CN1795177A - 作为治疗动脉粥样硬化和肥胖症的cetp抑制剂的 1 , 2 , 4 , －取代的1，2，3，4，－四氢－和1，2二氢－喹啉以及1， 2 , 3 ， 4－四氢－喹喔啉衍生物 - Google Patents

作为治疗动脉粥样硬化和肥胖症的cetp抑制剂的 1 , 2 , 4 , －取代的1，2，3，4，－四氢－和1，2二氢－喹啉以及1， 2 , 3 ， 4－四氢－喹喔啉衍生物 Download PDF

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Abstract

式Ⅰ和Ⅲ的喹啉和喹喔啉化合物，其中取代基如权利要求1和15定义，包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在升高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇以及降低某些其它血脂水平如LDL－胆固醇和甘油三酯的应用，因此用于治疗哺乳动物包括人类中由低水平HDL胆固醇和/或高水平LDL－胆固醇和甘油三酯异常引起的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病。

Description

作为治疗动脉粥样硬化和肥胖症的CETP抑制剂的1，2，4-取代的1，2，3，4- 四氢-和1，2二氢-喹啉以及1，2，3，4-四氢-喹喔啉衍生物
背景技术
本发明涉及喹啉和喹喔啉化合物，包含这些抑制剂的药物组合物及其用于升高某些血脂包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇水平和降低某些其它血脂如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酯水平，因此用于治疗一些疾病，这些疾病受低水平的HDL胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯的影响，如某些哺乳动物(即血浆中含有CETP的动物)包括人动脉粥样硬化和心血管疾病。
动脉粥样硬化及其相关的冠状动脉疾病(CAD)是工业化世界的主要致死原因。尽管努力改变次级风险因素(吸烟、肥胖、缺乏锻炼)并使用改变饮食和药物疗法治疗血脂异常，冠心病(CHD)仍是美国最常见的致死原因，在美国，心血管疾病引起44％的死亡，这其中53％与动脉硬化的冠心病相关。
已表明发生这一病情的风险与某些血脂水平密切相关。尽管高LDL-C可能是血脂异常的最常见形式，但其绝不是引起CHD的唯一重要的相关脂质。低HDL-C也是已知的CHD风险因素(Gordon，D.J.，等：″High-densityLipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease″，Circulation，(1989)， 79：8-15)。
高LDL-胆固醇和甘油三酯水平与发生心血管疾病的风险正相关，而高水平的HDL-胆固醇却与其负相关。因此，血脂异常发生的CHD不是单一的风险因素而可能由一种或多种脂质失常组成。
在控制这些疾病的血浆水平依赖性要素的很多因素中，胆固醇基酯转移蛋白(CETP)活性影响全部三者因素。这种见于大量动物、包括人类中的70,000道尔顿血浆糖蛋白的作用是在脂蛋白颗粒之间转移胆固醇基酯和甘油三酯，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒。CETP活性的净结果是降低HDL胆固醇，增加LDL胆固醇。对脂蛋白的这种效果据信是致动脉粥样化的，尤其对脂质水平构成CHD危险增加的受治疗者而言。
尚不存在完全令人满意的HDL-升高疗法。烟酸(niacin)能够显著增加HDL，但是具有严重的耐药性问题，这降低了顺应性。贝特类和HMG-CoA还原酶抑制剂仅适度地提高HDL-胆固醇(～10-12％)。其结果是，仍然没有满足对良好耐受性药物的医疗需要，该药物能够显著升高血浆HDL水平，由此逆转或延缓动脉粥样硬化的进展。
因此，虽然已有许多抗动脉粥样硬化疗法，仍需要在该领域继续寻找替代疗法。
发明概述
本发明涉及式I化合物
Figure A20048001464500171
式I
其中
C3是碳；
J是氮或碳，其中如果J是碳，则C3和J之间的键为单或双键，如果J是氮，则C3和J之间的键为单键；
R1是Y、W-X或W-Y1；其中W是羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；X是-O-Y、-S-Y、-N(H)-Y或-N-(Y)2；各Y独立地为Z或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链的或支链的碳链，其中各碳，除了连接碳，任选可被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子替代且所述碳任选被卤素独立地单、二或三取代，所述碳任选被羟基单取代，所述碳任选被氧代单取代，所述硫任选被氧代单或二取代，所述氮任选被氧代单或二取代，且所述碳链任选被Z单取代；各Y1独立地为Z或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链的或支链的碳链，其中各碳，除了连接碳，任选可被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子替代且所述碳任选被卤素独立地单、二或三取代，所述碳任选被羟基单取代，所述碳任选被氧代单取代，所述硫任选被氧代单或二取代，所述氮任选被氧代单或二取代，且所述碳链任选被Z单取代；其中Z是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选含有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子的三至八元环，或由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的双环，各环独立地选取，任选含有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；以及所述Z取代基任选被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基还任选被一至九个氟取代。
R2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的一至六元的直链的或支链的碳链，其中各碳，除了连接碳，任选可被一个或两个独立选自氧和硫的杂原子替代，且所述碳任选被卤素独立地单、二或三取代，所述碳链任选被氧代单取代，所述碳任选被羟基单取代，所述硫任选被氧代单或二取代；或所述R2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至七元环，任选含有一至两个独立选自氧和硫的杂原子，其中所述R2任选通过(C1-C4)烷基连接；其中所述R2环任选被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧羰基独立地单、二或三取代；
R3是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元的直链的或支链的包含C4a的碳链，其中C4a是与J相连的碳原子，其中碳链中的各碳可任选被一个选自氧、硫或氮的杂原子替代，且所述碳任选被卤素单、二或三取代，所述碳任选被羟基单取代，所述碳任选被氧代或氮单取代，所述硫任选被氧代单或二取代，所述氮任选被氢或氧代单或二取代，且所述碳链在C4a或与C4a相邻的R3碳处被V单、二或三取代；条件是在R3中，当J是碳时，任选被一个杂原子替代的碳不是C4a；以及条件是在R3中，当J是氮时，任选被一个杂原子替代的碳不是C4a且任选被羟基或氮单取代的碳不是C4a；其中V是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，任选含有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，该V不是咪唑基或其中环氮原子与R3基团相连的完全饱和的含氮杂环；由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的双环，各环独立选取，任选含有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；或由三个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的三环，各环独立选取，任选含有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；且所述V取代基任选被V1、(C1-C6)烷基-V1、C(O)-V1、O-(C0-C6)烷基-V1、(C1-C6)烷基-O-V1、C(O)-单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基-V1、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基磺酰基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲酰基(carboxamoyl)、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二、三、四或五取代，其中所述(C1-C60)烷基或(C2-C6)链烯基取代基任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，其中各(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基或(C2-C6)链烯基取代基也任选被一至九个氟取代；其中V1是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选含有一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子的三至六元环，或由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的双环，独立选取，任选含有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；且所述V1取代基任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二、三、四或五取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选被氧代单取代，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基也任选被一至九个氟取代；以及
各R4、R5、R6和R7独立地为氢、键、硝基或卤素，其中所述的键被T或部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C12)直链或支链的碳链取代，其中每一碳链的各碳任选可被一个或两个杂原子替代，其中杂原子独立选自氧、硫及氮，其中所述碳任选被卤素独立地单、二或三取代，所述碳任选被羟基单取代，所述碳任选被氧代或氮单取代，所述硫任选被氧代单或二取代，所述氮任选被氢、氧基单或二取代，以及所述碳链任选被T单取代；其中T是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选含有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子的三至十二元环，或由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的双环，独立选取，任选含有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；且所述T取代基任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选含有一至九个氟；
任选地，R4和R5，R5和R6和/或R6和R7可连接在一起且可形成至少一个部分不饱和或完全不饱和的四至八元环，任选含有一至三个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中由R4和R5或R5和R6和/或R6和R7形成的各环任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也任选含有一至九个氟；
或其可药用盐或前药；
条件如下：
a)当在C3和J之间为单键，且R3是在C4a处被V取代的完全饱和的一至六元直链或支链的碳链时，则R1不是任选被卤素单、二或三取代的C(O)-(C1-C4)烷基且R1不是C(O)-单环芳环；或
b)当C3和J之间为单键，且R3是-C(O)-O-V，且R2是苯基时，则R1不是(C1-C4)烷基；以及
c)当C3和J之间为双键，且R2是甲基时，则R3不是-CH2-O-V、-CH2-V或-CH2-CH2-V。
此外，本发明涉及式II化合物
式II
其中
R1是W-X；
W是羰基；
X是-O-Y；
各Y独立地为(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选含有一至九个氟或所述(C1-C6)烷基任选被Z单取代；
其中Z是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，任选含有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述Z取代基任选被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代或(C1-C4)烷氧基羰基独立地单、二或三取代，所述(C1-C4)烷基任选被一至九个氟取代；
R2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C4)直链或支链的碳链，其中各碳，除了连接碳，任选可被一个独立选自氧和硫的杂原子替代，其中所述碳任选被卤素独立地单、二或三取代，所述碳链任选被氧代单取代，所述碳任选被羟基单取代，所述硫任选被氧代单或二取代；或所述R2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至五元环，任选含有一至两个独立选自氧和硫的杂原子；
其中所述R2环任选独立地被卤素或(C1-C6)烷氧基单、二或三取代；
其中R3是-CH2NR8R9或-C(O)NR8R9；
其中R8和R9独立地为氢或(C1-C2)直链碳链，其中R8和R9中至少一个不是氢且其中所述碳任选被卤素独立地单、二或三取代，所述碳，除了连接碳，任选被羟基单取代，所述碳任选被氧代单取代，所述碳链任选被V3单、二或三取代，其中R8或R9之一被V3取代或R8和R9均被V3取代；
其中V3是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，任选含有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；或由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的双环，独立选取，任选含有一至四个立独选自氮、硫和氧的杂原子；
其中所述V3取代基任选被V4、(C1-C6)烷基-V4、C(O)-V4、O-(C0-C6)烷基-V4、(C1-C6)烷基-O-V4、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二、三、四或五取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选被氧代单取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选被羟基单取代，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基也任选被一至九个氟取代；
其中V4是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，任选含有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；或由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的双环，独立选取，任选含有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；
其中所述V4取代基任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二、三或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选被氧代单取代，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基也任选被一至九个氟取代；
或者其中R8和R9连接在一起形成部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，任选含有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子；或由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的双环，独立选自氮、硫和氧；
R4是氢；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基任选含有一至九个氟或所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基任选被T单取代；
其中T是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至六元环，任选含有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述T取代基任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选含有一至九个氟；
R7是氢；或其可药用盐或前药。
此外，本发明提供了式III化合物
Figure A20048001464500231
式III
其中
C3是碳；
J是碳，其中C3和J之间的键是单键或双键；
如果C3和J之间的键是双键则n是零或如果C3和J之间的键是单键则n是1；
R2是(C1-C4)烷基、环丙基或环丁基；
R5是CF3；
R6是氢；
R10是完全饱和的(C1-C4)直链或支链的碳链；
R11是卤素、羟基、-C(O)(O(C1-C4)烷基)、-C(O)C(O)(O((C1-C4)烷基)、-C(O)NH(O(C1-C4)烷基)或-C(O)N((C1-C4)烷基)(O(C1-C4)烷基)；
R12是氢或卤素，其中当R12是卤素时R11不是卤素；
或R11和R12一起形成形成氧代或N2；或其可药用盐或前药。
此外，本发明提供了治疗哺乳动物动脉粥样硬化、冠状动脉病、冠心病、冠状动脉的血管病、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症或心肌梗塞的方法，给予需要该治疗的哺乳动物动脉粥样硬化、冠状动脉病、冠心病、冠状动脉的血管病、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞治疗量的本发明化合物或所述化合物的可药用形式。
此外，本发明提供了药物组合物，包含治疗有效量的本发明化合物或所述化合物的可药用形式以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
此外，本发明提供了用于治疗哺乳动物动脉粥样硬化、冠状动脉病、冠心病、冠状动脉的血管病、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症或心肌梗塞的药物组合物，包含治疗有效量的本发明化合物或所述化合物的可药用形式以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
此外，本发明提供了药物联用组合物(pharmaceutical combinationcomposition)，包含：一种治疗有效量的组合物，包含
第一化合物，所述第一化合物是本发明的化合物或所述化合物的可药用形式；
第二化合物，所述化合物是HMG CoA还原酶抑制剂、MTP/ApoB分泌抑制剂、PPAR调节剂、胆酸重吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸(niacin)、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀的联合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂(优选HMGCoA还原酶抑制剂、PPAR调节剂、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐地汀、阿托伐他汀、rivastatin，罗苏伐他汀或匹伐他汀)；以及
药物赋形剂，稀释剂或载体。该组合物可用于治疗上述疾病，包括动脉粥样硬化。
此外，本发明提供了用于在哺乳动物获得疗效的试剂盒，包含包装在一起的第一药物、第二药物以及给予所述第一和第二药物从而实现药效的说明，第一药物包括治疗有效量的权利要求1、8、12或13的化合物，其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用载体，第二药物包括治疗有效量的HMG CoA还原酶抑制剂、PPAR调节剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀的联合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂以及可药用载体。
应当了解，上述的一般说明和下面的发明详述均仅是例示性和说明性的，而不是如权利要求对本发明进行限制。
发明详述
参照下面对本发明例示性实施方案和其中包括的实施例的详细描述可容易地理解本发明。
在公开和描述本化合物、组合物和方法之前，应理解为此发明不局限于特定的合成方法，其制备当然可以改变。还应理解为此处所用的技术仅是为了所描述的特殊实施方案的目的，并非限制。
本发明还涉及本发明化合物的可药用酸加成盐。用于制备上述本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐的酸，即，包含药学尚可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、洒石酸盐、洒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明还涉及本发明化合物的碱加成盐。可用于制备酸性的本发明化合物的可药用碱盐的化学碱试剂是那些与这些化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括，但不局限于可药用阳离子如碱金属阳离子(例如，钾离子和钠离子)和碱土金属阳离子(例如，钙离子和镁离子)，铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，和较低级链烷醇铵以及其它可药用有机胺的碱盐。
化学领域普通技术人员将认识到本发明的某些化合物将包含一个或多个可具有特殊立体化学或几何构型的原子，产生立体异构体和构型异构体。所有这些异构体及其混合物均包含在本发明中。还包含本发明化合物的水合物和溶剂合物。
当本发明的化合物具有两个或更多个立体中心且给出了绝对或相对的立体化学命名，使用符号R和S分别指代各立体中心，这些立体中心根据常规IUPAC对各分子以升序(1、2、3等)编号。本发明的化合物具有一个或多个立体中心且没有给出立体化学命名或结构，应理解为该命名和结构包含该化合物的所有形式，包括消旋体形式。
本发明化合物可包含烯烃双键。当存在这些键时，本发明化合物以顺式或反式构型或其混合物存在。术语“顺式”是指两个取代基的方向相互一致以及在环平面的同侧(或者均“向上”或者均“向下”)。类似地，术语“反式”是指两个取代基的方向相反以及在环平面的异向(取代基在环的对面)。
α和β是指取代基相对于环平面的方向。β在环平面之上，α在环平面之下。
本发明还包括同位素-标记的化合物，其与式I和II描述的相同，只是一个或多个原子被一个或多个具有特定原子量或质量数的原子取代。可引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、和氯的同位素，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F和36Cl。包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药和这些化合物或前药的可药用盐也包含在本发明范围内。本发明某些同位素标记的化合物，例如那些引入放射同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和/或物质组织分布测定。由于其易于制备和检测，因而特别优选同位素氚(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素。此外，使用较重的同位素如氘(即，2H)取代可提供某些治疗优势导致代谢更加稳定，例如延长体内半衰期或减少所需剂量，因此在一些情况中优选。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可通过下面流程和/或实施例中公开的方法而制备，使易得的同位素标记试剂取代非-同位素标记试剂。
在下面的说明书和权利要求书中，将参照大量的术语，其定义如下：
本文所用的术语哺乳动物指血浆中包含CETP的所有哺乳动物，例如，兔和灵长目动物如猴和人类，包括雄性和雌性。某些其它哺乳动物例如犬、猫、牛、山羊、绵羊和马的血浆中不含CETP因此不包括在内。
本文所用的术语“治疗”包括预防(例如，预防性的)和姑息疗法。
“可药用”指载体、稀释剂赋形剂和/或盐必须与该制剂的其它成分相容，且不能对接受者有害。
本文所用的“化合物”包括任何可药用衍生物或变异体，包括构象异构体(例如顺反异构体)以及所有光学异构体(例如，对映体和非对映异构体)，外消旋，非对映异构体和这些异构体的其它混合物、溶剂合物、水合物、同形体、多晶型、互变异构体、酯、盐形式以及前药。“互变异构体”指平衡时可存在两个或多个不同结构形式(异构体)的化合物，通常各种形式的氢原子的位置不同。可以存在各种类型的互变异构，包括酮-烯醇，环-链和环-环异构体。术语“前药”是指给药后在体内通过化学或生理过程(例如，前药置于生理pH中或通过酶促作用转变为所需药物形式)释放药物的前体化合物。裂解释放相应的游离酸的例示性前药，以及本发明化合物的这些可水解的酯形成的残基包括但不限于含有羧基部分的化合物，其中游离氢被下述基团取代：(C1-C4)烷基、(C2-C7)烷酰基氧基甲基、含有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、含有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、含有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、含有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、含有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、含有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、含有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-phthalidyl、4-crotonolactonyl、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如3-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N、N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基、吡咯烷基-或吗啉基(C2-C3)烷基。
下面的段落描述了例示性环系以说明本文包含的环系。
例示性的任选含有一个或两个独立选自氧、氮和硫杂原子的五至六元芳香环包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喔唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异喔唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。例示性的任选含有一至四个独立选自氧、硫和氮杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环包括环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。其它五元环的例子包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、喔唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异喔唑基、异噻唑基、1，2-二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、1，3-二硫杂环戊二烯基、3H-1，2-氧杂硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、3H-1，2，3-二喔唑基、1，2，4-二喔唑基、1，3，2-二喔唑基、1，3，4-二喔唑基、5H-1，2，5-氧杂噻唑基和1，3-氧杂硫杂环戊二烯基。
六元环的其它例子包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二噁烯基、1，3-二噁烯基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-氧杂噻嗪基、1，4-噁嗪基、邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-氧杂噻嗪基、1，2，6-氧杂噻嗪基、1，4，2-氧杂二嗪基和1，3，5，2-氧杂二嗪基。
七元环的其它例子包括氮杂_、氧杂_和硫杂_。
八元环的其它例子包括环辛基，环辛烯基和环辛二烯基。
例示性的由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的，各环独立选取，任选含有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子的双环，包括中氮茚基、吲哚基、异氮茚基、3H-吲哚基、1H-异氮茚基、二氢吲哚基、环戊二烯并(b)吡啶基、吡喃(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)-噻吩基、1H-吲唑基、吲哚并噁嗪基、苯并喔唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢化萘基、十氢化萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)-吡啶基、哌啶并(3，2-b)-吡啶基、哌啶并(4，3-b)-吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基，2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
“烯”指从饱和烃(直链或支链)两个相邻碳各除去一个氢原子。该基团(假定指定的长度包括特定的实例)例如为亚甲基、乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯，庚烯。
“卤素”或“卤原子”指氯、溴、碘或氟。
“烷基”指直链饱和烃或支链饱和烃。该烷基基团(具有指定的长度包括特定的实例)例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。
本文所指的“链烯基”可以是直链或支链的，还可以是环状的(例如环丁烯、环戊烯、环己烯)或双环的或包含环状基团。它们包含1-3个碳-碳双键，其可以是顺式或反式的。
“烷氧基”是指与氧相连的直链饱和烷基或支链饱和烷基。烷氧基(具有指定的长度包括特定的实例)例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基，庚氧基和辛氧基。
本文所用术语“单-N-”或“二-N，N-(C1-Cx)烷基”是指独立选取的(C1-Cx)烷基部分，此时其是二-N，N-(C1-Cx)烷基(x是指整数)。
短语(例如，权利要求1)“所述的碳任选被卤素独立地单-，二或三取代，所述的碳任选被羟基单取代，所述的碳任选被氧代单取代”中“所述的碳”是指碳链中的各个碳包括连接碳。
本文“氮被氧代二取代”(例如，权利要求1)是指组成硝基官能团的末端氮。
应当理解，如果碳环或杂环部分可通过不同环原子与指定基团键连或相连而没有指明具体的连接点，则指所有可能的点，无论是通过碳原子或通过例如三价的氮原子相连。例如，术语“吡啶基”指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”指2-或3-噻吩基等等。
DTT指二硫苏糖醇。DMSO指二甲基亚砜。EDTA指乙二胺四乙酸。
本文所用的术语“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”是指溶剂或其混合物，其不与起始物质、试剂、中间体或产物以不利于所需产物收率的方式相互作用。
在本发明式I化合物的一个实施方案中，
J是碳；
R1是W-X；
W是羰基；
X是-O-Y；
各Y独立地为(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选含有一至九个氟或所述(C1-C6)烷基任选被Z单取代；
其中Z是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，任选含有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述Z取代基任选独立地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代或(C1-C4)烷氧基羰基单、二或三取代，所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基任选被一至九个氟取代；
R2是β构型(beta)且是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C4)直链或支烷基，其中各碳，除了连接碳，可任选被一个独立选自氧和硫的杂原子替代，其中所述碳任选独立地被卤素单、二或三取代，所述碳链任选被氧代或羟基单取代，所述硫任选被氧代单或二取代；或所述R2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，任选含有一个独立选自氧和硫的杂原子；
其中所述R2环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷氧基羰基或羧基取代单、二或三取代；
其中R3是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中各碳，除了C4a，任选可被一个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且所述碳任选独立地被卤素单、二或三取代，所述碳任选被羟基单取代，所述碳任选被氰基单取代，所述碳任选被氧代或氮单取代，所述硫任选被氧代单或二取代，所述氮任选被氢或氧代单或二取代，且所述碳链任选在C4a处或在与C4a相邻的R3碳处被V单、二或三取代；V是三，四，五或六元部分饱和、完全饱和或完全不饱和的环，任选含有一至三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，该V不是咪唑基或其中环氮原子与R3基团相连的完全饱和的含氮杂环；
其中所述V环任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、氰基或氧代单、二、三、四或五取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选含有一至九个氟；
R4是氢；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基任选含有一至九个氟或所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基任选被T单取代；
其中T是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至六元环，任选含有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述T取代基任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或-二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选含有一至九个氟；以及
R7是氢；
在本发明式I化合物的另一个实施方案中，
Y是(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基取代基任选含有一至九个氟；
R2是(C1-C4)烷基、环丙基或环丁基；
R3是-((C1-C4)烷基)(NH2)(V)、-((C1-C3)烷基)(NH(C1-C2)烷基))(V)、-((C1-C4)烷基)(OH)(V)、-((C1-C4)烷基)(F)(V)、-((C1-C2)烷基)(O-C(O)(C1-C2)烷基)(V)、-C(O)-V、-C(OH)(C(O)O(C1-C3)烷基)(V)、-CF2(V)、-((C1-C2)烷基)(NHC(O)(C1-C2)烷基)(V)、-CH2(V)、-((C1-C2)烷基)(C(O)O(C1-C2)烷基)(V)、-((C1-C4)烷基)(C(O)NH2)(V)、-((C1-C4)烷基)(CN)(V)或-((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷氧基)(V)，
V是苯基，任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选含有一至九个氟；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、(C1-C3)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C3)烷氧基任选含有一至七个卤原子，所述(C1-C6)烷基任选含有一至九个卤原子。
在本发明式I化合物的另一个实施方案中，
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或叔丁基；
R2是甲基、乙基、2-丙基、环丙基或环丁基；
R3是-C(O)-V、-C(OH)(C(O)OCH3)(V)、-CH(F)(V)、-CF2(V)、-CH(OCH3)(V)、-CH(C(O)OCH3)(V)、-CH(CN)(V)、-CH(OH)(V)、-CH2(V)、-CH(NH2)(V)、-CH(NH(CH3))(V)、-CH(C(O)NH2)(V)、-CH(CH2OH)V、-CH(CH2OCH3)V、-CH(CH2OC(O)CH3)V、-CH(CH2F)V，或-CH(CH2NH2)V；以及
V是苯基，任选被卤素、硝基，或(C1-C2)烷基单、二或三取代，其中所述(C1-C2)烷基任选含有一至五个氟；
R5和R6各自独立地为氢、甲基、甲氧基或氯；所述甲氧基任选含有一至三个氟原子，所述甲基任选含有一至三个氟原子。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物包括取代基，其中
Y是乙基；
R2是乙基或甲基；
R3是(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基；(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基；(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基、3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基；(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基；(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基；(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二氟-甲基；(3，5-二-(三氟甲基)-苄基)；(3，5-二-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基；氨基-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-甲基；(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-甲基氨-甲基；1-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-2-氨基-乙基；1-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-2-氟-乙基；1-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-2-甲氧基-乙基；1-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-2-羟基-乙基；或2-乙酰氧基-1-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-乙基；
R5是甲氧基或三氟甲基；以及
R6是氢或甲氧基。
在式I化合物的另一个实施方案中，C3和J之间是单键。
在式I化合物的另一个实施方案中，C3和J之间是双键。
在另一个实施方案中，式I化合物选自：
(R，R，S)-4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
(R，R)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基氨基甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基氨基甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[2-乙酰氧基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[2-乙酰氧基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氟-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氟-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；以及
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
或其可药用盐或前药。
在本发明式I化合物的另一个实施方案中，
J是氮；
C3和J之间是单键；
R1是W-X；
W是羰基；
X是-O-Y；
各Y独立选自(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选含有一至九个氟或所述(C1-C6)烷基任选被Z单取代；
其中Z是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，任选含有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述Z取代基任选独立地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代或(C1-C4)烷氧基羰基单、二或三取代，所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基任选被一至九个氟取代；
R2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C4)直链或支链的碳链，其中各碳，除了连接碳，任选可被一个独立选自氧和硫的杂原子替代，其中所述碳任选独立地被卤素单、二或三取代，所述碳链任选被氧代单取代，所述碳任选被羟基单取代，所述硫任选被氧代单或二取代；或所述R2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至五元环，任选含有一个独立选自氧和硫的杂原子；其中所述R2环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷氧羰基或羧基取代；
其中R3是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链的碳链，其中各碳，除了C4a或与C4a相邻的R3碳外，可任选被一个选自氧、硫和氮的杂原子替代，所述碳任选独立地被卤素单、二或三取代，所述碳，除了C4a，任选被羟基单取代，所述碳任选被氰基单取代，所述碳任选被氧代或氮单取代，所述硫任选被氧代单或二取代，所述氮任选被氢或氧代单或二取代，且所述碳链任选在C4a处或在与C4a相邻的R3碳处被V单、二或三取代；
V是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环，任选含有一至三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，该V不是咪唑基或其中环氮原子与R3基团相连的完全饱和的含氮杂环，；其中所述V环任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、氰基或氧代单、二、三、四或五取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选含有一至九个氟；
R4是氢；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基任选含有一至九个氟或所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基任选被T单取代；
其中T是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至六元环，任选含有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述T取代基任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或-N，N-(C1-C6)烷基氨基单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选含有一至九个氟；
R7是氢；
在本发明式I化合物的另一个实施方案中，
Y是(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基取代基任选含有一至九个氟；
R2是(C1-C4)烷基、环丙基或环丁基；
R3是-C(O)-V，-CH(C(O)O(C1-C3)烷基)(V)或-CH(CN)(V)；
V是苯基，任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选含有一至九个氟原子；
R5和R6各自独立地为氢、(C1-C3)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C3)烷氧基任选含有一至九个氟原子，所述(C1-C6)烷基任选含有一至七个氟原子；
或其可药用盐。
在本发明式I化合物的另一个实施方案中，
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或叔丁基；
R2是甲基、乙基、2-丙基、环丙基或环丁基；
R3是3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基、(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基或(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基；
R5是甲基或三氟甲基；
R6是氢或甲基。
在式I化合物的另一个实施方案中，该化合物选自：
(R)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸甲酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸甲酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸异丙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸异丙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；以及
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
或其可药用盐或前药。
此外，本发明的一个实施方案包括治疗哺乳动物动脉粥样硬化、冠状动脉病、冠心病、冠状动脉血管疾病、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症或心肌梗塞的方法，通过予需要所述治疗的哺乳动物治疗量的式I或式II化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐从而治疗动脉粥样硬化、冠状动脉病、冠心病、冠状动脉血管疾病、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞。
