CN1865248A - 咪唑－4－羧酰胺衍生物及其制备和用于治疗肥胖症的方法 - Google Patents

咪唑－4－羧酰胺衍生物及其制备和用于治疗肥胖症的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I取代咪唑衍生物，其可抑制食欲并引起体重减轻。本发明也提供了合成该化合物的方法、含有该化合物的药物组合物、该组合物用于引起体重减轻和治疗肥胖症及与肥胖症相关的疾病的方法。

Description

咪唑-4-羧酰胺衍生物及其制备和用于治疗肥胖症的方法
本申请是申请日为2002年9月24日的发明创造名称为“咪唑-4-羧酰胺衍生物及其制备和用于治疗肥胖症的方法”的中国专利申请(国家申请号为No.02818693.1，国际申请号为PCT/US02/30545)的分案申请。
本申请要求2001年9月24日申请的序号为60/324,473的美国临时申请的利益，其内容的全部在此引作参考。
                       技术领域
本发明涉及药物领域，特别是治疗肥胖症领域。更特别地，本发明涉及某些咪唑化合物，该化合物可用于治疗肥胖症及与肥胖症相关的疾病，且可作为体重减轻或体重控制剂。
                       背景技术
肥胖症被定义为相对于瘦型体重身体过于肥胖，它是许多潜在对生命具有威胁的疾病的危险因素，所述疾病如动脉硬化症、高血压、糖尿病、中风、肺栓塞、睡眠性呼吸暂停及癌症。进一步地，它能够使得多种慢性疾病复杂化，所述慢性疾病如呼吸性疾病、骨关节炎、骨质疏松症、胆囊疾病和脂质代谢障碍。该问题的严重性在于其最佳反映了死亡率随体重增加而上升的事实。从三千五百万美国人来看，一旦体重指数(BMI)超过30kg/m2，与肥胖相关的疾病死亡率占全部死亡率的比例超过50％(参见Lee，JAMA 268：2045-2049，1992)。由于每年由肥胖症引起的死亡人数超过三十万人，其死亡人数在潜在可预防疾病死亡的最常见原因中仅次于吸烟位居第二(McGinnis，JAMA 270：2207-2212，1993)。伴随着该问题的破坏性医疗结果，其在美国卫生保健体系中已留下了严重的财政负担。人们估计，30～50％中年人群被视为肥胖(Kuczmarski et al.，JAMA 272：205-211，1994)。据报道，肥胖症及其相关疾病引起的医疗费用上的经济损失超过每年六百八十亿美元(Colditz，Am.J.Clin.Nutr.55：503S-507S，1992)。这个数字还不包括每年花费在减肥食品、减肥商品及减肥计划上的超过三百亿美元(Wolf，Pharmacoeconomics.5：34-37，1994)。
聚集或维持身体脂肪与热量的摄入直接相关。因此，全面的处理计划集中在借助于种种体系，改进降低热量摄入的行为和增加体力运动。这些方法效果有限且与累犯率超过95％有关(NIH TechnologyAssessment Conference Panel，Ann.Intern.Med.119：764-770，1993)。
肥胖症也可通过对肥胖人群服用特定的药剂进行治疗，所述药剂如厌食剂。但是，厌食剂，如右旋安非他命、非安非他命药物苯叔丁胺和氟苯丙胺的组合(Phen-Fen)及单独的右旋氟苯丙胺(Redux)与许多严重的副作用相关。不吸收的物质如asolestra(OLEAN_，植物油或辛戊基酯(参见美国专利US 2,962,419))已被提议作为食用脂肪的替代品。由此，藤黄酸及其衍生物被描述成可通过妨碍脂肪酸合成而治疗肥胖症。可膨胀的交联乙烯基吡啶树脂被描述成可通过提供非营养性物质机理的食欲抑制剂(参见美国专利US 2,923,662)。
为了治疗严重的肥胖症，人们也研制出了手术干涉法，如分割法、空肠回肠旁路法和迷走神经切断术(Greenway，Endo.Metab.Clin.N.Amer.25：1005-1027，1996)。尽管从长远来看，这些外科方法更加有效，但根据国家卫生研究院(NCH)肥胖症手术舆论性会议(NIH Conference，Ann.Intern.Med.115：956-961，1991)，对病态肥胖患者，这种入侵性方法保留了急性危险利益率(BMI＞40kg/m2)。因此，对于多数体重过重的患者而言，除非或直至其变得极其肥胖且患有伴随的并发症，这种方法不是一种选择。
因此，非常需要能够促进体重减轻的方法和药物。
                       发明内容
本发明提供了取代咪唑衍生物，其在实验室动物中可抑制食欲并引起体重减轻。本发明也提供了合成该化合物的方法、含有该化合物的药物组合物、该组合物用于引起体重减轻和治疗肥胖症及与肥胖症相关的疾病的方法。
                       发明详述
本发明涉及取代咪唑衍生物，其可用于治疗肥胖症，所述衍生物具有式I及其药用盐和酯，
其中
R1和R2相同或不同，选自
苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基或苯基取代，(C2-C6)烷基，
环己基，该环己基任意地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基取代，或任意地被一个或多个氟取代，
1-萘基或2-萘基，该基团任意地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
苄基，该苄基在其苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，以及
5-至10-元芳族单环或二环杂环基团，该基团任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或苯基取代；
R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；
X为
Figure A20061009151300122
其中R4为氢或(C1-C6)烷基；
R5选自
(C2-C9)烷基或(C7-C11)二环烷基，各自任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基、羟基-取代(C1-C6)烷基或氟取代，
苄基、2-苯基-1-乙基、苯并环己基或苯并环戊基，各自在其中一个烷基碳上任意地被羟基、苄氧基或羟基(C1-C6)烷基取代，或在苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基或硝基取代，
哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯烷-3-基，各自在哌啶或吡咯烷环的氮原子上任意地被(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苄基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基、硝基或卤素取代，-NR6R7，
其中R6为氢或(C1-C6)烷基，
R7为(C1-C9)烷基，或苯基，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤原子取代，或
R6和R7及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环，该杂环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苄基、苯基、羟基、苄氧基或氟取代；
或
R4和R5及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被一个或多个氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、三氟甲基、羟基、羟基取代(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、氰基、5-至10-元芳族单环或二环杂环基团或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代；
或
X为
Figure A20061009151300141
