胺(1h):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),9.23(s,1H),8.36(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.81–7.76(m,J＝7.3,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.74–6.69(m,1H),6.55(m,1H),2.11(s,3H).
Figure BDA0002190800750000202
N-(2-羟基-6-甲基苯基)-萘-2-磺酰胺(1i):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.98(s,1H),8.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(d,J＝7.0Hz,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.69–7.64(m,1H),7.64–7.60(m,1H),6.91(t,J＝7.8Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),2.21(s,3H).
Figure BDA0002190800750000203
N-(5-氟-2-羟基苯基)-萘-2-磺酰胺(1j):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.61(s,1H),8.42(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.70–7.61(m,2H),7.07–7.02(m,1H),6.78–6.73(m,1H),6.68–6.64(m,1H).
Figure BDA0002190800750000211
N-(3-氟-2-羟基苯基)-萘-2-磺酰胺(1k):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.68(s,1H),8.39(s,1H),8.12–8.05(m,2H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.83–7.78(m,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.95–6.87(m,1H),6.72–6,65(m,1H).
Figure BDA0002190800750000212
N-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-萘-2-磺酰胺(1l):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,2H),8.39(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.71–7.61(m,2H),6.75(d,J＝3.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.57(s,3H).
Figure BDA0002190800750000213
N-(5-氯-2-羟基苯基)-萘-2-磺酰胺(1m):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.67(s,1H),8.39(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.83–7.78(m,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.23–7.19(m,1H),6.96(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.68(m,1H).
Figure BDA0002190800750000221
N-(4-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-萘-2-磺酰胺(1n):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83–9.44(br,2H),8.42(s,1H),8.09(m,2H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.88–7.82(m,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.42–7.32(m,5H),7.29–7.22(m,2H),6.80–6.75(m,1H).
Figure BDA0002190800750000222
N-(5-溴-2-羟基苯基)-萘-2-磺酰胺(1o):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.68(s,1H),8.39(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(m,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(m,1H),7.08(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.64(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H).
Figure BDA0002190800750000223
N-(2-羟基-5-三氟甲基苯基)-萘-2-磺酰胺(1p):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.82(s,1H),8.36(s,1H),8.09(t,J＝9.0Hz,2H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.71–7.61(m,2H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H).
Figure BDA0002190800750000231
3-羟基-4-(萘-2-磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1q):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.78(s,1H),8.48(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.87–7.84(m,1H),7.66(s,2H),7.43–7.39(m,1H),7.36–7.28(m,2H),3.75(s,3H).
Figure BDA0002190800750000232
4-羟基-3-(萘-2-磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1r):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.67(s,1H),8.34(s,1H),8.11–8.05(m,2H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),3.75(s,3H).
Figure BDA0002190800750000233
N-(2-羟乙基)-萘-2-磺酰胺(1s):白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.75–7.64(m,3H),4.72–4.67(m,1H),3.41–3.32(m,2H),2.86–2.81(m,2H).
实施例2
Figure BDA0002190800750000241
化合物1e的制备
将相应的胺(20mmol,1equiv)溶解在吡啶中(100mL)，2-萘磺酰氯(40mmol,2equiv)。在室温下搅拌。利用TLC监测反应。待反应结束之后，加入水，过滤，将固体烘干，产率95％。
Figure BDA0002190800750000242
N,N'-(1,2-乙基)双(萘-2-磺酰胺)(1e):微黄色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,2H),8.10(d,J＝7.5Hz,2H),8.04(d,J＝9.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(s,2H),7.73–7.63(m,6H),2.81–2.77(m,4H).