在另一实施方案中，治疗动脉粥样硬化。
在另一实施方案中，治疗外周血管疾病。
在另一实施方案中，治疗血脂异常。
在另一实施方案中，治疗高β-脂蛋白血症。
在另一实施方案中，治疗高α-脂蛋白血症。
在另一实施方案中，治疗家族性高胆固醇血症。
在另一实施方案中，治疗冠心病。
在另一实施方案中，治疗心肌梗塞。
此外，本发明包括一种药物组合物，包含治疗有效量的式I或II化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
在一个实施方案中，本发明是用于治疗哺乳动物动脉粥样硬化、冠状动脉病、冠心病、冠状动脉血管疾病、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞的药物组合物，包含治疗有效量的式I或II化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
在另一个实施方案中，本发明是用于治疗哺乳动物动脉粥样硬化的药物组合物，包含治疗动脉粥样硬化有效量的式I或II化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
在另一个实施方案中，本发明包括药物联用组合物，包含：治疗有效量的组合物，包含：第一化合物，所述第一化合物是式I或II化合物或其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐；第二化合物，所述第二化合物是HMG CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo分泌抑制剂、PPAR调节剂、胆酸重吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀的联合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂；以及药物赋形剂，稀释剂或载体。
在另一个实施方案中，本发明包括其中第二化合物是HMG CoA还原酶抑制剂或PPAR调节剂的药物联用组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括其中第二化合物是洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐地汀，阿托伐他汀，rivastatin，罗苏伐他汀或匹伐他汀的药物联用组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括进一步包含胆固醇吸收抑制剂的药物联用组合物。在另一个实施方案中，胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。
本发明另一个实施方案包括治疗哺乳动物动脉粥样硬化的方法，包括给予给予需要这些治疗的哺乳动物下列物质：第一化合物，所述第一化合物是式(I)化合物或其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐；第二化合物，所述第二化合物是HMG CoA还原酶抑制剂、PPAR调节剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀的联合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂；其中第一和第二化合物的量可导致疗效。
在另一个实施方案中，本发明包括一种治疗动脉粥样硬化的方法，其中第二化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或PPAR调节剂。
在另一个实施方案中，本发明包括一种治疗动脉粥样硬化的方法，其中第二化合物是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐地汀、阿托伐他汀、rivastatin，罗苏伐他汀或匹伐他汀。
在另一个实施方案中，本发明包括一种治疗动脉粥样硬化的方法，其中该方法还包括给予胆固醇吸收抑制剂。在另一个实施方案中，胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。
本发明另一实施方案包括对哺乳动物施用获得疗效的试剂盒，包含包装在一起的第一治疗药物、第二治疗药物和给予所述第一药物和第二药物以实现疗效的说明，第一治疗药物包含治疗有效量的权利要求1、8、12或13的化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用载体，第二治疗药物包含药学有效量的HMG CoA还原酶抑制剂、PPAR调节剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀的联合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂以及可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明包括一种试剂盒，其中所述第二化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或PPAR调节剂。
在另一个实施方案中，本发明包括一种试剂盒，其中所述第二化合物是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐地汀、阿托伐他汀，rivastatin，罗苏伐他汀或匹伐他汀。
在另一个实施方案中，本发明包括一种试剂盒，进一步包括胆固醇吸收抑制剂。在另一个实施方案中，胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。
式III的具体化合物包括：
2-乙基-4碘-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
2-乙基-4-碘-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
4-氯-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
4-溴-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
4-重氮基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
4-氯-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯4-甲酯；
2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯-4-甲酯；
2-乙基-4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯-4-甲酯；
4-氯-2-乙基-4-甲氧基羰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
2-乙基-4-甲氧基羰基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸-乙酯；
4-重氮基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
6，7-二甲氧基-4-甲氧基羰基-2-甲基-2H-喹啉-1-羧酸-乙酯；
6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯-4-甲酯；
6，7-二甲氧基-4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
2-乙基-4-羟基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
2-乙基-4-羟基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸甲酯；
2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸甲酯；
2-乙基-4-羟基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸1-丙酯；
2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸1-丙酯；
2-乙基-4-羟基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-丙酯；
2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-丙酯；
2-乙基-4-羟基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔-丁基酯；
2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔-丁基酯；以及
2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯-4-甲酯。
通常，本发明化合物可通过许多方法包括类似于化学领域已知的方法制备，尤其是根据本文中包含的说明。提供了一些制备本发明化合物的方法作为本发明进一步的特点，并通过下面的反应流程进行说明。其它方法描述于实施例部分。类似的方法公开于下面的美国专利中，其在此全部引入作为参考：US6,140,342；US6,362,198；US6,147,090；US6,395,751；US6,147,089；US6,310,075；US.6,197,786；US6,140,343；US6,489,478；以及国际公开号WO00/17164。
本文所述的反应流程一般性地说明用于制备许多实施例的方法。然而，很明显实验部分给出的详细说明所用的制备方式超过本文所述的一般方法。特别地，应指出根据流程制备的化合物可以经进一步修饰从而提供在本发明范围内的新实施例。例如，使用本领域技术人员熟知的方法可使酯官能团进一步反应得到另一种酯，酰胺，甲醇(carbinol)或酮。
流程1
流程1
根据反应流程1，可以从相应流程1式III化合物通过还原双键制备所需化合物的非对映异构体混合物，其中J是碳，任选的双键不存在，R3是基团CH(V)(L)其中L是(C1-C6)烷氧基羰基且V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义(在流程1中描述为式II化合物)，或L是如本文所定义的R3。可通过在反应惰性溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中使用催化剂如负载于碳上的钯或铑在15-50psi氢压下氢化2-24小时而实现或通过使用甲酸铵在回流甲醇中、催化剂如钯碳存在下、反应惰性溶剂如甲醇或乙醇中、于0℃至80℃通常为25℃至60℃转移氢化。制备这些具体的式I化合物的这一方法通常提供了非对映异构体中R2和R3互为顺式。
从相应的式IV化合物通过除去羟基可制备所需的式III化合物的非对映异构体混合物，其中L、V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。可通过使用氯化试剂如氯化磷(III)或亚硫酰氯在反应惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿任选包含一种碱如吡啶、二异丙基乙胺或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶中、于0℃至60℃通常为环境温度下处理1至24小时而实现。然后使用金属细粉如锌在酸或混合酸如乙酸或盐酸存在下、在适宜溶剂或混合溶剂如甲醇、水或四氢呋喃中、于25℃至60℃通常为环境温度下处理所形成的含氯衍生物，从而提供所需的式III产物。
从相应的式V化合物通过与适宜的V基团金属有机衍生物如镁或锂衍生物反应可制备所需的式IV化合物的非对映异构体混合物，其中L是(C1-C6)烷氧基羰基且V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义，其中V基团金属有机衍生物由其中卤素代表氯、溴或碘原子的V-卤素化合物使用本领域技术人员熟知的方法制得，例如描述于L.A.Paquette(Ed)， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中。该反应在适宜的反应惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中、于-78℃至25℃通常为-78℃的温度中进行，从而提供所需的式IV产物。
从相应的式VI化合物通过与酰基化合物KCOL于0℃至25℃通常为环境温度下、在反应惰性溶剂如乙腈或甲苯中、任选存在一种碱如二异丙基乙胺或三乙胺以除去可能存在的痕量HK、反应可制备所需的式V化合物，其中L是(C1-C6)烷氧基羰基且V、R1、R2、R5、R6和R7如上定义，K是离去基团如氯或溴。视式VI化合物取代基的性质和L的性质，所得到的式V化合物可能混合有相应的式VII化合物。
从相应的式VIII化合物通过与适宜的氧化剂通常为氧化锰(IV)、在适宜的反应惰性溶剂如乙醚、于0℃至25℃通常为环境温度下反应可制备所需的式VI化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。由于该反应生成一当量水，其在后续步骤中可能有害，任选地，可通过加入适于下一步反应的溶剂如乙腈或甲苯并蒸除溶剂混合物至体积少于所加入的溶剂但又不至于蒸干的程度从而除去水。
从相应的式IX化合物通过与水合肼在适宜的反应惰性溶剂如乙醇或甲苯中、于25℃至180℃通常为80℃至170℃下反应可制备所需的式VIII化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。通过持续除去水，如使用Deab-Stark仪器或在封管中使用微波炉加热至溶剂沸点以上的温度，可辅助腙形成。
一种可替代的制备所需的式II化合物的方法是，从相应的式X化合物通过使用氯化试剂如氯化磷(III)或亚硫酰氯在反应惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿任选包含一种碱如吡啶、二异丙基乙胺或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶中、于0℃至60℃通常为环境温度下处理1至24小时而实现，其中L是(C1-C6)烷氧基羰基且V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。然后使用金属细粉如锌在酸或混合酸如乙酸或盐酸存在下、在适宜溶剂或混合溶剂如甲醇、水或四氢呋喃中、于25℃至60℃通常为环境温度下处理所形成的非对映异构体混合物形式的含氯衍生物，从而提供所需的式II产物。
从相应的式XI化合物通过与适宜的V基团金属有机衍生物如镁或锂衍生物反应可制备所需的式X化合物的非对映异构体混合物，其中L是(C1-C6)烷氧基羰基且V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义，其中V基团金属有机衍生物由其中卤素代表氯、溴或碘原子的V-卤素化合物使用本领域技术人员熟知的方法制得，例如描述于L.A.Paquette(Ed)， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中。该反应在适宜的反应惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中、于-78℃至25℃通常为-78℃的温度中进行，从而提供所需的式X产物。
从相应的式V化合物通过还原双键可制备所需的式XI化合物的非对映异构体混合物，其中L是(C1-C6)烷氧基羰基且R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。可通过在反应惰性溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中使用催化剂如负载于碳上的钯或铑在15-50psi氢压下氢化2-24小时而实现或通过使用甲酸铵在回流甲醇中、催化剂如钯碳存在下、反应惰性溶剂如甲醇或乙醇中、于0℃至80℃通常为25℃至60℃转移氢化而实现。
一种可替代的制备式X化合物的方法是从相应的式XII化合物制备其非对映异构体混合物，其中L是(C1-C6)烷氧基羰基且V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义，K是离去基团如氯或溴，通过在反应惰性溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中使用催化剂如负载于碳上的钯或铑在15-50psi氢压下氢化2-24小时而实现或通过使用甲酸铵在回流甲醇中、催化剂如钯碳存在下、反应惰性溶剂如甲醇或乙醇中、于0℃至80℃通常为25℃至60℃转移氢化而实现，从而提供所需的式X产物。
另一种可替代的制备式X化合物的方法是从相应的式IV化合物经还原双键制备其非对映异构体混合物，其中L是(C1-C6)烷氧基羰基且V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。可通过在反应惰性溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中使用催化剂如负载于碳上的钯或铑在15-50psi氢压下氢化2-24小时而实现或通过使用甲酸铵在回流甲醇中、催化剂如钯碳存在下、反应惰性溶剂如甲醇或乙醇中、于0℃至80℃通常为25℃至60℃转移氢化而实现，从而提供所需的式X产物。一种可替代的还原方法包括使用二亚胺处理，其在反应惰性溶剂中在式IV化合物存在下原位生成，本领域技术人员已知许多这样的方法，如描述于L.A.Paquette(Ed)， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中的方法。
从相应的式VII化合物通过与适宜的V基团金属有机衍生物如镁或锂衍生物反应可制备所需的式XII化合物的非对映异构体混合物，其中L是(C1-C6)烷氧基羰基，K是离去基团如氯或溴，且V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义，其中V基团金属有机衍生物由其中Hal代表氯、溴或碘原子的V-Hal化合物使用本领域技术人员熟知的方法制得。该反应在适宜的反应惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中、于-78℃至25℃通常为-78℃的温度中进行，从而提供所需的式XII产物。
如上所述，从相应的式VI化合物通过与酰基化合物KCOL于0℃至25℃通常为环境温度下、在反应惰性溶剂如乙腈或甲苯中、任选存在一种碱如二异丙基乙胺或三乙胺以除去可能存在的痕量HK、反应可制备所需的式VII化合物，其中L是(C1-C6)烷氧基羰基，K是离去基团如氯或溴，且R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。视式VI化合物取代基的性质和L的性质，所得到的式VII化合物可能混合有相应的式V化合物。
从相应的式VI化合物通过与光气于0℃至25℃通常为环境温度下、在反应惰性溶剂如乙腈或甲苯中、一种碱如异丙基乙基胺或三乙胺存在下，反应可制备所需的式XIII化合物的非对映异构体混合物，其中M是(C1-C6)烷氧基且R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。在过量碱存在下向酰氯中加入所需的醇MOH，提供了所需的式XIII化合物。
从相应的式XIII化合物通过氢解可制备所需的式XIV化合物的非对映异构体混合物，其中M是(C1-C6)烷氧基且V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。可通过在反应惰性溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中使用催化剂如负载于碳上的钯或铑在15-50psi氢压下氢化2-24小时而实现或通过使用甲酸铵在回流甲醇中、催化剂如钯碳存在下、反应惰性溶剂如甲醇或乙醇中、于0℃至80℃典型地25℃至60℃转移氢化而实现。可替代的，使用金属细粉如锌在酸或混合酸如乙酸或盐酸存在下、在适宜溶剂或混合溶剂如甲醇、水或四氢呋喃中、于25℃至60℃通常为环境温度下处理式XIII化合物，从而提供所需的式XIV产物。
可通过水解式XIV化合物的酯基制备所需的式XV化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义，本领域技术人员熟知这些方法，如L.A.Paquette(Ed)， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中的方法，例如使用含水的碱，优选氢氧化锂、钠或钾，在极性溶剂优选二氧六环中，于0℃至100℃温度下(优选室温)处理1至20小时，从而提供所需的式XV化合物。
流程2
Figure A20048001464500451
流程2
根据反应流程2，可以从相应的式XVII通过与化合物VCH2L在适宜碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、二异丙基乙胺、三乙胺或氢化钠存在下、在反应惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或甲苯中、于0℃至60℃通常为环境温度下反应可制备所需化合物的非对映异构体混合物，其中J是碳，任选的双键不存在，R3是CH(V)(L)基团，其中L是(C1-C6)烷氧基羰基或氰基且V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义(如式XVI化合物所述)。
从相应的式XVIII化合物通过适当的试剂如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在适宜碱如二异丙基乙胺或三乙胺存在下、在反应惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷或甲苯中、于0℃至60℃通常为环境温度下反应可制备所需式XVII化合物的非对映异构体混合物，其中Q是离去基团如氯、溴、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，且R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。适用于形成式XVII化合物的其它试剂包括氯化磷(III)、溴化磷(III)和亚硫酰氯任选在反应惰性溶剂如氯仿、二氯甲烷、吡啶或甲苯中于0℃至60℃通常为环境温度下。
从相应的式IX化合物通过还原羰基可制备所需式XVIII化合物的非对映异构体混合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义，本领域技术人员熟知所用的方法和试剂，如L.A.Paquette(Ed)， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中记载的，例如使用硼氢化钠在醇溶剂如甲醇或乙醇中于0℃至60℃通常为环境温度下或使用三仲丁基硼氢化钾(K-Selectride_)在反应惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中于-78℃至25℃通常为0℃下。
在可替代的方法中，通过使用亚硝酸钠在酸优选乙酸存在下处理相应的式XIX化合物，随后使用适宜的碱如氢氧化锂、钠或钾优选氢氧化钠在适宜的水解溶剂如乙醇中水解以得到所需的式XIX化合物，可获得所需的式XVIII化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。制备式XIX化合物的方法描述于US 6197786和WO 0140190中。
从相应的式XX的4-甲氧基喹啉化合物通过使用R2基团的有机金属衍生物与酰化试剂如氯甲酸乙酯一起于-100℃至70℃通常为-78℃的温度下、在反应惰性溶剂如四氢呋喃中处理，随后在0.1至24小时优选1小时内升温至0℃至约70℃(优选环境温度)，随后在酸水溶液优选1N盐酸中水解从而得到所需的式IX化合物，其中R1是烷氧基羰基且R2、R4、R5、R6和R7如上定义，如US 6197786中所述。
在一个可替代的方法中，通过氧化相应的式XVIII化合物可获得所需的式IX化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义，本领域技术人员熟知所用的各种方法和试剂，如L.A.Paquette(Ed)， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中记载的，例如氯铬酸吡啶鎓、次氯酸钠水溶液在催化量的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)游离基和催化性溴化钾存在下、在适宜的反应惰性溶剂如二氯甲烷，或者乙酸酐和二甲基亚砜。
从相应的式IX化合物通过使用氰化三甲基甲硅烷在惰性溶剂如芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)中、在催化量路易斯酸优选碘化锌存在下，于约25℃至约140℃优选约80℃至约100℃温度下处理1-12小时优选5小时可制得所需的式XXI化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7如上定义。将所得溶液浓缩至干并无需进一步纯化直接加至极性溶剂中(例如，甲醇、乙醇)。将酸(优选盐酸)与极性非质子性溶剂(优选二氧六环)加至该溶液中并在0℃至约100℃优选环境温度下搅拌该溶液1至24小时优选12小时，从而得到式XXI化合物。
从相应的式XXI化合物通过与还原试剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠在反应惰性溶剂如甲醇或乙醇优选乙醇中、于0℃至约100℃(优选回流温度)处理0.1至5小时(优选0.75小时)以提供所需的式XXII化合物，可制备所需的式XXII化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。
可替代地，从相应的式XVII化合物通过使用氰化盐如氰化锂、钠、钾或四烷基铵在反应惰性溶剂如二甲基甲酰胺、于0℃至100℃处理1至12小时从而提供式XXII化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7如上定义，Q是如上定义的离去基团。
从相应的式XXII化合物通过在0℃至100℃温度(优选环境温度)下将其溶解于包含5当量水的浓硫酸中1至20小时可制备所需的式XXIII化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7如上定义。然后将所得酰胺溶解于极性溶剂(优选二氯甲烷)中并使用四氟硼酸三甲基氧鎓于0℃至100℃温度(优选环境温度)下处理1至20小时(优选12小时)。然后使用碱液优选氢氧化锂、钠、钾在极性溶剂优选二氧六环中于0℃至100℃温度(优选环境温度)下处理所得亚氨酯1至20小时从而提供式XXIII化合物。
从相应的式XXIII化合物通过在反应惰性溶剂(优选二氯甲烷)中使用相应的胺(NHR8R9)在1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)存在下于0℃至100℃温度(优选环境温度)下处理该酸1-24小时(优选12小时)可制备所需的式XXIV化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7，R8和R9如上定义。
从相应的式XXIV化合物此时R8是甲基且R9是甲氧基(‘Weinreb’酰胺)通过使用各种V2Met化合物处理可制备所需的式XXV化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义，其中Met是金属优选镁或锂。
从相应的式XXIV化合物通过氢化物源优选硼氢化钠在酸如三氟甲酸存在下、在反应惰性溶剂(优选四氢呋喃)中、于0℃至100℃温度下还原1至20小时(优选12小时)可制备所需的式XXVI化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9(其在本发明范围内)如上定义。当R8和/或R9是H时，使用本领域技术人员已知的酰胺偶合条件可酰化该胺，如描述于L.A.Paquette(Ed)， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons，Chichester，England，1995中，从而制备其它的式XXVI化合物。
一种可替代的制备所需的式XXVI化合物(其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义，且R8和R9是H)的方法包括使用本领域技术人员已知的方法还原相应的式XXII化合物，如描述于L.A.Paquette(Ed)， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中，例如使用硼烷-四氢呋喃络合物在反应惰性溶剂中。这些伯胺可如上述相继转化为酰胺从而生成本发明范围内的其它化合物。其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和V2如上定义且X1是OH，F或H的式XXVII化合物可从相应的式XXV化合物制备，通过使用还原试剂如硼氢化钠在极性溶剂如甲醇或乙醇中、于约0℃至100℃温度下处理1至10小时(优选1小时)从而生成其中X1是OH的式XXVII化合物。
X1＝N的式XXVII化合物可从相应的醇(X1＝OH)制备，将醇转化为甲磺酸酯并使用叠氮钠取代。该叠氮化物氢化形成NH2。本领域技术人员可使用相应的醛和还原试剂如硼氢化钠或氰化硼氢化钠通过标准还原胺化条件将NH2转化为NR1H。使用相同的还原胺化条件可将NR1H转化为NR1R2从而生成NR1R2。
此外，当X1是NH2时，可将相应的醇(X1＝OH)转化为甲磺酸酯，使用叠氮取代并用氢还原从而生成一个单一的非对映异构体。当X1是NHR1(R1＝CH3)时，通过使用甲酸乙酯于0℃至100℃温度下处理1-24小时(优选12小时)可将相应的NH2转化为NHR1。所得甲酰胺无需进一步纯化直接加至非极性溶剂(例如，苯、甲苯，优选甲苯)和还原试剂如硼烷甲基硫化物络合物中于0℃至100℃温度下反应1-24小时(优选12小时)从而获得所需的单甲基胺产物。当X1是NHR1时，经标准的还原胺化条件通过在极性溶剂如甲醇或乙醇、在硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下、于0℃至100℃温度下处理醛R11-24小时(优选12小时)可将相应的伯胺转化为NHR1。当X1是NR1R2时，经上述标准的还原胺化条件可将相应的仲胺NHR1转化为NR1R2。如上所述，经标准的还原胺化条件使用相应的醛或酮还可将化合物XXV转化为NH2、NHR1和NR1R2。该方法生成胺非对映异构体混合物，其可经硅胶色谱法分离。
通过使用氟化试剂如二乙胺基三氟化硫(DAST)或[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(Deoxfluor)在反应惰性溶剂如二氯甲烷或1，2二氯乙烷中、于-78℃至约100℃温度(优选环境温度)下处理0.1至10小时(优选1小时)可将这些化合物转化为相应的其中X1是F糤的式XXVII化合物。通过使用适宜的氢化物如二异丁基氢化铝在反应惰性溶剂如四氢呋喃中、于-78℃至约100℃温度优选约0℃温度下还原0.1至10小时可将这些化合物转化为相应的其中X1是H的式XXVII化合物。
从相应的式XXV化合物通过使用氟化试剂如三氟化二乙胺基硫(DAST)或三氟化[二(2-甲氧基乙基)氨基]硫(Deoxfluor)在反应惰性溶剂如二氯甲烷或1，2二氯乙烷中、于-78℃至约100℃温度(优选环境温度)下处理0.1至24小时(优选12小时)可制备所需的式XXVIII化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7如上定义，且V2是基团V或CH2V，其中V如上定义。
流程3
Figure A20048001464500501
流程3
根据流程3，从相应的式XXX化合物通过与α-酮基羧酸R2COCO2H在质子性溶剂如乙醇或甲醇中高温反应可制备所需的式XXIX化合物，其中J是氮，不存在任选的双键，且R2、R4、R5、R6和R7如上定义。使用本领域技术人员熟悉的微波装置可方便安全地获得这些温度，如EmrysOptimizer(Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)或Milestone microwave(Milestone Laboratories，Sorisole，Italy)。浓缩所得反应混合物至干，式XXIX化合物通常可结晶纯化或可替代地经快速硅胶色谱法纯化。
从相应的式XXIX化合物通过使用氯化试剂如氯化磷(III)、三氯氧磷(V)、亚硫酰氯或三苯基膦/四氯化碳处理可制备所需的式XXXI化合物，其中R2、R4、R5、R6和R7如上定义。通常将式XXIX化合物溶解于过量三氯氧磷中并将该混合物加热至约100℃，持续12-18小时。冷却后蒸除过量的三氯氧磷(V)，并使用饱和NaHCO3小心地终止残留物。所得含水悬浮液经适当有机溶剂优选二氯甲烷萃取。
从相应的式XXXI化合物在本领域技术人员熟知的标准催化剂存在下通过催化氢化可制备所需的式XXXII化合物，其中R2、R4、R5、R6和R7如上定义，例如描述于L.A.Paquette(Ed)， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中。通常，将化合物溶解于有机溶剂中，优选极性溶剂如乙酸。通常加入添加剂如乙酸钠以提高反应速率。选择适当的催化剂如钯碳。在适当仪器中加压完成氢化，优选进行约6小时。滤除催化剂得到式XXXII化合物，其通常经硅胶色谱法分离。
从式XXXII化合物通过如T.W.Greene and G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley Interscience，1991中描述的boc-醛反应可制备所需的式XXXIII化合物，其中R2、R4、R5、R6和R7如上定义。通常，该反应在溶剂如二氯甲烷中于-78℃至0℃通常为-40℃下完成。一般地，在该过程中，式XXXII化合物中阻碍较少的氮被选择性官能团化。如果需要，式III化合物可通过标准的硅胶色谱法纯化。
从相应的式XXXIII化合物通过引入酰基、氨基甲酰基、亚磺酰基或磺酰基R1可制备所需的式XXXIV化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。可通过使用适当试剂例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯在适宜反应惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿中、任选包含一种碱如吡啶、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、于0℃至60℃温度通常为环境温度下处理1至24小时而实现。有时，在作为溶剂的吡啶中完成反应。其产物通常经标准的萃取工艺和快速硅胶色谱法分离。
从相应的式XXXIV化合物通过使用如T.W.Greene and G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley Interscience，1991中描述的酸处理可制备所需的式XXXV化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。在一个典型的过程中，使用三氟乙酸于环境温度处理二-氨基甲酸酯1-24小时，通常为3小时。完成后，通过蒸发除去酸且在有机溶剂优选二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中分配残留物。蒸发有机溶剂得到所需的式XXXV化合物。
流程4
流程4
根据流程4，从相应的式XXXV化合物通过与酰氯在溶剂如二氯甲烷或氯仿中、任选包含一种碱如吡啶、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、于0℃至60℃温度通常为环境温度下反应1至24小时可制备所需的化合物，其中J是氮，任选的双键不存在，R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义，R3如上定义，其中连接碳被氧基取代(如式XXXVI所述)。完成反应后，混合物经酸水和盐水洗涤并经硅胶色谱法后得到式XXXVI化合物。如果需要，从相应的羧酸和三苯基膦与如四氯化碳、六氯乙烷或三氯乙腈等试剂的协同作用下可原位生成酰氯。后一过程可使用键连了三苯基膦的树脂完成，其可用于自动化学。过滤树脂随后蒸发并在硅胶上纯化得到所需的式XXXVI化合物。
从相应的式XXXV化合物通过与适当烷基溴化物的烷基化可制备所需的式XXXVII化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义且R3如上定义，其中基团V与连接碳相连。这些烷基化通常可在如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等极性溶剂中、在一种碱(例如，碳酸钾、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、卢剔啶)存在下、于25℃至200℃温度通常为150℃下完成。由于喹喔啉的不反应性，在微波中加热至适宜的温度特别适用于该过程。烷基化可使用许多烷基溴化物进行，如芳甲基溴化物或α-取代的芳甲基溴化物。应用适宜的微波设备如Emrys Optimizer(PersonalChemistry，Uppsala，Sweden)或Milestone microwave(Milestone Laboratories，Sorisole，Italy)有利于这些反应。
从相应的α-溴代酯VCHBrCO2Me化合物可制备所需的式XXXVIII化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和V如上定义。这些烷基化通常如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等极性溶剂中、在一种碱(例如，碳酸钾、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、卢剔啶)存在下、于25℃至200℃温度通常为150℃下完成。由于喹喔啉的不反应性，在微波中加热至适宜的温度特别适用于该过程。应用适宜的微波设备如Emrys Optimizer(Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)或Milestone microwave(MilestoneLaboratories，Sorisole，Italy)有利于这些反应。
从相应的式XXXVIII化合物通过使用本领域技术人员熟知的试剂和条件还原酯官能团可制备所需的式XXXIX化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和V如上定义。例如，式XXXVIII化合物可经氢化铝锂在无水醚溶剂如四氢呋喃或乙醚中、于-78℃至0℃温度范围内处理。通常使用六水硫酸钠或硅胶/氯仿处理反应化合物并通过过滤除去固体得到粗产物，通常从中经硅胶色谱法分离出式XXXIX化合物。
从相应的式XXXIX化合物可制备所需的式L化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和V如上定义，使用了适当的烷基化试剂如烷基碘化物或溴化物和一种碱如氢化钠在反应惰性溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中获得所需的式L化合物。
从相应的式XXXIX化合物通过使用适宜的酰氯和一种碱如吡啶、三乙胺或4-二甲基氨基吡啶在无水溶剂如二氯甲烷中可制备所需的式LI化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和V如上定义，且Ac是酰基(其在本发明范围内)。视酰氯的反应性，可使用碱如吡啶作为溶剂。产物通常可经浓缩反应混合物并经硅胶色谱法纯化而分离。
流程5
流程5
流程5描述了其它化合物的制备，其中J是氮且任选的双键不存在(即喹喔啉)，使用了类似于V.Krchnak等在Tetrahedron Lett.42，2443-2446(2001)的描述的固相化学法并具有一些优势。这一化学法还可在溶液相中完成，使用富电子的芳甲基如4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基代替树脂且用其作为保护基并在适当条件下裂解，如T.W.Greene and G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley Interscience，1991中所描述的。特别地，这一流程提供了从手性氨基醇制备手性喹喔啉的方法，手性氨基醇可使用本领域技术人员熟知的方法和试剂从易得的手性氨基酸方便地制备。
从首先键连于树脂的相应氨基醇R2CH(CH2OH)NH2可制备键连于树脂的式LII化合物，其中R2、R4、R5、R6和R7如上定义，其方法描述于V.Krchnak等Tetrahedron Lett.42，2443-2446(2001)中。然后使用相应的式LIII化合物处理，通常是在本领域技术人员已知的能使聚苯乙烯树脂溶胀的极性溶剂如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺中。该反应进行约12-36小时，然后洗涤树脂从而分离所需的键连于树脂的式LII化合物。
从相应的键连于树脂的醇式LII化合物通过本领域技术人员熟悉的方法激活醇官能团可制备所需的键连于树脂的式LIV化合物，其中R2、R4、R5、R6和R7如上定义。这包括将醇转化为磺酸酯(如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)、卤化物(如氯化物或溴化物)或乙酸酯。优选地，该反应通过使用甲磺酰氯在一种碱如吡啶、4-二甲基氨基吡啶或质子受体(proton sponge)存在下、在溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中处理键连于树脂的式LII化合物而完成，此时该反应通常进行1-5小时。所得的键连于树脂的磺酸酯被洗去所有试剂并可用本领域技术人员熟知的各种还原试剂还原硝基，例如L.A.Paquette(Ed)，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中所描述的。例如，可在极性溶剂如可溶胀聚苯乙烯树脂的N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中使用氯化锡(II)。该反应通常进行1-5小时，洗去试剂且所得伯胺经分子内环闭合得到键连于树脂的式LIV化合物。如果使用如上述甲磺酸酯以外的活化基团，如本领域技术人员已知的，环闭合的反应时间可能较长。
从相应的式LIV化合物与酰氯VOCl在溶剂如二氯甲烷或氯仿中任选包含一种碱如吡啶、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、于0℃至60℃温度通常为环境温度下反应1至24小时可制备键连于树脂的式LV化合物，其中R2、R4、R5、R6、R7和V如上定义。随后过滤键连于树脂的式LV化合物并重复使用溶剂如二氯甲烷、甲醇和水洗涤以除去过量试剂。
从相应的键连于树脂的式LV化合物通过使用本领域技术人员熟知的强酸如三氟乙酸或氢氟酸任选在反应惰性溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中处理可制备所需的式LVI化合物，其中R2、R4、R5、R6、R7和V如上定义。通常所需的式LVI化合物可通过过滤并使用适当的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃洗涤树脂而分离。如果需要，式LVI化合物可进一步通过硅胶色谱法在标准条件下纯化。
从相应的式LVI化合物通过使用适当试剂例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯在反应惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿中、任选包含一种碱如吡啶、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、于0℃至60℃温度通常为环境温度下反应1至24小时可制备所需的式LVII化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和V如上定义。有时，该反应在作为溶剂的吡啶中进行。在特殊的情况下，当R1是氨基甲酸酯或脲时，可通过使用光气在甲苯、任选包含一种碱如吡啶、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、于0℃至60℃温度下处理式LVI化合物，随后分别使用醇或胺从而生成所需的式LVII的氨基甲酸酯或脲。该产物通常经标准萃取工艺和快速硅胶色谱法分离。
从相应的键连于树脂的式LIV化合物通过与适当的烷基溴化物或碘化物的烷基化可制备所需的键连于树脂的式LVIII化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义且R3如上定义，其中基团V与连接碳相连。这些烷基化通常在极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中在碱(三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、卢剔啶)存在下进行。如本领域技术人员所熟悉的，该反应所用溶剂可使得聚苯乙烯树脂溶胀。这些反应通常在环境温度至约150℃完成。由于喹喔啉的不反应性，优选在微波炉中加热至适当的温度。可使用许多烷基溴化物如芳甲基溴化物或α-取代的芳甲基溴化物进行烷基化。如果溴化物被α吸电子基团取代时(如在制备流程4中的式XXXVIII化合物时)，该烷基化反应通常收率较高。
从相应的键连于树脂的式LVIII化合物通过与本领域技术人员熟知的强酸如三氟乙酸或氢氟酸、有或无其它溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)下处理可制备式LIX的喹喔啉化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。通常，式LIX的喹喔啉化合物，可通过过滤并使用适当的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃洗涤树脂而分离。蒸发溶剂通常得到纯净的所需的式LIX化合物。如果需要，分离的产物可进一步经硅胶色谱法在标准条件下纯化。
从相应的式LIX化合物通过使用酰化/磺化剂溶剂例如氯甲酸乙酯或异丙酯在反应惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿中、任选包含碱如吡啶、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、于0℃至60℃温度通常为环境温度下处理1-24小时可制备所需的式LX化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上定义。有时，该反应在作为溶剂的吡啶中进行。在特殊的情况下，当R1是氨基甲酸酯或脲时，可通过使用光气在甲苯、任选包含一种碱如吡啶、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、于0℃至60℃温度下处理式LX化合物，随后分别使用醇或胺从而生成所需的式LX的氨基甲酸酯或脲。该产物通常经标准萃取工艺和快速硅胶色谱法分离。
另一种可替代的制备所需的其中R2、R4、R5、R6、R7和V如上定义的式LVI化合物的方法是：从相应的式XXXV化合物与酰化试剂如酰氯VOCl在溶剂如二氯甲烷或氯仿中任选包含一种碱如吡啶、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、于0℃至60℃温度通常为环境温度下反应1至24小时制备。通常在这些条件下，当R2不是氢时，喹喔啉中较少阻碍的氮优先经酰基化从而生成所需式LVI化合物。从相应的式LVI化合物使用上述方法经烷基化或酰基化可得到所需的式LVII化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7如上定义且R3如上定义，其中基团V与连接碳相连。
一种可替代的制备所需的式LIX化合物的方法是：从相应的式XXXV化合物经式LIX化合物通过与适当烷基溴化物或碘化物的烷基化得到，其中R2、R4、R5、R6、R7如上定义且R3如上定义，其中基团V与连接碳相连。这些烷基化通常在极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中在碱(例如乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、卢剔啶)存在下完成。这些反应通常在环境温度至约150℃完成。由于喹喔啉的不反应性，优选在微波炉中加热至适当的温度。可使用许多烷基溴化物如芳甲基溴化物或α-取代的芳甲基溴化物进行烷基化。通常在这些条件下，当R2不是氢时，喹喔啉中较少阻碍的氮优先发生酰基化从而生成所需式LIX化合物。
从相应的键连于树脂的式LIV化合物通过与本领域技术人员熟知的强酸如三氟乙酸或氢氟酸、任选在反应惰性溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中可制备上述所需的式XXXV化合物其中R2、R4、R5、R6和R7如上定义。
流程6
流程6