其中R10为(C1-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基或氟原子取代，或苯基、苯并环己基或苯并环戊基，该基团任意地在苯环上被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。
本发明另一实施方案由具有式I的咪唑衍生物或其药用盐和酯，
其中
R1和R2相同或不同，选自
苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基氨基或苯基取代，
(C2-C6)烷基，
环己基，该环己基任意地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基取代，或任意地被一个或多个氟取代，
1-或2-萘基，该基团任意地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
苄基，该苄基在其苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，以及
5-至10-元芳族单环或二环杂环基团，该基团任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或苯基取代，条件是R2不为未取代4-吡啶基或未取代4-嘧啶基；
R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；
X为
Figure A20061009151300142
其中R4为氢或(C1-C6)烷基；
R5为苯基，该苯基被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、羟基、苄氧基、三氟甲基或卤素取代，
或
5-至10-元芳族单环或二环杂环基团，该基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基取代；
或
X为
其中R8为氢或(C1-C6)烷基；
R9为(C1-C9)烷基或(C7-C11)二环烷基，各自任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基或氟取代，
苄基，其中苯环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代，
或
苯基、苯并环己基或苯并环戊基，该基团任意地在苯环上被
一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代；
或
R8和R9及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、苄基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、卤素取代，5-至10-元饱和或不饱和杂环基团；或苯基，所述苯基任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代；
或
X为
Figure A20061009151300152
其中R11为(C2-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基或氟取代，
苯基，其中苯环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代，苄基、2-苯基乙基、苯并环己基或苯并环戊基，各自在一个烷基碳上任意地被羟基、苄氧基或羟基(C1-C6)烷基取代，及
在苯环上任意地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基或硝基取代，或
5-至10-元芳族单环或二环杂环基团。
上述术语具有下列含义：
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“(C1-C3)烷基”、“(C1-C6)烷基”、“(C2-C6)烷基”、“(C1-C9)烷基”和“(C2-C9)烷基”分别是指C1-C3、C1-C6、C2-C6、C1-C9和C2-C9直链或支链烷基基团，也可包括作为烷基部分的环烷基基团。例如，这可包括环丙基、环己基、环丙基甲基和环庚基甲基。优选的烷基基团为甲基、乙基和异丙基。
“(C1-C3)烷氧基”和“(C1-C6)烷氧基”分别是指(C1-C3)烷基氧基和(C1-C6)烷基氧基。
“(C7-C11)二环烷氧基”是指C7-C11二环烷基基团，如八氢-2-并环戊二烯基、二环[2.2.1]庚-2-基和二环[3.2.1]辛-8-基，该基团可任意地被一个或多个甲基取代。
术语“5-至10-元饱和或不饱和杂环基团”是指含1至3个杂原子氮、氧或硫的稠合或桥接一、二或三环非芳族杂环基团。这些基团包括下述基团：如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基和硫代吗啉-4-基。
术语“5-至10-元芳族单环或二环杂环基团”是指含1至3个杂原子氮、氧或硫的5-或6-元芳族杂环基团或稠合二环芳族杂环基团。这些基团包括下述基团：如呋喃基、噻吩基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。
当任何部分被描述成被取代时，其可在位于该部分任何可能的位置上含一个或多个指定的取代基。当在任何部分含有二或多个取代基时，其在各种情况下彼此独立定义。
式化合物有代表性的盐包括通过现有技术公知的方式，如由无机或有机酸或碱形成的常规非毒性盐及季铵盐。如酸成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
碱成盐包括：碱金属盐，如钾盐和钠盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；及与有机碱形成的铵盐，如二环己胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐。另外，碱性含氮基团可被适当的试剂季铵化，如低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐及二戊基硫酸盐；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物及其它。
本发明中的酯为式I醇的非毒性可药用酯衍生物，包括由乙酸、苯甲酸、扁桃酸、硬脂酸、乳酸、水杨酸、羟基萘甲酸、葡糖庚酸和葡糖酸制得的酯衍生物。式I醇化合物可通过许多常规的方法酯化，包括将适当的酸酐、羧酸或酰氯与式I化合物的醇基团反应。在存在催化剂的条件下，如1，8-二[二甲氨基]萘或DMAP(N，N-二甲氨基吡啶)，将适当的酸酐与醇反应。在存在脱水剂如二环己基碳化二亚胺、1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳化二亚胺或其它用于通过除去水而进行反应的水溶性脱水剂，以及任意的酰化催化剂的条件下，适当的羧酸与醇反应。酯化反应可通过在存在三氟乙酸酸酐和任意的吡啶的条件下，或在存在含吡啶的N，N-羰基二咪唑的条件下，利用适当的羧酸进行。酰氯与醇的反应可在存在酰化催化剂如DMAP或吡啶的条件下进行。本领域的技术人员可容易地知道如何成功地进行这些反应及其它酯化醇的方法。式I化合物中的敏感或活性基团需要在上述生成酯的方法中保护起来，且保护基团可通过本领域公知的常规方法添加和除去。
人们应当理解，实例性结构的非对映异构体和对映体常常是可能的，纯的异构体代表了优选的实施方案。纯的立体异构体及其混合物属于本发明范围。
鉴于不对称中心和有限旋转的性质，本发明化合物可以异构体形式存在。任何异构体均可以(R)-、(S)-或(R，S)构型存在，优选(R)-、(S)-构型，无论哪一种均是最具活性。
本发明化合物的所有异构体，不论是分离的、纯的、部分纯的或是外消旋混合物，均包括在本发明范围内。所述异构体的纯化及所述外消旋混合物的分离均可通过本领域公知的标准技术完成。
鉴于双键或环取代基的性质，几何异构体可以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。这两种异构体形式均包括在本发明范围内。