实施例3
Figure BDA0002190800750000243
手性杂环化合物的制备
通用方法：氮气氛条件下，将磺酰胺(1)(0.2mmol,1.0equiv),[Pd(allyl)Cl]2(0.002mmol,1mol％)，手性配体(0.004mmol,2mol％)，碳酸酯2a(0.2mmol,1.0equiv)加入到干燥的反应管中，加入溶剂四氢呋喃(2mL)。随后在10～50℃反应12小时。加水(2mL)淬灭反应后，利用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化。反应的ee值由HPLC测定。
根据上述手性杂环化合物的通用方法相应制备得到下述手性杂环3a-3s(未注明反应温度的产物，其反应温度为室温)：
Figure BDA0002190800750000251
Figure BDA0002190800750000261
(R)-1,4-双(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(3a):白色固体；99％收率；95％ee；ee值由HPLC测定,手性柱S-Chiral B,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:80/20,254nm,19.7min(R),22.2min(S)；[α]D 25＝130.5(c＝0.37,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.24(s,1H),7.89–7.79(m,5H),7.70–7.54(m,7H),7.39(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.08–7.03(m,2H),5.69(ddd,J＝17.5,10.5,4.8Hz,1H),5.35(d,J＝17.5Hz,1H),5.20–5.17(m,1H),5.16(d,J＝10.5Hz,1H),4.16(dd,J＝13.0,4.0Hz,1H),3.35(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C30H24N2NaO4S2[M+Na]+:563.1070,实测值：563.1068.
将50mg化合物3a溶于二氯甲烷与甲醇1:1的溶液(共2mL)，得单晶，其衍射测得的构型如图1所示，为R构型。
Figure BDA0002190800750000271
(R)-6,7-二甲基-1,4-双(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(3b):白色固体；99％收率；91％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:70/30,254nm,34.3min(R),45.3min(S)；[α]D 25＝161.9(c＝0.16,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.26(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.85–7.79(m,3H),7.68–7.62(m,3H),7.62–7.55(m,4H),7.45(s,1H),7.38(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),5.66(ddd,J＝17.5,11.0,4.8Hz,1H),5.33(d,J＝17.5Hz,1H),5.13(d,J＝11.0Hz,1H),5.11–5.08(m,1H),4.09(dd,J＝12.5,4.0Hz,1H),3.28(dd,J＝12.5,4.3Hz,1H),2.19(s,3H),2.15(s,3H)；HRMS(ESI)计算值：C30H32N2NaO4S2[M+Na]+:591.1383,实测值：591.1381.
Figure BDA0002190800750000272
(R)-6,7-二氟-1,4-双(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(3c):白色固体；92％收率；85％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:70/30,254nm,11.8min(R),14.2min(S)；[α]D 25＝88.5(c＝1.72,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝1.5Hz,1H),8.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.90–7.76(m,5H),7.74–7.65(m,3H),7.65–7.59(m,3H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),5.59(ddd,J＝17.0,10.5,4.6Hz,1H),5.29(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.16–5.10(m,2H),4.21(dd,J＝12.8,3.3Hz,1H),3.12(dd,J＝12.8,4.0Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C30H26F2N2NaO4S2[M+Na]+:599.0881,实测值：599.0889.
Figure BDA0002190800750000281
(R)-1,4-二(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-1,2,3,4-四氢苯并[g]喹喔啉(3d):白色固体；70％收率；87％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:70/30,254nm,34.5min(R),41.5min(S)；[α]D 25＝124.4(c＝2.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.28(d,J＝1.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.05(s,1H),7.85(t,J＝8.3Hz,2H),7.80(dd,J＝8.0,3.0Hz,2H),7.76–7.73(m,1H),7.67–7.56(m,6H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.42–7.34(m,4H),5.75(ddd,J＝17.0,10.5,5.0Hz,1H),5.45–5.38(m,1H),5.31–5.26(m,1H),5.21–5.16(m,1H),4.04(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),3.69(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C34H26N2NaO4S2[M+Na]+:613.1226,实测值：613.1231.
Figure BDA0002190800750000282
(R)-1,4-二(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基哌嗪(3e):白色固体；99％收率；94％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:65/35,254nm,50.7min(R),39.2min(S)；[α]D 25＝-26.2(c＝0.12,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.25(s,1H),7.98–7.84(m,4H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.73–7.53(m,6H),5.81–5.70(m,1H),5.32(d,J＝17.5Hz,1H),5.20(d,J＝10.5Hz,1H),4.57(s,1H),3.82–3.72(m,2H),3.69(d,J＝11.5Hz,1H),3.33(t,J＝11.5Hz,1H),2.60(d,J＝9.0Hz,1H),2.46(t,J＝10.8Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C26H24N2NaO4S2[M+Na]+:515.1070,实测值：515.1066.