根据反应流程6，从相应的式LXII化合物通过氧化醇可制备所需的化合物，其中J是碳，任选的双键存在，R3是COV且V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义(如描述的式LXIII化合物)。这可通过本领域技术人员熟知的许多方法实现，例如L.A.Paquette(Ed)， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中所描述的。例如，使用活化的氧化镁(IV)在适宜的反应惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷中、于0℃至25℃通常为环境温度处理式LXII化合物可生成所需的式LXIII产物。
从相应的式LXI化合物通过使用适宜的转金属试剂如烷基锂化合物如正丁基锂或仲丁基锂或烷基镁卤化物如氯化异丙基镁在适宜的反应惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中于-120℃至0℃通常为-78℃下处理式LXI可生成乙烯基锂类，其然后与适当的式VCHO的醛于-120℃至0℃通常为-78℃至-23℃下反应生成所需的式LXII化合物，其中V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。在一些情况下，可方便地向醛和碘化物的混合物中加入转金属试剂。
从相应的式VIII化合物可制备所需的式LXI化合物(如流程1所述制备)，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义，使用D.H.R.Barton等(TetrahedronLetters 198324，1605)描述的一般方法，其中腙与碘化物在适宜阻碍的碱如1，1，3，3-四甲基胍存在下、在适宜的反应惰性溶剂如四氢呋喃中于25℃至100℃通常为25℃至85℃下反应，除去反应过程中的溶剂从而提供所需的式LXI产物。
一种可替代的制备所需的式IV化合物的方法可以以类似于从相应的式LXI化合物制备式LXII化合物的描述而实现，其中L是(C1-C6烷氧基羰基)且V、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义，使用适宜的转金属试剂如烷基锂化合物如正丁基锂或仲丁基锂或烷基镁卤化物如氯化异丙基镁在适宜的反应惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中于-120℃至0℃通常为-78℃下处理式LXI可生成乙烯基锂类，其然后与适当的式VCOL的酮于-120℃至0℃通常为-78℃至-23℃下反应生成所需的式IV产物。在一些情况下，可方便地向酮和碘化物的混合物中加入转金属试剂。
如先前指出的，在化合物的制备中，应注意一些适用于制备本文所述化合物的制备方法可能需要保护不参与反应官能团(remote funtionality)(例如，中间体的伯胺、仲胺、羧基)。对于该保护的需要视不参与反应官能团的性质和制备方法的条件。本领域技术人员可轻易地确定是否需要这样的保护。应用这样的保护/脱保护的方法也在本领域技术人员能力内。对于保护基团及其应用的一般性说明参见T.W.Greene， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
例如，在反应流程中，某些化合物包含伯胺或羧酸官能团，这些官能团如果未被保护可在分子的其它位点妨碍反应。因此，这样的官能团可由适当的保护基保护，该保护基可在后面的步骤中除去。适宜的胺和羧酸的保护基包括通常用于肽合成中的保护基(如用于胺的N-叔丁氧基羰基、苄氧基羰基和9-芴亚甲基氧基羰基和用于羧酸的较低级烷基或苄基酯)，其在所述反应条件下通常没有化学反应活性且通常可不引起化合物中其它官能团的化学改变而被除去。
可根据本领域技术人员的方法制备本发明化合物的前药。例示性的方法描述于下。
通过将羧酸与适当的烷基卤化物在碱如碳酸钾存在下、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中、于约0至100℃温度下混和约1至约24小时可制备本发明的前药，其中羧酸化合物的羧基被酯替代。可替代地，该酸与适当的溶剂醇在催化量的酸如浓硫酸存在下、于约20至100℃温度优选回流下混合约1小时至约24小时。另一种方法是酸与化学计量的醇在催化量酸存在下在惰性溶剂如甲苯或四氢呋喃中反应，同时通过物理的(例如，Darn-Stark阱)或化学的(例如，分子筛)手段除去生成的水。
通过将醇与适当的烷基溴化物或碘化物在碱如碳酸钾存在下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺存在下、于约0至100℃温度下混合约1小时至约24小时可制备本发明的前药，其中醇官能团被衍生为醚。烷酰基氨基甲基醚可通过醇与二-(烷酰基氨基)甲烷在催化量的酸存在下、在惰性溶剂如四氢呋喃中反应获得，根据US 4,997,984中描述的方法。可替代地，这些化合物可通过Hoffman等在J.Org.Chem.1994，59，3530中描述的方法制备。
醇与碳水化合物在惰性溶剂如甲苯中在酸存在下反应可制备糖苷。通常在反应中形成的水如上所述随着其形成而被除去。一种可替代的方法是醇与适宜保护的糖基卤化物在碱存在下反应随后脱保护。
通过母体酰胺与适当的醛在中性或碱性条件(例如，乙醇钠的乙醇中)下于25至70℃温度下反应可制备N-(1-羟烷基)酰胺、N-(1-羟基-1-(烷氧基羰基)甲基)酰胺。通过N-未取代的化合物与必需的烷基卤化物在碱存在下在惰性溶剂中反应可获得N-烷氧基甲基或N-1-(烷氧基)烷基衍生物。
本发明的化合物还可与其它药物(例如，降LDL-胆固醇药、降甘油三酯药)联合用于治疗本文所述的疾病/病情。例如，可与下列药物联合：HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、MTP/ApoB分泌抑制剂、PPAR调节剂以及其它降胆固醇药物如贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂。还可包括的其它药物如下：胆酸重吸收抑制剂、回肠胆酸转载体抑制剂、ACC抑制剂、抗高血压药(如NORVASC_)、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、抗生素、抗糖尿病药(如二甲双胍、PPARγ激活剂、磺酰脲、胰岛素、醛糖还原酶抑制剂(ARI)和山梨糖醇脱氢酶抑制剂(SDI))以及阿司匹林(乙酰水杨酸)。可得到缓释形式的烟酸，其被称为Niaspan。烟酸还可与其它药物如他汀类即洛伐他汀合用，洛伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂并在下面进一步描述。该联合疗法被称为ADVICOR_(Kos Pharmaceuticals Inc.)。在联合疗法中，本发明的化合物和其它药物疗法均通过常规方法给予哺乳动物(例如，人，男性或女性)。
任一HMG-CoA还原酶抑制剂可用于本发明的联合给药。术语HMG-CoA还原酶抑制剂是指可抑制羟甲基戊二酰辅酶A通过HMG-CoA还原酶生物转化为3，5-二羟-3-甲基戊酸的化合物。该抑制作用可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(例如，Meth.Enzymol.1981；71：455-509，在此引入作为参考)。下面描述并参考许多这些化合物，但本领域技术人员将知晓其它HMG-CoA还原酶抑制剂。US 4,231,938(其公开在此引入作为参考)公开了一些经曲霉属微生物培养后分离的化合物，如洛伐他汀。US 4,444,784(其公开在此引入作为参考)也公开了前述化合物的合成衍生物如辛伐他汀。US 4,739,073(其公开在此引入作为参考)还公开了某些取代的吲哚如氟伐地汀。此外，US 4,346,227(其公开在此引入作为参考)公开了ML-236B衍生物。此外，EP-491226A(其公开在此引入作为参考)公开了一些吡啶二羟基庚酸，如西立伐他汀。此外，US 5,273,995(其公开在此引入作为参考)公开了6-[2-(取代的-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮如阿托伐他汀及其任何可药用形式(即LIPITOR_)。其它的HMG-CoA还原酶抑制剂包括罗苏伐他汀和匹伐他汀。
任一PPAR调节剂可用于本发明的联合给药。术语PPAR调节剂是指调节哺乳动物尤其是人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)活性的化合物。这样的调节可由本领域技术人员根据文献中已知的标准测定法方便地测定。已认为这些化合物，通过调节PPAR受体，调控涉及脂质和糖代谢如脂肪酸氧化以及涉及高密度脂蛋白(HDL)装配的关键基因的转录(例如，载脂蛋白Al基因转录)，因而减少全身脂肪并增加HDL胆固醇。由于其活性，这些化合物还降低哺乳动物尤其是人甘油三酯、VLDL胆固醇、LDL胆固醇以及相关成分如载脂蛋白B的血浆水平，同时提高HDL胆固醇和载脂蛋白Al。因此，这些化合物适用于治疗和纠正各种与动脉粥样硬化以及心血管疾病相关的血脂异常，包括低α脂蛋白血症和高甘油三酯血症。下面描述并参考许多这样的化合物，但本领域技术人员将知晓其它的化合物。国际公开号WO 02/064549和02/064130以及美国申请10/720942，公开于2003年11月24日(其公开在此引入作为参考)公开了一些PPARα激活剂化合物。
任一MTP/Apo B(微粒体甘油三酯转运蛋白和或载脂蛋白B)分泌抑制剂可用于本发明的联合给药。术语MTP/Apo B分泌抑制剂是指抑制甘油三酯、胆固醇酯和磷脂分泌的化合物。该抑制作用可由本领域技术人员根据标准测定法(例如，Wetterau，J.R.1992；Science 258：999)方便地测定。下面描述并参考许多这样的化合物，但本领域技术人员将知晓其它的MTP/ApoB分泌抑制剂，包括imputapride(Bayer)和其它化合物如公开于WO 96/40640和WO 98/23593中的化合物(两个例示性的公开)。
例如，特别可使用下面的MTP/ApoB分泌抑制剂：
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2-乙酰基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；
(2-{6-[(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯；
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2，2-二苯基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；以及
4′-三氟甲基-联苯-2-羧酸[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺。
任一HMG-CoA合成酶抑制剂可用于本发明的联合给药。术语HMG-CoA合成酶抑制剂是指可抑制由乙酰辅酶A和乙酰辅酶A生物合成羟甲基戊二酰辅酶A的化合物，该生物合成由HMG-CoA合成酶催化。该抑制作用可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(Meth Enzymol.1975；35：155-160：Meth.Enzymol.1985；110：19-26，在此引入作为参照)。下面描述并参考许多这些化合物，但本领域技术人员将知晓其它HMG-CoA合成酶抑制剂。US 5,120,729(其公开在此引入作为参考)公开了一些β-内酰胺衍生物。US 5,064,856(其公开在此引入作为参考)公开了一些通过培养微生物制备的螺内酯衍生物(MF5253)。US 4,487,271(其公开在此引入作为参考)公开了某些氧杂环丁烷化合物如11-(3-羟甲基-4-氧代-2-氧杂环丁基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一-二烯酸衍生物。
任一降低HMG-CoA还原酶基因表达的化合物可用于本发明的联合给药。这些药物可以是HMG-CoA还原酶转录抑制剂阻断DNA转录，或翻译抑制剂抑制或减少编码HMG-CoA还原酶的mRNA翻译成蛋白。这些化合物可直接影响转录或翻译或者在胆固醇生物合成级联中通过一种或多种酶生物转化成具有前述活性的化合物或者可导致具有前述活性的异戊二烯代谢物的累积。这些化合物通过抑制位点-1蛋白酶(S1P)活性或激动oxzgenal受体或SCAP降低SREVP(甾醇受体结合蛋白)水平而显效。这一调节作用可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(Meth.Enzymol.1985；110：9-19)。下面描述并参考一些化合物，但本领域技术人员将知晓其它HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂。US 5,041,432(其公开在此引入作为参考)公开了某些15-取代的羊毛甾醇衍生物。E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.1993；32：357-416)讨论了其它抑制HMG-CoA还原酶合成的氧化甾醇。
任一角鲨烯合成酶抑制剂可用于本发明的联合给药。术语角鲨烯合成酶抑制剂是指抑制2分子焦磷酸法尼酯经角鲨烯合成酶催化缩合形成角鲨烯的化合物。该抑制作用可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(Meth.Enzymol.1969；15：393-454和Meth.Enzymol.1985；110：359-373，在此引入作为参考)。下面描述并参考许多这些化合物，但本领域技术人员将知晓其它角鲨烯合成酶抑制剂。US 5,026,554(其公开在此引入作为参考)公开了微生物MF5465发酵产物(ATCC74011)，包括zaragozic酸。其它授权的角鲨烯合成酶抑制剂已被综述(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。
任一角鲨烯环氧酶抑制剂可用于本发明的联合给药。术语角鲨烯环氧酶抑制剂是指抑制角鲨烯与氧分子经角鲨烯环氧酶催化生物转化为角鲨烯-2，3-环氧化物的化合物。该抑制作用可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(Biochim.Biophys.Acta 1984；794：466-471)。下面描述并参考许多这些化合物，但本领域技术人员将知晓其它角鲨烯环氧酶抑制剂。US5,011,859和5,064,864(其公开在此引入作为参考)公开了某些角鲨烯的氟类似物。EP 395,768 A(其公开在此引入作为参考)公开了某些取代的丙烯胺衍生物。WO 9312069 A(其公开在此引入作为参考)公开了某些氨基醇衍生物。US 5,051,534(其公开在此引入作为参考)公开了某些环丙基氧基-角鲨烯衍生物。
任一角鲨烯环化酶抑制剂可用作本发明联合用药的第二组分。术语角鲨烯环化酶抑制剂是指抑制角鲨烯-2，3-环氧化物经角鲨烯环化酶催化而生物转化为羊毛甾醇的化合物。该抑制作用可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(FEBS Lett.1989；244：347-350)。此外，下面描述并参考许多这些化合物，但本领域技术人员将知晓其它角鲨烯环化酶抑制剂。WO9410150(其公开在此引入作为参考)公开了某些1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-5，5，8(β)-三甲基-6-异喹啉胺衍生物如N-三氟乙酰基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-2-丙烯基-5，5，8(β)-三甲基-6(β)-异喹啉胺。法国专利公开2697250(其公开在此引入作为参考)公开了某些β，β-二甲基-4-哌啶乙醇衍生物如1-(1，5，9-三甲基癸基)-β，β-二甲基-4-哌啶乙醇。
任一组合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂可用作本发明联合用药的第二组分。术语组合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂是指抑制角鲨烯经由角鲨烯-2，3-环氧化物生物转化为羊毛甾醇的化合物。在一些测定中，无法区别角鲨烯环氧酶和角鲨烯环化酶抑制剂，但是，本领域技术人员可知晓这些测定。由此，本领域技术人员根据前述角鲨烯环氧酶或角鲨烯环化酶抑制剂的标准测定可方便地测定组合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂的抑制作用。此外，下面描述并参考许多这些化合物，但本领域技术人员将知晓其它角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂。US 5,084,461和5,278,171(其公开在此引入作为参考)公开了某些氮杂萘烷衍生物。EP 468,434(其公开在此引入作为参考)公开了某些哌啶醚和硫醚衍生物如2-(1-哌啶基)戊基异戊基亚砜和2-(1-哌啶基)乙基乙基硫醚。PCT公开WO 9401404(其公开在此引入作为参考)公开了某些酰基-哌啶如1-(1-氧代戊基-5-苯基硫基)-4-(2-羟基-1-甲基)-乙基)哌啶。US 5,102,915(其公开在此引入作为参考)公开了某些环丙基氧基-角鲨烯衍生物。
本发明的化合物还可与具有降低血浆胆固醇水平作用的天然化合物联合给药。这些天然化合物通常被称为营养制品且包括例如大蒜提取物和烟酸。可得到烟酸的缓释形式，其被称为Niaspan。烟酸还可与其它药物如洛伐他汀或其它的HMG-CoA还原酶抑制剂联合。与洛伐他汀的联合疗法被称为ADVICORTM(Kos Pharmaceuticals Inc.)。
任一胆固醇吸收抑制剂可用作本发明联合用药的其它组分。术语胆固醇吸收抑制是指化合物防止肠腔内包含的胆固醇进入肠细胞和/或穿过肠细胞进入淋巴系统和/或进入血液的能力。该胆固醇吸收抑制作用可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(例如，J.Lipid Res.(1993)34：377-395)。本领域技术人员已知胆固醇吸收抑制剂且描述于例如PCT WO94/00480中。最近批准的胆固醇吸收抑制剂是ZETIATM(依泽替米贝)(Schering-Plough/Merck)。
任一ACAT抑制剂可用于本发明的联合给药。术语ACAT抑制剂是指抑制饮食的胆固醇通过乙酰辅酶A：胆固醇乙酰转移酶进行细胞内酯化的化合物。该抑制作用可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定，如Heider等描述于Journal of Litpid Research.，24：1127(1983)中的方法。本领域技术人员已知许多这些化合物，例如US 5,510,379公开了某些羧基磺酸酯，同时WO96/26948和WO 96/10559均公开了具有ACAT抑制活性的脲衍生物。ACAT抑制剂包括如阿伐麦布(Pfizer)，CS-505(Sankyo)和Eflucimibe(Eli Lilly和Pierre Fabre)。
脂肪酶抑制剂可用于本发明的联合疗法。脂肪酶抑制剂是抑制饮食的甘油三酯或血浆磷脂代谢裂解成游离脂肪酸和相应的甘油酯(例如，EL、HL等)。在正常的生理条件下，经由两步过程发生酯解，包括活化的脂肪酶丝氨酸部分的酰化。这导致脂肪酸-脂肪酶半缩醛中间体的生成，然后裂解释放甘油二酯。进一步脱酰基后，脂肪酶-脂肪酸中间体裂解，形成游离的脂肪酶、甘油酯和脂肪酸。在肠内，所得游离脂肪酸和甘油单酯并入胆酸-磷脂微团中，其随后在小肠刷状缘水平被吸收。最终，微团作为乳糜微粒进入外周循环。该脂肪酶抑制活性可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(例如，Methods Enzymol.286：190-231)。
胰脂肪酶介导脂肪酸从甘油三酯的1-和3-碳处的代谢性裂解。摄入的脂肪代谢的基本位点在十二指肠和近端空腔中由胰脂肪酶代谢，通常分泌了远远超过小肠上端降解脂肪所需量的胰脂肪酶。由于胰脂肪酶是吸收饮食性甘油三酯所需的基本酶，其抑制剂可用于治疗肥胖症和其它相关疾病。该胰脂肪酶抑制活性可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(例如，Methods Enzymol.286：190-231)。
胃脂肪酶是免疫特异性脂蛋白，其导致大约10至40％的饮食性蛋白消化。机械刺激、食物摄取、脂肪性食物的存在或交感神经刺激导致胃脂肪酶分泌。摄入脂肪的胃酯解在生理学上是重要的，提供了触发肠内胰水解酶活性的脂肪酸，而且对于在多种与胰腺功能不全相关的生理病理条件下的脂肪吸收具有重要意义。参见，例如C.K.Abrams等，Gastroenterology，92，125(1987)。该胰脂肪酶抑制活性可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(例如Methods Enzymol.286190-231)。
本领域技术人员已知许多胃和/或胰脂肪酶抑制剂。优选的脂肪酶抑制剂选自lipstatin、tetrahydrolipstatin(奥利司他)、valilactone、抑酯酶素、ebelactone A和ebelactone B。特别优选化合物tetrahydrolipstatin。脂肪酶抑制剂N-3-三氟甲基苯基-N′-3-氯-4′-三氟甲基苯基脲公开于US 4,405,644中。脂肪酶抑制剂esteracin公开于US 4,189,438和4,242,453中。脂肪酶抑制剂环-O，O′-[(1，6-己二基)-二-(亚胺羰基)]二肟，和与其相关的各种二(亚胺羰基)二肟可如Petersen等，Liebig′s Annalen，562，205-229(1949)中的描述制备。
许多胰脂肪酶抑制剂描述如下。胰脂肪酶抑制剂lipstatin，(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰基氧基]-2-己基-3-羟基-7，10-十六酸内酯，和tetrahydrolipstatin(奥利司他)，(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰基氧基]-2-己基-3-羟基-十六1，3内酯，以及各种取代的N-甲酰亮氨酸衍生物及其立体异构体，如US 4,598,089所公开。例如如US5,274,143；5,420,305；5,540,917和5,643,874中的描述制备tetrahydrolipstatin。胰脂肪酶抑制剂，FL-386，1-[4-(2-甲基丙基)环己基]-2-[(苯基磺酰基)氧基]-乙酮，及其相关的各种取代的磺酸酯衍生物，公开于US 4,452,813中。胰脂肪酶抑制剂，WAY-121898，4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯，和各种氨基甲酸酯及其相关的可药用盐，公开于US 5,512,565；5,391,571和5,602,151中。胰脂肪酶抑制剂valilactone，及其通过微生物培养放线菌株MG147-CF2的制备方法公开于Kitahara等，J.Antibiotics，40(11)，1647-1650(1987)中。胰脂肪酶抑制剂、ebelactoneA和ebelactone B，及其通过微生物培养放线菌株MG7-G1的方法公开于Umezawa等，J.Antibiotics，33，1594-1596(1980)中，ebelactone A和ebelactone B在抑制甘油单酯形成中的应用公开于日本公开08-143457中，公布于1996年6月4目。
其它市售的治疗高脂血症包括高胆固醇血症和辅助预防或治疗动脉粥样硬化的化合物包括胆酸多价螯合剂如Welchol_，Colestid_，LoCholest_和Questran_；贝特酸(fibric acid)衍生物如Atromid_，Lipid_和Tricor_。
可通过给予患有糖尿病(尤其是II型)、胰岛素耐受性、葡萄糖耐量降低、代谢综合征等等或者患有任一糖尿病并发症如神经病变、肾病、视网膜病变或白内障的患者治疗有效量的本发明化合物并联合给予可用于治疗糖尿病的药物(例如，胰岛素)可治疗糖尿病。其包括本文所述的抗糖尿病药(以及具体的药物)。
任一糖原磷酸化酶抑制剂可用作与本发明化合物联合的第二药物。术语糖原磷酸化酶抑制剂是指抑制糖原经糖原磷酸化酶催化生物转化为葡萄糖-1-磷酸酯的化合物。该糖原磷酸化酶抑制活性可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(例如，J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)。本领域技术人员已知许多糖原磷酸化酶抑制剂，包括WO 96/39384和WO 96/39385中描述的。
任一醛糖还原酶抑制剂可以用于与本发明化合物的联合。术语醛糖还原酶抑制剂是指抑制葡萄糖经醛糖还原酶催化生物转化为山梨糖醇的化合物。该醛糖还原酶抑制活性可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(例如J.Malone，Diabetes，29：861-864(1980)。″Red Cell Sorbitol，anIndicator of Diabetic Control″)。本领域技术人员已知许多醛糖还原酶抑制剂。
任一山梨醇脱氢酶抑制剂可用于与本发明化合物的联合。术语山梨醇脱氢酶是指抑制山梨醇经山梨醇脱氢酶催化生物转化为果糖的化合物。该山梨醇脱氢酶抑制活性可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(例如Analyt.Biochem(2000)280：329-331)。已知许多山梨醇脱氢酶抑制剂，例如，US 5,728,704和5,866,578公开了化合物和通过抑制山梨醇脱氢酶治疗或预防糖尿病并发症的方法。
任一葡糖苷酶抑制剂可以用于与本发明化合物的联合。葡糖苷酶抑制剂抑制缀合糖通过糖苷水解酶催化的酶促水解生成生物可用的单糖例如葡萄糖，糖苷水解酶例如淀粉酶或麦芽糖酶。糖苷水解酶的快速代谢行为，特别是摄入高水平的糖后，导致一种食物高血糖状态，其在肥胖或糖尿病受试者引起胰岛素的分泌增强，增加脂肪合成并减少脂肪降解。这样的高血糖之后，由于胰岛素水平的增加，常常发生低血糖。此外，已知存留在胃中的食糜促进胃液的生成，其引发或有助于形成胃炎或十二指肠溃疡。因此，已知葡糖苷酶抑制剂具有促进糖穿过胃的作用并抑制从肠内吸收葡萄糖。此外，相应降低或延缓糖转化为脂肪组织的脂质及随后地将食物脂肪并入脂肪组织堆积，同时有利于降低或防止由其导致的有害的病变。该葡糖苷酶抑制活性可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(例如，Biochemistry(1969)8：4214)。
通常优选的葡糖苷酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂是抑制淀粉或糖原酶促降解为麦芽糖的葡糖苷酶抑制剂。该淀粉酶抑制活性可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(例如，Methods Enzymol.(1955)1：149)。抑制该酶促降解有利于降低生物可用的糖量(包括葡萄糖和麦芽糖)以及由其导致的伴随性有害疾病。
本领域技术人员已知许多葡糖苷酶抑制剂，下面提供了一些例子。优选的葡糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、脂解素、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、tendamistate、trestatin、普拉米星-Q和salbostatin。葡糖苷酶抑制剂，阿卡波糖，以及与其相关的各种氨基糖衍生物分别公开于US 4,062,950和4,174,439中。葡糖苷酶抑制剂，脂解素，公开于US4,254,256中。葡糖苷酶抑制剂，伏格列波糖，3，4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-2-C-(羟基甲基)-D-表-纤维醇，以及与其相关的各种N-取代类-氨基糖公开于US 4,701,559中。葡糖苷酶抑制剂，米格列醇，(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-3，4，5-哌啶三醇，以及与其相关的各种3，4，5-三羟基哌啶公开于US 4,639,436中。葡糖苷酶抑制剂，乙格列酯，对-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)哌啶基]乙氧基]-苯甲酸乙酯，以及与其相关的各种衍生物和可药用酸加成盐公开于US 5,192,772中。葡糖苷酶抑制剂，MDL-25637，2，6-二脱氧-7-O-(3-D-吡喃葡糖-syl-2，6-亚氨-D-甘油基-L-葡萄糖-庚醇，以及与其相关的各种高二糖和可药用酸加成盐公开于US 4,634,765中。葡糖苷酶抑制剂，卡格列波糖，甲基6-脱氧基-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)哌啶基]-α-D-吡喃葡萄糖苷倍半水合物，与其相关的脱氧-野艽霉素衍生物，其各种可药用盐及其制备方法公开于US 5,157,116和5,504,078中。葡糖苷酶抑制剂，salbostatin以及与其相关的各种类糖公开于US 5,091,524中。
本领域技术人员已知许多淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂淀粉酶抑肽以及与其相关的各种环肽公开于US 4,451,455中。淀粉酶抑制剂Al-3688以及与其相关的各种环肽公开于US 4,623,714中。淀粉酶抑制剂trestatin(trestatinA、trestatin B和trestatin C的混合物)以及与其相关的各种包含海藻糖的氨基糖公开于US 4,273,765中。
可用作与本发明化合物联合的第二药物的其它抗糖尿病化合物包括例如下列药物：双胍类(例如、二甲双胍)、胰岛素促分泌素类(例如磺酰脲和glinides)、glitazones、non-glitazone PPAR γ激动剂、PPARβ激动剂、DPP-IV抑制剂、PDE5抑制剂、GSK-3抑制剂、高血糖素拮抗剂、f-1、6-Bpase抑制剂(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/类似物(AC 2993，也称为exendin-4)，胰岛素和胰岛素模拟物(Merck天然产品)。其它的例子包括PKC-β抑制剂和AGE阻滞剂。
本发明化合物可用于与其它抗肥胖症药物联合。任一抗肥胖症药物可用作该联合中的第二药物，本文提供了示例。该抗肥胖活性可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定。
适宜的抗肥胖药包括苯丙醇胺、麻黄素、假麻黄碱、苯丁胺、β3肾上腺素能受体激动剂、载脂蛋白-B分泌/甘油三酯微粒转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、缩胆囊素-A(CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(例如，西布曲明)、拟交感神经药、血清素能药物、大麻素受体拮抗剂(例如，利莫那班(SR-141，716A))、多巴胺激动剂(例如，溴麦角环肽)、促黑素细胞激素受体类似物、5HT2c激动剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如，tetrahydrolipstatin，即奥利司他)、韩蛙皮素激动剂、食欲缺乏药(例如，韩蛙皮素激动剂)、神经肽-γ拮抗剂、甲状腺素、拟甲状腺素、脱氢异雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如，AxokineTM)、人类刺鼠-相关蛋白(AGRP)、ghrelin受体拮抗体、组胺3受体拮抗体或反激动剂、神经介肽U受体激动剂，等等。
任一拟甲状腺素药可用作该联合中的第二药物。该拟甲状腺素药活性可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(例如，Atherosclerosis(1996)126：53-63)。本领域技术人员已知许多拟甲状腺素药，例如描述于US 4,766,121；4,826,876；4,910,305；5,061,798；5,284,971；5,401,772；5,654,468；和5,569,674中。其它抗肥胖药包括西布曲明和溴隐亭，西布曲明可如US 4,929,629的描述制备，溴隐亭可如US 3,752,814和3,752,888的描述制备。
本发明化合物还可用于与其它抗高血压药物联合。任一抗高血压药物可用作该联合中的第二药物，本文提供了示例。该抗肥胖活性可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定(例如，血压测量)。
目前包含抗高血压药物的上市产品包括钙通道阻滞剂，如Cardizem_、Adalat_、Calan_、Cardene_、Covera_、Dilacor_、DynaCirc_、Procardia XL_、Sular_、Tiazac_、Vascor_、Verelan_、Isoptin_、Nimotop_、Norvasc_、以及Plendil_；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、如Accupril_、Altace_、Captopri]_、Lotensin_、Mavik_、Monopril_、Prinivil_、Univasc_，Vasotec_和Zestril_。
骨质疏松是全身性骨骼疾病，特征在于骨质量低和骨组织衰退，因而增加了骨脆性并易于骨折。在美国，该病情影响超过两千五百万人并导致每年超过一百三十万例骨折，每年包括500,000例脊柱、250,000例髋骨和240,000例腕骨骨折。髋骨骨折是骨质疏松最为严重的后果，每年有5-20％的患者濒死，且超过50％的存活者无法生活自理。
老年人患骨质疏松的风险最大，因此预计随着人口老年化该问题将明显突出。世界范围内的骨折率预计在下一个60年内将增加三倍，一项研究估计在2050年世界范围内将出现四百五十万例髋骨骨折。
女性患骨质疏松的风险高于男性。在绝经期后的五年内女性的骨损失会迅速加速。其它增加风险的因素包括吸烟、酗酒、久坐的生活方式和低钙摄取。
本领域技术人员将认识到抗重吸收药物(例如孕激素、聚膦酸盐、二膦酸盐)、雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素、雌激素/黄体酮组合物、Premarin_、雌酮，雌三醇或17α-或17β-乙炔基雌二醇)可用于与本发明化合物的联合。
可从商业途径得到例示性的孕激素，包括：苯乙酮缩二羟孕酮、烯丙孕素、去甲氯地孕酮、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、19-去甲孕-5-烯-20-炔-17醇、醋酸氯孕酮、甲氯地孕酮、醋酸代马孕酮、去氧孕烯、二甲炔酮、地屈孕酮、去氢氯炔诺酮、双醋炔诺酮、依托孕烯、醋酸氟孕酮、孕氯酮、孕二烯酮、已酸孕诺酮、孕三烯酮、卤孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、利奈孕酮、美罗孕酮、醋酸甲羟孕酮、十六次甲基甲地孕酮、双醋甲异炔诺醇、炔诺酮、醋炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、诺孕美特、甲基炔诺酮、奥索孕酮苯丙酸酯、黄体酮、环炔诺酮、孕酮环戊烯醇，以及替孕醇。
优选的孕激素是甲羟孕酮、炔诺酮和异炔诺酮。
例示性的骨重吸收抑制膦酸盐包括US3,683,080公开的多膦酸盐类型，其公开在此引入作为参考。优选的聚膦酸盐是偕二膦酸盐(又称为二-膦酸盐)。替鲁膦酸二钠是特别优选的聚膦酸盐。伊班膦酸是特别优选的聚磷酸。阿伦膦酸盐和resindronate是特别优选的聚膦酸盐。唑来膦酸是特别优选的聚膦酸。其它优选的聚膦酸是6-氨基-1-羟基-亚己基-二膦酸和1-羟基-3(甲基戊基氨基)-亚丙基-二磷酸。聚膦酸可以以酸或可溶的碱金属盐或碱土金属盐的形式给药。同样包括可水解的聚膦酸酯。具体的例子包括乙烷-1-羟基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羟基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸、N(2-羟基乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸，己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸及其可药用酯和盐。
特别地，本发明化合物可以与哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂联合。任一雌激素激动剂/拮抗剂可用于本发明的联合用药。术语雌激素激动剂/拮抗剂是指与雌激素受体相结合的化合物，抑制骨更新和/或防止骨损失。特别地，本文的雌激素激动剂被定义为可结合于哺乳动物组织内雌激素受体位点的化合物，并在一个和多个组织内模拟雌激素作用。本文的雌激素拮抗剂被定义为可结合于哺乳动物组织内雌激素受体位点的化合物，并在一个和多个组织内阻断雌激素作用。这些活性可由本领域技术人员根据标准测定法方便地测定，包括雌激素受体结合测定，标准的骨组织形态学和密度方法，以及Eriksen E.F.等，Bone Histomorphometry，Raven Press，New York，1994，第1-74页；Grier S.J.等，The Use of Dual-Energy X-Ray AbsorptiometryIn Animals，Inv.Radiol.，1996，31(1)：50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，TheEvaluation of Osteoporosis：Dual EnergyX-Ray Absorptiometry in ClinicalPractice.，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，第1-296页)。下面描述并引用许多这些化合物。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸，其公开于Willson等，Endocrinology，1997，138，3901-3911。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是他莫昔芬：(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羟基-1，2，3-丙三酸盐(1∶1))以及公开于US4,623,660中的相关化合物，其公开在此引入作为参考。
另一相关的化合物是4-羟基他莫昔芬，其公开于US4,623,660中，其公开在此引入作为参考。
一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是雷洛昔芬：(甲酮，(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-盐酸盐)，其公开于US4,418,068中，其公开在此引入作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是托瑞米芬：(乙胺，2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙三酸盐(1∶1)，其公开于US4,996,225中，其公开在此引入作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是苯并二氢吡喃(centchroman)：1-(2-((4-(-甲氧基-2，2，二甲基-3-苯基-色满-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，其公开于US3,822,287中，其公开在此引入作为参考。还优选左美洛昔芬。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是艾多昔芬：(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，其公开于US4,839,155中，其公开在此引入作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇，其公开于US5,488,058中，其公开在此引入作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-萘-2-醇，其公开于US5,484,795中，其公开在此引入作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是(4-(2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮，该化合物以及其制备方法公开于授权于Pfizer Inc的WO95/10513中。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括化合物TSE-424(Wyeth-AyerstLaboratories)和arazoxifene。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括如通常指定的美国专利5,552,412所述的化合物，其公开在此引入作为参考。特别优选的化合物描述如下：
顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；
(-)-顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇(又称为拉索昔芬)；
顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；
顺式-1-(6′-吡咯烷乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；
1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
顺式-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；以及
1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
其它的雌激素激动剂/拮抗剂描述于US4,133,814(其公开在此引入作为参考)中。US4,133,814公开了2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物。
可用作与本发明化合物联合的其它抗骨质疏松药物包括，例如：甲状旁腺激素(PTH)(骨代谢药物)；甲状旁腺激素(PTH)促分泌剂(参见，例如，US6,132,774)，特别是钙受体拮抗剂；降钙素和维生素D以及维生素D类似物。
任一选择性雄激素受体调节剂(SARM)可用于与本发明化合物的联合。选择性雄激素受体调节剂(SARM)是具有雄激素活性的化合物，其发挥组织-选择性作用。SARM化合物可起雄激素受体激动剂、部分激动剂、部分拮抗剂和拮抗剂的作用。适宜的SARM例如包括醋酸环丙氯地孕酮，氯地孕酮，氟他米特，羟基氟他米特，比卡鲁胺，尼鲁米特，螺内酯，4-(三氟甲基)-2(1H)-吡咯烷并[3，2-g]喹啉衍生物，1，2-二氢吡啶并[5，6-g]喹啉衍生物和哌啶并[3，2-g]喹啉酮衍生物。
Cypterone，也称为(1b，2b)-6-氯-1，2-二氢-17-羟基-3′H-环丙[1，2]孕-1，4，6-三烯-3，20-二酮公开于US3,234,093中。氯地孕酮，也称为17-(乙酰基氧基)-6-氯孕-4，6-二烯-3，20-二酮，其醋酸盐形式及其抗雄激素作用，公开于US3,485,852中。尼鲁米特，也称为5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑烷二酮，公开于US4,097,578中。氟他米特，也称为2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺商品名为Eulexin_，公开于US3,847,988中。比卡鲁胺，也称为4′-氰基-a′，a′，a′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-酰替甲苯胺且商品名为Casodex_，公开于EP-100172中。Tucker和Chesterton，J.Med.Chem.1988.31，885-887讨论了比卡鲁胺的对映体。羟基氟他米特，一种在多数组织中已知的雄激素受体拮抗剂，已表明了起SARM的作用，可通过成骨细胞影响IL-6生成，公开于Hofbauer等，J.Bone Miner.Res.1999，14，1330-1337。其它SARM公开于US 6,017,924；WO 01/16108、WO 01/16133、WO 01/16139、WO 02/00617、WO 02/16310、美国专利申请公开号US 2002/0099096，美国专利申请公开号US 2003/0022868、WO03/011302和WO 03/011824。所有上述参考文献在此引入作为参考。
用于上述化合物的起始原料和试剂，还可方便地获得或由本领域技术人员使用常规的有机合成方法轻易地合成。例如，本文所用的许多化合物相关于或来源于具有重要科学价值和商业需求的化合物，因此许多这样的化合物可以购得或报道于文献中或易于从其它通常可得的物质通过文献中报道的方法制备。
本发明的一些化合物或合成的中间体含有不对称碳原子，因此是对映体或非对映异构体。非对映异构体混合物基于它们物理化学的差异通过本身已知的方法例如通过色谱法和/或分段结晶可分离成各自的非对映异构体。对映体也可被分离，例如通过手性HPLC法，或者与适当的光学活性化合物(例如，醇)反应而将对映体混合物转化成非对体混合物，分离该非对映异构体混合物并将各非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映体。此外，包含酸或碱部分的化合物或其合成的中间体的对映体混合物可被分离，通过与光学纯手性碱或酸(例如，1-苯基-乙胺或酒石酸)形成非对映的盐并通过分段结晶分离该非对映异构体，随后通过中和破坏盐，从而提供相应的纯对映体。对于本发明的化合物而言，所有这些异构体，包括非对映异构体，对映体及其混合物均视为本发明的一部分，包括本发明化合物。此外，本发明的一些化合物为阻转异构体(例如，取代的二芳基)，也视为本发明的一部分。
更具体地，本发明化合物可以以对映体富集形式获得：溶解终产物和其合成中间体的消旋体，在不对称树脂(优选ChiralcelTM AD或OD(得自Chiral Technologies，Exton，Pennsylvania))上应用色谱法(优选高效液相色谱法[HPLC])，流动相由包含0至50％异丙醇(优选2至20％)和0至5％烷基胺(优选0.1％的二乙胺)的烃(优选庚烷和己烷)组成。浓缩包含产物的流段得到所需的物质。
本发明的一些化合物是酸且它们与可药用阳离子形成盐。本发明的一些化合物是碱且它们与可药用阴离子形成盐。所有这些盐在本发明的范围内且可通过常规方法如混合酸性和碱性单元而制备，通常以化学计量比，视情况在水、非水或含部分水的媒介中进行。视情况而定，该盐或者通过过滤，通过使用非-溶剂沉淀随后过滤，通过蒸发溶剂，或在水溶液的情况下通过冷冻干燥而回收，通过溶于适当溶剂，如乙醇，己烷或水/乙醇混合物得到化合物晶体。
此外，当本发明化合物形成水合物或溶剂合物时也在本发明范围内。
本发明化合物，它们的前药以及这些化合物和前药的盐全部适用于治疗药物，抑制哺乳动物特别是人的胆固醇酯转移蛋白活性。由此，本发明化合物升高血浆HDL胆固醇，其相关组分，以及它们在哺乳动物特别是在人所发挥的功能。由于它们的活性，这些药物还降低甘油三酯、VLDL胆固醇、Apo-B、LDL胆固醇以及它们在哺乳动物特别是人的相关组分的血浆水平。此外，这些化合物可用于平衡LDL胆固醇和HDL胆固醇。因此，这些化合物有利于治疗和矫正各种观察到与动脉粥样硬化和心血管疾病的发生以及发展相关的血脂异常，包括冠状动脉病、冠心病、冠状动脉的血管病、外周的血管疾病、高α-脂蛋白血症、高β-脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、低HDL以及相关组分、高LDL及相关组分、高Lp(a)、高的小而密集LDL，高VLDL以及相关组分和膳食后血脂。
此外，将功能性CETP基因引入缺乏CETP动物(小鼠)导致HDL水平的降低(Agellon，LB.，等：J.Biol.Chem.(1991)266：10796-10801)并增加了患动脉粥样硬化的敏感性(Marotti，K.R.等：Nature(1993)364：73-75)。此外，抑制性抗体对CETP活性的抑制提高了仓鼠(Evans，G.F.，等：J.of LipidResearch(1994)35：1634-1645)和兔(Whitlock，M.E.，等：J.Clin.Invest.(1989)84：129-137)的HDL-胆固醇。通过静脉内注射CETP mRNA的反义寡脱氧核苷抑制高血浆CETP减少了进食胆固醇的兔动脉粥样硬化(Sugano，M.，等：J.of Biol.Chem.(1998)273：5033-5036)。重要的是，血浆CETP缺陷的人类受试者，由于遗传突变而具有显著升高的血浆HDL-胆固醇水平和载脂蛋白A-1HDL的主要脱辅蛋白质成分。此外，绝大多数证据表明显著降低了血浆LDL胆固醇和载脂蛋白B(LDL的主要载脂蛋白成分)。(Inazu，A.，Brown，M.L.，Hesler，C.B.等：N.Engl.J.Med.(1990)323：1234-1238.)