用于制备本发明化合物的特别方法取决于所需的特定化合物。选择特定部分及不同部分中的特定取代基的因素在下述制备本发明特定化合物的路线中均其着作用。本领域普通技术人员能够容易地认识到这些因素。
对于合成任何特别化合物，本领域技术人员将会认识到，使用保护基团对于合成含某些取代基的化合物是需要的。对适宜保护基团及添加和除去这类基团的适当方法的描述可在下述文献中发现：Protective Groups in Organic Synthesis，Second Edition，T.W.Greene，JohnWiley and Sons，New York，1991。
在下述反应流程中，本领域技术人员将会认识到，实际使用的试剂和溶剂可选自本领域公知的具有等同效果的几种试剂和溶剂。因此，当特定的试剂或溶剂显示在反应流程中时，其是指能够完成特定反应流程所需条件的说明性实例。在说明书中没有指明的缩略语将在下文“缩略语和缩写词”中公开。
本发明的另一目的在于提供制备本发明化合物的方法。化合物可通过反应流程1和2中描述的方法及通过其明显的改进，由容易得到的物质制得。
本发明涉及本发明化合物在治疗易饿病和肥胖症中的用途，所述疾病包括相关的脂质代谢障碍症和其它与肥胖症和体重超重有关的并发症，如胆固醇胆石、癌症(如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳房癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、胆囊癌和胆管癌)、月经异常、不育症、多囊卵巢病、骨关节炎和睡眠性呼吸暂停，以及涉及许多与其相关的药学用途，如调节食欲和食物摄取、脂质代谢障碍症、高甘油三酯症、综合症X、II型糖尿病(非胰岛素依耐性糖尿病)、动脉粥样硬化疾病(如心力衰竭)、高脂血、高胆固醇、低HDL水平、高血压、心血管疾病(如动脉硬化症、冠心病、冠状动脉疾病和高血压)、脑血管疾病和周围血管疾病。本发明化合物也可用于治疗与如调节胰岛素灵敏性、炎性响应、血浆甘油三酯、HDL、LDL和胆固醇水平等相关的生理学疾病。
本发明式I化合物可用于治疗剂。由此，本发明实施方案包括治疗患者(包括人)上述各种疾病的方法，该方法包括对所述患者服用含治疗目标疾病有效量的式I化合物的组合物。
式I化合物可单独给药或与一种或多种另外的治疗剂组合给药。组合治疗包括服用含式I化合物及一种或多种另外治疗剂的式I化合物的单独药物剂量制剂，以及服用式I化合物和以其单独药物剂量制剂的各种另外的治疗剂。例如，式I化合物和治疗剂可一起以单独口服剂量组合物(如片剂或胶囊)对患者给药，或者各种制剂以单独口服剂量制剂形式给药。
当使用单独剂量制剂时，式I化合物与一种或多种另外的治疗剂可基本上同时(如同时地)或分别交叉(如顺序地)给用。
例如，式I化合物可与用于治疗肥胖症的其它治疗剂或药物组合给药，如与3-肾上腺受体激动剂(如CL-316，243)组合给用，或与调节消化和/或代谢的药物化合物(如调节生热、脂解、内脏运动、脂肪吸收和过饱的药物)组合给用。
另外，式I化合物可与一种或多种下述用于治疗糖尿病或与糖尿病相关的疾病的降血糖剂组合给用：胰岛素；双胍，如甲福明二甲胍或丁二胍；磺酰脲，如乙酰苯磺酰环己脲、氯磺丙脲、甲磺氮草脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、glyclazide；或任何其它胰岛素促分泌素，例如环格列奈和那格列奈；或α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。另外，为了提高患有脂质代谢障碍症的患者的脂含量，式I化合物可与HMG Co-A还原酶抑制剂(statins)、胆汁酸结合树脂或纤维酸衍生物组合使用。式I化合物也可与调节高血压的试剂(如血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、3-阻滞剂、钙通道阻滞剂)组合使用。
另外，根据啮齿动物中的口服剂量，可确定本发明化合物以高浓度存在于大脑中。因此，本发明化合物可用于治疗任何不同的CNS(中枢神经系统)或心理学疾病，例如物质或行为沉溺，以及治疗与使用作用于精神物质相关的疾病。类似地，本发明化合物可用于处理或治疗认知和记忆疾病。
式I化合物也可以游离碱形式或以组合物形式用于研究和诊断中，或用作本领域公知的分析参考标准等。因此，本发明包括含有惰性载体和有效量式I化合物或其盐或酯的组合物。惰性载体可以使任何不与所含的化合物发生相互作用的物质，它们可用作所含化合物的助剂、运输介质、散装剂、可跟踪物质等。化合物的有效量是指能够产生效果或对所进行的特别步骤施加影响的量。
人们可以理解本发明化合物的前药形式在某些情况下被证明是有用的，这类化合物也属于本发明范围。前药形式具有优于这里所例证的母体化合物，这是因为它们吸收性更好、分布更好、更容易渗透中枢神经系统中去，它们能更慢慢地代谢或清除等。前药形式在结晶度或水溶性方面也更具有制剂优势。例如，含一个或多个羟基基团的本发明化合物可转变成带有一个或多个羧基、羟基或氨基基团的酯或碳酸酯，它们可在生理pH值下水解，且可在体内通过内在酯酶或脂酶分解。参见如US 4,942,184、US 4,960,790、US 5,817,840和US5,824,701(所有这些均以其全部引作参考)及其其中的参考文献。
本发明的目的在于提供了通过服用本发明化合物引起个体体重减轻的方法。本发明方法包括对个体服用药物有效量的至少本发明一种化合物或其前药，该剂量足以引起体重减轻。本发明进一步包括预防体重增加的方法，该方法是对个体服用足以预防体重增加的剂量的至少本发明一种化合物或其前药。
一般性制备式I化合物
式I化合物可通过许多种方法制备。选择所使用的特定方法取决于这些因素，获得适宜起始原料的可能性、官能团与所使用试剂的相容性，以及存在于所制备的最终化合物中的最后结构特征。本领域技术人员应当理解，在有些情况下，多于一种方法可用于制备单个式I化合物实例。
一般地，式I化合物可通过反应流程2描述的方法，由式VI中间体化合物制得；式VI化合物可通过所示的两种路线之一，由反应流程1描述的方法制得。对于式Ia～d和II～XIII化合物，除非另外特别指明，R、R1～R11和X如上述式I定义。
                       反应流程1
Figure A20061009151300211
制备式VI中间体(反应流程1)
在路线1中，通过将式III胺与式II腈反应，制得式IV亚胺酸酰胺(imidamide)。该反应可在室温下于中性溶剂(如THF)中，利用强碱，如Grignard试剂(例如EtMgBr)完成，或者在加热下于惰性溶剂(如甲苯)中，利用Lewis酸(如AlCl3)完成。然后在任意的加热条件下，于惰性溶剂(如甲苯或THF)中一起混合，将产物亚胺酸酰胺IV与式V3-溴丙酮酸酯反应，得到式VI咪唑中间体。该反应可通过加入碱(如丙胺、碳酸钠等)继续进行，除去所生成的作为副产物的过量HBr。此外，IV转变成VI可通过逐步方式完成，即首先进行IV与V的反应并分离粗产物，然后在乙酸中与R1NH2一起加热残留物，完成环化，得到咪唑VI。
在路线2中，通过在冷却条件下，于质子溶剂(典型地利用乙酸/水)中与亚硝酸钠反应，可将式VII酮酯转变成式VIII肟化合物。然后在极性溶剂(如乙腈)中，将产物VIII与式R1NH2胺一起加热，得到式IX咪唑。最后，通过利用碱和式R2Y化合物(其中Y为离去基团，如卤素、甲磺酸基团或甲苯磺酸基团)处理IX，进行N-取代。对于这个合成路线，其中R2为芳基，一般是活化(亲电子)卤代芳烃，如4-卤代硝基苯或2-或4-卤代吡啶，它们能够经历亲核芳族取代反应。
通过本领域公知的酯水解方法，可以由其中R′为烷基的式VI化合物制备其中R′为H的式VI化合物。
                       反应流程2
Figure A20061009151300231
制备式I化合物(反应流程2)
由反应流程1所示的方法制得的式VI化合物可用于制备式I化合物中。为了阐述可用于制备式I化合物的方法，这里给出了更特定式Ia、Ib、Ic和Id化合物合成路线。这四种结构表示了X分别为-C(＝O)NR4R5、-CH2NR8R9、-C(＝O)NHSO2R10和-C(＝O)R11的式I化合物变形。