Figure BDA0002190800750000291
(S)-4-(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(3f):白色固体；99％收率；92％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OJ-H,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,254nm,22.0min(R),29.1min(S)；[α]D 25＝-117.6(c＝0.44,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.92–7.86(m,4H),7.65(t,J＝7.3Hz,1H),7.60(t,J＝7.3Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.12–7.05(m,1H),7.02–6.94(m,1H),6.83(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),5.72(ddd,J＝17.5,12.0,5.9Hz,1H),5.23(d,J＝12.0,1H),5.20(d,J＝17.5,1H),4.35(dd,J＝14.5,2.0Hz,1H),3.81–3.73(m,1H),3.22(dd,J＝14.5,10.0Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C20H17NNaO3S[M+Na]+:374.0821,实测值：374.0824.
化合物3f的构型确证：
Figure BDA0002190800750000301
氮气下，将上述的化合物3f(0.2mmol,1equiv)溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中(2.0mL，2.0mL)，Mg(2mmol,10equiv)。在室温下搅拌。利用TLC监测反应。反应结束后，加水3mL，硅藻土过滤，二氯甲烷萃取三次，干燥，旋干。溶于4mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.3mmol,1.5
equiv)，TsCl(0.3mmol,1.5equiv)，室温下反应，结束后，加水3mL，二氯甲烷萃取三次，干燥，柱层析纯化。
产物的旋光度方向与该化合物已报道的
Figure BDA0002190800750000302
的旋光度方向相同，故其为
Figure BDA0002190800750000303
Figure BDA0002190800750000304
(S)-7-甲基-4-(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(3g):白色固体；85％收率；90％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:85/15,254nm,10.8min(R),12.5min(S)；[α]D 25＝-152.1(c＝1.40,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.92–7.86(m,3H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(s,1H),5.69(ddd,J＝18.0,11.0,6.0Hz,1H),5.21(d,J＝11.0,1H),5.18(d,J＝18.0,1H),4.32(dd,J＝14.5,2.0Hz,1H),3.75–3.68(m,1H),3.18(dd,J＝14.5,10.0Hz,1H),2.28(s,3H)；HRMS(ESI)计算值：C21H20NO3S[M+H]+:366.1158,实测值：366.1155.
Figure BDA0002190800750000311
(S)-6-甲基-4-(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(3h):白色固体；97％收率；92％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,254nm,11.0min(R),12.6min(S)；[α]D 25＝-201.7(c＝1.18,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝1.5Hz,1H),7.92–7.86(m,3H),7.72(d,J＝1.0Hz,1H),7.67–7.54(m,3H),6.89(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),5.69(ddd,J＝17.0,10.5,6.0Hz,1H),5.23–5.14(m,2H),4.31(dd,J＝14.4,2.5Hz,1H),3.74–3.68(m,1H),3.18(dd,J＝14.4,10.0Hz,1H),2.34(s,3H)；HRMS(ESI)计算值：C21H19NNaO3S[M+Na]+:388.0978,实测值：388.0975.
Figure BDA0002190800750000312
(S)-5-甲基-4-(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(3i):白色固体；99％收率；37％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.5mL/min,正己烷/异丙醇:95/5,254nm,26.7min(R),29.8min(S)；[α]D 25＝-34.3(c＝0.51,CHCl3)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.92–7.88(m,3H),7.68–7.58(m,3H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),6.92–6.88(m,1H),6.67(dd,J＝8.0,0.5Hz,1H),5.61(ddd,J＝16.8,10.6,6.1Hz,1H),5.18–5.09(m,2H),4.27–4.16(m,2H),3.08(t,J＝12.2Hz,1H),2.53(s,3H)；HRMS(ESI)计算值：C21H19NNaO3S[M+Na]+:388.0978,实测值：388.0985.