考虑到HDL胆固醇和HDL相关的脂蛋白水平与发生心血管、脑血管和外周血管疾病之间的负相关，以及甘油三酯、LDL胆固醇和它们在血液中相关脂蛋白与上述疾病之间的正相关，本发明的化合物，其前药以及这些化合物和前药的盐，由于其药理学作用，适用于预防、阻止和/或消退动脉粥样硬化以及其相关的疾病。这包括心血管疾病(例如，心绞痛、缺血、心脏缺血和心肌梗塞)、由于心血管疾病治疗引起的并发症(例如、再灌注损伤和血管成形术后再狭窄)、高血压、与高血压相关的心血管疾病风险、中风、与器官移植相关的动脉粥样硬化、脑血管疾病、认知功能障碍(包括但不限于、继发于动脉粥样硬化的痴呆、短暂性脑缺血发作、神经变性、神经元匮乏、以及延迟阿尔茨海默病发病或其进程)、高水平的氧化应激反应、高水平的C-反应蛋白，代谢性综合征和高水平的HbAlC。
由于该有益作用广泛地与增加HDL水平相关，抑制人CETP活性的药物，由于其增加HDL的能力，还提供了治疗许多其它同样疾病区域有价值的方法。
因此，考虑到本发明化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐通过抑制胆固醇酯转移而改变脂蛋白组成的能力，它们可用于治疗与糖尿病相关的血管并发症，与糖尿病相关的脂蛋白异常以及与糖尿病和血管疾病相关的性功能障碍。大多数糖尿病患者患有高脂血症(Howard，B.V.1987.J.Lipid Res.28，613)。即使存在正常的脂质水平，糖尿病患者遭受了较高的心血管疾病风险(Kannel，W.B.和McGee，D.L.1979.Diabetes Care 2，120)。已知CETP介导的胆固醇酯转移将异常地增加胰岛素依赖性(Bagdade，J.D.，Subbaiah，EV.and Ritter，M.C。1991.Eur.J.Clin.Invest.21，161)和非胰岛素依赖性糖尿病(Bagdade.J.D.，Ritter，M.C.，Lane，J.和Subbaiah.1993.Atherosclerosis 104，69)。已表明，胆固醇酯转移的异常增加导致脂蛋白组成的改变，特别是VLDL和LDL，其更易于致动脉粥样硬化(Bagdade，J.D.，Wagner，J.D.，Rudel，L.L.，和Clarkson，T.B.1995.J.Lipid Res.36，759)。在常规的脂质筛选中不一定观察到这些改变。因此本发明将有利于减少由糖尿病引发的心血管并发症的风险。
所述药物可用于治疗肥胖症和与肥胖症相关的增加的患心血管疾病的风险。在人(Radeau，T.，Lau，p.，Robb，M.，McDonnell，hA.，Ailhaud，G.andMcPherson，R.，1995.Journal of LiDid Research.36(12)：2552-61)和非人灵长目动物(Quinet，E.，Tall，A.，Ramakrishnan，R.andRudel，L.，1991.Joumal ofClinical Investigation.87(5)：1559-66)中，CETP的mRNA在脂肪组织中高水平表达。脂肪信使随着脂肪性饮食增加(Martin，L.J.，Connelly，P.W.，Nancoo，D.，Wood，N.，Zhang，Z.J.，Maguire，G.，Quinet，E.，Tall，A.R.，Marcel，Y.L.andMcPherson，R.，1993.Jouma/ofL/p/d Research.34(3)：437-46)，且被翻译成为功能性转运蛋白并通过分泌显著影响血浆CETP水平。在人脂肪细胞中，大多数胆固醇由血浆LDL和HDL提供(Fong，B.S.和Angel，A.，1989.Biochimica et Biophysica Acta.1004(1)：53-60)。HDL胆固醇酯的吸收很大程度上取决于CETP(Benoist，F.，Lau，P.，McDonnell，M.，Doelle，H.，Milne，R.和McPherson，R.，1997.Journal of Biological Chemistry.272(38)：23572-7)。CETP刺激HDL胆固醇酯吸收的能力与肥胖受试者HDL和脂肪细胞结合增强一致(Jimenez，J.G.，Fong，B.，Julien，P.，Despres，J.P.，Rotstein，L.，and Angel，A.，1989.Intemational Journal of Obesity.13(5)：699-709)。表明了CETP的作用不仅在于使这些受试者生成低HDL表型，而且在于通过促进胆固醇累积促进肥胖症本身。因此阻碍该过程的CETP活性抑制剂可用作有用的饮食疗法辅剂以引起体重降低。
CETP抑制剂适用于治疗由革兰氏阴性脓毒症和感染性休克引起的炎症。例如，革兰氏阴性脓毒症的全身毒性主要是由于内毒素引起的，其是该细菌外表面释放的一种脂多糖(LPS)，引起广泛的炎症应答。脂多糖可与脂蛋白形成复合物(Ulevitch，R.J.，Johnston，A.R.，和Weinstein，D.B.，1981.J.Clin.Invest.67，827-37)。在体外，有研究证明LPS与HDL的结合显著地减少炎症介质的生成和释放(Ulevitch，R.J.，Johhston，A.R.，1978.J.Clin.Invest.62，1313-24)。在体内，有研究表明表达人类apo-AI及高HDL水平的转基因小鼠免除了感染性休克(Levine，D.M.，Parker，T.S.，Donnelly，T.M.，Walsh，A.M.，and Rubin，A.L.1993.Proc.Natl.Acad.Sci.90，12040-44)。重要的是，给予受内毒素攻击的人重构HDL导致炎症应答降低(Pajkrt，D.，Doran，J.E.，Koster，F.，Lerch，P.G.，Arnet，B.，van der Poll，T.，ten Cate，J.W.，和van DeventeR，S.J.H.1996.J.Exp.Med.184，1601-08)。CETP抑制剂，由于它们可提高HDL水平，减弱炎症和感染性休克的发展。这些化合物还可用于治疗内毒素血症、自身免疫疾病以及其它全身疾病适应症、器官或组织移植排斥以及癌症。
本发明化合物、其前药以及这些化合物和前药的盐用作治疗上述哺乳动物(例如人类，男性或女性)疾病/病情的药物的效能通过本发明化合物在如下常规测验和体内测验中的活性而得以证实。体内测验(本领域技术人员可进行适当的改变)可用于测定其它控制脂质或甘油三酯药物以及本发明化合物的活性。下述的联合方案适用于证明本文所述的脂质和甘油三酯药物(例如，本发明的化合物)联合的效能。这些测验还提供了本发明化合物、其前药以及这些化合物和前药的盐(或本文所述其它药物)相互之间的活性以及与其它已知化合物的活性比较。比较结果适用于确定治疗哺乳动物包括人这些疾病的剂量水平。
本领域技术人员当然可改变下面的方案。
化合物的高α胆固醇血症活性可通过评价这些化合物对胆固醇酯转移蛋白活性的作用而确定，通过测量脂蛋白片段之间放射标记脂质的相对转移率，基本上如Morton先前在J.Biol.Chem.256，11992，1981和Dias在Clin.Chem.34，2322，1988中的描述。
CFTP的体外测定
下面简要描述了胆固醇酯在97％(全血)或稀释的人类血浆(体外)以及动物血浆(体外)中转移的测定法：通过测定3H-标记的胆固醇油酸酯(CO)从外源性示踪HDL或LDL分别转移至人血浆中非HDL或HDL脂蛋白部分或从3H-标记的LDL转移至动物血浆的HDL部分测定在药物存在或不存在下CETP的活性。标记的人载脂蛋白底物通过与Morton描述的类似方法制备，其中血浆中的内源性CETP活性用于从磷脂脂质体将3H-CO转移至血浆中的所有脂蛋白部分。3H-标记的LDL和HDL随后通过连续超离心分离，各自密度段分别为1.019-1.063和1.10-1.21g/ml。
对于97％或全血浆活性测定，将3H-标记的HDL加入10-25纳摩尔CO/ml的血浆中并在37℃孵化该样品2.5-3小时。然后加入等体积20％(重量/体积)的聚乙二醇8000(Dias)沉淀非HDL脂蛋白。离心该样品750g×20分钟并通过液体闪烁计数测定包含HDL的上清液中所含的放射活性。将各种含量的本发明化合物的二甲基亚砜溶液加入人类血浆中，在加入放射标记的胆固醇油酸酯之前，比较转移的放射标记量与不含抑制剂化合物的孵化液即可测定胆固醇酯转移抑制剂的活性。
当需要更加灵敏的测定时，使用稀释的人类血浆的体外测定法。对于该测定，将3H-标记的LDL加入50纳摩尔CO/ml的血浆中并在37℃孵化该样品7小时。然后通过加入磷酸钾至100mM的终浓度随后加入氯化镁至20mM的终浓度从而沉淀非HDL脂蛋白。经涡旋后，离心该样品750g x 20分钟并通过液体闪烁计数测定包含HDL的上清液中所含的放射活性。将各种含量的本发明化合物的二甲基亚砜溶液加入人类血浆中，在加入放射标记的胆固醇油酸酯之前，比较转移的放射标记量与不含抑制剂化合物的孵化液即可测定胆固醇酯转移抑制剂的活性。该测定适于在具有液体闪烁计数的微量滴定板模式中使用Wallac平板计数器完成。
CETP体内测定
相对于对照组，根据这些化合物在体外不同时间点抑制50％的胆固醇酯转移活性或在包含CETP的动物种属中升高HDL胆固醇至一定百分比所需给予的药物量可确定其体内活性。表达人类CETP和人类载脂蛋白AI(Charles River，Boston，MA)的转基因小鼠可用于在体内评价化合物。进行测试的化合物以包含20％(v∶v)橄榄油和80％牛磺胆酸钠(0.5％)的乳液通过口饲法给药。如果需要给药前血液样品，在给药前从小鼠眶后取血。在给药后4小时至24小时的不同时间，处死动物，通过心脏穿刺取血并测量脂质参数，包括总胆固醇、HDL和LDL胆固醇以及甘油三酯。通过类似于上述的方法测定CETP活性，除了以包含3H-胆固醇油酸酯的LDL用作供体源，与HDL相反。将所获得的关于脂质和转移活性的值与给药之前和/或从仅接受赋形剂的小鼠获得的值进行比较。
血浆脂质测定
通过测定改变某些哺乳动物血浆中的脂质水平例如HDL胆固醇水平、LDL胆固醇水平、VLDL胆固醇或甘油三酯水平所需的药物量也可证明这些化合物的活性，某些哺乳动物如狨猴具有与人相似的CETP活性和血浆脂蛋白分布(Crook等Arteriosclerosis 10，625，1990)。将成年狨猴分为几个治疗组，以便各组对于总HDL和/或LDL血浆胆固醇浓度具有相似的均值±SD。分组后，每天将化合物与饮食掺合或通过灌胃给予狨猴一至八天。对照组狨猴仅接受药物赋形剂。血浆总LDL、VLDL和HDL胆固醇值可在该研究过程中任何时候测量，从肘前静脉获得血液并通过密度梯度离心将血浆脂蛋白分离为各自亚类，以及如前述测量胆固醇浓度(Crook等Arteriosclerosis 10，625，1990)。
体内动脉粥样硬化测定
化合物的抗动脉粥样硬化作用可根据降低大鼠主动脉内脂质沉积所需的化合物量而确定。雄性新西兰大白兔经包含0.2％胆固醇和10％可可油的饮食饲养4天(每天进食一次)。从兔耳缘静脉取血并测定这些样品中的总血浆胆固醇值。然后将这些兔分成各治疗组，以便各组对于总血浆胆固醇浓度、甘油三酯浓度和/或胆固醇酯转移蛋白活性具有相似的均值±SD。分组后，每天将化合物与饮食掺合或置于小块明胶糖果上给予兔。对照组兔仅接受药物赋形剂，即食物或明胶糖果。在研究的整个期间内，与化合物给药一起继续胆固醇/可可油饮食。血浆胆固醇值和胆固醇酯转移蛋白活性可在试验期间任何时间从耳缘静脉取血测定。3-5月后，处死兔并取出从胸动脉弓到髂骨动脉分支的主动脉。清洗主动脉外膜，纵向切开然后使用苏丹IV染色或不经染色进行分析，如Holman等所述(Lab.Invest.1958，7，42-47)。使用Optimas Image Analyzing System(Image Processing Systems)通过密度测定法测定病变表面面积百分比。与对照兔相比，接受化合物组中病变表面面积降低的百分比表明了脂质沉积降低。
抗肥胖方案
CETP抑制剂导致体重降低的能力可在体重指数(BMI)≥30kg/m2的肥胖人类受试者中进行评价。给予足以导致增加≥25％的HDL胆固醇水平的抑制剂剂量。在3-6个月的研究期间内监测BMI和身体脂肪分布，被定义为腰(W)与臀(H)的比值(WHR)，并比较治疗组与接受安慰剂组的结果。
体内脓毒病测定
体内研究显示，表达人类apo-AI且HDL水平升高的转基因小鼠可防止脓毒性休克。因此，CETP抑制剂防止脓毒性休克的能力可在表达人类apo-AI和人类CETP转基因的转基因小鼠内证明(Levine，D.M.，Parker，T.S.，Donnelly，T.M.，Walsh，A.M.和Rubin，A.L.，1993.Proc.Natl.Acad.Sci.90，12040-44)。来自大肠杆菌的LPS以30mg/kg经腹腔内注射施用于已给予该动物适当剂量的CETP抑制剂从而导致HDL升高。注射LSP后48小时内不时确定存活小鼠的数量并与仅给予赋形剂(不含CETP抑制剂)的小鼠进行比较。
可通过任何全身和/或局部释放本发明化合物的方法给予本发明化合物。这些方法包括口服途径、胃肠外、十二指肠内途径，等等。一般地，口服给予本发明化合物，也可利用胃肠外给药(例如，静脉内，肌内，皮下或髓内)，例如对于口服给药不适当的靶点或患者无法吞咽药物时。
一般地，本发明化合物的用量为足以达到所需疗效(例如，HDL升高)的量。
一般地，本发明化合物的有效剂量约为0.001至100mg/kg/天的化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。特别优选的剂量约为0.01至10mg/kg/天的化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
用于与CETP抑制剂联合的组合药物的剂量为对于所治疗的适应症有效的量。
例如，典型地，HMG-CoA还原酶抑制剂的有效剂量在0.01至100mg/kg/天范围内。一般地，PPAR调节剂的有效剂量在0.01至100mg/kg/天范围内。
本发明化合物一般以药物组合物的形式给予，其包含至少一种本发明的化合物以及可药用下述赋形剂、稀释剂或载体。由此，本发明化合物可以以任何常规的口服、胃肠外、直肠或透皮剂型单独或一起给予。
对于口服而言，药物组合物可采用溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂等形式。包含各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂与各种崩解剂如淀粉且优选土豆或木薯淀粉以及某些复合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉通常非常适用于压片。相似类型的固体组合物还用作软和硬-填充胶囊的填料；此方面的优选材料还包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。优选的剂型是溶液或悬浮液，在油例如植物油如橄榄油中；甘油三酯如商品名为MiglyolTM；或单或二甘油酯如商品名为CapmulTM，例如在软明胶胶囊中。视情况而定，可加入抗氧剂防止长期降解。当口服给药需要含水悬浮液和/或酏剂时，本发明化合物可与各种甜味剂、芳香剂、矫色剂、乳化剂和/或悬浮剂相组合，以及如水、乙醇、丙二醇、丙三醇以及各种类似的组合。
包含胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的固体无定型分散剂和增加浓度的聚合物的药物组合物描述于WO02/11710中，其在此引入作为参考。胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的半乳化剂型描述于WO03/000295中，其在此引入作为参考。在赋形剂上沉积小药物结晶的方法阐述于文献中，如J.Pharm.Pharmacol.1987，39：769-773中，其在此引入作为参考。
为了胃肠外给药，可使用芝麻油或花生油或含水的丙二醇溶液，以及相应水溶盐的无菌水溶液。这些水溶液可为适宜的缓冲液，若必要，首先使用足够的盐水或葡萄糖使得液体稀释剂等渗。这些水溶液尤其适于静脉注射、肌肉注射、皮下注射和腹膜内注射。在该方面，所用的无菌水媒质全部可通过本领域技术人员熟知的标准技术容易地获得。
为了透皮给药，制备了稀释的无菌水溶液或含部分水的溶液(通常约为0.1％至5％浓度)，而不类似于上述胃肠外溶液。
对于本领域技术人员而言，已知使用一定量活性成分制备各种药物组合物的方法，或根据本公开将显然知晓这些方法。例如，制备药物组合物的方法参见 Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
根据本发明的药物组合物可包含0.1％-95％的本发明药物，优选1％-70％。在任何情况下，所施用的组合物或制剂将包含一定量的本发明化合物，其量可有效治疗受试者所患疾病/病情，例如，动脉粥样硬化。
由于本发明的一个方面涉及与可分开给药的活性成分联合治疗本文所述疾病/病情，因此本发明还涉及将分开的药物组合物合并为试剂盒形式。该试剂盒包含两种分开的药物组合物：本发明化合物、其前药或该化合物和前药的盐以及上述第二化合物。该试剂盒包含装载各组合物的装置如容器、分隔瓶或分隔的箔包裹。典型地，该试剂盒包含给予各组分的说明书。当各组分优选以不同剂型(例如，口服和胃肠外)给药、以不同剂量间隔给药时，或该组合物各组分的给药法(titration)需要由开处方的医师决定时，该试剂盒形式尤其具有优势。
该试剂盒的一个例子是薄膜包装。薄膜包装为包装工业所熟知且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊，等等)。薄膜包装一般由一层相对刚性材料组成，其覆盖有优选为透明塑料材料的薄箔。在包装加工过程中，在塑料薄箔内形成凹穴。该凹穴具有将要包装的片剂或胶囊的大小和形状。然后，将片剂或胶囊置于该凹穴中并在该薄箔表面使用一张相对刚性的材料密封该塑料薄箔，其与凹穴形成方向相反。结果，片剂或胶囊被密封于塑料凹穴和刚性材料之间。优选地，刚性材料的强度应使得经手压凹穴从而在刚性材料的凹穴处形成开口并可从该薄膜包装中取出片剂或胶囊。片剂或胶囊可经由所述开口取出。
可能需要在该试剂盒上提供记忆辅助物，例如，在片剂或胶囊旁边标记数字从而该数字与治疗方案的天数相对应，从而摄取所指定的片剂或胶囊。该记忆辅助物的另一个例子是印在卡片上的日历，例如如下，“第一周，周一、周二，...等...第二周，周一、周二...”等。记忆辅助物的其它变化是显而易见的。“日剂量”可以是某一天所服用的一个片剂或胶囊或几个丸剂或胶囊。此外，本发明化合物的日剂量可由一片或一个胶囊组成而第二化合物的日剂量可能由几片或几个胶囊组成，反之亦然。记忆辅助物应反映这一点。
在本发明另一个具体实施方案中，提供了一种分散器，其用于按照预定应用的顺序每次分散一日的剂量。优选地，该分散器装有记忆辅助物，以便使给药方案具有更好的依从性。这样的记忆辅助物例如是一种机械计数器，其表明已分散的每日剂量数。这样的记忆辅助物的另一个实例一种电池供电的偶联了液晶读数器或可听见提示信号的微芯片记忆器，例如，读出上次服用的日剂量和/或提醒下次服用日剂量的日期。
在适当剂型中，在本发明化合物通常将单独或相互联合或与其它化合物联合给药。下面的剂型例子仅是例示性的而非意在限制本发明的范围。
在随后的制剂中，“活性成分”意指本发明化合物。
制剂1：明胶胶囊
硬明胶胶囊制备如下：
  成分   量(mg/胶囊)
  活性成分淀粉，NF可流动淀粉粉末硅酮油350厘沱   0.25-1000-6500-500-15
使用下面成分制备了片剂
制剂2：片剂
  成分   量(mg/片)
  活性成分微晶纤维素二氧化硅，粉尘(fumed)硬脂酸   0.25-100200-65010-505-15
混合各组分并压制成片。
可替代地，各包含0.25-100mg活性成分的片剂如下配制：
制剂3：片剂
  成分   量(mg/片)
  活性成分淀粉微晶纤维素聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)羧甲基纤维素钠硬脂酸镁滑石粉   0.25-100453544.50.51
活性成分、淀粉和纤维素过No.45目U.S.筛并彻底混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合后过No.14目U.S.筛。所制得的颗粒于50℃-60℃干燥并过No.18目U.S.筛。然后将先前过No.60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入该颗粒中，混合后，在压片机上压制成片。
每5ml剂量各包含0.25-100mg活性成分的悬浮液如下制备：
制剂4：悬浮液
  成分   量(mg/5ml)
  活性成分羧甲基纤维素钠糖浆苯甲酸溶液调味剂着色剂纯化水   0.25-100mg50mg1.25mg0.10mLq.v.q.v.5mL
活性成分过No.45目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆彻底混合形成光滑糊状物。使用一定量的水稀释苯甲酸溶液、调味剂和矫色剂并搅拌加入。然后加入足量的水达到所需体积。
制备了包含下列成分的气雾剂溶液：
制剂5：气雾剂
  成分   量(％重量)
  活性成分乙醇喷射剂22(氯二氟甲烷)   0.2525.7570.00
活性成分与乙醇混合，且向该混合物中加入喷射剂22，冷至30℃，并转移至填充装置。然后将所需的量填入不锈钢容器中并使用剩余的喷射剂稀释。然后给该容器装上阀门单元。
栓剂制备如下：
制剂6：栓剂
  成分   量(mg/栓)
  活性成分饱和脂肪酸甘油酯   2502,000
活性成分过No.60目U.S.筛并悬浮于先前熔融的饱和脂肪酸甘油酯中，使用所必需的最低热量。然后将该混合物倾入额定2g容量的栓模中冷却。
静脉内制剂制备如下：
制剂7：静脉内溶液
  成分   量
  溶解于乙醇中的活性成分1％IntralipidTM乳液   20mg1,000mL
上述成分的溶液以约1mL每分钟的速率静脉内给予患者。
软胶囊制备如下：
制备8：油配制的软胶囊
  成分   量(mg/胶囊)
  活性成分橄榄油或MiglyolTM油   10-500500-1000
上述活性成分也可为药物联合。
一般的实验步骤
提出了下面实施例以向本领域技术人员公开说明如何实施并评价本文所要求保护的化合物、组合物和方法，且仅意在举例说明本发明而非意在限制本发明人所承认的发明范围。除非另有说明，百分比是组分与组合物总重的重量百分比，温度的单位为℃且为环境温度，且压力为接近大气压。可利用商业试剂而无需进一步纯化。室温或环境温度是指20-25℃。为了方便起见，所有无水反应应在氮气下进行并使得收率最大化。真空浓缩意指使用旋转蒸发仪。本发明化合物的名称由来自Beilstein InformationssystemeGmbH(ISBN 3-89536-976-4)的Autonom 2.0PC-batch版本命名。所描述的化合物结构可能仅是例示性的式或有限的异构体，且不包括化学名称所指出的特定立体化学。
NMR波谱在Varian Unity 400(VarianGo.，Palo Alto，CA)NMR波谱仪上于环境温度记录。化学位移表达为相对于外标(四甲基甲硅烷)的百万分之几(δ)。峰形说明如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；前缀br表示宽峰。由于所获得波谱的数字转化，所给出偶合常数(J)的最大误差为0.41Hz。质谱通过下列一起获得：(1)使用Fisons Platform IISpectrometer或Micromass MZD Spectrometer(Micromass，Manchester，UK)改变阳离子和阴离子模式的大气压化学电离(APCI)或者(2)使用具有GilsonLC-MS界面(Gilson Instruments，Middleton，WI)的Micromass MZDSpectrometer(Micromass，Manchester，UK)改变阳离子和阴离子模式的电喷雾电离或者(3)以单独的阳离子或阴离子监测模式操作的QP-8000质谱仪(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan)，利用电喷射电离或大气压化学电离。其中描述了包含的氯或溴离子的强度(对于包含35Cl/37Cl离子大约3∶1且对于包含79Br/81Br离子大约1∶1)，观察到预期的强度比并仅给出了较低质量离子的位置。
或者使用BakerSilica Gel(40，um)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或者使用Silica Gel 60(40-63um)(EM Sciences，GibbstowN，N.J.)进行柱色谱法。使用Flash 12或Flash 40柱(Biotage，Dyar Corp.，Charlottesville，VA)进行快速色谱法。在Shimadzu 10A制备性HPLC系统(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan)上使用SIL-10A型自动进样器和8A型HPLC泵进行制备性HPLC纯化。在相同的系统上，变更QP-8000质谱仪在单一阳离子或阴离子监测模式中操作，利用电喷雾电离或大气压化学电离进行制备性HPLC-MS。使用包含0.1％甲酸或氢氧化铵作为调节剂的水/乙腈完成洗脱。在酸模式中，通常所用的柱包括Waters Symmetry C8，5μm，19×50mm或30×50mm，Waters XterraC18，5μm，50×50(Waters Corp，Milford，MA)或Phenomenex Synergi Max-RP4μm，50×50mm(Phenomenex Inc.，Torrance，CA)。在碱模式中，使用了Phenomenex Synergi Max-RP 4μm，21.2×50mm或30×50mm柱(PhenomenexInc.，Torrance，CA)。
使用JascoP-1020 Polarimeter JascoInc.，Easton，MD)测定旋光性。
二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷是由Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，WI)提供的无水级。除非另有指定，使用商业途径获得的试剂。术语“浓缩”和“蒸发”是指在1-200mm汞压力下于旋转蒸发仪中使用温度低于45℃的浴温除去溶剂。缩写“min”代表“分钟”且“h”或“hr”代表“小时”。缩写“gm”或“g”代表克。缩写“μl”或“μL”代表微升。
制备1
(R，S)-2-乙基-4-羟基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(方法1)
向(R，S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1294gm，4.09mol，根据WO0140190中描述的方法制备)的冰乙酸(3882ml)溶液中加入亚硝酸钠(582gm，8.18mol)水溶液(1618ml)，保持在20至25℃的温度。真空除去该溶剂，残留物溶解于二氯甲烷(2006ml)中，并使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤该溶液。大气压下蒸馏除去溶剂，残留物溶解于无水乙醇(2688ml)中并使用氢氧化钠(62.2gm，1.55mol)水溶液处理。真空除去溶剂，残留物溶解于二氯甲烷(2000ml)中，经水洗涤，无水硫酸镁干燥，并真空蒸发至干得到油状标题化合物(1219gm)，其无需进一步纯化用于下面方法中。
制备2
(RS)-2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向(R，S)-2-乙基-4-羟基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1208gm，3.81mol)的二氯甲烷(4663ml)溶液中加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)自由基(6.1gm，0.038mol)和溴化钾(45.8gm，0.381mol)水溶液(191ml)。于0至5℃缓慢加入6％的次氯酸钠水溶液(7748ml)，其经固体碳酸氢钠(78gm)缓冲至pH 8.6至9.5。水层经二氯甲烷(1208ml)洗涤。合并的有机层经已加入碘化钾(12.8gm，0.076mol)的1.4N次氯酸(1493ml)洗涤，然受使用含水硫代硫酸钠(60.8gm，0.381mol)的水溶液(1208ml)最后使用水(1691ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并真空蒸发至干得到标题化合物，为黄色油状物(1193gm)。
1H-NMR(DMS0-d6)δ8.03(m，2H)，7.91(dd，J＝9.12，2.49Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.23(q，J＝7.05Hz，2H)，3.25(dd，J＝17.42，5.81Hz，1H)，2.61(dd，J＝17.42，1.66Hz，1H)，1.42(m，2H)，1.25(t，J＝7.05Hz，3H)，0.76(t，J＝7.05Hz，3H).
制备3和4
(R)-2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3)和(S)-2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(4)
将(RS)-2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯在填充有Chiralcel OD(Chiral Technologies Inc.，Exton，PA)的10cm×25cm柱上经手性色谱法解析。将消旋酮(300mg)的甲醇(0.84mL)溶液注射于柱上并使用99∶1的己烷∶异丙醇以275mL/分钟的流速洗脱得到标题化合物：
(R)-2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3)，保留时间7.82分钟，[α]D＝-139.81(c＝0.438，氯仿)。
(S)-2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(4)，保留时间8.93分钟，[α]D＝+139.7(c＝0.41，氯仿)。
制备5
4-亚联氨基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.00gm，3.41mmol，根据DE2461050描述的方法制备)，水合肼(330μ1，6.80mmol)和乙醇(4.5mL)的混合物一起在曲甑瓶中在微波炉(EmrysOptimizer，Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)中在150℃加热30分钟，。真空除去溶剂，残留物溶解于乙醇(4.5mL)中，加入水合肼(330μl，6.80mmol)且如前加热该溶液至150℃维持30分钟。真空蒸除溶剂得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS：308.2[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.03(brs，1H)，5.21(s，2H)，5.04(m，1H)，4.27(m，1H)，4.15(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，2.61(dd，J＝17，5.81Hz，1H)，2.53(dd，J＝17，1.66Hz，1H)，1.28(t，J＝7.47Hz，3H)，1.08(d，J＝6.64Hz，3H)。
制备6
(R)-2-乙基-4-亚联氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将(R)-2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备3，1.13gm，3.58mmol)，水合肼(348μl，7.16mmol)和乙醇(10mL)的混合物在Dean-Stark装置中在允许溶剂缓慢蒸馏的条件下加热。5小时后收集了约5mL的馏出物。溶液经等体积甲苯稀释且真空蒸发溶剂得到淡绿色固体，其经少量己烷经磨碎并洗涤得到标题化合物，为几乎无色的固体(1.07g)。
MS：330.2[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.62(brd，J＝8.30Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，5.45(brs，2H)，4.82(m，1H)，4.28(m，1H)，4.24(m，1H)，2.64(m，2H)，1.36(m，2H)，1.31(t，J＝7.47Hz，3H)，0.84(t，J＝7.47Hz，3H)。
制备7
4-重氮基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向4-亚联氨基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备5，200mg，0.65mmol)的乙醚(20mL)溶液中加入氧化镁(IV)(400mg，活化的，～85％，Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)。于环境温度下氮气中避光搅拌该悬浮液30分钟然后通过Celite_过滤除去固体得到标题化合物，为品红样(fuchsia)颜色溶液，一般立即应用。
制备8
(R)-4-重氮基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向(R)-2-乙基-4-亚联氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备6，317mg，0.962mmol)的乙醚(6mL)溶液中加入氧化镁(IV)(1.1g，活化的，～85％，Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)。于环境温度下氮气中避光搅拌该悬浮液1.5小时然后通过Celite_过滤除去固体。使用甲苯(15mL)稀释滤液然后蒸发至终体积约10mL(不能蒸干)得到标题化合物，为品红颜色的溶液，通常立即使用。
制备9和10
(R)-4-氯-2-乙基-4-甲氧基羰基(carbonecarbonyl)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(9)和(R)-2-乙基-4-甲氧基羰基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(10)
向从制备6中制备的(R)-4-重氮基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备8)(317mg，0.962mol)的如上述甲苯溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(335μl，1.92mmol)，随后滴加氯氧代乙酸甲酯(methylchlorooxoacetate)(0.962mol，88.4μl)。该混合物可在氮氛下室温搅拌。观察到有气体冒出，约10分钟内品红色转变为桔黄色。该溶液经乙酸乙酯稀释，经饱和碳酸氢钠然后经水洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残留物在硅胶上层析，使用己烷∶乙酸乙酯从19∶1至4∶1梯度洗脱得到标题化合物：
(R)-4-氯-2-乙基-4-甲氧基羰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(较早洗脱的非对映异构体，82mg)
MS：422.0[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.72(d，J＝9.13Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.54(s.1H)，4.57(m，1H)，4.27(m，1H)，4.25(m，1H)，3.95(s，3H)，2.85(dd，J＝14.11，6.64Hz，1H)，2.77(dd，J＝14.11，6.92Hz，1H)，1.61(m，1H)，1.52(m，1H)，1.30(t，J＝7.47Hz，3H)，0.87(t，J＝7.47Hz，3H)。
(R)-4-氯-2-乙基-4-甲氧基羰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(稍后洗脱的非对映异构体，73mg)
MS：422.0[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.60(m，2H)，7.54(s.1H)，4.57(m，1H)，4.22(m，1H)，4.20(m，1H)，3.73(s，3H)，3.26(dd，J＝13.8，7.47Hz，1H)，2.23(dd，J＝13.8，6.75Hz，1H)，1.65(m，1H)，1.53(m，1H)，1.27(t，J＝7.47Hz，3H)，0.89(t，J＝7.47Hz，3H)。
(R)-2-乙基-4-甲氧基羰基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，133mg
MS：384.1[M+H]-测定值
1H-NMR(CDC13)：δ8.27(s，1H)，7.71(brd，J＝8.30Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，7.20(d，J＝6.64Hz，1H)，5.21(m，1H)，4.28(m，2H)，3.95(s，3H)，1.57(m，1H)，1.41(m，1H)，1.32(t，J＝7.47Hz，3H)，0.91(t，J＝7.47Hz，3H)。
制备11
2-乙基-4-羟基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(方法2)
向2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.89gm，2.83mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(102mg，2.8mmol)固体。10分钟后加入丙酮终止反应且搅拌2小时后真空蒸发溶剂。残留物溶解于二氯甲烷中，溶液经0.05N盐酸洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，经甲苯稀释并蒸发至干得到非对映异构体混合物形式的标题化合物，其不经分离进一步使用。
MS：318.0[M+H]+测定值
(反式异构体-少量)1H-NMR(CDCl3)：δ7.80(d，J＝8.30Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.49(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.58(m，1H)，4.25(m，2H)，2.16(m，2H)，1.60(m，1H)，1.50(m，1H)，1.32(t，J＝7.47Hz，3H)，0.90(t，J＝7.47Hz，3H)。
MS：318.0[M+H]+测定值
(顺式异构体-大量)1H-NMR(CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.58(d，J＝9.13Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.13，1.66Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.41(m，1H)，4.24(m，2H)，2.52(ddd，J＝13.28，7.47，4.98Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.60(m，1H)，1.48(m，1H)，1.30(t，J＝7.47Hz，3H)，0.85(t，J＝7.47Hz，3H)。
制备12
4-氯-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(方法1)
将先前制备的产物(制备11，2.83mmol)溶解于无水二氯甲烷(30mL)中，冷却至0℃，加入三乙胺(1.0mL，7.17mmol)随后加入甲磺酰氯(245μl，3.16mmol)。2小时后，加入另一份三乙胺(1.0mL，7.17mmol)，该混合物于环境温度搅拌15小时，然后使用包含2N盐酸的水(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，蒸发至干并在硅胶上经色谱法纯化，使用己烷∶丙酮25∶1洗脱得到标题化合物(590mg)，其为非对映异构体的不等量混合物，一般不经分离进一步使用。
非对映异构体1(大量)
MS：336.0[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.69(d，J＝8.29Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.63(d，J＝8.29Hz，1H)，5.12(dd，J＝6.64，4.98Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.27(m，2H)，2.60(ddd，J＝14.11，6.64，6.64Hz，1H)，2.13(ddd，J＝14.11，6.64，4.98Hz，1H)，1.64(m，1H)，1.54(m，1H)，1.31(t，J＝7.47Hz，3H)，0.89(t，J＝7.47Hz，3H)。
非对映异构体2(少量)
MS：336.0[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.68(d，J＝8.30Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，5.08(dd，J＝5.81，5.81Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.25(m，2H)，2.71(ddd，J＝14.11，5.81，5.81Hz，1H)，2.18(ddd，J＝14.11，5.81，5.81Hz，1H)，1.74(m，1H)，1.60(m，1H)，1.31(t，J＝7.47Hz，3H)，0.91(t，J＝7.47Hz，3H)。
制备13
(R，S)-2-乙基-4-羟基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(方法3)
于0℃下氮气中向(R)-2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.1gm，3.49mmol)的无水四氢呋喃溶液中加入三异丁基硼氢化钾(K-Selectride_，1M的四氢呋喃溶液，8.0mL，8mmol)。1.5小时后，该化合物允许升至环境温度，搅拌16小时后加入另一份K-Selectride_(3.49mL，3.49mmol)。1.5小时后，真空除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中且使用2N氢氧化钠溶液(20mL)随后使用过氧化氢(30％，15mL)洗涤该溶液，无水硫酸镁干燥并浓缩至小体积。残留物置于乙腈中并蒸发至干(×3)从而除去残留的水得到标题化合物(100％)，与上述(制备11)的顺式异构体产物相同。
制备14
(R)-4-氯-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(方法2)
于环境温度氮气中将(R，S)-2-乙基-4-羟基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备13，1.1gm，3.47mmol)溶解于亚硫酰氯中。1小时后加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)并在环境温度下搅拌该混合物15小时。减压除去溶剂，残留物在硅胶上层析，使用50∶1的乙酸乙酯-己烷洗脱，得到黄色油状的标题化合物(405mg)，HNMR波谱与制备12中所得化合物极为接近，但混合物的主要和次要成分反转了。
实施例1
Figure A20048001464500941
4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将如上述制备4-重氮基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备7，0.65mmol)的乙醚溶液，加入至3，5-二三氟甲基苯甲酰氯(180mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，0.65mmol)的乙醚溶液(15mL)中并在室温氮气中避光搅拌15小时。真空除去该溶剂，残留物在硅胶上层析，使用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱得到部分纯化的产物，其经反相色谱法(线性的乙腈∶水梯度，55％至100％的乙腈，两相中均包含0.1％的甲酸)进一步纯化得到标题化合物，为柠檬黄色固体(90mg)。
MS：518.1[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ8.26(s，2H)，8.07(s，1H)，7.25(brs，1H)，7.04(s，1H)，6.32(d，J＝6.64Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.33(m，1H)，4.23(m，1H)，3.91(s，3H)，3.80(s，3H)，1.33(t，J＝7.47Hz，3H)，1.20(d，J＝6.64Hz，3H)。
实施例2
(R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
通过在35℃下将溴化3，5-二(三氟甲基)苯(0.818mL，4.74mmol)的四氢呋喃(0.7mL)溶液滴加搅拌的镁粉(116mg，4.74mmol)无水四氢呋喃(4.7mL)溶液中制备得到3，5-二(三氟甲基苯基)溴化镁溶液。然后加热回流该混合物1小时得到深色溶液。一部分该溶液(1.5mL)于78℃下滴加到(R)-2-乙基-4-甲氧基羰基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备10，133mg，0.345mmol)的无水四氢呋喃溶液中(4mL)。30分钟后，该混合物升温至0℃并倾入水中，使用乙酸乙酯提取，加入几滴2N盐酸以利于各层分离。有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。使用(R)-2-乙基-4-甲氧基羰基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备10，235mg，0.609mmol)的四氢呋喃(5mL)并加入3，5-二(三氟甲基苯基)溴化镁(2mL)以极为相似的方式重复该过程。合并粗产物在硅胶上层析，使用乙酸乙酯-己烷从5％至30％的梯度洗脱，得到非对映异构体形式的标题化合物(463mg)，其不经分离进一步使用。
MS：597.9[M+H]-测定值
非对映异构体1：1H-NMR(CDCl3)：δ7.92(s，2H)，7.75(s，1H)，7.67(s，1H)，7.65(d，J＝8.30Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，5.97(d，J＝6.64Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.53(s，1H)，4.27(m，2H)，3.87(s，3H)，1.47(m，1H)，1.35(m，1H)，1.28(t，J＝7.47Hz，3H)，0.85(d，J＝6.64Hz，3H)。
MS：597.9[M+H]-测定值
非对映异构体2：1H-NMR(CDCl3)：δ8.16(s，2H)，7.90(s，1H)，7.65(d，J＝8.30，1H)，7.63(s，1H)，7.45(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，5.82(d，J＝6.42Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.34(s，1H)，4.27(m，2H)，3.78(s，3H)，1.47(m，1H)，1.35(m，1H)，1.33(t，J＝7.47Hz，3H)，0.83(d，J＝7.47Hz，3H)。
实施例3和4
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
Figure A20048001464500961
(R，S)-4-[3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向(R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例2，125mg，0.208mmol)和2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(256mg，1.248mmol)的氯仿溶液中加入亚硫酰氯(30.4μl，0.417mm)。环境温度搅拌18小时后，该混合物经二氯甲烷稀释，水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残留物在硅胶上层析，使用乙酸乙酯-甲烷从0％至40％的梯度洗脱，得到4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氯-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的非对映异构体混合物。将该物质(128mg)溶解于四氢呋喃(2mL)和乙酸(2mL)混合物中。加入锌粉(200mg，3.05mmol)随后加入2N盐酸(1.5mL)。环境温度搅拌该悬浮液3小时后使用二氯甲烷稀释并使用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空蒸发至干。残留物在硅胶上层析，使用二氯甲烷-己烷从60％至80％梯度洗脱得到标题化合物。
非对映异构体1∶44mg
MS：584.0[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.76(s，2H)，7.74(d，J＝8.30Hz，1H)，7.47(d，J＝8.30Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.02(d，J＝6.64Hz，1H)，5.12(s，1H)，5.01(m，1H)，4.26(m，2H)，3.82(s，3H)，1.53(m，1H)，1.40(m，1H)，1.30(t，J＝7.47Hz，3H)，0.87(d，J＝7.47Hz，3H)。
非对映异构体2∶16mg
MS：584.0[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.88(s，2H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝8.30Hz，1H)，7.49(d，J＝8.30Hz，1H)，7.33(s，1H)，5.96(d，J＝5.81Hz，1H)，5.07(s，1H)，5.00(m，1H)，4.29(m，2H)，3.74(s，3H)，1.47(m，1H)，1.36(m，1H)，1.34(t，J＝7.47Hz，3H)，0.84(d，J＝7.47Hz，3H)。
实施例5和6
(RS，SR，RS)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
(RS，SR，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向4-氯-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备12，275mg，0.82mmol)和3，5-二(三氟甲基苯基)乙酸甲酯(286mg，1mmol)的无水二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，～100mg)。该混合物于环境温度搅拌24小时后于50℃搅拌15小时。将该混合物倾入水中，加入少量2N盐酸酸化并使用二氯甲烷萃取(×3)。萃取物经无水硫酸钠干燥，蒸发至干，残留物开始经反相色谱法纯化最后在硅胶上经色谱法纯化，使用己烷-乙酸乙酯6∶1洗脱，得到标题化合物。
(RS，SR，RS)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(13.8mg，首先洗脱出的非对映异构体)
MS：586.0[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(s，2H)，7.87(s，1H)，7.59(d，J＝8.30Hz，1H)，7.62(d，J＝8.30Hz，1H)，7.61(s，1H)，4.39-4.27(m，2H)，4.27-4.18(m，1H)，3.78(d，J＝11.61Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.48(s，3H)，1.76(ddd，J＝14.10，8.30，3.30Hz，1H)，1.61-1.55(m，1H)，1.57-1.50(m，1H)，1.48-1.40(m，1H)，1.35(t，J＝7.47Hz，3H)，0.73(t，J＝7.47Hz，3H).