制备式I化合物的各种不同变形的合成方法表示在反应流程2中。
在一种这类方法中，对于其中R′＝H的式VI化合物，首先将羧基活化成酰卤(例如利用SOCl2或TFFH)，接着利用式R4R5NH(通常利用以三乙胺或PS-DIEA(聚苯乙烯结合的二异丙基乙胺)形式存在的碱)处理。另一种方法，可将酸活化成碳化二亚胺加成物(例如利用1-(3-二甲氨基丙基，三乙胺和1-羟基-7-氮杂苯并三唑)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)或六氟苯基酯(由六氟苯酚和EDCI制得)。活化之后，加入以R4R5NH表示的化合物，反应生成式Ia化合物。例如通过同时混合偶合剂(如HATU)和R4R5NH化合物，也可进行这种转化的一锅变形。
式Ia化合物也可通过一起加热R4R5NH化合物和三乙基铝，由其中R′＝烷基的式VI化合物制得。
正如所示，式Ia化合物也可通过下述方法由其中R3为H的式VI酯制得，通过标准方法(如NBS或SO2Cl2)卤化咪唑，得到式X卤代咪唑。利用如Pd-催化有机锡偶合反应(如当R3为甲基时)这类方法，将这种中间体用于制备其中R3≠H的式VI中间体，在上述式VI化合物转化成式Ia化合物的相同条件下，式X化合物也可转化成式XI酰胺。。然后，通过Pd-催化有机锡偶合反应，将所得的式XI酰胺转化成其中R3≠H的式Ia化合物。
在还原条件下，式Ib化合物可在存在式R8R9NH氨基化合物下，由式VI化合物制得。当R8为氢时，利用如二异丁基铝氢化物(DBBAH)，可首先将其中R′＝烷基的式VI化合物部分还原成醛，加入R8R9NH化合物，就地生成亚胺中间体，然后利用硼氢化钠还原。当R8≠H时，还原烷基化反应可通过利用Khanna等人描述的方法(Synthesis 607-608，1975)，由R8R9NH化合物和氢化锂铝一步完成。
利用偶合剂如N，N′-二烷基碳化二亚胺(例如N，N′-二环己基碳化二亚胺)和碱如DMAP，促进式VI化合物(其中R′＝H)与式R′SO2NH2磺酰胺反应，可以制得式Ic酰基磺酰胺。
式Ic化合物可通过下述方法制得：将上述由VI(其中R′＝H)和SOCl2制得的式XII酰氯转化成式XIII酰胺，然后与由标准方法制得的有机金属试剂如式R11gBr烷基或芳基Grignard试剂反应。所得产物为式Id酮。式Id酮也可由类似的反应制得，即将芳基或烷基锂试剂如R11Li与式XIII或其中R4R5NH为4-哌啶酮的式Ia酰胺反应。
利用标准的官能团转化化学，可将式Ia、Ib、Ic和Id取代化合物转化成不同的取代式I化合物。例如利用试剂如Na2BH4，可将酮基取代基还原成对应的羟基取代化合物。其它这类实例为：1)酰基苯取代基转化成对应的氨基苯取代基，以及2)O-或N-烷基化或OH或NH取代基酰基化，得到对应的O-或N-烷基或N-酰基取代化合物。
                       实验实施例
下列特定的制备性实施例用来阐述本发明特定化合物的制备方法，不是以任何方式限制本发明的范围。
NMR方法：
利用General Electric GN-Omega 300(300MHz)分光计测定质子(1H)核磁共振(NMR)光谱，利用Me4Si(δ0.00)或残留的质子化溶剂(CHCl3 δ7.26；MeOH δ3.30；DMSO δ2.49)作为参考标准。利用General Electric GN-Omega 300(75MHz)分光计测定碳(13C)NMR，利用溶剂(CDCl3 δ77.0；d3-MeOD；δ49.0；d6-DMSO δ39.5)作为参考标准。
LC-MS仪器使用方法：
(a)Gilson HPLC系统，安装有两个Gilson306泵、一个Gilson215自动取样器、一个Gilson二极管排列检测器、一个YMC Pro C-18柱(2×23mm，120A)和一个带有z-喷雾电喷离子化装置的Micromass LCZ单四极质谱仪。光谱在1.5秒内由120-800amu扫描。ELSD(蒸发式光散射光度计)数据也以模拟通道获得。
(b)Hewlett-Packard 1100 HPLC，安装有四个一组的泵、一套可变波长检测器(254nm)、一个YMC pro C-18柱(2×23mm，120A)和一个带有电喷离子化装置的Finnigan LCQ离子阱质谱仪。根据离子源中离子数量，利用可变离子时间由120-800amu扫描光谱。
HPLC条件。在下列提供的实施例额表格中，给出的LC-MS数据含有利用下述之一方法确定的保留时间(RT)：
方法1 洗脱液为A：于水中的2％乙腈，含0.02％TFA，及B：于乙腈中的2％水，含0.02％TFA。洗脱条件包括：流速为1.0mL/min，初始固定在10％B 0.5分钟；接着梯度洗脱，在3.5分钟内由10％B至95％B；最后固定在95％B 0.5分钟。总的操作时间为6.5分钟。
方法2洗脱液如上。洗脱流速为1.5mL/min，初始固定在10％B 0.5分钟；接着梯度洗脱，在3.5分钟内由10％B至90％B；最后固定在90％B 0.5分钟。总的操作时间为4.8分钟。
缩略语和缩写词
当使用下列缩略语时，其具有下述含义：
BINAP             2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基
CD3OD            甲醇-d4
Celite_         硅藻土过滤剂，_Celite Corp.
DMAP              4-(N，N-二甲氨基)吡啶
DMSO              二甲亚砜
EDCI              1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
ELSD              蒸发式光散射光度计
EtOAc            乙酸乙酯
EtOH             乙醇(100％)
Et2O            二乙基醚
Et3N            三乙胺
h                 小时
HATU              O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基糠
                  醛六氟膦酸盐
HPLC              高效液体色谱
LC-MS             液相色谱质谱
min               分钟
m/z               质量与电荷之比
MeCN             乙腈
Ms                甲磺酰基
NBS               N-溴琥珀酰亚胺
NMM               4-甲基吗啉
OMs        甲磺酰基氧基
OTs        4-甲苯磺酰基氧基
PS-DIEA    聚苯乙烯结合的二异丙基乙胺
Rf         保留因子(TLC)
RT         保留时间(HPLC)
rt         室温
THF        四氢呋喃
TFA        三氟乙酸
TFFH       氟-N，N，N′N′-四甲基甲脒六氟磷酸盐
TLC        薄层色谱
Ts         4-甲苯磺酰基
                       实施例1
      制备2，4-二氯-N-(4-氯苯基)苯羧亚胺酸酰胺
Figure A20061009151300271
在氩气下，将4-氯苯胺(6.67g，52.5mmol)慢慢部分加入到EtMgBr(52mL，1M，于THF中，52mmol)中。在搅拌溶液0.5小时后，加入2，4-二氯苯甲腈(9.03g，52.5mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜。利用水小心地骤冷反应混合物，利用乙酸乙酯萃取。在MgSO4上干燥有机层，过滤并浓缩。所得粗产物(16.26g)为粘性棕色泡沫，其可在不进行进一步纯化下用于下一步骤。LC-MS m/z 299.3(MH+)，保留时间1.75min(MDLC 1)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.92(2H，br)，7.09-7.51(7H，m).