Figure BDA0002190800750000321
(S)-6-氟-4-(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(3j):白色固体；99％收率；95％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:95/5,254nm,26.4min(R),29.8min(S)；[α]D 25＝-112.7(c＝1.75,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.95–7.87(m,3H),7.73(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),7.68–7.58(m,3H),6.82–6.75(m,2H),5.71(ddd,J＝17.0,10.5,6.0Hz,1H),5.26–5.19(m,2H),4.34(dd,J＝14.5,2.5Hz,1H),3.78–3.71(m,1H),3.21(dd,J＝14.5,9.8Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C20H16FNNaO3S[M+Na]+:392.0727,实测值：392.0732.
Figure BDA0002190800750000322
(S)-8-氟-4-(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(3k):白色固体；76％收率；86％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.6mL/min,正己烷/异丙醇:95/5,254nm,27.2min(R),23.9min(S)；[α]D 25＝-117.5(c＝1.28,CHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.93–7.88(m,3H),7.72–7.56(m,4H),6.94–6.85(m,2H),5.75(ddd,J＝17.0,10.7,6.0Hz,1H),5.29–5.22(m,2H),4.38(dd,J＝14.5,2.5Hz,1H),3.85–3.80(m,1H),3.26(dd,J＝14.5,10.0Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C20H16FNNaO3S[M+Na]+:392.0727,实测值：392.0725.
Figure BDA0002190800750000331
(S)-6-甲氧基-4-(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(3l):白色固体；87％收率；90％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.6mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,254nm,11.0min(R),12.6min(S)；[α]D 25＝-216.8(c＝1.17,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.94–7.86(m,3H),7.67–7.58(m,3H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),5.71(ddd,J＝17.0,10.7,6.0Hz,1H),5.24–5.16(m,2H),4.34(dd,J＝14.3,2.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.74–3.68(m,1H),3.21(dd,J＝14.3,10.0Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C21H19NNaO4S[M+Na]+:404.0927,实测值：404.0922.
Figure BDA0002190800750000332
(S)-6-氯-4-(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(3m):白色固体；82％收率；94％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,254nm,11.4min(R),13.2min(S)；[α]D 25＝-241.9(c＝1.35,CHCl3)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝1.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.95–7.87(m,3H),7.69–7.57(m,3H),7.04(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),5.70(ddd,J＝17.0,10.5,6.0Hz,1H),5.24(d,J＝10.5Hz,1H),5.20(d,J＝17.0Hz,1H),4.32(dd,J＝14.5,2.5Hz,1H),3.77–3.72(m,1H),3.18(dd,J＝14.5,10.0Hz,1H)；HRMS(ES计算值：C20H16ClNNaO3S[M+Na]+:408.0432,实测值：408.0428.
Figure BDA0002190800750000341
(S)-4-(萘-2-基磺酰基)-6-苯基-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(3n):白色固体；92％收率；97％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.6mL/min,正己烷/异丙醇:70/30,254nm,11.9min(R),14.1min(S)；[α]D 25＝-427.8(c＝0.40,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.93–7.87(m,3H),7.68–7.58(m,5H),7.46–7.42(m,2H),7.36–7.31(m,2H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),5.74(ddd,J＝17.0,10.5,6.0Hz,1H),5.28–5.20(m,2H),4.39(dd,J＝14.5,2.5Hz,1H),3.86–3.81(m,1H),3.26(dd,J＝14.5,10.0Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C26H21NNaO3S[M+Na]+:450.1134,实测值：450.1133.
Figure BDA0002190800750000342
(S)-6-溴-4-(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(3o):白色固体；74％收率；91％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.6mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,254nm,16.8min(R),18.9min(S)；[α]D 25＝-242.2(c＝1.39,CHCl3)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.96–7.87(m,3H),7.70–7.57(m,3H),7.17(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),5.69(ddd,J＝17.0,10.5,6.0Hz,1H),5.24(d,J＝10.5Hz,1H),5.19(d,J＝17.0Hz,1H),4.32(dd,J＝14.5,2.5Hz,1H),3.77–3.72(m,1H),3.17(dd,J＝14.5,10.0Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C20H16BrNNaO3S[M+Na]+:451.9926,实测值：451.9933.