(RS，SR，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(33.7mg，第二个洗脱出的非对映异构体)
MS：586.0[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.42(d，J＝8.30Hz，1H)，7.40(s，2H)，7.33(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，6.47(d，J＝1.66Hz，1H)，4.55-4.47(m，1H)，4.34(m，1H)，4.32(m，1H)，3.83(d，J＝11.61Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.43(ddd，J＝11.61，4.98，2.49Hz，1H)，2.44(ddd，J＝14.11，8.30，2.49Hz，1H)，1.81(ddd，J＝14.10，8.30，4.98Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.51(m，1H)，1.33(t，J＝7.47Hz，3H)，0.85(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例7和8
Figure A20048001464500981
(RS，RS，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
Figure A20048001464500982
(2S，RS，RS)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将包含氢氧化钯(20％于碳上，20mg)的(RS，RS)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和(RS，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯混合物(通过与实施例3和4所述的极为相近的过程制备，除了使用消旋的起始物且不分离所生成的非对映异构体混合物)(20mg，0.0342mmol)的乙醇(5mL)溶液在Parr振荡器(Parr Instrument Company，Moline，Illinois)中以40psi氢化5小时。经Celite_过滤除去催化剂且真空除去溶剂。残留物在硅胶上层析，使用从0％至10％梯度的乙酸乙酯-己烷洗脱得到标题化合物。
(RS，RS，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(首先洗脱出的非对映异构体，8mg)
MS：586.0[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.88(s，2H)，7.53(m，2H)，7.39(s，1H)，4.55-4.47(m，1H)，4.34-4.24(m，2H)，4.24-4.18(m，1H)，4.03(d，J＝11.62Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.38(m，1H)，1.75(m，1H)，1.49(m，1H)，1.38(m，1H)，1.31(t，J＝7.47Hz，3H)，0.96(m，1H)，0.71(t，J＝7.47Hz，3H)。
(RS，RS，RS)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(第二个洗脱出的非对映异构体，5mg)
MS：586.0[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.93(s，2H)，7.84(s，1H)，7.53(d，J＝8.29Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.29Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.42(m，1H)，4.27(d，J＝9.96Hz，1H)，4.26(m，2H)，4.32(m，1H)，3.76(s，3H)，3.28(m，1H)，2.36(m，1H)，1.65(m，1H)，1.62(m，1H)，1.45(m，1H)，1.31(t，J＝7.47Hz，3H)，0.84(t，J＝7.47Hz，3H)。
实施例9和10
Figure A20048001464500991
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
Figure A20048001464501001
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将氢化钠(60％分散于矿油中，34mg，0.85mmol)加入至3，5-二(三氟甲基苯基)乙腈(212mg，0.84mmol)的无水二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中。氮气中环境温度下搅拌30分钟后，加入(R)-4-氯-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备14，188mg，0.56mmol)的无水二甲基甲酰胺(2mL)溶液。环境温度下搅拌该混合物16小时后倾入水(20mL)中并使用乙醚(3×20mL)萃取。萃取物经无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。该物质在硅胶上经色谱法纯化，开始使用乙酸乙酯-己烷(1∶19)洗脱得到所需化合物的不纯的一种非对映异构体，其进一步经反相色谱法纯化得到澄清油状的实施例9标题化合物(69mg)。进一步在硅胶柱上使用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱得到黄色油状的实施例10标题化合物(54mg)。
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
MS：553[M+H]+测定值
1H-NMR-(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.60(d，J＝8.30Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，7.40(s，2H)，6.60(d，J＝1.66Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.33(m，2H)，4.06(d，J＝9.96，1H)，3.20(m，1H)，2.78(m，1H)，1.89(m，1H)，1.65(m，1H)，1.53(m，1H)，1.34(t，J＝7.47Hz，3H)，0.96(m，1H)，0.88(t，J＝7.47Hz，3H).
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
MS：553[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.62(s，2H)，7.62(d，J＝8.30Hz.，1H)，7.55(d，J＝8.30Hz，1H)，7.38(s，1H)，4.41(m，1H)，4.24(m，2H)，4.16(m，1H)，4.15(d，J＝8.30Hz，1H)，3.48(m，1H)，2.01(m，1H)，1.95(m，1H)，1.48(m，1H)，1.41(m，1H)，1.29(t，J＝7.47Hz，3H)，0.77(t，d＝7.47Hz，3H).
制备15
[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-4-氰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-三甲基甲硅烷氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
氮氛中，将[(RS)]-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(8.02gm，27.3mmol，1当量)以及碘化锌(0.43gm，1.37mmol，0.05当量)加入装有磁力搅拌棒和回流冷凝器的干燥圆底烧瓶中。向该烧瓶中加入甲苯(20mL)随后加入氰化三甲基甲硅烷(4.40mL，33.0mmol，1.2当量)。将该反应加热至80℃。5小时后，将反应混合物浓缩至干得到标题化合物(10.7gm，27.2mmol，100％收率)，其不必进一步纯化而使用。
LCMS(ESI+)：393(MH+)。
制备16
(RS)-4-氰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-4-氰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-三甲基甲硅烷氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(10.7gm，27.37mmol)置于100mL圆底烧瓶中并溶解于乙醇(25mL)中。将溶于二氧六环的氢氯酸(21.0mL的4.0M溶液)加入该混合物中。室温12小时后，该反应混合物经浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液终止并使用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用80/20的己烷/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法得到标题化合物(5.49gm，18.1mmol，67％收率)。
LCMS(ESI+)：303(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.13(d，3H)，1.33(t，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，4.30(m，2H)，5.25(m，1H)，6.65(d，1H)，6.91(s，1H)，7.24(br s，1H)。
制备17和18
[(R，S)，((S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-4-氰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将(RS)-4-氰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(4.99gm，16.5mmol)置于装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，溶解于47mL乙醇中，并与硼氢化钠(3.18gm，84.3mmol，5.1当量)混合。加热回流45分钟后，将该混合物浓缩至干，经水终止，使用乙酸乙酯萃取三次。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(4.91gm，16.1mmol，98％收率)。
顺式异构体：
LCMS(ESI+)：305(MH+)。
(R，S)和(S，R)1H-NMR(CDCl3)：δ1.23(d，3H)，1.29(t，3H)，1.78(m，1H)，2.65(m，lH)，3.74(m，1H)，3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.22(m，2H)，4.61(m，1H)，6.92(s，1H)，7.10(s，1H)。
反式异构体：
LCMS(ESI+)：305(MH+)。
(R，R)和(S，S)1H-NMR(CDCl3)：δ1.16(d，3H)，1.32(t，3H)，2.03(m，1H)，2.42(m，1H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，3.94(m，1H)，4.26(m，2H)，4.86(m，1H)，6.77(s，1H)，7.30(s，1H)。
制备19和20
Figure A20048001464501022
[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-4-氨基甲酰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-4-氰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.22gm，7.32mmol，1当量)溶解于浓硫酸(12mL)和水(0.66mL，36.6mmol，5当量)中。环境温度下12小时后，该反应经固体碳酸氢钠终止，溶解于水中并使用乙酸乙酯萃取3次。收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到标题化合物(2.25gm，6.98mmol，95％收率)。
LCMS(ESI+)：323(MH+)。
[(R，S)，(S，R)]：1H-NMR(CDCl3)：δ1.20(d，3H)，1.30(t，3H)，1.89(m，1H)，2.41(m，1H)，3.37(m，1H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，4.22(m，2H)，4.55(m，1H)，5.70(s，1H)，5.80(s，1H)，6.70(s，1H)，7.21(s，1H)。
LCMS(ESI+)：323(MH+)。
[(R，R)，(S，S)]：1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(d，3H)，1.30(t，3H)，1.74(m，1H)，2.67(m，1H)，3.55(m，1H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，4.21(m，2H)，4.58(m，1H)，5.36(s，1H)，5.49(s，1H)，6.65(s，1H)，7.15(s，1H)。
制备21和22
Figure A20048001464501031
[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯-4-甲酯
将[(R，S)，((S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-4-氨基甲酰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.24gm，6.95mmol，1当量)置于100mL装有搅拌棒的圆底烧瓶中，并溶解于二氯甲烷(56.5mL)中。将三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.29gm，8.76mmol，1.26当量)加入该溶液中，随后再加入12.2mL二氯甲烷。环境温度12小时后，将该反应混合物浓缩至干，不必进一步纯化而使用。将该产物(2.84gm，6.95mmol，1当量)溶解于水(20mL)中并于室温搅拌几小时。该混合物经氯化钠溶液饱和，乙酸乙酯萃取3次，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。使用80/20的己烷/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法得到标题化合物(1.65gm，4.88mmol，70％收率)。
LCMS(ESI+)：338(MH+)。
[(R，S)(S，R)]：1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(d，3H)，1.29(t，3H)，1.81(m，1H)，2.46(m，1H)，3.56(m，1H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，4.21(m，2H)，4.55(m，1H)，6.60(s，1H)，7.11(s，1H)。
LCMS(ESI+)：338(MH+)。
[(R，R)(S，S)]：1H-NMR(CDCl3)：δ1.13(d，3H)，1.29(t，3H)，1.78(m，1H)，2.54(m，1H)，3.67(s，3H)，3.71(m，1H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，4.21(m，2H)，4.74(m，1H)，6.66(s，1H)，7.13(s，1H)。
制备23和24
[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯
在装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-羧酸乙酯-4-甲酯(0.62gm，1.73mmol，1当量)溶解于二氧六环(12mL)和水(12mL)中。加入氢氧化钠(0.13gm，3.48mmol，2.0当量)于室温搅拌。12小时后，将反应混合物浓缩并分散于1.0N氢氧化钠水溶液与乙醚中。收集水层，使用浓盐酸酸化并使用醚萃取。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到非对映异构体混合物的标题化合物(0.536gm，1.65mmol，90％收率)。
LCMS(ESI+)：324(MH+)。
[(R，S)，(S，R)]：1H-NMR(CDCl3)：δ1.18(d，3H)，1.30(t，3H)，1.89(m，1H)，2.48(m，1H)，3.61(m，1H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，4.21(m，2H)，4.60(m，1H)，6.75(s，1H)，7.15(s，1H)。
LCMS(ESI+)：324(MH+)。
[(R，R)，(S，S)]：1H-NMR(CDCl3)：δ1.14(d，3H)，1.29(t，3H)，1.83(m，1H)，2.56(m，1H)，3.74(m，1H)，3.85(s，6H)，4.21(m，2H)，4.76(m，1H)，6.70(s，1H)，7.14(s，1H)。
实施例11和12
Figure A20048001464501051
[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯(0.229gm，0.710mmol)置于25mL装有搅拌棒的圆底烧瓶中。加入二氯甲烷(7.0ml)随后加入3，5-二(三氟甲基)苄基胺(0.519gm，2.14mmol，3.0当量)。向该反应中，加入1-羟基苯并三唑水合物(0.022gm，0.146mmol，0.2当量)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.232gm，1.21mmol，1.7当量)。该反应混合物于室温搅拌。12小时后，该反应经水终止，并使用乙酸乙酯萃取3次。收集有机层，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到非对映异构体混合物的标题化合物(0.1225gm，0.223mmol，58％收率)。
LCMS(ESI+)：549(MH+)。
1H-NMR[(R，R)，(S，S)和(R，S)(S，R)](CDCl3)：δ1.16(d，3H)，1.24(t，3H)，1.80(m，1H)，2.66(m，1H)，3.64(m，1H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，4.11(m，2H)，4.29(m，1H)，4.56(m，2H)，4.70(m，2H)，6.05(m，1H)，6.40(m，1H)，6.65(s，1H)，6.60(s，1H)，7.13(s，1H)，7.66(s，2H)，7.75(s，1H)，7.80(s，1H)。
LCMS(ESI+)：549(MH+)。
制备25和26
[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-6，7-二甲氧基-4-(甲氧基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯(0.536gm，1.55mmol)置于装有搅拌棒的25mL圆底烧瓶中并溶于二氯甲烷(10mL)中。将该反应混合物冷至0℃，加入二-异丙基乙基胺(0.18gm，2.0mmol，1.3当量)随后加入N，O-二-甲基羟基胺盐酸盐(1.1当量)、4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2当量)。该反应混合物于室温搅拌。12小时后，该反应混合物经水终止并使用乙酸乙酯萃取3次。收集有机层、干燥、过滤并浓缩得到标题化合物(0.56gm，1.52mmol，98％收率)，无需进一步纯化而使用。
LCMS(ESI+)：367(MH+)。
[(R，R)，(S，S)]1H-NMR(CDCl3)：δ1.10(d，3H)，1.28(t，3H)，1.83(m，1H)，2.41(m，1H)，3.16(s，3H)，3.38(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，4.06(m，1H)，4.21(m，2H)，4.84(m 1H)，6.55(s，1H)，7.16(s，1H).
LCMS(ESI+)：367(MH+)。
[(R，S)，(S，R)]1H-NMR(CDCl3)：δ1.32(d，3H)，1.65(t，3H)，1.75(m，1H)，2.39(m，1H)，3.16(s，3H)，3.35(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，4.06(m，1H)，4.21(m，2H)，4.84(m 1H)，6.45(s，1H)，7.05(s，1H).
实施例13和14
Figure A20048001464501061
[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
在装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-6，7-二甲氧基-4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.56gm，1.45mmol，1当量)溶解于四氢呋喃(12mL)中。反应混合物冷至0℃。滴加溴化3，5-二(三氟甲基)苯基镁(13.6mL的0.5M溶液)，并于室温搅拌该反应混合物。12小时后，该反应混合物经氯化铵水溶液终止，进一步经NaCl饱和并使用乙酸乙酯萃取3次。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。使用90/10的己烷/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法得到标题化合物(0.556gm，1.07mmol，73％收率)。
LCMS(ESI+)：520(MH+)。
[(R，S)，(S，R)]：1H NMR(CDCl3)：δ1.24(d，3H)，1.35(t，3H)，1.81(m，1H)，2.52(m，1H)，3.63(s，3H)，3.88(s，3H)，4.29(m，2H)，4.42(m，1H)，4.57(m，1H)，6.21(s，1H)，7.15(s，1H)，8.13(s，1H)，8.45(s，2H).
LCMS(ESI+)：520(MH+)。
[(R，R)，(S，S)]1H NMR(CDCl3)：δ1.18(d，3H)，1.28(t，3H)，1.88(m，1H)，2.67(m，1H)，3.79(s，3H)，3.84(s，3H)，4.21(m，2H)，4.45(t，1H)，4.88(m，1H)，6.59(s，1H)，7.07(s，1H)，7.97(s，1H)，8.25(s，2H).
实施例15
Figure A20048001464501071
[(R，R)，(S，S)]-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二氟-甲基]-2-甲基-5，6-二甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
在装有磁力搅拌棒的小瓶中，将[(R，R)，(S，S)]-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.062gm，0.120mmol)溶解于二氯甲烷(0.25mL)中。向该溶液中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(0.22mL，1.20mmol，10当量)并在室温下搅拌该反应混合物。12小时后，该反应混合物经饱和氯化铵水溶液终止并使用乙酸乙酯萃取3次。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并经色谱法在硅胶上纯化，使用90/10的己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(0.045gm，0.08mmol，66％收率)。
LCMS(ESI+)：542(MH+)。
[(R，R)，(S，S)]：1H NMR(CDCls)：δ1.10(d，3H)，1.22(t，3H)，1.95(m，1H)，2.45(m，1H)，3.55(m，1H)，3.75(s，3H)，3.87(s，3H)，4.00(m，1H)，4.19(m，1H)，4.60(m，1H)，6.45(s，1H)，6.99(s，1H)，7.6(s，2H)，7.90(s，1H).
实施例16和17
[(R，R，R)，(S，S，S)]和[(R，R，S)，(S，S，R)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将[(R，R)，(S，S)]-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.302gm，0.58mmol，1当量)置于装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中。室温下加入甲醇(12mL)随后加入硼氢化钠(0.131gm，3.48mmol，6当量)。1小时后，该反应混合物经盐水溶液终止，经乙酸乙酯萃取3次并经硫酸钠干燥。所得物经快速色谱法纯化，使用75/25的己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(0.271gm，0.52mmol，89％收率)。
非对映异构体1(29％收率)
LCMS(ESI+)：522(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.12(d，3H)，1.29(t，3H)，1.39(m，1H)，2.52(m，1H)，2.81(br s，1H)，2.94(m，1H)，3.65(s，3H)，3.83(s，3H)，4.21(m，2H)，4.67(m，1H)，5.04(d，1H)，6.18(s，1H)，7.02(s，1H)，7.64(s，2H)，7.72(s，1H).
非对映异构体2(60％收率)
LCMS(ESI+)：522(MH+)。
1H NMRR(CDCl3)：δ1.14(d，3H)，1.34(t，3H)，1.56(m，1H)，1.86(m，1H)，2.97(m，1H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，4.26(m，2H)，4.49(m，1H)，4.77(d，1H)，6.70(s，1H)，7.09(s，1H)，7.84(s，3H).
实施例18和19
[(R，R，R)，(S，S，S)和(R，R，S)，(S，S，R)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将[(R，R，R)，(S，S，S)和(R，R，S)，(S，S，R)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.06gm，0.115mmol)置于包含磁力搅拌棒的小圆底烧瓶中并溶解于二氯甲烷(0.25mL)中。向该反应中，于室温下滴加(二乙基氨基)硫三氟化物(0.152mL)。2小时后，通过加入氯化铵水溶液终止该反应混合物并使用EtOAc萃取3次。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，分离产率为40％(0.024gm，0.046mmol)。
LCMS(ESI+)：524(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.19(d，3H)，1.30(t，3H)，2.02(m，1H)，2.95(m，1H)，3.95(s，3H)，3.97(s，3H)，4.26(m，2H)，4.49(m，1H)，6.40(s，1H)，6.9(s，1H)，7.1(s，1H)，7.8(s，3H)，7.95(s，1H).
制备27
[(R，S)和(R，R)]-4-氯-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯-4-甲酯
将(R)-2-乙基-4-亚联氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备6，1.22gm，3.70mmol)置于装有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中。加入乙醚(100mL)随后加入MnO2(22.2mmol，6当量)。该反应避光并于室温搅拌90分钟。通过Celite_过滤溶液并浓缩成终体积为30mL。再加入甲苯(100mL)并浓缩至40mL。向该溶液终加入二-异丙基乙基胺(3.25mL，18.5mmol)，随后加入20％光气的甲苯溶液(7.5mL)。搅拌该反应混合物45分钟后加入无水甲醇(10mL)。2小时后，该反应浓缩至20mL，使用二氯甲烷萃取并使用0.1NHCl洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干得到标题化合物(1.43gm，3.66mmol，98％收率)。
LCMS(ESI+)：394(MH+)。
(R，S)，(R，R)：1H NMR.(CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.25(m，2H)，1.30(t，3H)，2.60(dd，1H)，2.79(dd，1H)，3.99(s，3H)，4.23(m，2H)，4.62(m，H)，7.61(d，1H)，7.70(d，1H).
制备28和29
Figure A20048001464501092
[(R，S)和(R，R)]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯-4-甲酯的制备
将[(R，S)和(R，R)]-4-氯-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯-4-甲酯(1.40g，3.56mmol)溶解于30mL甲醇后，加入0.15g 10％Pd/C，并在45psi par振荡器上氢化该混合物2小时。该反应混合物经Celite过滤并浓缩。然后将粗产物溶解于二氯甲烷中并收集有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。经柱层析纯化分离产物，使用90∶10的己烷-丙酮溶液洗脱得到标题化合物，收率83％(2.98mmol)。
(R，S)：1H NMR(CDCl3)：δ？0.84(t，3H)，1.30(t，3H)，1.40(m，2H)，1.95(m，1H)，2.47(m，1H)，3.61(m，1H)，3.80(s，3H)，4.3(m，2H)，4.42(m，1H)，7.40(s，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H).
LCMS(ESI+)：360(MH+)
(R，R)：1H NMR(CDCl3)：δ？0.86(t，3H)，1.28(t，3H)，1.38(m，2H)，2.1(m，1H)，2.56(m，1H)，3.69(s，3H)，3.90(t，1H)，4.30(m，2H)，4.58(m，1H).7.46(s，1H)，7.50(d，1H)，7.70(d，1H)
LCMS(ESI+)：360(MH+)
制备30
[(R，S)和(R，R)]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯
将[(R，S)和(R，R)]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯-4-甲酯(制备28和29，0.070gm，0.195mmol，1当量)溶解于包含二氧六环(1.5mL)和水(1.5mL)并装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中。加入氢氧化钠(0.016gm，0.409mmol，2.1当量)并于室温搅拌。12小时后，将该反应混合物浓缩至最小体积并在1.0N氢氧化钠水溶液和乙醚中分配。收集水层，使用浓盐酸酸化并使用乙酸乙酯萃取。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(0.067gm，0.194mmol，99％收率)。
LCMS(ESI+)：346(MH+)。
[(R，S)，(R，R)]：1H-NMR(CDCl3)：δ0.84(t，3H)，1.23(t，3H)，1.39(m，2H)，1.94(m，1H)，2.59(m，1H)，3.84(t，1H)，4.19(m，2H)，4.62(m，H)，7.49(m，2H)，7.63(d，1H).
制备31
[(R，S)和(R，R)]-2-乙基-4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将[(R，S)和(R，R)]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1，4-二羧酸-1-乙酯(0.066gm，0.239mmol)置于装有搅拌棒的5mL圆底烧瓶中。加入二氯甲烷(3mL)。将该反应混合物冷却至0℃。加入二异丙基乙胺(0.032gm，0.248mmol，1.3当量)，随后加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.239mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.019mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.210mmol)。该反应于室温搅拌。12小时后，该反应经水终止并经乙酸乙酯萃取3次。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(0.065gm，0.167mmol，88％收率)。
LCMS(ESI+)：389(MH+)。
[(R，S)，(R，R)]：1H-NMR(CDCl3)：δ0.90(t，3H)，1.33(t，3H)，1.39(m，2H)，2.0(m，1H)，2.55(m，1H)，3.20(s，3H)，3.40(s，3H)，4.19(m，2H)，4.62(m，1H)，7.21(s，1H)，7.40(s，2H)，7.62(d，2H)。
实施例20和21
[(R，S)]和[(R，R)]-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将[(R，S)，(R，R)]-2-乙基-4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.564gm 1.45mmol，1当量)溶解于四氢呋喃(12mL)中。该反应冷至0℃，滴加溴化3，5-二(三氟甲基)苯基镁(13.6mL的0.5M溶液)并于室温搅拌该反应混合物。12小时后，该反应混合物经氯化铵水溶液终止，进一步经NaCl饱和并使用乙酸乙酯萃取3次。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。使用90/10的己烷/乙酸乙酯洗脱出的快速色谱法得到标题化合物(0.556gm，1.02mmol，70％收率)。
反式异构体：
LCMS(ESI+)：542(MH+)。
(R，R)：1H-NMR(CDCl3)：δ0.98(t，3H)，1.29(t，3H)，1.52(m，2H)，2.05(m，1H)，2.64(m，1H)，4.24(m，2H)，4.66(m，2H)，7.40(s，1H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，8.05(s，2H)，8.24(s，1H).
顺式异构体：
LCMS(ESI+)：542(MH+)。
(R，S)：1H-NMR(CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.39(t，3H)，1.43(m，2H)，1.78(m，1H)，1.99(m，1H)，2.60(m，1H)，4.34(m，2H)，4.56(m，2H)，7.05(s，1H)，7.55(d，1H)，7.65(d，1H)，8.20(s，1H)，8.44(s，2H).
实施例22、23、24和25
[(R，R，R)]、[(R，R，S)]、[(R，S，S)]和[(R，S，R)]-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将[(R，S)]和[(R，R)]-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.182gm，0.34mmol，1当量)置于装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中。加入甲醇(6.9ml)，随后于室温下加入硼氢化钠(0.077gm，2.05mmol，6当量)。1小时后，使用盐水溶液终止该反应混合物，使用乙酸乙酯萃取3次并经硫酸钠干燥。所得物经快速色谱法纯化，使用90/10的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到化合物的三个流段。
(R，S，R)：
LCMS(ESI+)：544(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.81(t，3H)，1.27(t，3H)，2.04(m，1H)，4.22(m，3H)，7.86(s，1H)，7.90(s，1H)。
(R，S，S)：
LCMS(ESI+)：544(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.73(t，3H)，1.09(m，1H)，1.27(t，3H)，1.43(m，2H)，1.67(m，1H)，2.44(d，1H)，2.87(m，1H)，4.24(m，3H)，5.17(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.50(m，2H)，7.90(s，2H)，7.92(s，1H)。
(R，R，R)和(R，R，S)：该混合物在10cm的Chiralpak AD柱上分离50cm，使用98/2的己烷/IPA洗脱，流速为275mL/分钟。
(R，R，R)：1H-NMR(CDCl3)：δ0.77(t，3H)，1.31(t，3H)，1.41(m，2H)，2.21(d，1H)，3.19(m，1H)，4.23(m，2H)，4.37(m，1H)，4.83(d，1H)，7.65(s，2H)，7.79(s，1H)。
LCMS(ESI+)：544(MH+)。
(R，R，S)：1H-NMR(CDCl3)：δ0.81(t，3H)，1.33(t，3H)，1.6(m，2H)，2.22(d，1H)，3.05(m，1H)，4.30(m，2H)，4.62(m，1H)，5.19(d，1H)，7.01(s，1H)，7.40(s，2H)，7.85(s，1H)。
LCMS(ESI+)：544(MH+)。
制备32和33
[(R，R)，(S，S)]和[(S，R)，(R，S)]-4-氨基甲基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
在装有搅拌棒的50mL干燥圆底烧瓶中，将硼氢化钠(0.828gm，21.9mmol)悬浮于四氢呋喃(13.5mL)中。在另一个烧瓶中，将三氟乙酸(1.68mL，21.8mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中。将50mL的反应烧瓶冷至0℃，缓慢加入三氟乙酸溶液。该反应允许室温搅拌。30分钟后，将[(R，R)，(S，S)]和[(S，R)，(R，S)]-4-氰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.33gm，4.37mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加该反应中。12小时后，将该反应重新冷至0℃，并使用水小心终止。使用乙酸乙酯萃取水层2次。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经快速色谱法纯化，使用97/2/1的二氯甲烷/甲醇/三乙胺洗脱得到标题化合物(0.982gm，3.18mmol，73％收率)。
LCMS(ESI+)：309(MH+)。
[(R，S)，(S，R)]1H-NMR(CDCl3)：δ1.18(d，3H)，1.27(t，3H)，2.47(m，2H)，2.92(m，1H)，3.29(m，1H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，4.19(m，2H)，4.47(m，1H)，6.69(s，1H)，7.02(s，1H).
LCMS(ESI+)：309(MH+)。
[(R，R)，(S，S)1H-NMR(CDCl3)：δ1.15(d，3H)，1.31(t，3H)，1.76(m，1H)，2.18(m，1H)，2.94(m，3H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，4.22(m，2H)，4.61(m，1H)，6.69(s，1H)，7.12(s，1H).
实施例26
Figure A20048001464501141
[(R，S)，(R，R)]和[(S，S)，(S，R)]-4-[(3，5-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向[(R，S)，(R，R)]及[(S，S)，(S，R)]-4-氨基甲基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.012gm，0.039mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入3，5-二氟苯甲酸(0.0065gm，0.041mmol，1.0当量)，随后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.012gm，0.065mmol，1.6当量)和1-羟基苯并三唑水合物(0.005gm，0.039mmol，1当量)。将该反应于环境温度搅拌12小时。浓缩该混合物，溶于二甲基亚砜中并经HPLC纯化得到标题化合物(0.008gm，0.019mmol)。
LCMS(ESI+)：449(MH+)。
[(R，S)，(R，R)]and[(S，S)，(S，R)]：1H-NMR(CDCl3)：δ1.15(d，3H)，1.30(t，3H)，1.79(m，1H)，2.16(m，1H)，3.16(m，1H)，3.63(m，2H)，3.82(s，3H)，3.87(s，3H)，4.22(m，2H)，4.63(m，1H)，6.13(m，1H)，6.63(s，1H)，6.92(m，1H)，7.13(s，1H)，7.19(m，2H).
实施例27和28
[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
在装有搅拌棒的10mL圆底烧瓶中，将[(R，S)，(S，R)]和[(S，S)，(R，R)]-4-氨基甲基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.131gm，0.428mmol)溶于二氯乙烷(2.0mL)中。向该溶液中，加入3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(0.071mL，0.431mmol)随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.272gm，1.28mmol)。于环境温度搅拌12小时后，该反应混合物经1.0N的氢氧化钠水溶液终止并使用乙酸乙酯提取三次。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经快速色谱法纯化，使用80/20的己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(0.063gm，0.12mmol，28％收率)。
LCMS(ESI+)：535(MH+)。
[(R，S)(S，R)]1H-NMR(CDCl3)：δ1.09(m，1H)，1.17(d，3H)，1.28(t，3H)，2.47(m，1H)，2.61(m，1H)，2.83(m，1H)，3.16(m，1H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，4.02(s，2H)，4.20(m，2H)，4.47(m，1H)，6.81(s，1H)，7.01(s，1H)，7.82(s，1H)，7.87(s，2H).
LCMS(ESI+)：535(MH+)。
[(R，R)(S，S)]1H-NMR(CDCl3)：δ1.14(d，3H)，1.28(t，3H)，1.74(m，1H)，2.21(m，1H)，2.79(m，2H)，2.93(m，1H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，2H)，4.20(m，2H)，4.56(s，1H)，6.69(s，1H)，7.11(s，1H)，7.75(s，1H)，7.79(s，2H).
实施例29和30
Figure A20048001464501161
[(R，S)，(S，R)]和[(R，R)，(S，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
在装有搅拌棒的10mL圆底烧瓶中，将[(R，S)，(S，R)]和[(S，S)，(R，R)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.020gm，0.03mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)中。向该溶液中，加入碳酸钾(0.134gm，0.972mmol)随后加入氯甲酸甲酯(0.030mL，0.388mmol)。于环境温度搅拌反应混合物。12小时后，该反应混合物经1.0N氢氧化钠水溶液终止并使用乙酸乙酯提取三次。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经快速色谱法纯化，使用65/35的己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(0.005gm，0.008mmol，30％收率)。
LCMS(ESI+)：593(MH+)。
(R，S)(S，R)]1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(d，3H)，1.29(t，3H)，2.30(m，1H)，2.75(m，1H)，3.60(m，1H)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，4.22(m，2H)，4.39(m，1H)，7.03(s，1H).
LCMS(ESI+)：593(MH+)。
[(R，R)(S，S)]1H-NMR(CDCl3)：δ1.15(d，3H)，1.24(m，3H)，1.63(m，1H)，2.15(m，1H)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.17(m，2H)，4.53(m，1H)，7.06(s，1H).
使用类似于上述实施例中描述的方法从类似的起始原料制备下面的实施例。
实施例31
Figure A20048001464501162
[(R，S)，(S，R)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ1.2(d，3H)，1.35(t，3H)，1.95(m，1H)，2.55(m，1H)，3.60(s，3H)，3.97(s，3H)，4.20(m，1H)，4.22(m，1H)，4.40(m，1H)，4.62(m，1H)，6.2(s，1H)，7.1(s，1H)8.19(s，1H)，8.45(s，2H).
LCMS(ESI+)：522(MH+)。
实施例32
Figure A20048001464501171
[(R，S，S)，(S，R，R)，(R，S，R)，(S，R，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ1.13(d，3H)，1.34(t，3H)，(m，1H)，2.97(m，1H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，4.26(m，2H)，4.40(m，1H)，5.05(d，1H)，6.89(s，1H)，6.99(s，1H)，7.84(s，3H).
LCMS(ESI+)：522(MH+)。
实施例33
(R，S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
(R，S)]-顺式：1H-NMR(CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.39(t，3H)，1.43(m，2H)，1.78(m，1H)，1.99(m，1H)，2.60(m，1H)，4.34(m，2H)，4.56(m，2H)，7.05(s，1H)，7.55(d，1H)，7.65(d，1H)，8.20(s，1H)，8.44(s，2H)。
LCMS (ESI+)：542(MH+)。
实施例34
Figure A20048001464501181
[(R，R，S)，(S，S，R)，(R，R，R)，(S，S，S)]-4-[乙酰氧基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ1.10(d，3H)，1.29(t，3H)，1.62(m，1H)，1.87(m，1H)，2.00(s，3H)，3.22(m，1H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，4.21(m，2H)，4.47(m，1H)，5.89(d，1H)，6.62(s，1H)，7.03(s，1H)，7.66(s，2H)，7.80(s，1H).
LCMS(ESI+)：564(MH+)。
实施例35
[(R，R，R)(S，S，S)和(R，R，S)和(S，S，R)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ1.19(d，3H)，1.30(t，3H)，2.02(m，1H)，2.95(m，1H)，3.95(s，3H)，3.97(s，3H)，4.26(m，2H)，4.49(m，1H)，6.40(s，1H)，6.9(s，1H)，7.1(s，1H)，7.8(s，3H)，7.95(s，1H).
LCMS(ESI+)：524(MH+)。
实施例36
Figure A20048001464501183
[(R，R)，(S，S)，(R，S)，(S，R)]-4-(羟基-二苯基-甲基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ1.0(d，3H)，1.32(t，3H)，2.2(m，1H)，3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，4.26(m，2H)，4.6(m，1H)，6.60(s，1H)，6.9(s，1H)，7.0(s，1H)，7.2-7.4(m，10H)。
LCMS(ESI+)：444(MH+)(减去17OH基团)。
实施例37
[(R，R)，(S，S)-4-苯甲酰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ1.19(d，3H)，1.25(t，3H)，2.4(m，1H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，4.30(m，2H)，4.6(m，1H)，4.9(m，1H)，6.50(s，1H)，7.2(s，1H)，7.4(m，2H)，7.5(t，1H)，7.9(d，2H).