                       实施例2
          制备N-(4-氯苯基)-3-甲基丁亚胺酸酰胺
向3-甲基丁腈(250mg，3.0mmol)和AlCl3(400mg，3.0mmol)的甲苯(6mL)溶液中加入4-氯苯胺(383mg，3.0mmol)。回流搅拌所得溶液2小时，利用水稀释，利用EtOAc萃取。利用饱和NaHCO3溶液中和水层，利用EtOAc萃取。在MgSO4上干燥合并的萃取液，过滤并浓缩。所得粗产物(364mg，58％收率)可在不进行进一步纯化下用于下一步骤。
                       实施例3
             制备1-(4-氟苯基)-2-(2-氯苯基)
                 -1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure A20061009151300282
向粗2-氯-N-(4-氟苯基)苯羧亚胺酸酰胺(6.8g，27mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入溴丙酮酸乙酯(3.5mL，27mmol)。所得溶液在115℃下加热90分钟，将反应混合物冷却至室温，加入丙胺(2.2mL，27mmol)。利用乙酸乙酯稀释反应混合物，利用饱和NaCl溶液洗涤。在MgSO4上干燥有机层，过滤并浓缩。在硅胶上利用快速色谱纯化(30％乙酸乙酯，于己烷中)残留物，得到产物(3.4g，37％由4-氟苯胺得到的总收率)，为亮黄色固体。LC-MS m/z 345.2(MH+)，保留时间2.78min(方法1)；Rf＝0.20(30％EtOAc，于己烷中)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38-1.43(3H，t，J＝6.9Hz)，4.39-4.46(2H，q，J＝3.9Hz)，6.98-7.52(8H，m)，7.89(1H，s).
                       实施例4
          制备1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)
                  -1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure A20061009151300291
向粗2，4-二氯-N-(4-氯苯基)苯羧亚胺酸酰胺(10.3g，34.6mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入溴丙酮酸乙酯(4.3mL，34.6mmol)和Na2CO3(7.3g，41.6mmol)。回流加热所得溶液3小时。将反应混合物冷却至室温。滤出固体，蒸发溶剂。在硅胶上利用快速色谱纯化(40％乙酸乙酯，于己烷中)残留物，得到产物(7.5g，52％由4-氟苯胺得到的总收率)，为亮黄色固体：LC-MS m/z 395(MH+)，保留时间3.91min(方法1)；mp143～144℃；Rf＝0.63(50％EtOAc，于己烷中)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39-1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39-4.46(2H，q，J＝6.9Hz)，7.04-7.08(2H，m)，7.25-7.50(5H，m)，7.89(1H，s).
                       实施例5
            制备2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-
                  乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure A20061009151300292
利用K2CO3(5.2g，37.7mmol)处理2-二氯-N-(4-氯苯基)苯羧亚胺酸酰胺(10g，37.7mmol)的THF(100mL)溶液，接着在3小时内慢慢加入3-溴-2-氧基戊酸乙酯(10.1g，45mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后滤出固体，蒸发溶剂。将残留物(20g，37.7mmol)溶解在乙酸(100mL)中，回流加热1小时。将反应混合物冷却至室温，利用水(200mL)稀释，利用乙酸乙酯萃取。利用水洗涤有机层，利用饱和NaHCO3中和水层，利用乙酸乙酯萃取。在MgSO4上干燥合并的萃取液，过滤并浓缩。在硅胶上利用快速色谱纯化(40％乙酸乙酯，于己烷中)残留物，得到产物(8.5g，40％由4-氟苯胺得到的总收率)，为亮黄色固体：LC-MS m/z 389(MH+)，保留时间3.31min(方法1)；Rf＝0.28(40％EtOAc，于己烷中)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.05-1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40-1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，2.85-2.92(2H，q，J＝4.2Hz)，4.39-4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，7.09-7.41(8H，m).
                       实施例6
           制备2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-
          乙基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20061009151300301
向1-氨基哌啶(2.48mL，23mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入三乙基铝(11.5mL，2M，于己烷中，23mmol)。搅拌混合物0.5小时后，加入2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(3.0g，7.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。回流加热反应混合物2小时，冷却至室温。在0℃下，向反应混合物中慢慢滴加水，直至没有气泡出来。在MgSO4上干燥混合物，过滤并浓缩。在硅胶上利用快速色谱纯化(先40％，然后60％乙酸乙酯，于己烷中)残留物，得到产物(2.4g，64％收率)，为白色固体：LC-MS m/z 443(MH+)，保留时间2.95min(方法1)；mp208～209℃，Rf＝0.74(40％EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98-1.03(3H，t，7.8Hz)，1.35-1.37(2H，m)，1.58-1.70(4H，m)，2.77-2.88(6H，m)，6.70-7.30(8H，m)，7.84(1H，s).
                      实施例7
          制备1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)
                    -5H-咪唑-4-羧酸
Figure A20061009151300311
向1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.1g，2.79mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入KOH(2.2g，39mmol)的水(20mL)溶液。混合物在90℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，蒸发MeOH。加入HCl(1N)，直至生成白色沉淀。滤出固体，真空干燥，得到产物(1.0g，98％收率)，为白色固体：LC-MS m/z 367(MH+)，保留时间为3.43min(方法1)；
mp150-151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.65(7H，m)，8.26(1H，s).
                    实施例8
          制备1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)
            -N-(4-吗啉基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
向1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5H-咪唑-4-羧酸(50mg，0.137mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(58mg，0.164mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(40mg，0.164mmol)和三乙胺(1.5mL)。在搅拌混合物15分钟后，加入4-吗啉胺(0.164mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，利用水洗涤。在MgSO4上干燥有机层，过滤并浓缩。HPLC纯化(填充YMC的PRO C18 15×200mm柱，10～90％CH3CN，于H2O/TFA中，20mL/min)残留物，得到产物(10mg，16％收率)，为黄色油状物：LC-MSm/z 451(MH+)，保留时间3.03min(方法1)；Rf＝0.57(50％EtOAc，于己烷中)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.97-3.00(4H，t，J＝4.5Hz)，3.83-3.86(4H，t，J＝4.2Hz)，7.04-7.39(8H，m)，7.92(1H，s).