Figure BDA0002190800750000351
(S)-4-(萘-2-基磺酰基)-6-三氟甲基-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(3p):白色固体；86％收率；84％ee；ee值由HPLC测定,手性柱AD-H,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:95/5,254nm,11.0min(R),12.6min(S)；[α]D 25＝-111.2(c＝0.64,CHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.23(s,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),5.73(ddd,J＝17.4,10.6,6.0Hz,1H),5.28(d,J＝10.6Hz,1H),5.23(d,J＝17.4Hz,1H),4.37(dd,J＝14.4,2.5Hz,1H),3.89–3.83(m,1H),3.22(dd,J＝14.4,9.8Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C21H16F3NNaO3S[M+Na]+:442.0695,实测值：442.0694.
Figure BDA0002190800750000352
(S)-甲基-4-(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸脂(3q):白色固体；93％收率；92％ee；ee值由HPLC测定,手性柱S-Chiral B,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:70/30,254nm,8.1min(R),8.9min(S)；[α]D 25＝-115.2(c＝1.37,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.93–7.86(m,3H),7.68–7.56(m,4H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),5.74(ddd,J＝17.0,10.5,5.7Hz,1H),5.28-5.23(m,2H),4.38(dd,J＝14.2,2.3Hz,1H),3.89–3.85(m,4H),3.27(dd,J＝14.2,9.5Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C22H19NNaO5S[M+Na]+:432.0876,实测值：432.0874.
Figure BDA0002190800750000361
(S)-甲基-4-(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸脂(3r):白色固体；82％收率；84％ee；ee值由HPLC测定,手性柱S-Chiral B,25℃,流速:0.5mL/min,正己烷/异丙醇:90/10,254nm,28.0min(R),30.4min(S)；[α]D 25＝-181.3(c＝0.37,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.94–7.88(m,3H),7.78(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.69–7.58(m,3H),5.78–5.68(m,1H),5.28–5.20(m,2H),4.36(dd,J＝14.5,2.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.90–3.85(m,1H),3.22(dd,J＝14.5,10.0Hz,1H)；HRMS(ESI)计算值：C22H19NNaO5S[M+Na]+:432.0876,实测值：432.0881.
Figure BDA0002190800750000362
(S)-甲基-4-(萘-2-基磺酰基)-2-乙烯基吗菲啉(3s):白色固体；99％收率；68％ee；ee值由HPLC测定,手性柱OJ-H,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:80/20,254nm,20.3min(R),29.6min(S)；[α]D 25＝-47.1(c＝0.90,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.70–7.61(m,2H),5.71(ddd,J＝17.5,11.0,5.5Hz,1H),5.33(d,J＝17.5,1H),5.21(d,J＝11.0,1H),4.10–4.03(m,1H),3.98–3.92(m,1H),3.77–3.67(m,2H),3.64–3.60(m,1H),2.49(td,J＝11.5,3.4Hz,1H),2.24–2.16(m,1H)；HRMS(ESI)计算值：C16H17NNaO3S[M+H]+:326.0821,实测值：326.0823.
对比例1
Figure BDA0002190800750000371
Figure BDA0002190800750000372
Massacret,M.；Lhoste,P.；Sinou,D.Eur.J.Org.Chem.1999,129.