LCMS(ESI+)：384(MH+)。
实施例38
[(R，S，S)，(R，S，R)，(S，R，R)，(S，R，S)]4-(羟基-苯基-甲基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
LCMS(ESI+)：386(MH+)
使用如上述类似方法从适当的起始原料制备了表A中的实施例39-169的消旋体混合物，其具有如下结构：
表A
Figure A20048001464501202
Figure A20048001464501221
Figure A20048001464501231
Figure A20048001464501251
Figure A20048001464501271
Figure A20048001464501281
Figure A20048001464501301
Figure A20048001464501311
Figure A20048001464501351
制备34
3-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮
在Milestone microwave(Milestone Laboratories，Sorisole，Italy)中于180℃照射5，6-二甲基苯二胺(22.45gm，165mmol，1当量)、2-酮基丁酸(16.83gm，165mmol，1当量)和乙醇(75mL)的混合物5分钟。冷却固体产物后过滤并经乙醇洗涤。浓缩滤液并进一步结晶得到所需的喹喔啉-2-酮(18.45gm，55.2％)。
1H-NMR(dmso-d6)：δ1.17(t，J＝7.05Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.26(s，3H)，2.74(q，J＝7.05Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.48(s，1H)，12.15(brs，1H)。
ESI-MS：203(MH+)。
制备35
3-氯-2-乙基-6，7-二甲基-1，2-二氢-喹喔啉
将3-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(18.45g，91.2mmol)溶解于180mL三氯氧磷中并在装有氢氧化钾和Drietite_的干燥管存在下于110℃加热混合物过夜。冷却后，小心蒸除三氯氧磷(V)，小心地使用冰终止残留物，随后加入饱和碳酸氢钠。该含水悬浮液经二氯甲烷萃取几次。合并的有机层经盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，蒸发得到标题化合物(19.3gm，81％)，其无需进一步纯化而使用。
1H-NMR(dmso-d6)：δ1.30(t，J＝7.47Hz，3H)，3.04(q，J＝7.47Hz，2H)，7.74，(s，1H)，7.83(s，1H)。
制备36
2-乙基-6，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉
将包含3-氯-2-乙基-6，7-二甲基-1，2-二氢-喹喔啉的残留物溶解于200mL的乙酸中并加入18.2g乙酸钠(222mmol，3当量)。经氮气冲洗后，向容器中注入钯碳(10％，7.86gm，0.1当量Pd，7.39mmol)。于45psi进行5小时氢化反应至吸氢终止。反应物经Celite过滤并蒸发。存留物与庚烷共沸3次以进一步除去乙酸。然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分配残留物。有机层经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，盐水洗涤1次，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经快速色谱法使用20-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到所需的喹喔啉(10.56gm，63％收率)，为蓬松的桃红色固体。
1H-NMR(dmso-d6)：δ0.89(t，J＝7.46Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.89，(s，3H)，1.94(s，3H)，2.75(m，1H)，2.96(m，1H)，3.14(m，1H)，6.12，(s，1H)，6.17(s，1H)。
制备37
3-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁基酯
将2-乙基-6，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉(10.56g，55.6mmol，1当量)溶解于无水二氯甲烷中并在乙二醇/干冰浴中冷至-30℃。滴加二-叔丁基焦碳酸酯(12.13gm，55.6mmol，1当量)的二氯甲烷(50mL)溶液，并允许该反应缓慢升至室温过夜。反应物蒸发至干并在乙酸乙酯和0.1M HCl中重新分配。有机层经0.1M HCl洗涤3次，饱和碳酸氢钠洗涤1次，盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经硅胶色谱法，使用10％乙酸乙酯/己烷得到所需化合物(10.35g，64％)。
1H-NMR(dmso-d6)：δ0.90(t，J＝7.47Hz，3H)，1.34(m，2H)，1.41(s，9H)，2.02(s，6H)，3.09(m，1H)，3.24(m，1H)，3.58(m，1H)，5.74(s，1H)，6.34(s，1H)，7.05(brs，1H)。
ESI-MS：290(M+)，235(MH+-异丁基烯)。
制备38
2-乙基-6，7-二甲基-2，3-二氢-喹喔啉-1，4-二羧酸4-叔丁基酯1-乙酯
将3-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸叔丁酯(10.35gm，35.7mmol，1当量)和4-二甲基氨基吡啶(436mg，3.57mmol，0.1当量)的无水吡啶(250mL)溶液冷至0℃并滴加氯甲酸乙酯(17.0mL，178.3mmol，5当量)。允许该反应缓慢升至室温过夜。真空蒸发溶剂并与庚烷共沸3次。残留物经真空干燥后，在乙酸乙酯和0.1M HCl中分配。有机层经0.1M HCl萃取直至为酸性，然后使用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，水洗涤1次，盐水洗涤1次。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到所需的化合物(100％)。
1H-NMR(dmso-d6)：δ0.77(t，J＝7.05Hz，3H)，1.20(t，J＝7.05Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.44(s，9H)，2.13(s，6H)，3.55(dd，J＝13.35，4.98Hz，1H)，3.78(dd，J＝13.1，3.32Hz，1H)，4.12(m，2H)，4.39(m，1H)，7.41(s，1H)，7.44(s，1H)。
EST-HAIS：307(MH+-异丁烯)，263(MH+-boc)。
制备39
2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯：
向2-乙基-6，7-二甲基-2，3-二氢-喹喔啉-1，4-二羧酸4-叔丁酯1-乙酯(12.93g)中加入三氟乙酸(200mL)，搅拌该混合物直到形成溶液然后真空蒸发至干。残留物与庚烷共沸3次并真空干燥。然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中分配残留的油。水层经二氯甲烷萃取3次。合并的二氯甲烷萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到所需的喹喔啉(100％)。
1H-NMR(dmso-d6)：δ0.77(t，J＝7.47Hz，3H)，1.19(t，J＝7.05Hz，3H)，1.24(m，2H)，2.02(s，6H)，3.14(m，2H)，4.08(m，2H)，4.24(m，1H)，5.72(m，1H)，7.11(brs，1H)。
ESI-MS：263(MH+)。
使用ChiralcelOD 10×25cm手性制备柱对外消旋的喹喔啉进行制备性手性拆分。洗脱剂为5％乙醇的庚烷溶液，流速为275mL/分钟，于300nm处观察。使用2∶1的甲醇/二氯甲烷将样品负载于柱上。S-对映体的保留时间为16分钟，R-对映体为22分钟。将25g样品置于该条件下，制备10g R-对映体，99.4％ee，以及11g S-对映体，95.1％ee。
实施例170、171、172和173
(R，R，R，S，S，R和S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
方法A：在Emrys Optimizer(Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)中，通过微波辐射将(RS)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯(652mg，1当量，2.5mmol)、溴-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(1.0gm，1.1当量，2.74mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.87mL，3当量，7.47mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物加热至140℃，维持20分钟。混合物在二氯甲烷和水中分配并分离各相。水相经二氯甲烷萃取3次，合并的有机萃取物经水洗涤2次，盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂在硅胶上经色谱法得到标题化合物，为两种非对映异构体的混合物(900mg，66％)。
方法B：室温下搅拌(RS)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯(652mg，1当量，2.5mmol)、溴-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(1.0gm，1.1当量，2.74mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.87mL，3当量，7.47mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物24小时。该混合物在二氯甲烷和水中分散并分离各相。水相经二氯甲烷萃取3次，合并的有机萃取物经水洗涤2次，盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂在硅胶上经色谱法得到标题化合物，为两种非对映异构体的混合物(900mg，66％)。
非对映异构体1 1H-NMR(dmso-d6)：δ0.71(t，J＝7.57Hz，3H)，1.30(t，J＝7.05Hz，3H)，1.46(m，2H)，2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，2.77(dd，J＝9.54，2.08Hz，1H)，3.37(dd，J＝11.38，3.32Hz，1H)3.82(s，3H)，4.20(m，2H)，4.26(m，1H)，5.82(s，1H)，6.58(s，1H)，7.49(brs，1H)7.75(s，2H)，7.88(s，1H)。
LCMS(ESI+)：547(MH+)
非对应异构体2：1H-NMR(dmso-d6)：δ0.87(t，J＝7.47Hz，3H)，1.28(t，J＝6.64Hz，3H)，1.43(m，2H)，2.18(s，3H)，3.11(dd，J＝11.35，4.98Hz，1H)，3.22(dd，J＝10.79，1.66Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.19(m，2H)，4.44(m，1H)，5.66(s，1H)，6.41(s，1H)，7.28(brs，1H)，7.73(s，2H)，7.86(s，1H)。
LCMS(ESI+)：547(MH+)。
非对应异构体的外消旋混合物可进一步在Pirkle Covalent(S，S)Whelk-O 1柱(Regis Technologies，Inc.，Morton Grove，IL)(5×25cm)上经手性HPLC拆分，以100mL/分钟流速的5％乙醇/庚烷洗脱得三个流段：
异构体1，保留时间＝18分钟
异构体2和3，保留时间＝25分钟
异构体4，保留时间＝37分钟
实施例174和175
Figure A20048001464501391
4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸甲酯的制备
使用如上述用于4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯的方法制备该化合物，除了使用氯甲酸甲酯替代氯甲酸乙酯。
非对映异构体11H-NMR(CDCl3)：δ0.86(t，J＝7.47Hz，3H)，1.43(m，2H)，2.18(s，6H)，3.10(dd，J＝11.48，4.98Hz，1H)，3.22(dd，J＝11.17Hz 1.66Hz，1H)，3.75(s，3H)，4.43(m，1H)，3.82(s，3H)，5.66(s，1H)，6.41(s，1H)，7.22(brs，1H)，7.72(s，2H)，7.86(s，1H)。
LCMS(ESI+)：532(M+)。
非对映异构体21H-NMR(CDCl3)：δ0.71(t，J＝7.47Hz，3H)，1.19(m，1H)，1.43(m，1H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，2.77(dd，J＝11.47，1.65Hz，1H)，3.38(dd，J＝11.30，3.74Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.81(s，3H)，4.38(m，1H)，5.83(s，1H)，6.58(s，1H)，7.37(s，1H)，7.75(s，2H)，7.88(s，1H)。
LCMS(ESI+)：532(M+)。
实施例176和177
4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸异丙酯的制备
使用如上述用于4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯的方法制备该化合物，除了使用氯甲酸异丙酯替代氯甲酸乙酯。
非对映异构体11H-NMR(CDCl3)：δ0.86(t，J＝7.47Hz，3H)，1.16(dd，J＝6.22，6.22Hz，3H)，1.26(dd，J＝15.07，6.22Hz，3H)，1.50(m，2H)，2.17，(s，6H)，3.10，(m，1H)，3.2(m，1H)，3.82(s，3H)，4.42(m，1H)，5.00(m，1H)，5.65(s，1H)，6.40(s，1H)，7.31(brs，1H)，7.64(s，1H)，7.74(s，1H)。)。
LCMS(ESI+)：560(M+)。
非对映异构体21H-NMR(CDCl3)：δ0.71(t，J＝7.47，3H)，1.16(m，1H)，1.26(d，J＝6.23Hz)，1.29(d，J＝5.81Hz)，1.44(m，1H)，2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，2.76(dd，J＝11.52，2.07Hz，1H)，3.37(dd，J＝11.52，3.32Hz)，3.82(s，3H)，4.38(m，1H)，5.01(m，1H)，5.82(s，1H)，6.58(s，1H)，7.47(brs，1H)，7.75(s，2H)，7.88(s，1H)。
LCMS(ESI+)：561(MH+)。
制备40
(3，5-二-三氟甲基-苯基)-溴-乙腈
向(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙腈(2.0g，7.9mmol)的四氯化碳(20mL)溶液中加入二苯甲酰基过氧化物(0.076g，0.3mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.4g，7.9mmol)。回流该反应混合物24小时后使用二氯甲烷稀释并使用盐水洗涤。干燥有机层并浓缩得到粗产物，其经硅胶色谱法使用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂纯化得到标题化合物(2.0g，75％)。
LCMS(ESI+)：333(MH+)。
实施例178
Figure A20048001464501411
4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
方法A：在Emrys Optimizer(Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)中，使2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯(1g，1当量，3.81mmol)、3，5-二-(三氟甲基-苯基)-溴-乙腈(制备40，1.27gm，1当量，3.81mmol)和碳酸钾(1.58gm，3当量，11.43mmol)的乙腈(5mL)混合物经在140℃微波辐射20分钟。该反应物在乙酸乙酯和水之间分配，并分离各相。水相经乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取物经水洗涤2次，盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。在硅胶上经色谱法使用10-30％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂得到所需的腈，为两种非对映异构体混合物(1.5∶1)(900mg，29％)。
方法B：室温下搅拌2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯(1g，1当量，3.81mmol)、3，5-二-(三氟甲基-苯基)-溴-乙腈(制备40，1.27gm，l当量，3.81mmol)和2，6-二甲基吡啶(3当量，11.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物24小时。反应物在乙酸乙酯和水中分配并分离各相。水相经乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取物经水洗涤2次，盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。在硅胶上经色谱法使用10-30％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂得到所需的腈，为两种非对映异构体混合物(1.5∶1)(900mg，29％)。
LCMS(ESI+)：514(MH+)
实施例179
Figure A20048001464501421
4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯的制备
-78℃下，向4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯(0.14g，0.26mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中滴加氢化铝锂(1M的四氢呋喃，0.16mL)。在3小时内，将该溶液缓慢升温至室温。该反应混合物经六水硫酸钠(2gm)终止，搅拌该混合物30分钟。过滤该反应混合物并浓缩得到粗产物(非对应异构体混合物)，其经硅胶色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到标题化合物(0.08g，70％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.71(t，J＝7.57Hz，3H)，0.95(t，J＝7.05Hz，3H)，1.26(m，2H)，2.20(bs，6H)，2.97(dd，1H)，3.25(m，1H)，3.37(m，1H)，3.85(m，2H)，4.15(m，3H)，4.5(bm，1H)，4.62(m，1H)，4.70(m，1H)，5.82(s，1H)，6.58(s，1H)，7.49(brs，1H)7.75(s，2H)，7.88(s，1H).
LCMS(ESI+)：518(MH+)
实施例180
Figure A20048001464501422
4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯的制备
向4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯(0.044gm，0.13mmol)的无水二甲基甲酰胺(93mL)溶液中加入氢化钠(60％悬浮液，0.005gm，0.27mmol)，搅拌该混合物20分钟。加入过量的碘甲烷并搅拌反应物1小时，使用饱和氯化铵终止。使用乙醚(3×20mL)萃取该混合物并浓缩。使用10-30％梯度乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂对粗产物经硅胶色谱法得到所需的油状产物(0.015gm，35％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.71(t，J＝7.57Hz，3H)，1.30(t，J＝7.05Hz，3H)，1.46(m，2H)，2.20(brs，6H)，2.97(dd，1H)，3.25(m，1H)，3.37(m，1H)，3.4(s，3H)，3.85(m，2H)，4.26(m，1H)，4.5(bm，1H)，4.62(m，1H)，4.70(m，1H)，5.82(s，1H)，6.58(s，1H)，7.49(brs，1H)，7.75(s，2H)，7.88(s，1H).
LCMS(ESI+)：532(MH+)。
实施例181
4-[2-乙酰氧基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯的制备
将4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯溶解于1∶1的乙酸酐和吡啶混合物(4mL)中，该混合物于环境温度搅拌10小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶色谱法纯化得到所需的乙酸酯(25mg，58％；非对映异构体的混合物)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.71(t，J＝7.57Hz，3H)，1.30(t，J＝7.05Hz，3H)，1.46(m，2H)，1.98(s，3H)2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，2.77(dd，1H)，3.05(m，1H)，3.37(m，1H)，4.20(m，2H)，4.26(m，1H)，4.5(m，1H)，4.62(m，1H)，4.70(m，1H)，5.82(s，1H)，6.58(s，1H)，7.49(brs，1H)，7.75(s，2H)，7.88(s，1H).
LCMS(ESI+)：560(MH+)
实施例182
Figure A20048001464501441
4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯的制备
室温下，使用酰氯处理2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯(0.1gm，1当量，0.38mmol)的5mL二氯甲烷溶液，该酰氯通过合并3，5-二-(三氟甲基)苯甲酸(147mg，1.5当量，0.57mmol)、草酰氯(0.05mL，1.5当量，0.57mmol)和一滴无水二甲基甲酰胺形成。允许反应物室温搅拌过夜，此时，使用饱和碳酸氢钠终止该反应，并使用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相经1M HCl洗涤1次，饱和碳酸氢钠洗涤1次，盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。在硅胶上经色谱法使用10-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度得到4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯(130mg，68％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.91(t，J＝7.47Hz，3H)，1.30(t，J＝7.04Hz，3H)，1.50(m，1H)，1.60(m，1H)，1.94(s，3H)，2.20(s，3H)，3.39(m，1H)，4.26(q，J＝6.22Hz，2H)，4.68(m，2H)，6.29(brs，1H)，7.41(brs，1H)，7.78(s，2H)，7.85(s，1H)。
FIA-MS(APCI+)：503(MH+)。
制备41
6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉
使用V.Krchnak等(Tetrahedron Lett.42，2443-2446(2001))描述的方法，用3-(R)-氨基-戊-1-醇和2-氟-5-三氟甲基-硝基苯制备所需的喹喔啉。
1H-NMR(dmso-d6)：δ1.06(t，J＝7.48Hz，3H)，1.73(m，J＝7.90Hz，2H)，3.19(dd，J＝9.96Hz，1H)，3.68(dd，J＝9.55Hz，1H)，3.71(m，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(dd，1H)，7.43(s，1H)。
ESI-MS：231(MH+)。
实施例183
Figure A20048001464501451
4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
在Milestone微波(Milestone Laboratories，Sorisole，Italy)中于140℃将6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹喔啉(制备41，.01g，0.04mmol，1当量)、3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基溴化物(0.017g，0.044mmol，1.1当量)和2，6-二甲基吡啶(.014g，0.12mmol 3当量)的二甲基甲酰胺溶液(0.5mL)照射10分钟。减压除去溶剂得深色油状物，无需进一步纯化而使用。
ESI-MS：542(MH+)。
残留物与2，6-二甲基吡啶(0.018g，0.16mmol，2当量)以及氯甲酸乙酯(0.0175g，0.16mmol，2当量)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中合并，并在Milestone微波(Milestone Laboratories，Sorisole，Italy)中于140℃照射10分钟。该溶液经制备性HPLC纯化，使用0.1％氨水、70-0％乙腈、0.1％NH4OH，6分钟梯度洗脱，8分钟后得到标题化合物。
ESI-MS：587(MH+)
平行合成酰胺的一般方法：
所需的苯甲酸(0.06mmol，1当量)与PS-PPh3(115mg，1.51mmol/g，3当量，0.18mmol)(Argonaut Technologies，Inc.，FosterCity，CA)在薄膜封盖的2个小瓶中合并。通过Tecan US(Research Triangle Park，NC)液体机械手向该固体混合物中加入二氯乙烷(1mL)。通过Tecan向该悬浮液中加入三氯乙腈(0.0072mL，1.2当量，0.07mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液，反应物通过轨道振荡器轻微搅拌3小时。通过Tecan向该溶液中加入PS-DIPAM(56mg，3.2mmol/g，3当量，0.18mmol)(Polymer Laboratories，Amherst，MA)和2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯(15mg，0.06mmol，1.0当量)的二氯乙烷(1mL)溶液。将反应物搅拌过夜。使用Tecan液体机械手通过滤管过滤反应物，树脂经二氯乙烷洗涤3次。使用Genevac Mega660离心蒸发仪(Genevac Ltd..Suffolk，UK)蒸发溶液，残留物重新溶解于二甲基亚砜(0.2mL)中并使用Shimadzu制备性HPLC系统(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan)纯化，在19×50mm Waters Symmetry Column(Waters Corp，Milord，MA)上使用30-100％乙腈/水/0.1％甲酸梯度洗脱8分钟，6分钟梯度，25mL/分钟，紫外触发收集，于210nm处观察。使用Genevac Mega 660离心蒸发仪(Genevac Ltd.，Suffolk，UK)将包含产物的流段蒸发至干。
使用适当的起始原料，以类似于实施例183的方式制备实施例184-409的外消旋混合物：
实施例184
4-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：427(MH+)。
实施例185
2-乙基-4-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：(MH+)。
实施例186
4-(2-二氟甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：478(MH+)。
实施例187
4-(3-二氟甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：433(MH+)。
实施例188
Figure A20048001464501473
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-三氟甲基-[1，8]二氮杂萘-3-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：487(MH+)。
实施例189
Figure A20048001464501481
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-三氟甲基-[1，6]二氮杂萘-3-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：487(MH+)。
实施例190
Figure A20048001464501482
2-乙基-6，7-二甲基-4-(5-三氟甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：492(MH+)。
实施例191
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-3，4--二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：502(MH+)。
实施例192
4-(4-二丙基氨基磺酰基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：530(MH+)。
实施例193
4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：409(MH+)。
实施例194
4-(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：480(MH+)。
实施例195
Figure A20048001464501502
4-(2-氯-3-甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：415(MH+)。
实施例196
4-(2-氯-4-甲烷磺酰基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：479(MH+)。
实施例197
4-(2，6-二氯-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：436(MH+)。
实施例198
2-乙基-4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：397(MH+)。
实施例199
2-乙基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：398(MH+)。
实施例200
2-乙基-6，7-二甲基-4-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：501(MH+)。
实施例201
2-乙基-6，7-二甲基-4-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：421(MH+)。
实施例202
2-乙基-4-(2-甲烷磺酰基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：445(MH+)。
实施例203
2-乙基-4-(9H-芴-4-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯LC-MS(ESI+)：455(MH+)。
实施例204
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2，3，6-三氟-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：421(MH+)。
实施例205
Figure A20048001464501541
4-(4，5-二氯-异噻唑-3-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：443(MH+)。
实施例206
Figure A20048001464501542
2-乙基-6，7-二甲基-4-(5-甲基-2-苯基-2H[1，2，3]三唑-4-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：448(MH+)。
实施例207
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-苯氧基甲基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：473(MH+)。
实施例208
Figure A20048001464501551
4-(3-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：457(MH+)。
实施例209
Figure A20048001464501552
4-(3-氯-4-甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：415(MH+)。
实施例210
4-(3-溴-2，6-二甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：506(MH+)。
实施例211
4-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：461(MH+)。
实施例212
4-[1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：535(MH+)。
实施例213
Figure A20048001464501571
4-(3-乙氧基-噻吩-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：417(MH+)。
实施例214
Figure A20048001464501572
4-(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：437(MH+)。
实施例215
4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-噻唑-4-羰基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：508(MH+)。
实施例216
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：481(MH+)。
实施例217
2-乙基-4-(4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：455(MH+)。
实施例218
2-乙基-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：455(MH+)。
实施例219
Figure A20048001464501591
4-(3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：469(MH+)。
实施例220
2-乙基-4-(5-甲氧基羰基-吡啶-2-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：426(MH+)。
实施例221
2-乙基-6，7-二甲基-4-(4-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：436(MH+)。
实施例222
2-乙基-6，7-二甲基-4-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：466(MH+)。
实施例223
2-乙基-4-[5-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：495(MH+)。
实施例224
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：447(MH+)。
实施例225
Figure A20048001464501611
2-乙基-6，7-二甲基-4-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：439(MH+)。
实施例226
2-乙基-4-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：399(MH+)。
实施例227
4-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：427(MH+)。
实施例228
Figure A20048001464501622
2-乙基-4-[2-(4-乙基-苯甲酰基)-苯甲酰基]-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：499(MH+)。
实施例229
Figure A20048001464501623
4-(2-乙氧基-萘-1-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：461(MH+)。
实施例230
Figure A20048001464501631
4-(5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：488(MH+)。
实施例231
Figure A20048001464501632
4-[2-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：494(MH+)。
实施例232
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-对-甲苯氧基-吡啶-3-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：474(MH+)。
实施例233
Figure A20048001464501641
2-乙基-4-(5-异丁基-异噁唑-3-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：414(MH+)。
实施例234
2-乙基-4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苯甲酰基}-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：440(MH+)。
实施例235
Figure A20048001464501643
4-(3，5-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：434(MH+)。
实施例236
Figure A20048001464501651
2-乙基-4-[4-(5-乙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：463(MH+)。
实施例237
2-乙基-6，7-二甲基-4-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：449(MH+)。
实施例238
2-乙基-6，7-二甲基-4-(5-丙基-异噁唑-3-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)400(MH+)。
实施例239
Figure A20048001464501662
2-乙基-4-(5-异丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：427(MH+)。
实施例240
2-乙基-4-(5-甲氧基甲基-呋喃-2-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：401(MH+)。
实施例241
2-乙基-4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：399(MH+)。
实施例242
2-乙基-6，7-二甲基-4-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：452(MH+)。
实施例243
4-(5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：454(MH+)。
实施例244
Figure A20048001464501681
4-(3，5-二甲基-H-吡咯-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：384(MH+)。
实施例245
Figure A20048001464501682
2-乙基-6，7-二甲基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：460(MH+)。
实施例246
Figure A20048001464501683
4-[4-(2，5-二甲氧基-苯甲酰基)-苯甲酰基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：531(MH+)。
实施例247
Figure A20048001464501691
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-甲基-噻唑-4-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：388(MH+)。
实施例248
Figure A20048001464501692
4-[3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯甲酰基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：461(MH+)。
实施例249
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-对-甲苯基-喹啉-4-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：508(MH+)。
实施例250
2-乙基-6，7-二甲基-4-(5-甲基-1，3-二苯基-1H-吡唑-4-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：523(MH+)。
实施例251
Figure A20048001464501702
2-乙基-6，7-二甲基-4-(4-哌啶-1-基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：450(MH+)。
实施例252
Figure A20048001464501703
4-[3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酰基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：475(MH+)。
实施例253
Figure A20048001464501711
2-乙基-6，7-二甲基-4-(喹啉-2-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：418(MH+)。
实施例254
2-乙基-4-(呋喃-3-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：357(MH+)。
实施例255
Figure A20048001464501713
4-(5-溴-2-氯-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：480(MH+)。
实施例256
4-(4-乙酰基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：409(MH+)。
实施例257
Figure A20048001464501722
4-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：419(MH+)。
实施例258
2-乙基-6，7-二甲基-4-(萘-2-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：417(MH+)。
实施例259
Figure A20048001464501731
4-(3-溴-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：446(MH+)。
实施例260
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2，3，4-三甲氧基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：457(MH+)。
实施例261
Figure A20048001464501733
2-乙基-4-(4-乙基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：395(MH+)。
实施例262
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-苯基-喹啉-4-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：494(MH+)。
实施例263
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：435(MH+)。
实施例264
2-乙基-6，7-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：435(MH+)。
实施例265
4-[2-(4-氯-苯甲酰基)-苯甲酰基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：506(MH+)。
实施例266
4-(3，4-二乙氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：455(MH+)。
实施例267
4-(2-氯-5-甲硫基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：448(MH+)。
实施例268
Figure A20048001464501762
2-乙基-6，7-二甲基-4-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：387(MH+)。
实施例269
Figure A20048001464501763
4-(2，5-二甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：427(MH+)。
实施例270
4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：403(MH+)。
实施例271
4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：403(MH+)。
实施例272
4-(3-溴-4-甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：460(MH+)。
实施例273
2-乙基-4-(4-异丙基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：409(MH+)。
实施例274
2-乙基-4-(2-甲氧基-4-甲硫基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：443(MH+)。
实施例275
Figure A20048001464501783
4-(3，5-二氟-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：403(MH+)。
实施例276
Figure A20048001464501791
4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：419(MH+)。
实施例277
Figure A20048001464501792
2-乙基-6，7-二甲基-4-(9-氧代-9H-芴-1-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：469(MH+)。
实施例278
4-(苯并呋喃-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：407(MH+)。
实施例279
2-乙基-4-(2-甲氧基羰基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：425(MH+)。
实施例280
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2，4，5-三氟-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：421(MH+)。
实施例281
2-乙基-6，7-二甲基-4-(4-丙基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：409(MH+)。
实施例282
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2，3，4-三氟-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：421(MH+)。
实施例283
2-乙基-4-(2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：453(MH+)。
实施例284
Figure A20048001464501813
2-乙基-6，7-二甲基-4-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：485(MH+)。
实施例285
Figure A20048001464501821
2-乙基-6，7-二甲基-4-(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：511(MH+)。
实施例286
2-乙基-4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：415(MH+)。
实施例287
2-乙基-4-(4-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：：425(MH+)。
实施例288
2-乙基-6，7-二甲基-4-(4-丙氧基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：425(MH+)。
实施例289
4-(3-氯-4-氟-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：419(MH+)。
实施例290
Figure A20048001464501841
4-(2，4-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：503(MH+)。
实施例291
Figure A20048001464501842
4-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：428(MH+)。
实施例292
4-(2-溴-5-甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：476(MH+)。
实施例293
2-乙基-4-(2-氟-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：385(MH+)。
实施例294
4-(2，5-二甲基-呋喃-3-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：385(MH+)。
实施例295
Figure A20048001464501853
2-乙基-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：453(MH+)。
实施例296
4-(2-苯甲酰基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：471(MH+)。
实施例297
Figure A20048001464501862
4-(4-苯甲酰基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：471(MH+)。
实施例298
4-(联苯-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：443(MH+)。
实施例299
Figure A20048001464501871
4-(联苯-4-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：443(MH+)。
实施例300
4-(3-氯-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：401(MH+)。
实施例301
4-(4-氰基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：392(MH+)。
实施例302
Figure A20048001464501881
4-(2，3-二甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：427(MH+)。
实施例303
Figure A20048001464501882
4-(2，4-二甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：427(MH+)。
实施例304
4-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：427(MH+)。
实施例305
Figure A20048001464501891
4-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：427(MH+)。
实施例306
4-(3，4-二甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：395(MH+)。
实施例307
4-(3，5-二甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：395(MH+)。
实施例308
Figure A20048001464501901
2-乙基-4-(3-氟-4-甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：399(MH+)。
实施例309
2-乙基-4-(呋喃-2-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：357(MH+)。
实施例310
2-乙基-4-(3-氟-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：385(MH+)。
实施例311
Figure A20048001464501911
2-乙基-4-(3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：411(MH+)。
实施例312
Figure A20048001464501912
2-乙基-6，7-二甲基-4-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：387(MH+)。
实施例313
2-乙基-6，7-二甲基-4-(萘-1-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：417(MH+)。
实施例314
Figure A20048001464501921
2-乙基-6，7-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：382(MH+)。
实施例315
Figure A20048001464501922
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2，4，6-三甲氧基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：457(MH+)。
实施例316
Figure A20048001464501923
4-[3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：482(MH+)。
实施例317
Figure A20048001464501931
4-(2-溴-5-氯-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：480(MH+)。
实施例318
Figure A20048001464501932
4-(3-溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：476(MH+)。
实施例319
4-(4-苄基氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：473(MH+)。
实施例320
Figure A20048001464501941
2-乙基-6，7-二甲基-4-(噻吩-2-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：373(MH+)。
实施例321
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-甲基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：381(MH+)。
实施例322
2-乙基-6，7-二甲基-4-(3-甲基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：381(MH+)。
实施例323
2-乙基-6，7-二甲基-4-(4-甲基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：(MH+)。
实施例324
Figure A20048001464501952
2-乙基-6，7-二甲基-4-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：457(MH+)。
实施例325
2-乙基-4-(异喹啉-1-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：418(MH+)。
实施例326
4-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：395(MH+)。
实施例327
4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：503(MH+)。
实施例328
4-苯甲酰基-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：367(MH+)。
实施例329
4-(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：517(MH+)。
实施例330
2-乙基-4-(4′-氟-联苯-4-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：461(MH+)。
实施例331
Figure A20048001464501973
2-乙基-4-(3′-氟-联苯-4-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：461(MH+)。
实施例332
2-乙基-4-(2′-氟-联苯-3-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：461(MH+)。
实施例333
2-乙基-4-(3′-氟-联苯-3-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：461(MH+)。
实施例334
2-乙基-4-(4′-氟-联苯-3-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：461(MH+)。
实施例335
2-乙基-6，7-二甲基-4-([1，2，5]噻二唑-3-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：375(MH+)。
实施例336
Figure A20048001464501992
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-吡唑-1-基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：433(MH+)。
实施例337
2-乙基-6，7-二甲基-4-(4-吡唑-1-基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：433(MH+)。
实施例338
Figure A20048001464502001
2-乙基-6，7-二甲基-4-(3-苯基-异噁唑-5-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：434(MH+)。
实施例339
Figure A20048001464502002
2-乙基-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羰基]-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：463(MH+)。
实施例340
Figure A20048001464502003
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-甲基-5-丙基-2H-吡唑-3-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：413(MH+)。
实施例341
2-乙基-4-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：399(MH+)。
实施例342
2-乙基-6，7-二甲基-4-(吡唑并[1，5-a]喹啉-2-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：457(MH+)。
实施例343
2-乙基-6，7-二甲基-4-(3-苯基-1H-吲哚-2-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：482(MH+)。
实施例344
2-乙基-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羰基]-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：479(MH+)。
实施例345
4-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：477(MH+)。
实施例346
2-乙基-4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：397(MH+)。
实施例347
Figure A20048001464502031
2-乙基-4-(4-氟-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4--二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：385(MH+)。
实施例348
Figure A20048001464502032
2-乙基-6，7-二甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：448(MH+)。
实施例349
4-(2-氯-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：401(MH+)。
实施例350
4-(4-氯-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：401(MH+)。
实施例351
2-乙基-4-[2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酰基]-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：489(MH+)。
实施例352
4-(2-溴-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：446(MH+)。
实施例353
Figure A20048001464502051
4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：436(MH+)。
实施例354
4-(3，4-二氯-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：436(MH+)。
实施例355
4-(4-乙氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：411(MH+)。
实施例356
2-乙基-6，7-二甲基-4-(4-甲硫基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：413(MH+)。
实施例357
4-(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：431(MH+)。
实施倒358
4-(2-乙氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：411(MH+)。
实施例359
Figure A20048001464502071
4-(2，3-二氯-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：436(MH+)。
实施例360
2-乙基-6，7-二甲基-4-(噻吩-3-羰基)-3，4-氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：373(MH+)。
实施例361
Figure A20048001464502073
4-(2，3-二氟-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：403(MH+)。
实施例362
Figure A20048001464502081
2-乙基-4-(4-氟-萘-1-羰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：435(MH+)。
实施例363
2-乙基-6，7-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：451(MH+)。
实施例364
Figure A20048001464502083
2-乙基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：453(MH+)。
实施例365
Figure A20048001464502091
4-(2，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：503(MH+)。
实施例366
Figure A20048001464502092
2-乙基-4-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：453(MH+)。
实施例367
Figure A20048001464502093
2-乙基-4-(3-氟-2-甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：399(MH+)。
实施例368
4-(2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：454(MH+)。
实施例369
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：421(MH+)。
实施例370
2-乙基-4-(5-氟-2-甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：399(MH+)。
实施例371
2-乙基-4-(2-氟-5-甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：399(MH+)。
实施例372
4-(5-溴-噻吩-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：452(MH+)。
实施例373
Figure A20048001464502113
4-(4-二氟甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：433(MH+)。
实施例374
4-(2，6-二甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：427(MH+)。
实施例375
2-乙基-6，7-二甲基-4-(4-甲基-萘-1-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙指
LC-MS(ESI+)：431(MH+)。
实施例376
4-(3-氯-2，6-二甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：461(MH+)。
实施例377
4-(3-氯-2-氟-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：419(MH+)。
实施例378
4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：407(MH+)。
实施例379
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：451(MH+)。
实施例380
Figure A20048001464502142
2-乙基-6，7-二甲基-4-(5-甲基-异噁唑-3-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：372(MH+)。
实施例381
2-乙基-6，7-二甲基-4-(3-甲基-呋喃-2-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：371(MH+)。
实施例382
4-(4-溴-2-甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：460(MH+)。
实施例383
Figure A20048001464502152
4-(4-溴-2-氯-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：480(MH+)。
实施例384
4-(4-溴-3-甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：460(MH+)。
实施例385
4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：407(MH+)。
实施例386
4-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：503(MH+)。
实施例387
4-(3，5-二甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：441(MH+)。
实施例388
Figure A20048001464502171
4-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：423(MH+)。
实施例389
4-(4-氯-3-甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：415(MH+)。
实施例390
4-(2-溴-4-氯-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：480(MH+)。
实施例391
4-(2-溴-3-甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：460(MH+)。
实施例392
4-(2-溴-5-甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：460(MH+)。
实施例393
4-(3-溴-2-甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：460(MH+)。
实施例394
Figure A20048001464502191
4-(2-氯-4，5-二甲氧基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：461(MH+)。
实施例395
Figure A20048001464502192
4-(7-乙氧基-苯并呋喃-2-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：451(MH+)。
实施例396
Figure A20048001464502193
2-乙基-6，7-二甲基-4-[2-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：514(MH+)。
实施例397
Figure A20048001464502201
4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：411(MH+)。
实施例398
Figure A20048001464502202
4-(4-叔丁基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：423(MH+)。
实施例399
Figure A20048001464502203
2-乙基-6，7-二甲基-4-(2-苯氧基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：459(MH+)。
实施例400
Figure A20048001464502211
4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：503(MH+)。
实施例401
Figure A20048001464502212
4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：503(MH+)。
实施例402
Figure A20048001464502221
2-乙基-6，7-二甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：420(MH+)。
实施例403
Figure A20048001464502222
4-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：423(MH+)。
实施例404
Figure A20048001464502223
2-乙基-4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：3977(MH+)。
实施例405
4-(2，3-二甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：395(MH+)。
实施例406
Figure A20048001464502232
4-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：395(MH+)。
实施例407
Figure A20048001464502241
4-(2，5-二甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：395(MH+)。
实施例408