                    实施例9
          制备2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)
        -N-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20061009151300321
将2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(403mg，1.2mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，利用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基糠醛六氟膦酸盐(HATU)(459mg，1.56mmol)和N-甲基吗啉(NMM)(182mg，1.8mmol)处理。混合物在氩气气氛下搅拌15分钟，之后加入3-氨基吡啶(349mg，3.6mmol)。继续在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物吸附到硅胶上，色谱纯化(2～3％MeOH，于CH2Cl2中)，得到2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(266mg，54％收率)：LC-MS m/z 409.3，保留时间2.43分钟(方法1)。
                 实施例10
      制备2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-
     [2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼
Figure A20061009151300331
在20mL螺帽小瓶中，将100mg(0.3mmol)2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸、87mg(0.33mmol)TFFH(Advanced Chemtech，Louisville，KY)和5.0当量PS-DIEA(Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA)(装填量：3.50mmol/g，429mg，1.5mmol)在8ml 1，2-二氯乙烷中，于35℃下加热过夜。通过LC-MS监控酰氟的生成。向混合物中加入1.1当量(58mg，0.33mmol)2-(三氟甲基)苯基肼，反应继续过夜。通过滤管(聚丙烯玻璃料)过滤混合物，减压蒸发滤液。将粗产物溶解在1mL MeOH中，通过制备性HPLC纯化，得到41.8mg 2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼，为三氟乙酸盐(亮黄色固体，23％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.85(s，1H)，7.45(m，2H)，7.20-7.38(m，6H)，7.12(d，1H)，7.00(d，2H)，6.88(t，1H)，6.60(s，1H)；
LC-MS m/z 491.2(MH+)，保留时间4.02min(方法2)。
产物的游离碱形式可通过下述方法获得：将TFA盐溶解在二氯甲烷中，利用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，接着利用硫酸镁干燥有机相，减压蒸发有机相。产物的盐酸盐形式可通过下述方法获得：利用1.0M于二乙基醚中的氢氯酸处理于二氯甲烷中的游离碱，直至不再有沉淀生成，接着减压蒸发溶剂。
                     实施例11
         制备1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)
   -1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪
Figure A20061009151300341
在20mL螺帽小瓶中，将100mg(0.3mmol)2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸、87mg(0.33mmol)TFFH和5.0当量PS-DIEA(装填量：3.50mmol/g，429mg，1.5mmol)在8ml 1，2-二氯乙烷中，于35℃下加热过夜。通过LC-MS监控酰氟的生成。向混合物中加入1.1当量(76mg，0.33mmol)1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪，反应继续过夜。通过滤管(聚丙烯玻璃料)过滤混合物，减压蒸发滤液。将粗产物溶解在1mL MeOH中，通过制备性HPLC纯化，得到45.9mg1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪，为三氟乙酸盐(黄色油状物，23％收率)。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ7.95(s，1H)，7.60(m，1H)，7.30-7.50(m，7H)，7.25(d，2H)，7.05(d，2H)，4.5(bs，2H)，3.80(bs，2H)，3.35(m，4H)；
LC-MS m/z 545.3(MH+)，保留时间4.21min(方法2)。
                         实施例12
        制备2-(2，4-二氯苯基)-N-(反式-2-羟基环己基)
          -1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基羧酰胺
Figure A20061009151300342
在20mL螺帽小瓶中，将182mg(0.5mmol)2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸、145mg(0.55mol)TFFH和5.0当量PS-DIEA(装填量：3.50mmol/g，716mg，2.5mmol)在10ml1，2-二氯乙烷中，于35℃下加热过夜。通过LC-MS监控酰氟的生成。向混合物中加入1.1当量(84mg，0.55mmol)反式-2-氨基环己醇盐酸盐，反应继续过夜。通过滤管(聚丙烯玻璃料)过滤混合物，减压蒸发滤液。将粗产物溶解在1mL MeOH中，通过制备性HPLC纯化，得到53mg 2-(2，4-二氯苯基)-N-(反式-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基羧酰胺(琥珀色油状物，23％收率)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.90(s，1H)，7.30-7.50(m，4H)，7.10(d，2H)，6.90(d，2H)，3.85(s，3H)，3.80(m，1H)，3.50(m，1H)，3.25(bs，1H)，2.0(m，2H)，1.75(m，2H)，1.30-1.50(m，4H)；
LC-MS m/z 460.2(MH+)，保留时间3.31min(方法2)。
                      实施例13
          制备1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)
              -1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶酮
Figure A20061009151300351
步骤1 将硫酰氯(0.66mL，9mmol)加入到2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(1g，3mmol)的甲苯(10mL)溶液中。在氩气气氛下回流加热混合物1.5小时，浓缩得到2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羰基氯，该产物可在不进行进一步纯化条件下用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.40(s，1H)，7.69-7.09(m，8H).
步骤2 将三乙胺(1.46mL，10.45mmol)加入到4-哌啶酮三氟乙酸盐(0.76g，3.58mmol)的CH2Cl2(10mL)悬浮液中，加入2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羰基氯的CH2Cl2(5mL)溶液。混合物在室温下于氩气气氛下搅拌17小时，利用CH2Cl2(50mL)稀释，利用水(2×50mL)洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩得到1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶酮(0.96g，77％)，为黄色固体。MS(电喷)414(MH+)，
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ7.80(s，1H)，7.37-7.20(m，6H)，7.06-7.00(m，6H)，4.47(br，2H)，3.92(br，2H)，2.46(t，4H).
                     实施例14
         5-丁基-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)
          -N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20061009151300361
步骤1 在室温下，向5-丁基-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(438mg，1.12mmol)的无水甲苯(3mL)溶液中加入硫酰氯(401μL，3.4mmol)。在室温下搅拌溶液过夜，在110℃下加热5小时。将所得溶液冷却至室温，蒸发溶剂，得到5-丁基-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羰基氯(401pu，3.4mmol)，该产物可在不进行进一步纯化条件下用于下一步骤。LC-MSm/z 407(MH+)，保留时间3.62min(方法2)。
步骤2 向5-丁基-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羰基氯(227mg，0.56mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入1-氨基哌啶(113mg，1.12mmol)和Et3N(234μL，1.68mmol)。混合物在室温下搅拌，然后减压蒸发溶剂。制备性反相HPLC纯化残留物，利用于水中的20至100％MeOH梯度洗脱，得到125mg(48％)5-丁基-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.27(m，8H)，2.93(t，2H)，2.82(bs，4H)，1.77-1.71(m，4H)，1.46-1.37(m，4H)，1.25-1.20(2H)，0.79(t，3H).