实施例4
Figure BDA0002190800750000373
使用实施例3的通用方法，但手性配体更换为(2R,2'R,3R,3'R)-WingPhos，制得ent-3e。
硼氢化氧化
氮气下，将相应的ent-3e(0.2mmol,1equiv)溶解在二氯甲烷中(2.0mL)，加入Rh(PPh3)3Cl(0.002mmol,0.01equiv)和HBpin(0.3mmol,1.5equiv)。在室温下搅拌。利用TLC监测反应。待反应结束之后，加入双氧水(0.6mmol,3equiv)，NaOH(0.6mmol,3equiv)，利用TLC监测反应。待反应结束之后，二氯甲烷萃取3次，硫酸钠干燥，进行柱层析纯化，产率60％。
Figure BDA0002190800750000381
(S)-2-[1,4-二(萘-2-基磺酰基)哌嗪-2-基]乙-1-醇(4):白色固体；60％收率；94％ee；ee值由HPLC测定,手性柱S-Chiral B,25℃,流速:0.8mL/min,正己烷/异丙醇:70/30,254nm,34.0min(R),37.8min(S)；[α]D 25＝-11.2(c＝0.59,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(t,J＝7.0Hz,2H),7.82–7.77(m,1H),7.73–7.68(m,2H),7.65–7.49(m,6H),7.43(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),4.33–4.25(m,1H),3.95(d,J＝14.5Hz,1H),3.78–3.65(m,2H),3.64–3.58(m,1H),3.53(d,J＝12.0Hz,1H),3.40–3.32(m,1H),2.29–2.17(m,1H),2.11–1.99(m,3H),1.92–1.82(m,1H)；HRMS(ESI)计算值：C26H26N2NaO5S2[M+Na]+:533.1175,实测值：533.1177.
脱除保护基
氮气下，将相应的化合物4(0.2mmol,1equiv)溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中(2.0mL，2.0mL)，Mg(2mmol,10equiv)。在室温下搅拌。利用TLC监测反应。待反应结束之后，硅藻土过滤，旋干，二氯甲烷洗涤3次，固体溶于甲醇，过滤，将滤液旋干，即为产物，产率90％。
Figure BDA0002190800750000382
(S)-2-(哌嗪-2-基)乙-1-醇(5):无色固体；90％收率；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.75–3.66(m,2H),3.21(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),3.18–3.09(m,3H),3.04–2.95(m,1H),2.95–2.86(m,1H),2.67(dd,J＝13.0,11.0Hz,1H),1.75–1.64(m,2H)；HRMS(ESI)计算值：C6H15N2O[M+H]+:131.1179,实测值：131.1180.

Claims (6)

1.一种如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物的制备方法，其包括下述步骤：氮气氛条件下，在有机溶剂中，在钯催化剂和配体的存在下，将式1化合物与式2化合物进行成环反应，得到式3-1化合物或式3-2化合物即可；
Figure FDA0003990831160000011
其中，X为O或者NR1；
当产物为式3-2化合物、X为O时，所述的配体为(2S,2'S,3S,3'S)-WingPhos；
当产物为式3-1化合物、X为NR1时，所述的配体为(2S,2'S,3S,3'S)-WingPhos；
当产物为式3-1化合物、X为O时，所述的配体为(2R,2'R,3R,3'R)-WingPhos；
当产物为式3-2化合物、X为NR1时，所述的配体为(2R,2'R,3R,3'R)-WingPhos；
R1和R2独立地为
Figure FDA0003990831160000012
R1-2独立地为萘基，所述的萘基为萘-2-基；
R3和R4为氢，或者，R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成苯环、萘环、被R3-1取代的苯环或被R3-2取代的萘环；
R3-1和R3-2独立地为C1～C4的烷基、
Figure FDA0003990831160000013
C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基、被R3-1-1取代的C6～C10的芳基或被卤素取代的C1～C4的烷基；R3-1-1独立地为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基或被卤素取代的C1～C4的烷基；R3-1-2独立地为C1～C4的烷基；
R5和R6独立地为C1～C4的烷基；
所述的钯催化剂为Pd2dba3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、[Pd(cinamyl)Cl]2或[Pd(C3H5)Cl]2。
2.如权利要求1所述的如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物的制备方法，其特征在于，当R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成被R3-1取代的苯环时，R3-1独立地位于X的邻位、间位或对位；
和/或，当R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成被R3-1取代的苯环时，所述的R3-1的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成被R3-2取代的萘环时，所述的R3-2的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当所述的R3-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-1为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当所述的R3-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3-1为C6～C10的芳基时，所述的C6～C10的芳基为苯基；
和/或，当所述的R3-2为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-2为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当所述的R3-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3-2为C6～C10的芳基时，所述的C6～C10的芳基为苯基；
和/或，当所述的R3-1-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-1-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当所述的R3-1-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3-1-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-1-1为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当所述的R3-1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3-1-1为C6～C10的芳基时，所述的C6～C10的芳基为苯基；