2-乙基-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
LC-MS(ESI+)：411(MH+)。
实施例409
Figure A20048001464502243
4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯的制备
将2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯(0.05g，1当量，0.19mmol)、3，5-二-(三氟甲基)苄基溴化物(0.038mL，2.2当量，0.42mmol)和三乙胺(0.062mL，3当量，0.57mmol)的乙腈(2mL)溶液经催化性碘化钾处理并在Emrys Optimizer(Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)化学微波中于180℃进行两个十分钟的反应周期。该反应蒸发至干并在ShimadzuCorporation(Kyoto，Japan)制备性HPLC系统上使用40-100％乙腈/水6分钟梯度、总共8分钟洗脱时间洗脱得到标题化合物(0.0045mg，5％)。
1HNMR(CDCl3)：δ0.90(t，J＝7.47Hz，3H)，1.31(t，J＝7.05Hz，3H)，1.46(m，2H)，2.11(s，3H)，2.16(s，3H)，3.17(dd，J＝11.28，1.24Hz，1H)，3.49(dd，J＝11.16，4.15Hz，1H)，4.19(m，1H)，4.28(m，1H)，4.46(d，J＝17.43Hz)，4.52(m，1H)，4.66(d，J＝17.01Hz，1H)，6.31(s，1H)，7.29(brs，1H)，7.71(s，2H)，7.78(s，1H)。
LCMS(ESI+)：489(MH+)。
通过使用本发明所述的类似方法拆分所示的相应外消旋体或其反应中间体，可制备预言性实施例410-427的光学富集形式：
实施例410(实施例2的立体异构体)
Figure A20048001464502251
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或
(S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例411(实施例3和4的立体异构体)
(S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或
(S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例412(实施例5、6、7和8的立体异构体)
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或
(S，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例413(实施例9和10的立体异构体)
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或
(S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例414(实施例13和14的立体异构体)
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或
(S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
或其可药用盐。
实施例415(实施例18，19和35的立体异构体)
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或
(S，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例416(实施例20和21的立体异构体)
Figure A20048001464502292
(S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或
(S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例417(实施例16和17的立体异构体)
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或
(S，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例418(实施例34的立体异构体)
(R，S，S)-4-[乙酰氧基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[乙酰氧基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[乙酰氧基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[乙酰氧基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，S，S)-4-[乙酰氧基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R，S)-4-[乙酰氧基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，S，R)-4-[乙酰氧基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或
(S，R，R)-4-[乙酰氧基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例419(实施例22、23、24和25的立体异构体)
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或
(S，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例420
4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二氟-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二氟-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二氟-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二氟-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或
(S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二氟-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例421(实施例15的立体异构体)
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二氟-甲基]-2-甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二氟-甲基]-2-甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二氟-甲基]-2-甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或
(S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二氟-甲基]-2-甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或或所述化合物的可药用盐。
实施例422(实施例182的立体异构体)
(R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；或
(S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例423(实施例178的立体异构体)
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；或
(S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例424(实施例170、171、172和173的立体异构体)
Figure A20048001464502342
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；或
(S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例425(实施例174和175的立体异构体)
Figure A20048001464502351
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸甲酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸甲酯；
(S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸甲酯；或
(S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸甲酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例426(实施例176和177的立体异构体)
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸异丙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸异丙酯；
(S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸异丙酯；或
(S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸异丙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例427(实施例183的立体异构体)
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；或
(S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
或所述化合物的可药用盐。
实施例428和429
Figure A20048001464502371
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯和(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯
室温下搅拌2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2(R)-H-喹喔啉-1-羧酸乙酯(1g，1当量，3.81mmol)、3，5-二-(三氟甲基-苯基)-溴-乙腈(制备40，1.27gm，1当量，3.81mmol)和2，6-二甲基吡啶(3当量，11.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液24小时。反应物在乙酸乙酯和水之间分配，分层，并将水层用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机萃取物经水洗涤2次，盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。在硅胶上色谱法，使用梯度的10-30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到了所需的腈非对映异构体(1.5∶1)(1.0g和0.7g，60％)。
异构体1：
LCMS(ESI+)：514(MH+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.49(m，2H)，2.21(s，3H)，2.22(s，3H)，3.03(dd，J1＝11.0Hz，J2＝2.9Hz，1H)，3.19(dd，J1＝11.0Hz，J2＝5.4Hz，1H)，4.19(m，1H)，4.27(m，1H)，4.50(brm，1H)，6.05(s，1H)，6.59(s，1H)，7.33(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.97(s，2H)。
异构体2：
LCMS(ESI+)：514(MH+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.76(t，J＝7.48Hz，3H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H)，152(m，2H)，2.21(s，3H)，2.23(s，3H)，2.75(dd，J1＝11.0Hz，J2＝2.1Hz，1H)，3.29(dd，J1＝11.0Hz，J2＝3.73Hz，1H)，4.19-4.30(m，2H)，4.52(brrm，1H)，6.19(s，1H)，6.70(s，1H)，7.47(brs，1H)，7.96(s，1H)，8.00(s，2H)。
制备42
Figure A20048001464502381
(R)-2-乙基-4-碘-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
使用如D.H.R.Barton等(Tetrahedron Letters 198324，1605)所述的一般方法制备标题化合物。在氮气中，向碘(3.0gm，9.1mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢加入1，1，3，3-四甲基胍(63.7mmol，8mL)的无水四氢呋喃(30mL)溶液。室温搅拌该混合物10分钟，然后加入(R)-2-乙基-4-亚联氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备6，9.1mmol，3gm)的无水四氢呋喃(30mL)溶液。15分钟后，真空除去溶剂，残留物于85℃在氮气中加热90分钟。残留物溶解于乙酸乙酯中，使用2N盐酸、亚硫酸钠水溶液(2.5％)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产物经硅胶色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯从19∶1至85∶15洗脱得到标题化合物，为黄色固体(2.8gm，72％)。
MS：426.3[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.69(brs，1H)，7.61(brd，J＝8.14Hz，1H)，7.49(brd，J＝8.14Hz，1H)，6.85(d，J＝6.64Hz，1H)，4.87(m，1H)，4.27(m，2H)，4.15(m，1H)，1.50(m，1H)，1.38(m，1H)，1.32(t，J＝7.47Hz，3H)，0.87(t，J＝7.47Hz，3H)。
实施例430
Figure A20048001464502382
(RS，RS)和(RS，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
氮气中，于-78℃，向(RS)-2-乙基-4-碘-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(814mg，1.91mmol，如上述(R)异构体制备，除了使用外消旋的起始原料)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.87mmol，1.15mL)。5分钟后，滴加3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(6.06mmol，1mL)。在-78℃反应45分钟后，允许该混合物升至室温，1小时后加入水。加入2N盐酸酸化该混合物，并使用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机溶液，无水硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物经硅胶色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯从9∶1至4∶1洗脱，然后经硅胶色谱法进一步纯化，使用二氯甲烷洗脱得到标题化合物，为非对映异构体混合物(60mg)。
MS：540.3[M-H]+测定值。
实施例431
(RS，RS)和(RS，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
氮气中，向非对映异构体混合物(RS，RS)和(RS，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例430，32mg，0.059mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液中加入粉碎的氢氧化钾(0.236mmol，13mg)，随后立即加入碘甲烷(0.118mmol，7.4μL)。该混合物室温搅拌2小时然后使用2N盐酸稀释。该混合物经乙酸乙酯萃取，有机层经水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并真空挥发。经硅胶色谱法纯化粗产物，使用己烷后，再先后使用己烷/乙酸乙酯19∶1然后9∶1然后85∶15洗脱得到标题化合物(13mg)，为非对映异构体混合物。
实施例432
Figure A20048001464502401
(RS)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向(RS，RS)和(RS，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的非对映异构体混合物的无水乙醚(1mL)溶液中加入氧化镁(IV)(22mg，已活化，～85％，Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)。于室温搅拌该悬浮液90分钟。加入第二份氧化镁(IV)(20mg)，并继续搅拌1小时后，加入第三份氧化镁(IV)(30mg)。10分钟后，通过Celite_过滤除去固体，真空除去溶剂且残留物在Baker Silica Gel(1g，40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)上层析，使用己烷后，再先后使用己烷/乙酸乙酯19∶1然后9∶1然后85∶15然后1∶4洗脱得到标题化合物(6.6mg)。
MS：540.3[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ8.27(s，2H)，8.11(s，1H)，7.79(brd，J＝8.3Hz，1H)，7.77(brs，1H)，7.57(brd，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝6.64Hz，1H)，5.18(m，1H)，4.31(m，2H)，1.64(m，1H)，1.55(m，1H)，1.33(t，J＝7.47Hz，3H)，0.96(t，J＝7.47Hz，3H)。
实施例433和434
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
(S，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将(RS，RS，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例7)溶于Pirkle Covalent(S，S)Whelk-O 1柱(Regis Technologies，Inc.，Morton Grove，IL)(5×25cm)上，以100mL/分钟流速使用5％乙醇/己烷得到两个流段：
首先洗脱出的：(S，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
MS：585.8[M+H]+测定值。
接着洗脱出的：(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
MS：586.2[M+H]+测定值。
实施例435和436
Figure A20048001464502412
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
于室温搅拌(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例433，98mg，0.167mmol)、氢氧化钠水溶液(1N，1mL，1mmol)和无水四氢呋喃(2.4mL)的混合物5天，随后加入2N盐酸至酸性pH。该混合物经乙酸乙酯萃取，有机溶液经水(×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，且残留物经Baker SilicaGel(1gm，40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)层析，使用从0％至80％乙酸乙酯的己烷-乙酸乙酯梯度得到标题化合物：
首先洗脱出：(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(67mg)；
MS：572.4[M+H]+测定值。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.89(s，2H)，7.54(m，2H)，7.46(brs，1H)，4.28(m，2H)，4.22(m，1H)，4.08(d，J＝11.2Hz，1H)，3.37(m，1H)，1.76(m，1H)，1.48(m，1H)，1.38(m，1H)，1.31(t，J＝7.05Hz，3H)，0.95(m，1H)，0.70(t，J＝7.47Hz，3H)。
接着洗脱出的：(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(29.5mg)
MS：572.3[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)δ7.94(s，2H)，7.83(s，1H)，7.50(d，J＝8.14Hz，1H)，7.41(brd，J＝8.14Hz，1H)，7.01(brs，1H)，4.42(m，1H)，4.22(m，2H)，4.21(m，1H)，3.32(m，1H)，2.45(m，1H)，1.58(m，1H)，1.41(m，1H)，1.41(m，1H)，1.28(t，J＝7.47Hz，3H)，0.79(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例437
Figure A20048001464502431
(R，R)及(R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
氮气中于-40℃向(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例3和4，以分离前得到的混合物使用，329mg，0.563mmol)的无水四氢呋喃(6mL)溶液中滴加氢化铝锂溶液(1M的四氢呋喃溶液，845μL，0.845mmol)。30分钟后，加入过量乙酸乙酯终止该反应，该混合物允许升至室温。使用水/乙酸乙酯振荡该混合物，有机层经水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空蒸发至干。粗产物经硅胶色谱法纯化，使用己烷后再先后使用己烷/乙酸乙酯9∶1然后4∶1、7∶3洗脱得到标题化合物，为非对映异构体混合物(243mg)。
MS：556.3[M+H]+测定值
实施例438
Figure A20048001464502432
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氨基甲酰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
室温下在氮气中搅拌(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例435，110mg，0.193mmol)和亚硫酰氯(1mL)的混合物3天，然后真空除去过量的亚硫酰氯。向残留物中加入氨的二氧六环溶液(0.5M，6mL，3mmol)。12小时后，该混合物经乙酸乙酯稀释，使用水(×2)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥然后真空蒸发至干。粗产物经硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷/乙酸乙酯39∶1然后19∶1洗脱，得到标题化合物(103mg)。
MS：571.3[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.88(s，2H)，7.51(m，2H)，7.46(brs，1H)，5.80(brs，1H)，5.53(brs，1H)，4.26(m，1H)，4.26(m，1H)，4.19(m，1H)，3.82(d，J＝10.79Hz，1H)，3.45(m，1H)，1.68(m，1H)，1.49(m，1H)，1.39(m，1H)，1.29(t，J＝7.06Hz，3H)，0.95(m，1H)，0.70(t，J＝7.47Hz，3H)。
通过类似的方法分别利用甲胺和二甲胺替代氨制备下面两个化合物：
实施例439
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基氨基甲酰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
MS：585.3[M+H]+测定值
实施例440
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二甲基氨基甲酰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
MS：599.3[M+H]+测定值
实施例441和442
Figure A20048001464502452
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
Figure A20048001464502453
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氨基甲酰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例438，30mg，0.053mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液中加入氢氧化(甲氧基羰基胺磺酰基)三乙基铵(Burgess试剂，37mg，0.157mmol)。氮气中将该混合物室温搅拌72小时，然后真空蒸发。粗产物经硅胶色谱法纯化，使用己烷然后己烷/乙酸乙酯19∶1然后9∶1洗脱得到标题化合物：
首先洗脱出的化合物：(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(8mg)；
MS：553.3[M+H]+测定值；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.90(s，2H)，7.60(m，2H)，7.56(brs，1H)，4.88(d，J＝3.32Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.22(m，1H)，4.22(m，1H)，2.93(m，1H)，2.22(m，1H)，1.63(m，1H)，1.62(m，1H)，1.51(m，1H)，1.27(t，J＝7.47Hz，3H)，0.83(t，J＝7.47Hz，3H)。
接着洗脱出的化合物：(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(20mg)；
MS：553.3[M+H]+测定值；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.92(s，2H)，7.59(brs，1H)，7.57(m，2H)，4.36(m，1H)，4.30(m，1H)，4.27(d，J＝8.3Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.23(m，1H)，2.08(m，1H)，1.55(m，1H)，1.43(m，1H)，1.30(t，J＝7.47Hz，3H)，1.27(m，1H)，0.79(t，J＝7.47Hz，3H)。
制备43
(R)-4-溴-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
环境温度下氮气中，向(R，S)-2-乙基-4-羟基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备13，3.29gm，10.37mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入吡啶(1.58mL)随后滴加溴化磷(III)(1.1mL)的二氯甲烷(10mL)溶液。允许环境温度下搅拌该混合物15小时，然后在水和二氯甲烷之间分配。有机层经饱和碳酸氢钠溶液(2×15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂得到标题化合物，为黄色油状物(3.79gm)，包含大约5∶1非对映异构体混合物以及不定量的通过消除溴化氢而形成的(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。该粗溴化物可直接使用而不必进一步纯化或在冰箱中存储从而避免进一步分解。
MS：379，381[M]+测定值(GC-MS)。
实施例443和444
Figure A20048001464502471
(R，R，R)-4-[氰基-(3，5-二氯-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
(R，R，S)-4-[氰基-(3，5-二氯-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向3，5-二氯苯基乙腈(134mg，0.72mmol，根据WO00/58292中描述的方法制备)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液(1ml)中加入氢化钠(60％的矿油分散物，0.925mmol，37mg)，该混合物于室温下搅拌30分钟。加入(R)-4-溴-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(制备43，250mg，如上制备的异构体混合物)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液，该混合物于室温下搅拌5分钟。加入水并使用乙醚(3×20mL)萃取该混合物，有机萃取物经己烷稀释并蒸发至干得到粗产物，为黄色油状物(～400mg)。通过硅胶色谱法实现初步的纯化，使用己烷/乙酸乙酯9∶1洗脱。使用具有2mm硅胶转子的径向层析法进一步纯化包含标题化合物的流段(Chromatron model7924T，Harrison Research，Palo Alto，CA)，使用己烷/乙酸乙酯9∶1洗脱得到标题化合物：
最初洗脱出的化合物：
(R，R，R)-4-[氰基-(3，5-二氯-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(14mg)；
1H-NMR(CDCl3)δ7.59(s，2H)，7.54(s，1H)，7.43(t，J＝1.95Hz，1H)，7.35(d，J＝1.95Hz，2H)，4.69(d，J＝3.52Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.22(m，1H)，4.22(m，1H)，2.90(m，1H)，2.27(m，1H)，1.61(m，1H)，1.50(m，1H)，1.49(m，1H)，1.29(t，J＝7.03Hz，3H)，0.84(t，J＝7.42Hz，3H).
接着洗脱出的化合物：
(R，R，S)-4-[氰基-(3，5-二氯-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5mg)；
MS：485.2[M+H]+测定值；
1H-NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.55(s，2H)，7.42(t，J＝1.66Hz，1H)，7.33(d，J＝1.66Hz，2H)，4.34(m，1H)，4.27(m，1H)，4.22(m，1H)，4.01(d，J＝9.13Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.07(m，1H)，1.53(m，1H)，1.42(m，1H)，1.30(t，J＝7.47Hz，3H)，1.16(m，1H)，0.78(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例445
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例435，33mg，0.058mmol)的含浓硫酸(4滴)的无水乙醇(5mL)溶液回流加热18小时，然后真空蒸发溶剂。残留物在水和乙酸乙酯之间分配，有机层经水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物经硅胶色谱法纯化，使用己烷然后己烷/乙酸乙酯从9∶1至4∶6梯度洗脱得到树胶状标题化合物(17.5mg)。
MS：600.6[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(s，2H)，7.88(s，1H)，7.53(m，2H)，7.44(brs，1H)，4.35(m，1H)，4.27(m，2H)，4.22(m，1H)，4.06(m，1H)，4.01(d，J＝11.62Hz，1H)，3.37(m，1H)，1.73(m，1H)，1.48(m，1H)，1.38(m，1H)，1.30(t，J＝7.06Hz，3H)，1.27(t，J＝7.06Hz，3H)，0.94(m，1H)，0.70(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例446
(R)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
氮气下，向(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例3和4，以分离之前得到的混合物使用，148mg，0.253mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，250μL，0.25mmol)。室温搅拌72小时后，加入另一份氢氧化钠水溶液(1M，100μL，0.1mmol)。72小时后加入2N盐酸酸化该混合物并使用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，真空蒸发且残留物经硅胶色谱法纯化，先后使用1∶1及3∶1的二氯甲烷/己烷，接着使用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇9∶1，再以己烷/乙酸乙酯从9∶1至4∶6梯度洗脱得到标题化合物(4.5mg)。
MS：526.3[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.74(m，1H)，7.68(s，2H)，7.48(m，1H)，7.42(brs，1H)，5.76(d，J＝5.81Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.27(m，2.H)，3.92(m，1H)，3.88(m，1H)，1.48(m，1H)，1.38(m，1H)，1.32(t，J＝7.47Hz，3H)，0.85(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例447
(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
氮气中，向(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例435，67mg，0.117mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入硼烷-二甲硫醚复合物(22.2μL，0.234mmol)。24小时后加入氢氧化钠水溶液(1M，4滴)终止该反应并允许搅拌该混合物1小时。加入2N盐酸酸化该混合物，搅拌10分钟，并经乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。粗产物经硅胶色谱法纯化，先使用己烷，再先后使用己烷/乙酸乙酯19∶1及9∶1然后4∶1然后3∶7洗脱，得到标题化合物(54mg)。
MS：558.3[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(s，1H)，7.80(s，2H)，7.60(brs，1H)，7.52(m，2H)，4.27(m，1H)，4.24(m，2H)，4.20(m，1H)，4.00(m，1H)，3.54(m，1H)，2.84(m，1H)，1.82(m，1H)，1.63(brs，1H)，1.46(m，1H)，1.32(m，1H)，1.31(t，J＝7.05Hz，3H)，0.87(m，1H)，0.69(t，J＝7.47Hz，3H)。
制备44
(3，5-二氯)-苯基乙酸甲酯
将3，5-二氯苯基乙腈(2gm，根据WO00/58292中描述的方法制备)、乙醇(25mL)、氢氧化钾(3.95gm)和水(10mL)的混合物加热回流4小时然后真空蒸发至干。残留物在水(20mL)和乙醚中分配，通过加入浓盐酸酸化水层至pH1。该混合物经乙醚(3×25mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将该羧酸溶解于甲醇(20mL)中并缓慢加入三甲硅烷基重氮甲烷(2M的己烷溶液，30mL，Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)。1小时后，真空除去溶剂，残留物溶解于乙醚中，使用碳酸钠水溶液(2M)洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸发至干得到标题化合物(2.1gm)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.27(s，1H)，7.17(s，2H)，3.71(s，3H)，3.57(s，2H)。
实施例448、449、450和451
Figure A20048001464502511
(R，S，R)-4-[(3，5-二氯-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
(R，R，S)-4-[(3，5-二氯-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
Figure A20048001464502513
(R，S，S)-4-[(3，5-二氯-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
(R，R，R)-4-[(3，5-二氯-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向(3，5-二氯)-苯基乙酸甲酯(311mg，1.42mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氢化钠(60％的矿油分散物，1.93mmol，77mg)，该混合物于室温搅拌30分钟。加入(R)-4-溴-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(490mg，异构体混合物，制备43)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，该混合物于室温搅拌5分钟。加入水并使用乙醚(3×20mL)萃取该混合物，有机萃取物经庚烷稀释并蒸发至干得到粗产物，为黄色油状物(～460mg)。使用具有4mm硅胶转子的径向色谱法(Chromatron model7924T，Harrison Research，Palo Alto，CA)实现纯化，使用己烷/乙酸乙酯9∶1洗脱并随后再次层析适当流段，使用二氯甲烷/己烷45∶55洗脱得到标题化合物：
(R，S，R)-4-[(3，5-二氯-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(10mg)；
MS：518.3[M+H]+测定值；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.55(brd，J＝8.30Hz，1H)，7.49(brd，J＝8.30Hz，1H)，7.48(brs，1H)，7.33(m，2H)，7.33(m，1H)，4.33(m，1H)，4.31(m，1H)，4.24(m，1H)，3.56(d，J＝11.62Hz，1H)，3.52(m，1H)，3.46(s，3H)，1.86(m，1H)，1.53(m，1H)，1.47(m，2H)，1.34(t，J＝7.47Hz，3H)，0.74(t，J＝7.47Hz，3H)。
(R，R，S)-4-[(3，5-二氯-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(24mg)；
MS：518.3[M+H]+测定值；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.52(m，1H)，7.50(m，1H)，7.35(t，J＝1.66Hz，1H)，7.32(brs，1H)，7.30(d，J＝1.66Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.27(m，1H)，4.20(m，1H)，3.78(d，J＝11.61Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.28(m，1H)，1.85(m，1H)，1.49(m，1H)，1.39(m，1H)，1.30(t，J＝7.47Hz，3H)，0.91(m，1H)，0.72(t，J＝7.47Hz，3H)。
(R，S，S)-4-[(3，5-二氯-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(29mg)；
MS：518.3[M+H]+测定值；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.43(d，J＝8.30Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，7.15(t，J＝1.66，1H)，6.88(d，J＝1.66Hz，2H)，6.69(brs，1H)，4.45(m，1H)，4.32(m，1H)，4.31(m，1H)，3.75(s，3H)，3.62(d，J＝10.79Hz，1H)，3.40(m，1H)，2.88(m，1H)，1.75(m，1H)，1.64(m，1H)，1.48(m，1H)，1.34(t，J＝7.47Hz，3H)，0.83(t，J＝7.47Hz，3H)。
(R，R，R)-4-[(3，5-二氯-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(18mg)；
MS：518.3[M+H]+测定值；
1H-NMR(CDCl3)δ7.51(brd，J＝8.59Hz，1H)，7.43(brd，J＝8.59Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.31(m，1H)，7.10(brs，1H)，4.40(m，1H)，4.28(m，1H)，4.23(m，1H)，4.06(d，J＝10.15Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.24(m，1H)，2.32(m，1H)，1.64(m，1H)，1.47(m，1H)，1.37(m，1H)，1.32(t，J＝7.02Hz，3H)，0.83(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例452
(R，R，S)-4-[(3，4-二氯-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向(3，4-二氯)-苯基乙酸甲酯(1.22gm，5.57mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氢化钠(60％的矿油分散物，7mmol，280mg)，该混合物于室温搅拌5分钟。加入(R)-4-溴-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(798mg，异构体混合物，制备43)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液，该混合物于室温搅拌15分钟。加入水并加入2N盐酸酸化该混合物，然后使用二氯甲烷(×3)萃取，有机萃取物经无水硫酸钠干燥并蒸发至干得到黄色油状物。其溶解于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)中，并加入氢氧化钠水溶液(2N，10mL)。室温搅拌该混合物24小时，然后在盐酸(0.1N)和二氯甲烷之间分配。有机萃取物经无水硫酸钠干燥并蒸发至干得到羧酸混合物。该原料经硅胶色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯5∶1然后4∶1洗脱。合并所洗脱出的包含第一羧酸的流段(具有所需的R，R，S立体化学)，真空蒸发至干并溶解于甲醇(25mL)中。缓慢加入三甲硅烷重氮甲烷(2M的己烷溶液，Aldrich ChemicalCompany，Milwaukee，WI)直至不再冒泡，并持续为黄色。加入少量乙酸终止，然后真空除去溶剂，残留物经硅胶色谱法纯化，使用己烷/二氯甲烷从2∶1至1∶2梯度洗脱。使用反相HPLC利用Shimadzu制备性HPLC系统(ShimadzuCorporation，Kyoto，Japan)实现最终纯化，30-100％乙腈/水/0.1％甲酸梯度洗脱，19×50mm Waters Symmetry Column(Waters Corp，Milord，MA)洗脱8分钟时间，6分钟梯度，25mL/分钟，UV触发收集，于210nm处观测。将包含产物的流段蒸发至干得到标题化合物(75mg)。
MS：518.3[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.52(m，1H)，7.51(m，1H)，7.50(m，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(brs，1H)，7.25(dd，J＝8.3，2.49Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.27(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(d，J＝11.62Hz，1H)，3.73(S，3H)，3.29(m，1H)，1.86(m，1H)，1.50(m，1H)，1.37(m，1H)，1.30(t，J＝7.47Hz，3H)，0.90(m，1H)，0.71(t，J＝7.47Hz，3H)。
实施例453
(R，S)和(R，R)-4-[2-乙酰氧基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
氮气中，向(R，R)和(R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯非对映异构体混合物(实施例437，57mg，0.102mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(43μL，0.306mmol)，随后加入乙酰氯(9μL，0.132mmol)。3小时后，在水和二氯甲烷之间分配该混合物，分离有机层，无水硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物经硅胶色谱法纯化，使用己烷，再先后以己烷/乙酸乙酯19∶1然后9∶1然后4∶1然后3∶7以及最终的2∶3洗脱得到标题化合物，为非对映异构体混合物(51mg)。
MS：598.3[M+H]+测定值
实施例454
Figure A20048001464502551
(R，R，S)-4-[2-乙酰氧基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
氮气中，向(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例447，50mg，0.0896mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(37μL，0.269mmol)，随后加入乙酰氯(8.3μL，0.116mmol)。30分钟后，将该混合物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层，无水硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物经硅胶色谱法纯化，使用己烷，再先后以己烷/乙酸乙酯19∶1然后9∶1然后4∶1得到标题化合物(41mg)。
MS：600.4[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.85(s，1H)，7.73(s，2H)，7.64(m，1H)，7.62(m，1H)，4.80(dd，J＝11.62，4.15Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.25(m，1H)，4.23(m，1H)，4.20(m，1H)，3.72(ddd，J＝9.13，9.13，3.32Hz，1H)，2.79(m，1H)，1.97(s，3H)，1.84(m，1H)，1.46(m，1H)，1.32(m，1H)，1.31(t，J＝7.47Hz，3H)，0.87(m，1H)，0.69(t，J＝7.47Hz，3H)。
实施例455
(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
氮气中，向(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例447，20mg，0.035mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氢化钠(60％的矿油分散物，0.043mmol，1.7mg)，5分钟后加入碘甲烷(2滴)。搅拌16小时后，再加入另一份氢化钠(2mg)和碘甲烷(3滴)。该混合物于室温搅拌48小时后经乙酸乙酯稀释。混合物经水洗涤，分离有机层，无水硫酸钠干燥并真空蒸发至干。粗产物经硅胶色谱法纯化，使用己烷后，再以己烷/乙酸乙酯19∶1然后9∶1洗涤得到标题化合物(19mg)。
MS：572.5[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.76(s，2H)，7.61(brs，1H)，7.52(m，2H)，4.27(m，1H)，4.24(m，1H)，4.21(m，1H)，3.89(dd，J＝9.96，3.32Hz，1H)，3.74(dd，J＝9.13，7.47Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.29(s，3H)，2.85(m，1H)，1.80(m，1H)，1.47(m，1H)，1.32(m，1H)，1.31(t，J＝7.47Hz，3H)，0.87(m，1H)，0.69(t，J＝7.47Hz，3H)。
实施例456
(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氟-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
氮气中，向(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例447，20mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(47μL，0.358mmol)。室温搅拌该混合物3小时，然后加入另一份三氟化二乙基氨基硫(47μL，0.358mmol)。1小时后，该混合物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层，无水硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物最初经硅胶色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯19∶1然后19∶1然后9∶1洗脱，最后经反相HPLC纯化，使用Shimadzu制备性HPLC系统(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan)，使用30-100％乙腈/水/0.1％甲酸梯度洗脱，19×50mm Waters Symmetry柱(Waters Corp，Milford，MA)，洗脱8分钟，6分钟梯度，25mL/分钟UV触发收集，于210nm处观察。将包含产品的流段蒸发至干得标题化合物(3mg)。
MS：560.3[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.80(s，2H)，7.55(m，2H)，7.54(s，1H)，4.93(ddd，J＝46.47，9.96，4.14Hz，1H)，4.82(ddd，J＝46.47，9.96，6.64Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.27(m，1H)，4.23(m，1H)，3.72(m，1H)，2.91(m，1H)，1.88(m，1H)，1.48(m，1H)，1.34(m，1H)，1.32(t，J＝7.47Hz，3H)，0.92(m，1H)，0.71(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例457
Figure A20048001464502571
(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
氮气中，向(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氨基甲酰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例438，25mg，0.0438mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入硼烷-二甲硫醚复合物(8.3μL，0.0876mmol)。该混合物于70℃搅拌48小时后加入水(2.5mL)和饱和碳酸钠水溶液(1mL)。将该混合物在70℃加热1小时，然后在水和二氯甲烷之间分配。真空蒸发有机层至干，残留物溶解于乙醚(5mL)中并加入2N盐酸(1mL)。24小时后，用水稀释该混合物，加入碳酸钠溶液并使用二氯甲烷萃取该混合物。有机层经无水硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。粗产品经硅胶色谱法纯化，先后使用己烷/乙酸乙酯3∶1然后用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(18.5mg)。
MS：557.4[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.77(s，2H)，7.58(brs，1H)，7.52(m，2H)，4.27(m，1H)，4.23(m，1H)，4.22(m，1H)，3.44(dd，J＝13.28，3.32Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.09(dd，J＝13.28，9.13Hz，1H)，2.76(m，1H)，1.76(m，1H)，1.45(m，1H)，1.34(m，1H)，1.31(t，J＝7.47Hz，3H)，0.84(m，1H)，0.69(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例458、459、460和461
Figure A20048001464502581
[(R，S，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
[(R，R，R)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
Figure A20048001464502583
[(R，R，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
Figure A20048001464502591
[(R，S，R)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
通过使用类似于本文所描述的方法拆分所示的相应外消旋体、或其合成中的中间体，制备这些化合物(先前的实施例22、23、24和25中制备的)的光学富集形式。
实施例462、463、464和465
[(R，R，R)]、[(R，R，S)]、[(R，S，S)]和[(R，S，R)]-4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的制备
制备胺化合物的一般步骤：将[(R，R，R)]-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.527克，0.971mmol，1当量)置于装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中。室温下加入二氯甲烷(20mL)随后加入三乙胺(0.456mL，3.37mmol，3.37当量)和甲磺酰氯(0.150mL，1.94mmol，2.0当量)，并搅拌该反应混合物过夜。该反应混合物用水终止，使用乙酸乙酯萃取4次。有机层经0.1MHCl洗涤，随后经饱和碳酸氢盐溶液洗涤，硫酸钠干燥。过滤该溶液，浓缩并高度真空干燥得到[(R，R，R)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲烷磺酰基氧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.599克，99％收率)，为白色固体，MS(ES+)m/z＝622(M+1)。
将[(R，R，R)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲烷磺酰基氧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.313克，0.504mmol，1当量)置于装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中。加入DMF(12mL)随后加入叠氮钠(0.201g，0.3.10mmol，6.1当量)。加热该反应混合物至70℃，维持12小时。冷却该反应混合物至室温，稀释成200mL的EtOAc并使用盐水和水洗涤4次。收集EtOAc，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该物质在Biotage flash 40s上纯化得到[(R，R，S)]-4-[叠氮基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯0.202g，71％收率)MS(ES+)m/z＝569(M+1)。
将[(R，R，S)]-4-[叠氮基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.202g，0.356mol，1当量)置于圆底烧瓶中，并装有磁力搅拌棒和回流冷凝器。加入NH4CO2H(0.226g，3.58mol，10.1当量)和Pd/C(0.113g，0.107mol，0.30当量)后加入2∶1的甲醇和乙酸乙酯溶液(8.80mL)。将该反应混合物回流2小时，然后通过Celite_过滤。浓缩滤液但不蒸干，在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该粗品经Biotage Flash 40M纯化得到所需的化合物，[(R，R，S)]，4-[氨基-(3，5-二-三氟-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.16262g，83％收率)MS(ES+)m/z＝543(M+1)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.82(t，3H)，1.32(t，3H)，1.34-1.57(m，3H)，2.53(m，1H)，3.00(m，1H)，4.28(q，2H)，4.50(d，1H)，4.54(m，1H)，7.03(s，1H)，7.42(d，1H)，7.60(d，1H)，7.66(s，2H)，7.72(s，1H)。
MS(ES+)m/z＝543(M+1)。
使用类似于本文描述的方法制备其它的化合物：
Figure A20048001464502601
[(R，S，S)]，4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)：δ0.71(t，3H)，1.00(m，1H)，1.29(t，3H)，1.33-1.52(m，2H)，1.67(m，1H & H2O)，2.70(m，1H)，4.15-4.31(m，3H)，4.47(d，1H)，7.51(m，2H)，7.84(s，1H)，7.89(s，2H)，7.91(s，1H)；
MS(ES+)m/z＝543(M+1).
[(R，R，R)]，4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯：
HNMR(CDCl3)：δ0.75(t，3H)，1.33(t，3H)，1.37-1.62(m，3H)，1.82(m，1H)，2.98(m，1H)，4.17-4.36(m，4H)，7.51(s，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.83(s，1H)，7.86(s，2H)；
MS(ES+)m/z＝543(M+1).
Figure A20048001464502612
[(R，S，R)]，4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-乙基-6-2-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯：
1H-NMR(CDCl3)：δ0.82(t，3H)，1.27(t，3H)，1.40-1.64(m，3H)，2.07(m，1H)，2.76(m，1H)，4.09-4.27(m，3H)，5.07(m，1H)，7.55(q，2H)，7.66(s，1H)，7.83(s，1H)，7.96(s，2H)；
MS(ES+)m/z＝543(M+1)。
实施例466、467、468和469
下列化合物采用类似于上述尤其是实施例18、19和456中的起始原料和方法制备下列化合物。
[(R，S，R)]-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.83(s，2H)，7.67(s，1H)，7.57(s，2H)，6.5(d，1H)，4.24(m，3H)，2.91(dd，1H)，2.08(m，1H)，1.51(m，3H)，1.27(t，3H)，0.80(t，3H)；
MS：546.3[M+H]+测定值
Figure A20048001464502622
[(R，S，S)]-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.88(s，2H)，7.76(s，1H)，7.55(s，t，2H)，5.86(dd，J＝9.13Hz，1H)，4.25(m，3H)，3.10(m，1H)，1.75(m，1H)，1.47(m，2H)，1.29(t，3H)，1.18(t，3H)，0.77(t，3H)；
MS：546.4[M+]+测定值
Figure A20048001464502623
[(R，R，S)]-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ7.8(s，1H)，7.59(d，1H)，7.47(d，1H)，7.43(s，2H)，6.86(s，1H)，5.65(dd，J＝7.88Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.28(m，2H)，3.21(m，1H)，2.65(m，3H)，1.74(m，1H)，1.41-1.62(m，2H)，1.31(t，3H)，0.86(t，3H)；
MS：546.3[M+H]+测量值
[(R，R，R)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.63(s，d，3H)，7.52(d，1H)，7.41(s，1H)，5.58(dd，J＝7.47Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.24(m，2H)，3.40(m，1H)，1.97(m，1H)，1.74(m，1H)，1.41(m，2H)，1.27(t，3H)，0.79(t，3H)；
MS：546.3[M+H]+测定值
实施例470、471、472和473
采用类似于上述的起始原料和方法制备下面的化合物，如流程2所示，其中向XXV中加入适宜的从烷基卤化合物制备的有机金属衍生物如镁或锂衍生物，其中卤代表氯、溴或碘原子，从而制备实施例470、471、472和473中所示的化合物。
将[(R，R)，(S，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)]-6，-三氟甲基-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.015g，0.028mmol)置于包含磁力搅拌棒的小圆底烧瓶中并溶解于0.50mL的四氢呋喃中。室温下将溴化甲基镁溶液(0.028mL的3.0M乙醚)加入反应混合物中搅拌2小时。然后该反应混合物经饱和氯化铵溶液终止并经乙酸乙酯萃取。有机层经水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到所需产物，为粗油。经硅胶色谱法分离该醇的非对映异构体得到[(R，R，R)]，-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和[(R，R，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。
[(R，R，R)]，(R，R，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
首先洗脱出的化合物：1H-NMR(CDCl3)：δ7.86(s，2H)，7.80(s，1H)，7.53(dd，2H)，7.34(s，1H)，4.3(m，2H)，4.18(m，1H)，3.18(m，1H)，1.95(m，1H)，1.80(s，1H)，1.5-1.63(m，4H)，1.24-1.45(m，5H)，0.70(t，3H)；
MS：588.3[M+H]+测定值
接着洗脱出的化合物：1H-NMR(CDCl3)：δ7.76(m，3H)，7.53(d，1H)，7.42(d，1H)，7.06(s，1H)，4.41(m，1H)，4.2(q，2H)，3.18(m，1H)，2.30(m，1H)，1.91(br s，1H)，1.62-1.74(m，4H)，1.24-1.43(m，5H)，0.77(t，3H)；
MS：588.3[M+H]+测定值
[(R，S，R)]，(R，S，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
首先洗脱出的化合物：1H-NMR(CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.80(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(m，2H)，7.35(s，1H)，4.3(m，2H)，4.19(m，1H)，3.20(m，1H)，1.91(m，1H)，1.60(s，3H)，1.30(t，3H)，0.70(t，3H)；
MS：556.2[M-H]-测定值
接着洗脱出的化合物：1H-NMR(CDCl3)：δ8.0(s，2H)，7.80(s，1H)，7.50(brs，1H)，7.40(dd，2H)，4.4(br m，1H)，4.20(m，2H)，3.05(d，1H)，2.55(br m，1H)，1.74(s，3H)，1.63(m，1H)，1.43(m，2H)，1.30(t，3H)，0.90(t，3H)；
MS：558.3[M+H]+测定值
实施例474和475
采用类似于上面流程1特别是实施例2中所述的起始原料和方法制备下面的化合物。
Figure A20048001464502651
[(R，R)]，(R，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
非对应异构体1：1H-NMR(CDCl3)：δ7.92(s，2H)，7.73(s，1H)，6.81(s，1H)，5.80(d，1H)，5.20(br m，1H)，4.40(brs，1H)，4.30(m，1H)，4.20(br m，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.50(s，3H)，1.34(m，4H)，1.09(d，3H)；
MS：578.5[M+H]+测定值
非对应异构体2：1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(s，2H)，7.87(s，1H)，6.67(s，1H)，5.65(brs，1H)，5.15(brs，1H)，4.31(brm，1H)，4.20(br m，1H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.58(s，3H)，1.33(t，3H)，1.09(d，3H)；
MS：578.6[M+H]+测定值
实施例476和477
采用类似于上面流程1特别是实施例7和8中所述的起始原料和方法制备下面的化合物。
[(R，S，R)，(R，S，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
首先洗脱出：1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(s，2H)，7.88(s，1H)，7.03(brs，1H)，6.73(s，1H)，4.31(m，1H)，4.20(m，2H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.30(d，1H)，1.70(m，2H)，1.21-1.30(t，m，4H)，1.09(d，3H)；
MS：580.6[M+H]+测定值
接着洗脱：1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(s，2H)，7.84(s，1H)，6.92(br s，1H)，6.30(s，1H)，4..55(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)3.60(d，1H)，3.40(s，3H)，2.03(m，2H)，1.55(m，1H)，1.32(t，3H)1.09(d，3H)；
MS：580.5[M+H]+测定值
实施例478和479
采用类似于上述尤其是实施例448、449、450和451中的起始原料和方法制备下列化合物。
[(R，R，R)]，(R，R，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.97(s，2H)，7.83(s，1H)，7.0(brs，1H)，6.20(s，1H)，4.50(m，1H)，4.30(m，1H)，4.30(m，1H)，4.19(m，1H)，4.17(d，1H)，3.80(s，3H)，3.74(s，3H)，3.51(s，3H)，3.32(m，1H)，2.30(m，1H)，1.31(t，3H)，1.20(d，3H)；
MS：564.5[M+H]+测定值
Figure A20048001464502662
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(s，3H)，7.03(br s，1H)，6.72(s，1H)，4.31(m，2H)，4.20(m，1H)，3.98(d，1H)，3.86(s，6H)，3.75(s，3H)，3.32(t，1H)，1.70(m，1H)，1.30(t，3H)，1.07(d，3H)，0.80(m，1H)；
MS：564.4[M+H]+测定值
实施例480
采用类似于上述尤其是470、471、472和473中的起始原料和方法制备下列化合物。
将[(R，R，R)]，(R，R，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-羟基-乙基]-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.079g，0.142mmol)置于包含磁力搅拌棒的小圆底烧瓶中并溶解于1.5mL的无水氯仿中。向该反应溶液中加入2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.117g，0.568mmol)和亚硫酰氯(0.051g，0.425mmol)并允许室温搅拌四小时。该反应混合物经水终止并经二氯甲烷萃取。有机层经0.1NHCl洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到[(R，R，R)]，(R，R，S)]-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-氯-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，为油状物，其不必进一步纯化而使用。将[(R，R，R)]，(R，R，S)]-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-氯-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.085g，0.142mmol)置于包含磁力搅拌棒的小圆底烧瓶中并溶解于0.48mL THF中。将该溶液加入冰乙酸(0.48mmol)、HCl(0.80mmol)和锌粉((0.093g，1.42mmol)中。该反应混合物于室温搅拌三小时。该反应混合物经水终止并使用乙酸乙酯萃取三次。有机层经水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到[(R，R)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，为油状物。
将[(R，R)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(15mg)置于小圆底烧瓶中并溶解于10mL甲醇中。向该溶液中加入10mg的10％Pd/C。该反应混合物于45psi氢化12小时。然后该反应混合物通过Celite_过滤，并使用甲醇洗涤。滤液浓缩成油状物并经硅胶色谱法纯化得到[(R，R，R)]，(R，R，S)]-4-[I-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，收率66％。
Figure A20048001464502671
[(R，S，R)]，(R，S，S)]-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-乙基-6，7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.78(s，1H)，7.65(s，2H)，7.59(dd，2H)，7.41(s，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，2H)，2.95(m，2H)，1.80(m，1H)，1.58(m，2H)，1.40(m，1H)，1.30(t，3H)，1.20(d，3H)，0.72(t，3H)；
MS：542.3[M+H]+测定值
实施例481(实施例462、463、464和465的立体异构体)
[(S，R，S)]，4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[(S，S，S)]，4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[(S，R，R)]，4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
[(S，S，R)]，4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；或所述化合物的可药用盐。
上面实施例462、463、464和465的立体异构体是预示性的并可通过使用类似于本文所述方法拆分所示的相应外消旋体、或其合成中间体制备光学富集形式。
实施例482和483
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
两种非对映异构体的混合物(实施例2，1.0g)在硅胶上经色谱法分离(Flash 40M柱，Biotage，Dyar Corp.，Charlottesville，VA)，使用二氯甲烷-己烷从2∶3至4∶1梯度洗脱得到标题化合物，为白色固体。
首先出洗脱出的非对映异构体(未确定的4a立体化学)：
MS：597.9[M-H]-测定值
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(s，2H)，7.75(s，1H)，7.67(s，1H)，7.65(d，J＝8.30Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，5.97(d，J＝6.64Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.53(s，1H)，4.27(m，2H)，3.87(s，3H)，1.47(m，1H)，1.35(m，1H)，1.28(t，J＝7.47Hz，3H)，0.85(d，J＝6.64Hz，3H).