LC-MS m/z 471.33(MH+)，保留时间2.88min(方法2)。
                 实施例15
       制备N-外-二环[2.2.1]庚-2-基-2-
    (2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20061009151300371
步骤1 将2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(1.5g，4.5mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，946mg，4.95mmol)和三乙胺(500mg，4.95mmol)，接着加入五氟苯酚(815mg，4.37mmol)。混合物在氩气气氛下于室温下搅拌1小时，之后利用5％HCl洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩，得到粗产物(1.26g)，将其进行硅胶色谱纯化(20％EtOAc，于己烷中)，得到2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸五氟苯基酯(0.73g，32％收率)。LC-MS m/z499.0(MH+)，保留时间3.93min(方法1)。
步骤2 将五氟苯酚酯(60mg，0.12mmol)和挂-降冰片胺(40mg，0.36mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，利用三乙胺(49mg，0.48mmol)处理，在室温下搅拌过夜。然后利用5％HCl水溶液、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。由此得到纯的N-外-二环[2.2.1]庚-2-基-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(30mg，59％收率)：LC-MS m/z 426.1(MH+)，保留时间3.49min(方法1)。
                      实施例16
       制备N-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)
    -1-咪唑-4-基]羰基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺
Figure A20061009151300381
在20mL螺帽小瓶中，加入250mg(0.75mmol)2-(2-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸、18.3mg(0.15mol)DMAP、1.25g(1.5mmol)PS-碳化二亚胺(聚苯乙烯支撑的碳化二亚胺，Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA)、169mg(0.75mmol)α，α，α-三氟对甲苯磺酰胺和12mL二氯甲烷，在室温下通过轨道振荡混合反应混合物过夜。通过滤管(聚丙烯玻璃料)过滤混合物，减压蒸发滤液。将粗产物溶解在2mL MeOH中，通过制备性HPLC纯化，得到39.3mg N-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1-咪唑-4-基]羰基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(浅褐色固体，10％收率)。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ8.25(d，2H)，7.85(s，1H)，7.75(s，2H)，7.20-7.40(m，6H)，6.95(t，2H)；
LC-MS m/z 540(MH+)，保留时间3.36min(方法2)。
                    实施例17
      制备1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-
       咪唑-4-基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶醇
在-78℃下，将1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶酮(0.1g，0.24mmol，由实施例13制得)的THE(4mL)溶液滴加到4-氟苯基溴化镁(0.6mL，0.60mL)溶液中。混合物在-78℃下搅拌2小时，然后温热至30℃。慢慢加入饱和NH4Cl(3mL)，接着加入水(3mL)。利用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物，在MgSO4上干燥。通过柱分离(50％乙酸乙酯，于己烷中)得到产物(0.056g，46％)。MS(电喷)510.1(M)+；
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ7.81(s，1H)，7.50-7.24(m，8H)，7.10-6.98(m，4H)，5.33-5.17(m，1H)，4.74-4.57(m，1H)，3.68(t，1H)，3.31(t，1H)，2.15(br，2H)，1.83(d，2H).
                  实施例18
        制备1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)
      -1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2呋喃基)-4-哌啶醇
Figure A20061009151300391
在-78℃下，将BuLi(0.875mL，1.40mmol，1M THF溶液)慢慢加入到呋喃(0.106mL，1.45mmol)的THF(2mL)溶液中，混合物在-78℃下搅拌1小时。慢慢加入1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶酮(0.3g，0.68mmol)的THF(1mL)溶液。混合物在-78℃下搅拌2小时，加入饱和NH4Cl(3mL)和水。利用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物，在MgSO4上干燥。通过柱分离(乙酸乙酯)得到产物(0.142g，61％)。MS(电喷)482.1(M)+；
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ7.85(s，1H)，7.51-7.31(m，7H)，7.10-6.98(m，4H)，7.17-7.10(m，2H)，6.39(s，1H)，6.29(s，1H)，4.68(br，1H)，4.28(br，1H)，3.94(br，1H)，3.57(br，1H)，2.26-1.91(m，4H).
                  实施例19
       制备2-羟基氨基-3-氧代丁酸叔丁酯
Figure A20061009151300392
将乙酰乙酸叔丁酯(5.0g，31.6mmol)溶解在乙酸(4.5mL)中，通过冰水浴冷却，在水(5.5mL)中利用亚硝酸钠(2.45g，35.5mmol)处理，其间内部温度保持在＜10℃(参见如US 4,743,586)。加料完成后，混合物在室温下搅拌30分钟，至后加入水(16mL)。2小时后，利用乙醚(3×25mL)萃取，将其利用水(10mL)、碳酸氢钠溶液(3×10mL)和水(20mL)洗涤，得到2-羟基氨基-3-氧代丁酸叔丁酯(5.52g，93％)，
为白色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，2.39(s，3H)，1.58(s，9H).
                     实施例20
   制备2-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯
将2-羟基氨基-3-氧代丁酸叔丁酯(0.50g，2.67mmol)在无水乙腈(10mL)下与2-氯苯甲胺(0.34mL，2.82mmol)混合，回流加热3小时。在冷却时，过滤悬浮液，利用少量的乙腈洗涤滤出的物质，得到白色固体(0.379g)。浓缩滤液，硅胶色谱纯化(25％EtOAc，于己烷中)残留物，得到2-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯(0.262g，82％合并的收率)，为黄色泡沫状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.43(br，1H)，8.29(m，1H)，7.38(m，3H)，2.52(s，3H)，1.60(s，9H).
                     实施例21
    制备2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-(4-硝基苯基)
              -1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯
在无水DMF中，将2-(2-氯苯基)-5-甲基咪唑-4-羧酸叔丁酯(70mg，0.24mmol)与4-氟-1-硝基苯(27μL，0.25mmol)和碳酸钾(66mg，0.48mmol)混合，在20℃下加热4小时。利用水稀释混合物并过滤，得到黄色固体，将其进行硅胶色谱纯化(40％EtOAc，于己烷中)，得到黄色固体(72mg，73％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(m，2H)，7.51(m，1H)，7.25(m，5H)，2.45(s，3H)，1.66(s，9H).