和/或，当所述的R3-1-2为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R5为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R6为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，在所述的成环反应中，所述的有机溶剂为醚类溶剂、卤代烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；
和/或，在所述的成环反应中，所述的有机溶剂与式1化合物的体积摩尔比值为5～10mL/mmol；
和/或，在所述的成环反应中，所述的钯催化剂与所述的式1化合物的摩尔比值为0.005～0.02；
和/或，在所述的成环反应中，所述的配体与所述的式1化合物的摩尔比值为0.005～0.02；
和/或，在所述的成环反应中，所述的式2化合物与所述的式1化合物的摩尔比值为1.0～1.1；
和/或，所述的成环反应的反应温度为10℃～50℃；
和/或，所述成环反应的反应时间为6小时～24小时；
和/或，所述成环反应的后处理为：乙酸乙酯萃取，干燥有机相，浓缩，柱层析。
3.如权利要求2所述的如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物的制备方法，其特征在于，当所述的R3-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基；
和/或，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被卤素取代的C1～C4的烷基为三氟甲基；
和/或，当所述的R3-1为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R3-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R3-2为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基；
和/或，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被卤素取代的C1～C4的烷基为三氟甲基；
和/或，当所述的R3-2为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R3-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R3-1-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基；
和/或，当所述的R3-1-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被卤素取代的C1～C4的烷基为三氟甲基；
和/或，当所述的R3-1-1为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R3-1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R3-1-2为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基；
和/或，当所述的R5为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基；
和/或，当所述的R6为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基；
和/或，在所述的成环反应中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，在所述的成环反应中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；
和/或，在所述的成环反应中，所述的芳烃类溶剂为甲苯；
和/或，在所述的成环反应中，所述的有机溶剂与式1化合物的体积摩尔比值为5mL/mmol；
和/或，在所述的成环反应中，所述的钯催化剂为[Pd(C3H5)Cl]2；
和/或，在所述的成环反应中，所述的钯催化剂与所述的式1化合物的摩尔比值为0.01；
和/或，在所述的成环反应中，所述的配体与所述的式1化合物的摩尔比值为0.02；
和/或，在所述的成环反应中，所述的式2化合物与所述的式1化合物的摩尔比值为1.0；
和/或，所述的成环反应的反应温度为10℃～30℃；
和/或，所述成环反应的反应时间为12小时；
和/或，所述成环反应的后处理为：乙酸乙酯萃取，干燥有机相，浓缩，柱层析；所述的干燥采用无水硫酸钠干燥。
4.如权利要求1所述的如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的R5和所述的R6相同；
和/或，R3-1和R3-2独立地为C1～C4的烷基、
Figure FDA0003990831160000051
C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基或被卤素取代的C1～C4的烷基；R3-1-2独立地为C1～C4的烷基。
5.如权利要求1所述的如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物的制备方法，其特征在于，式1化合物中各基团的定义如下任一方案所述：
方案(1)：
X为O或者NR1；
R3和R4为氢，或者，R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成苯环、萘环、被R3-1取代的苯环或被R3-2取代的萘环；
R3-1和R3-2独立地为C1～C4的烷基、
Figure FDA0003990831160000061
C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基或被卤素取代的C1～C4的烷基；R3-1-2独立地为C1～C4的烷基；
R5和R6独立地为C1～C4的烷基；
方案(2)：
X为O或者NR1；
R3和R4为氢，或者，R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成苯环、萘环、被R3-1取代的苯环或被R3-2取代的萘环；
R3-1和R3-2独立地为
Figure FDA0003990831160000062
C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基或被卤素取代的C1～C4的烷基；R3-1-2独立地为C1～C4的烷基；
R5和R6独立地为C1～C4的烷基。
6.如权利要求1所述的如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物的制备方法，其特征在于，在所述的成环反应中，所述的式1化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0003990831160000071
和/或，所述的式3-1化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0003990831160000081
和/或，所述的式3-2化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0003990831160000091
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