接着洗脱出的非对映异构体(未确定4a立体化学)：
MS：597.9[M-H]-测定值
1H-NMR(CDCl3)δ8.16(s，2H)，7.90(s，1H)，7.65(d，J＝8.30，1H)，7.63(s，1H)，7.45(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，5.82(d，J＝6.42Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.34(s，1H)，4.27(m，2H)，3.78(s，3H)，1.47(m，1H)，1.35(m，1H)，1.33(t，J＝7.47Hz，3H)，0.83(d，J＝7.47Hz，3H).
实施例484
Figure A20048001464502691
(R，R)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将[(R，R，R)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲烷磺酰基氧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.045mmol，0.0278g)置于5mL反应烧瓶中。向其中加入1.3mL的DMF随后加入硼氢化钠(0.526mmol，0.019g)。将该反应加热至85℃，反应12小时。然后该反应混合物经乙酸乙酯稀释并使用盐水溶液洗涤。收集有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。经硅胶色谱法纯化该粗反应混合物得到18.5mg所需产物(R，R)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，收率78％。
1H NMR(CDCl3)：0.80ppm(t，3H)，1.10(m，1H)，1.29(t，3H)，1.41-1.62(m，2H & H2O)，2.16(m，1H)，2.76-2.87(m，2H)，3.64(d，1H)，4.15-4.32(m，3H)，7.47(s，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.70(s，2H)，7.80(s，1H).
MS(ES+)m/z＝528(M+1).
实施例485
Figure A20048001464502701
(R，R，S)4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基氨基甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将(R，R，S)4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.193g，0.357mmol)置于包含7mL甲酸乙酯的密闭管中。密闭该试管并于100℃加热12小时。然后浓缩该反应混合物并经硅胶色谱法纯化得0.165g甲酰胺，收率81％。然后将该产物置于装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中并溶解于7.3mL甲苯中。向该溶液中加入2.92mL硼烷二甲硫醚复合物的甲苯(2.0M)溶液。向烧瓶连接回流冷凝器，该反应于74℃加热12小时。然后使用甲醇终止该反应混合物并加入几滴盐酸。然后加热该混合物1小时。冷至室温后，使用NaHCO3水溶液终止该混合物并使用乙酸乙酯萃取3次。收集有机物，硫酸钠干燥并浓缩至干。粗油经硅胶色谱法纯化得到(R，R，S)4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基氨基甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，41％收率。
1H-NMR(CDCl3)：0.81ppm(t，3H)，1.33(t，3H)，1.36-1.52(m，3H)，2.25(s，3H)，2.52(m，1H)，2.97(m，1H)，3.99(d，1H)，4.28(m，2H)，4.52(m，1H)，7.04(s，1H)，7.41(m，1H)，7.59-7.61(m，3H)，7.72(s，1H)。
MS(ES+)m/z＝557(M+1)。
实施例486-499
采用类似于实施例9、10、433、434、438、443、444、452、454、457的方法和流程2中所述的一般性方法从适当的起始原料制备这些化合物。适当取代的溴中间体在流程2中被称为式XVII，其通过使用Matsugi在Tetrahedron Lett 2000，41，8523中和Hardy在US 6，288，075中描述的方法制备。
实施例486
(RS，RS，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
GCMS(El)：535(M+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.87(m，1H)，1.04(d，3H)，1.25(m，3H)，1.32(d，3H)，1.69(m，1H)，3.33(m，1H)，3.76(s，3H)，3.92(d，1H)，4.29(m，1H)，5.03(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.87(m，1H)，7.38(bs，1H)，7.85(s，2H)，7.87(s，1H).
实施例487
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
GCMS(El)：535(M+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.83(m，1H)，1.04(d，3H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.72(m，1H)，3.33(m，1H)，3.77(s，3H)，3.91(d，1H)，4.28(m，1H)，5.03(m，1H)，6.82(dd，1H)，6.95(m，1H)，7.38(bs，1H)，7.84(s，2H)，7.87(s，1H).
实施例488
Figure A20048001464502721
(S，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
GCMS(EI)：535(M+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.83(m，1H)，1.04(d，3H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.69(m，1H)，3.33(m，1H)，3.77(s，3H)，3.91(d，1H)，4.28(m，1H)，5.03(m，1H)，6.82(dd，1H)，6.95(m，1H)，7.38(bs，1H)，7.84(s，2H)，7.87(s，1H).
实施例489
(RS，RS，RS)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
GCMS(El)：535(M+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.87(m，1H)，1.17(d，3H)，1.26(m，3H)，1.32(d，3H)，2.31(m，1H)，3.28(m，1H)，3.74(s，3H)，4.17(d，1H)，4.46(m，1H)，5.04(m，1H)，6.44(dd，1H)，6.87(m，1H)，7.38(m，1H)，7.84(s，1H)，7.89(s，2H).
实施例490
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氨基甲酰基-甲基]-6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
GCMS (El)：520(M+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.85(m，1H)，1.05(d，3H)，1.25(d，3H)，1.30(d，3H)，1.64(m，1H)，3.38(m，1H)，3.71(d，1H)，4.26(m，1H)，5.01(m，1H)，5.53(bs，1H)，5.78(bs，1H)，6.93(m，2H)，7.37(m，1H)，7.85(s，2H)，7.87(s，1H).
实施例491
Figure A20048001464502732
(RS，RS，RS)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
LCMS(ESI+)：503(MH+)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.19(d，3H)，1.24(d，3H)，1.28(d，3H)，1.45(m，1H)，2.18(m，1H)，2.87(m，1H)，4.31(m，1H)，4.77(d，1H)，4.99(m，1H)，7.04(bs，1H)，7.06(bs，1H)，7.45(m，1H)，7.90(s，2H)，7.96(s，1H).
实施例492
(RS，RS，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
GCMS(El)：585(M+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.91(m，1H)，1.09(d，3H)，1.29(d，3H)，1.34(d，3H)，1.75(m，1H)，3.38(t，1H)，3.77(s，3H)，4.02(d，1H)，4.31(m，1H)，5.06(m，1H)，7.38(s，1H)，7.55(m，2H)，7.88(bs，3H).
实施例493
Figure A20048001464502742
(RS，RS，RS)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
LCMS(ESI+)：585(M+)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.22(d，3H)，1.28(d，3H)，1.33(d，3H)，1.39(m，1H)，2.36(m，1H)，3.27(m，1H)，3.76(s，3H)，4.27(d，1H)，4.46(m，1H)，5.06(m，1H)，7.08(s，1H)，7.43(d，1H)，7.57(d，1H)，7.85(s，1H)，7.93(s，2H).
实施例494
Figure A20048001464502751
(RS，RS，SR)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氨基甲酰基-甲基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
LCMS(ESI+)：571(MH+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.91(m，1H)，1.09(d，3H)，1.27(d，3H)，1.33(d，3H)，1.68(m，1H)，3.46(t，1H)，3.81(d，1H)，4.28(m，1H)，5.04(m，1H)，5.54(bs，1H)，5.82(bs，1H)，7.46(s，1H)，7.50(d，1H)，7.56(d，1H)，7.88(s，3H).
实施例495
Figure A20048001464502752
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氨基甲酰基-甲基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
LCMS(ESI+)：571(MH+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.87(m，1H)，1.09(d，3H)，1.26(d，3H)，1.33(d，3H)，1.69(m，1H)，3.45(t，1H)，3.83(d，1H)，4.27(m，1H)，5.03(m，1H)，5.65(bs，1H)，5.99(bs，1H)，7.46(s，1H)，7.49(d，1H)，7.55(d，1H)，7.88(s，3H).
实施例496
(S，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氨基甲酰基-甲基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
LCMS(ESI+)：571(MH+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.87(m，1H)，1.08(d，3H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.68(m，1H)，3.44(t，1H)，3.84(d，1H)，4.26(m，1H)，5.02(m，1H)，5.69(bs，1H)，6.01(bs，1H)，7.47(s，1H)，7.49(d，1H)，7.54(d，1H)，7.87(s，3H).
实施例497
(RS，RS，RS)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氨基甲酰基-甲基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
LCMS(ESI+)：571(MH+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.87(m，1H)，1.18(d，3H)，1.24(d，3H)，1.28(d，3H)，2.54(m，1H)，3.37(t，1H)，4.00(d，1H)，4.48(m，1H)，5.04(m，1H)，6.02(bs，1H)，6.33(bs，1H)，7.00(s，1H)，7.36(d，1H)，7.55(d，1H)，7.81(s，1H)，7.98(s，2H).
实施例498
Figure A20048001464502771
(RS，RS，SR)-4-[2-氨基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
LCMS(ESI+)：557(MH+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.80(m，1H)，1，04(d，3H)，1.28(d，3H)，1.34(d，3H)，1.76(m，1H)，2.75(t，1H)，3.11(m，1H)，3.35(m，1H)，3.46(m，1H)，4.26(m，1H)，5.06(m，1H)，7.54(m，3H)，7.77(s，2H)，7.84(s，1H).
实施例499
Figure A20048001464502772
(RS，RS，SR)-4-[2-乙酰基氨基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯
LCMS(ESI+)：599(MH+)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.78(m，1H)，1.04(d，3H)，1.28(d，3H)，1.34(d，3H)，1.76(m，1H)，1.93(s，3H)，2.68(s，1H)，3.01(m，1H)，3.72(m，1H)，4.26(m，1H)，4.37(m，1H)，5.06(m，1H)，5.40(m，1H)，7.53(s，2H)，7.70(s，2H)，7.85(s，1H)，8.41(s，1H).
实施例500和501
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
Figure A20048001464502782
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
向3，5-二(三氟甲基苯基)乙酸甲酯(1.41g，4.93mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿油中，6.55mmol，262mg)并在室温下搅拌该混合物60分钟。加入(R)-4-氯-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.10g，3.28mmol，异构体混合物，制备14)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)并于室温搅拌该混合物72小时。加入水(20mL)并使用乙醚(3×50mL)萃取该混合物，有机相经无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂得到黄色油状粗产物(～2g)。使用径向色谱(Chromatron model 7924T，HarrisonResearch，Palo Alto，CA)纯化，使用4mm硅胶转子，用9∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物：
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(首先出洗脱出的非对映异构体)
MS：586.0[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(s，2H)，7.87(s，1H)，7.59(d，J＝8.30Hz，1H)，7.62(d，J＝8.30Hz，1H)，7.61(s，1H)，4.39-4.27(m，2H)，4.27-4.18(m，1H)，3.78(d，J＝11.61Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.48(s，3H)，1.76(ddd，J＝14.10，8.30，3.30Hz，1H)，1.61-1.55(m，1H)，1.57-1.50(m，1H)，1.48-1.40(m，1H)，1.35(t，J＝7.47Hz，3H)，0.73(t，J＝7.47Hz，3H)。
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(536mg，接着洗脱出的非对映异构体)
MS：586.0[M+H]+测定值
1H-NM[R(CDCl3)：δ7.66(s，1H)，7.42(d，J＝8.30Hz，1H)，7.40(s，2H)，7.33(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，6.47(d，J＝1.66Hz，1H)，4.55-4.47(m，1H)，4.34(m，1H)，4.32(m，1H)，3.83(d，J＝11.61Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.43(ddd，J＝11.61，4.98，2.49Hz，1H)，2.44(ddd，J＝14.11，8.30，2.49Hz，1H)，1.81(ddd，J＝14.10，8.30，4.98Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.51(m，1H)，1.33(t，J＝7.47Hz，3H)，0.85(t，J＝7.47Hz，3H)。
实施例502和503
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(实施例501，100mg，0.171mmol)、氢氧化钠水溶液(2N，0.512mL，1.024mmol)和无水四氢呋喃(2mL)混合物搅拌2天后加入2N盐酸(1.5mL)。将混合物用乙腈稀释并真空蒸发至干得到油状的粗产物(128mg)。利用使用径向色谱纯化(Chromatron model 7924T，HarrisonResearch，Palo Alto，CA)，使用4mm硅胶转子，使用己烷/乙酸乙酯55∶45洗脱得到标题化合物：
首先洗脱：
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(14mg)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.88(s，2H)，7.55(m，1H)，7.51(m，1H)，7.49(m，1H)，4.32(m，1H)，4.27(m，1H)，4.21(m，1H)，3.80(d，J＝10.79Hz，1H)，3.57(m，1H)，1.78(m，1H)，1.55(m，2H)，1.43(m，1H)，1.32(t，J＝7.47Hz，3H)，0.71(t，J＝7.47Hz，3H)。
接着洗脱：(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(32mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.45(s，2H)，7.41(m，1H)，7.34(m，1H)，6.51(brs，1H)，4.55(m，1H)，4.32(m，2H)，3.85(d，J＝10.79Hz，1H)，3.43(m，1H)，2.55(m，1H)，1.81(m，1H)，1.63(m，1H)，1.60(m，1H)，1.31(t，J＝7.47Hz，3H)，0.84(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例504和505
Figure A20048001464502801
(R，S，R)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
Figure A20048001464502811
(R，S，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
氮气中，向(R，S，R)-和(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(如上制备的实施例502和503，但不分离异构体，143mg，0.25mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入硼烷-二甲硫醚复合物(2M的四氢呋喃溶液，0.25mL，0.5mmol)。24小时后，该混合物经甲醇(1mL)稀释并真空蒸发至干。向残留物中加入2N盐酸(3mL)，混合物搅拌10分钟后经乙醚(3×15mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂至干得到油状粗产物(175mg)。使用径向色谱纯化(Chromatronmodel 7924T，Harrison Research，Palo Alto，CA)，使用1mm硅胶转子，使用己烷/乙酸乙酯4∶1至7∶3梯度洗脱得到标题化合物：
首先洗脱出的：(R，S，R)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(9mg)
MS：558.3[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(s，1H)，7.79(s，2H)，7.60(m，1H)，7.53(brs，1H)，7.52(m，1H)，4.35(m，1H)，4.24(m，1H)，4.16(m，1H)，3.71(m，2H)，3.34(m，1H)，2.99(m，1H)，1.78(m，1H)，1.57(m，2H)，1.57(m，1H)，1.45(m，1H)，1.33(t，J＝7.47Hz，3H)，0.71(t，J＝7.47Hz，3H)。
接着洗脱出的：(R，S，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(30mg)
MS：558.5[M+H]+测定值
1H-NMR(CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.40(m，1H)，7.39(s，2H)，7.32(m，1H)，6.62(brs，1H)4.48(m，1H)，4.25(m，2H)，4.15(m，2H)，3.13(m，2H)，2.60(m，1H)，1.69(m，3H)，1.50(m，1H)，1.29(t，J＝7.47Hz，3H)，0.86(t，J＝7.47Hz，3H).
实施例506
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯
将[(R，R，S)]-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.030g，0.055mmol，1当量)置于装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中。室温下加入DMSO(1.0mL)随后加入(0.012克，0.221mmol，4当量)氢氧化钾和(0.016g，0.110mmol，2当量)碘甲烷。1.5小时后，该反应混合物经1NHCl终止，乙酸乙酯萃取3次并以无水硫酸钠干燥。粗产物在硅胶色谱上纯化得到标题化合物。
LCMS(ESI+)：551(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.31(t，3H)，1.41(m，1H)，1.60(m，1H)，2.6(m，1H)，2.90(m，1H)，3.20(s，3H)，4.33(m，2H)，4.45(m，1H)，6.60(s，1H)，7.2-(s，2H)，7.30(d，1H)，7.5(d，1H)7.70(s，1H)。
在整篇申请中，参考了各种公开文献。为了各种目的，这些公开文献全部引入本申请。
很明显，本领域技术人员可不偏离本发明范围和精神而进行各种修饰和改变。在本文公开的说明书和本发明实践基础上，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员是显然的。说明书和实施例仅为例示，在权利要求中表明了本发明的真正范围和精神。

Claims (15)

1.根据式I的化合物
式I
其中
C3是碳；
J是氮或碳，其中如果J是碳，则C3和J之间的键为单或双键，如果J是氮，则C3和J之间的键为单键；
R1是Y、W-X或W-Y1；其中W是羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；X是-O-Y、-S-Y、-N(H)-Y或-N-(Y)2；Y每次出现时独立地为Z或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链的或支链的碳链，其中各碳，除了连接碳以外，任选可被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子替代并且所述的碳任选独立地被卤素单、二或三取代，所述碳任选被羟基单取代，所述碳任选被氧代单取代，所述硫任选被氧代单或二取代，所述氮任选被氧代单或二取代，且所述碳链任选被Z单取代；并且Y1每次出现的时候独立地为Z或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链的或支链的碳链，其中各碳，除了连接碳以外，任选可被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子替代并且所述碳任选被卤素独立地单、二或三取代，所述碳任选被羟基单取代，所述碳任选被氧代单取代，所述硫任选被氧代单或二取代，所述氮任选被氧代单或二取代，且所述碳链任选被Z单取代；其中Z是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选含有一至四个独立选自氧、硫和氮杂原子的三至八元环，或由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的双环，独立选取，任选含有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；以及所述Z取代基任选被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧取代基还任选被一至九个氟取代；
R2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的一至六元的直链的或支链的碳链，其中各碳，除了连接碳以外，任选可被一个或两个独立选自氧和硫的杂原子替代，且所述碳任选被卤素独立地单、二或三取代，所述碳链任选被氧代单取代，所述碳任选被羟基单取代，所述硫任选被氧代单或二取代；或所述R2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至七元环，任选含有一至两个独立选自氧和硫的杂原子，其中所述R2环任选通过(C1-C4)烷基连接；其中所述R2环任选被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧羰基独立地单、二或三取代；
R3是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元的直链的或支链的包含C4a的碳链，其中C4a是与J相连的碳原子，其中碳链中的各碳可任选被一个选自氧、硫或氮的杂原子替代，且所述碳任选被卤素单、二或三取代，所述碳任选被羟基单取代，所述碳任选被氧代或氮单取代，所述硫任选被氧代单或二取代，所述氮任选被氢或氧代单或二取代，且所述碳链在C4a或与C4a相邻的R3碳处被V单、二或三取代；条件是在R3中，当J是碳时，除了C4a以外的碳任选被一个杂原子替代；以及条件是在R3中，当J是氮时，除了C4a以外的碳任选被一个杂原子替代且除了C4a以外的碳任选被羟基或氮单取代；其中V是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，任选含有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，该V不是咪唑基或其中环氮原子与R3基团相连的完全饱和的含氮杂环；由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的双环，独立选取，任选含有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；或由三个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的三环，各环独立选取，任选含有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；且所述V取代基任选被V1、(C1-C6)烷基-V1、C(O)-V1、O-(C0-C6)烷基-V1、(C1-C6)烷基-O-V1、C(O)-单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基-V1、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基磺酰基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二、三、四或五取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，其中各(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基或(C2-C6)链烯基取代基也任选被选自一至九个氟取代；其中V1是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选含有一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子的三至六元环，或由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的双环，独立选取，任选含有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；且所述V1取代基任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二、三、四或五取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选被氧代单取代，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基也任选被一至九个氟取代；以及
各R4、R5、R6和R7独立地为氢、键、硝基或卤素，其中所述的键被T或部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C12)直链或支链的碳链取代，其中每一碳链的各碳任选可被一个或两个杂原子替代，其中杂原子独立选自氧、硫或氮，其中所述碳任选被卤素独立地单、二或三取代，所述碳任选被羟基单取代，所述碳任选被氧代或氮单取代，所述硫任选被氧代单或二取代，所述氮任选被氢或氧代单或二取代，以及所述碳链任选被T单取代；其中T是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的任选含有一至四各独立选自氧、硫和氮的杂原子的三至十二元环，或由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的双环，独立选取，任选含有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；且所述T取代基任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选被选自一至九个氟取代；
任选地，R4和R5，R5和R6和/或R6和R7可连接在一起且可形成至少一个部分不饱和或完全不饱和的四至八元环，任选含有一至三个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中由R4和R5或R5和R6和/或R6和R7形成的各环任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基独立地单、二或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也任选含有一至九个氟；
或其可药用盐或前药；
条件如下：
a)当在C3和J之间为单键，且R3是在C4a处被V取代的完全饱和的一至六元直链或支链的碳链时，则R1不是任选被卤素单、二或三取代的C(O)-(C1-C4)烷基且R1不是C(O)-单环芳环；或
b)当C3和J之间为单键，且R3是-C(O)-O-V，且R2是苯基时，则R1不是(C1-C4)烷基；以及
c)当C3和J之间为双键，且R2是甲基时，则R3不是-CH2-O-V、-CH2-V或-CH2-CH2-V。
2.权利要求1的化合物，其中
J是碳；
R1是W-X；
W是羰基；
X是-O-Y；
Y，在每次出现的时候，独立地为(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选含有一至九个氟或所述(C1-C6)烷基任选被Z单取代；
其中Z是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，任选含有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述Z取代基任选独立地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代或(C1-C4)烷氧基羰基单、二或三取代，所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基任选被一至九个氟取代；
R2是β构型且是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C4)直链或支烷基，其中各碳，除了连接碳，可任选被氧或硫替代，其中所述碳任选独立地被卤素单、二或三取代，所述碳链任选被氧代或羟基单取代，所述硫任选被氧代单或二取代；或所述R2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至五元环，任选含有一个独立选自氧和硫的杂原子；
其中所述R2环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷氧基羰基或羧基单、二或三取代；
其中R3是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中除了C4a以外的一个碳，任选可被一个选自氧、硫和氮的杂原子替代，且所述碳任选独立地被卤素单、二或三取代，所述碳任选被羟基单取代，所述碳任选被氰基单取代，所述碳任选被氧代或氮单取代，所述硫任选被氧代单或二取代，所述氮任选被氢或氧代单或二取代，且所述碳链任选在C4a处或在与C4a相邻的R3碳处被V单、二或三取代；V是三、四、五或六元部分饱和、完全饱和或完全不饱和的环，任选含有一至三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，该V不是咪唑基或其中环氮原子与R3基团相连的完全饱和的含氮杂环；
其中所述V环任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、氰基或氧代单、二、三、四或五取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选含有一至九个氟；
R4是氢；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基任选含有一至九个氟或所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基任选被T单取代；
其中T是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至六元环，任选含有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述T取代基任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或-N，N-(C1-C6)烷基氨基单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选含有一至九个氟；
R7是氢；
或其可药用盐。
3.权利要求2的化合物，其中
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或叔丁基；
R2是甲基、乙基、2-丙基、环丙基或环丁基；
R3是-C(O)-V、-C(OH)(C(O)OCH3)(V)、-CH(F)(V)、-CF2(V)、-CH(OCH3)(V)、-CH(C(O)OCH3)(V)、-CH(CN)(V)、-CH(OH)(V)、-CH2(V)、-CH(NH2)(V)、-CH(NH(CH3))(V)、-CH(C(O)NH2)(V)、-CH(CH2OH)V、-CH(CH2OCH3)V、-CH(CH2OC(O)CH3)V、-CH(CH2F)V，或-CH(CH2NH2)V；以及
V是苯基，任选被卤素、硝基或(C1-C2)烷基单、二或三取代，其中所述(C1-C2)烷基任选含有一至五个氟；
R5和R6各自独立地为氢、甲基、甲氧基或氯；所述甲氧基任选含有一至三个氟，所述甲基任选含有一至三个氟；
或其可药用盐。
4.权利要求3的化合物，其中
Y是乙基；
R2是乙基或甲基；
R3是(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基；(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基；(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基，3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基；(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基；(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基；(3，5-二-三氟甲基-苯基)-二氟-甲基；(3，5-二-(三氟甲基)-苄基)；(3，5-二-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基；氨基-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-甲基；(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-甲氨-甲基；1-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-2-氨基-乙基；1-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-2-氟-乙基；1-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-2-甲氧基-乙基；1-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-2-羟基-乙基；或2-乙酰氧基-1-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-乙基；
R5是甲氧基或三氟甲基；以及
R6是氢或甲氧基；
或其可药用盐。
5.权利要求1的化合物，其中
J是氮；
C3和J之间的键是单键；
R1是W-X；
W是羰基；
X是-O-Y；
各Y独立为(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选含有一至九个氟或所述(C1-C6)烷基任选被Z单取代；
其中Z是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，任选含有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述Z取代基任选独立地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、硝基、氰基、氧代或(C1-C4)烷氧基羰基单、二或三取代，所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基任选被一至九个氟取代；
R2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C4)直链或支链的碳链，其中除了连接碳的一个碳，任选可被氧或硫替代，其中所述碳任选独立地被卤素单、二或三取代，所述碳链任选被氧代单取代，所述碳任选被羟基单取代，所述硫任选被氧代单或二取代；或所述R2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至五元环，任选含有一个独立选自氧和硫的杂原子；其中所述R2环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷氧羰基或羧基单、二或三取代；
其中R3是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链的碳链，其中各碳，除了C4a或与C4a相邻的R3碳外，可任选被一个选自氧、硫和氮的杂原子替代，所述碳任选独立地被卤素单、二或三取代，所述碳，除了C4a，任选被羟基单取代，所述碳任选被氰基单取代，所述碳任选被氧代或氮单取代，所述硫任选被氧代单或二取代，所述氮任选被氢或氧代单或二取代，且所述碳链任选在C4a处或在与C4a相邻的R3碳处被V单、二或三取代；
V是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环，任选含有一至三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，该V不是咪唑基或其中环氮原子与R3基团相连的完全饱和的含氮杂环；其中所述V环任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、硝基、氰基或氧代单、二、三、四或五取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选含有一至九个氟；
R4是氢；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、T、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基任选含有一至九个氟或所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代基任选被T单取代；
其中T是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至六元环，任选含有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述T取代基任选被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基任选含有一至九个氟；
R7是氢；
或其可药用盐。
6.权利要求5的化合物，其中
Y是(C1-C4)烷基，其中所述((C1-C4)烷基任选含有一至九个氟原子；
R2是(C1-C4)烷基、环丙基或环丁基；
R3是-C(O)-V、-CH(C(O)O(C1-C3)烷基)(V)或-CH(CN)(V)；
V是苯基，任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基或氧代单、二或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基任选具有一至九个氟原子；
R5和R6各自独立地为氢、(C1-C3)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C3)烷氧基任选具有一至九个氟原子，所述(C1-C6)烷基任选含有一至七个氟原子；
或其可药用盐。
7.权利要求6的化合物，其中
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或叔丁基；
R2是甲基、乙基、2-丙基、环丙基或环丁基；
R3是3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基、(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基或(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基；
R5是甲基或三氟甲基；
R6是氢或甲基。
8.权利要求1的化合物，选自：
(R，R，S)-4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[氨基-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基氨基甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲基氨基甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[2-乙酰氧基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[2-乙酰氧基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氟-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氟-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
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(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
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(R，S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氟-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
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(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，S，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R，R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(R)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-氰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸甲酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸甲酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸异丙酯；
(R，S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸异丙酯；
(R，R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；以及
(R，5)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸乙酯；或其可药用盐或前药。
9.一种治疗哺乳动物动脉粥样硬化、冠状动脉病、冠心病、冠状动脉血管疾病、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞的方法，通过给予需要所述治疗的哺乳动物治疗量的权利要求1至8任一项的化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐从而治疗动脉粥样硬化、冠状动脉病、冠心病、冠状动脉血管疾病、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症或心肌梗塞。
10.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至8任一项的化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用赋形剂、稀释剂和载体。
11.一种药物联用组合物，包含：治疗有效量的组合物，包含：
第一化合物，所述第一化合物是权利要求1至8任一项的化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐；
第二化合物，所述第二化合物是HMG CoA还原酶抑制剂、MTP/ApoB分泌抑制剂、PPAR调节剂、胆酸重吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀的联合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂；
以及药物赋形剂，稀释剂或载体。
12.如权利要求11中所述的药物联用组合物，其中第二药物是HMG-CoA还原酶抑制剂或PPAR调节剂。
13.如权利要求12中所述的药物联用组合物，其中第二药物是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐地汀、阿托伐他汀、rivastatin、罗苏伐他汀或匹伐他汀。
14.一种用于在哺乳动物获得疗效的试剂盒，包含包装在一起的第一药物、第二药物以及给予所述第一和第二药物从而实现药效的说明，其中第一药物包括治疗有效量的权利要求1至8任一项的化合物、其前药，或所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用载体，第二药物包括治疗有效量的HMG CoA还原酶抑制剂、PPAR调节剂、胆酸重吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、缓释烟酸、烟酸与洛伐他汀的联合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂以及可药用载体。
15.式III的化合物
式III
其中
C3是碳；
J是碳，其中C3和J之间的键是单键或双键；
如果C3和J之间的键是双键则n是零或如果C3和J之间的键是单键则n是1；
R2是(C1-C4)烷基、环丙基或环丁基；
R5是CF3；
R6是氢；
R10是完全饱和的(C1-C4)直链或支链的碳链；
R11是卤素、羟基、-C(O)(O(C1-C4)烷基)、-C(O)C(O)(O((C1-C4)烷基)、-C(O)NH(O(C1-C4)烷基)或-C(O)N((C1-C4)烷基)(O(C1-C4)烷基)；
R12是氢或卤素，其中当R12是卤素时R11不是卤素；
或R11和R12一起形成形成氧代或N2；或其可药用盐或前药。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102203065A (zh) * 2008-10-29 2011-09-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物和它们作为gpbar1激动剂的应用
CN106029076A (zh) * 2013-11-18 2016-10-12 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
CN110452183A (zh) * 2019-09-04 2019-11-15 中国科学院上海有机化学研究所 一种手性杂环化合物的制备方法
CN111440162A (zh) * 2020-04-01 2020-07-24 邱曲真 噻唑二氢萘类衍生物及其在代谢性疾病中的应用

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004065380A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
DK2910551T3 (en) 2003-04-11 2017-05-15 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use in nonsense suppression and the treatment of disease
JP4920410B2 (ja) 2003-07-14 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
WO2006033001A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds
WO2006033004A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds as cetp inhibitors
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
ZA200707498B (en) * 2005-02-24 2008-11-26 Millennium Pharm Inc PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7888376B2 (en) * 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
UY30118A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
US7745477B2 (en) * 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
TW200808731A (en) 2006-03-30 2008-02-16 Tanabe Seiyaku Co A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives
US8232403B2 (en) 2006-05-10 2012-07-31 Novartis Ag Bicyclic derivatives as CETP inhibitors
JP4108729B2 (ja) * 2006-05-26 2008-06-25 日本たばこ産業株式会社 窒素含有縮合環化合物含有医薬組成物
US20080305169A1 (en) * 2006-05-26 2008-12-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising Nitrogen-Containing Fused Ring Coumpounds
JP2010509388A (ja) * 2006-11-15 2010-03-25 ノバルティス アーゲー 有機化合物
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP3311813B1 (en) 2007-08-27 2019-08-07 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Therapeutic isoxazole compounds
US8420647B2 (en) 2010-01-21 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
CN105934246B (zh) 2013-11-18 2019-10-22 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的四氢喹啉组成物
CA3174516A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Ptc Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid
KR20230151072A (ko) 2015-01-06 2023-10-31 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders
MX2018005361A (es) 2015-10-30 2018-06-07 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar epilepsia.
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
CN114656406B (zh) * 2022-01-25 2023-09-05 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE351464C (de) * 1917-12-18 1922-04-07 Chemische Werke Grenzach Aktie Verfahren zur Darstellung von Derivaten einer hydrierten 2-Phenylchinolin-4-carbonsaeure
DK0800519T3 (da) * 1994-12-22 2004-03-01 Ligand Pharm Inc Steroidreceptormodulatorforbindelser og fremgangsmåder
EP0936866A4 (en) * 1996-10-28 2001-04-11 Dept Of The Army Us Government COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ANTIBIOTIC RESIST INFECTIONS
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
AU2717899A (en) * 1998-01-26 1999-08-09 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
CO5271716A1 (es) * 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102203065A (zh) * 2008-10-29 2011-09-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物和它们作为gpbar1激动剂的应用
CN102203065B (zh) * 2008-10-29 2014-07-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物和它们作为gpbar1激动剂的应用
CN106029076A (zh) * 2013-11-18 2016-10-12 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
CN106029076B (zh) * 2013-11-18 2019-06-07 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
CN110452183A (zh) * 2019-09-04 2019-11-15 中国科学院上海有机化学研究所 一种手性杂环化合物的制备方法
CN110452183B (zh) * 2019-09-04 2023-03-14 中国科学院上海有机化学研究所 一种手性杂环化合物的制备方法
CN111440162A (zh) * 2020-04-01 2020-07-24 邱曲真 噻唑二氢萘类衍生物及其在代谢性疾病中的应用

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