                实施例22
    制备2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-
    (4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸
Figure A20061009151300412
将2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯(69mg，0.17mmol)溶解在无水二氯甲烷(2mL)中，利用三氟乙酸(2mL)逐滴处理。在室温下搅拌2小时后，浓缩溶液，得到2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸，为黄色泡沫状物，其可在不进行进一步纯化下用于实施例23制备中。
                   实施例23
        制备N-环己基-2-(2-氯苯基)-5-
      甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20061009151300421
将由实施例22得到的羧酸溶解在无水二氯甲烷(3mL)中，通过冰水浴冷却，利用1-(3-二甲氨基)丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(39mg，0.20mmol)和二甲氨基吡啶(46mg，0.38mmol)处理。混合物在室温下搅拌1小时，之后加入环己胺(23μL，0.20mmol)。搅拌溶液过夜，利用二氯甲烷稀释，用水和氯化铵溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并过滤。浓缩滤液得到黄色油状物(70mg)，将其进行硅胶色谱纯化(35％EtOAc，于己烷中)，得到N-环己基-2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(50mg，67％)，为黄色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.41(m，1H)，7.25(m，5H)，7.12(m，1H)，3.95(m，1H)，2.55(s，3H)，2.00(m，2H)，1.75(m，2H)，1.61(m，1H)，1.30(m，5H)；
LC-MS m/z 439.2(MH+)，保留时间3.41min(方法1)。
                 实施例24
     制备1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)
     -5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯
Figure A20061009151300422
在无水乙腈(3mL)中，将2-(2-氯苯基)-5-甲基咪唑-4-羧酸叔丁酯(70mg，0.24mmol)与4-氯苄基溴(50mg，0.24mmol)和碳酸钾(66mg，0.48mmol)混合，回流加热过夜。下一天加入另外的4-氯苄基溴(10mg，0.05mmol)，再回流加热过夜。下一天向冷却的混合物中加入水，接着利用EtOAc萃取。利用水合NaCl洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到无色油状物(113mg)。将其进行硅胶色谱纯化(25％EtOAc，于己烷中)，得到1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸叔丁酯(61mg，61％收率)，为白色泡沫状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，1H)，7.40(m，1H)，7.27(m，2H)，7.17(d，2H)，6.78(d，2H)，5.33(br，2H)，2.55(s，3H)，1.50(s，9H)；
LC-MS m/z 417.1(MH+)，保留时间3.23min(方法1)。
                    实施例25
              制备5-溴-1-(4-氯苯基)-2-
         (2，4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
将1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.23g，3.47mmol)溶解在EtOH(15mL)中，利用N-溴琥珀酰亚胺(1.25g，7.02mmol)处理。溶液在室温下搅拌3小时，加入水。利用二氯甲烷萃取，然后利用NaCl溶液洗涤，得到橘黄色固体(1.94g)。将其进行硅胶色谱纯化(20％EtOAc，于己烷中)，得到亮褐色固体(1.028g，68％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，2H)，7.03(d，2H)，7.00(m，1H)，6.86(m，2H)，4.44(q，2H)，2.26(s，3H)， 2.10(s，3H)，1.43(t，3H)；
LC-MS m/z 433.1(MH+)，保留时间3.84min(方法1)。
                      实施例26
              制备1-(4-氯苯基)-5-甲基-2-
      (2，4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
在压力试管中，将5-溴-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(430mg，0.99mmol)溶解在无水DMF(5mL)中，利用四甲基锡(1.3mL，9.38mmol)、乙酸钯(9mg，0.04mmol)和三-邻甲苯基膦(26mg，0.085mmol)处理。混合物在110℃下加热15分钟。在混合物冷却至室温后，加入水(25mL)。利用二氯甲烷(2×25mL)萃取混合物，利用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到亮棕色油状物(436mg)。将其进行硅胶色谱纯化(33％EtOAc，于己烷中)，得到1-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2，4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(338mg，93％收率)，为白色泡沫状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，2H)，7.00(m，3H)，6.85(m，2H)，4.41(q，2H)，2.42(s，3H)，2.23(s，3H)，2.06(s，3H)，1.41(t，3H).
                   实施例27
       制备5-溴-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)
         -N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20061009151300442
步骤1 在75℃下，搅拌2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(50mg，0.15mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(88mg，0.49mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液3天。通过制备性HPLC纯化溶液，得到5-溴-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(30.7mg，50％)，为白色固体。LC-MS m/z 411.2(MH+)，保留时间2.70min(方法2)。
步骤2 如先前实施例14所描述，将5-溴-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸转化成5-溴-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺。LC-MSm/z 493.0(MH+)，保留时间2.63min(方法2)。
1H NMR(CD2Cl2，400MHz)δ7.29(m，6H，Ph)，7.05(m，2H，Ph)，3.68(m，3H，哌啶)，3.36(m，2H，哌啶)，1.88(m，3H，哌啶)，1.57(m，2H，哌啶).
                实施例28
   制备5-氯-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)
           -1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure A20061009151300451
向2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(270mg，0.75mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入SO2Cl2(1.6mL，20mmol)。回流加热混合物过夜，利用水稀释。在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。将其进行快速硅胶色谱纯化(33％EtOAc，于己烷中)，得到5-氯-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(60mg，20％收率)，为白色固体：LC-MS m/z 395.0(MH+)，保留时间3.45min(方法1)。该中间体为流程2式X的实例，将其转化成5-氯-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(表条目21)。
                实施例29
        制备2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)
         -N-甲氧基-N-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20061009151300461
在搅拌下，于氩气气氛下，在冰水浴中，将2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羰基氯(4.71g，13.4mmol，由实施例13步骤1描述的方法制得)的10mL二氯甲烷溶液加入到N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.44g，14.7mmol)和三乙胺(5.6mL，40.2mmol)的60mL二氯甲烷溶液中。在加料完成后除去冰水浴，继续搅拌1小时。加入水，利用乙酸乙酯萃取混合物。有机层在Na2SO4上干燥，减压浓缩。硅胶纯化粗产物，利用乙酸乙酯洗脱，得到2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺(4.20g，83％)，为灰白色固体：Rf＝0.22(乙酸乙酯)。
                  实施例30
        制备[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)
        -1H-咪唑-4-基](4-氟苯基)甲酮
Figure A20061009151300462
在氩气气氛下，于室温搅拌条件下，向2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺(50.0mg，0.133mmol)的1.5mL THF溶液中加入1.0M 4-氟苯基溴化镁(0.27mL，0.27mmol)溶液。搅拌所得混合物30分钟，加入饱和NH4Cl水溶液。利用乙酸乙酯萃取混合物，在Na2SO4上干燥有机层，真空浓缩。HPLC纯化粗产物，得到[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基](4-氟苯基)甲酮(38.0mg，69％)，为固体：Rf＝0.58(1∶1 乙酸乙酯/己烷)。
                  实施例31
      制备[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)
   -5-乙基-1H-咪唑-4-基](2-噻吩基)甲酮
Figure A20061009151300471
在氩气气氛下，于-78℃搅拌条件下，向2-溴代噻吩(0.22g，1.36mmol)的2mL THF溶液中加入0.84mL 1.6M BuLi的己烷溶液，继续搅拌1小时。向其中加入1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶酮的2mL THF溶液。搅拌所得混合物，渐渐温热至室温过夜。利用饱和NH4Cl水溶液骤冷反应，利用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，HPLC纯化粗产物，得到[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基](2-噻吩基)甲酮(60mg，31％)，为固体：Rf＝0.13(1∶5 乙酸乙酯/己烷)。
                  实施例32
制备2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧醛
Figure A20061009151300472
在-78℃下，向2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(200mg，0.51mmol)的甲苯(10mL)溶液中滴加DIBAH(2.0mL)。所得溶液在室温下搅拌，利用1N HCl(0.5mL)骤冷。利用1N HCl(5mL)洗涤有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱纯化(50％EtOAc，于己烷中)残留物，得到产物(62mg，38％收率)。LC-MS m/z 317.0(MH+)，保留时间：2.75min(方法1)。
                    实施例33
        制备N-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)
          -1H-咪唑-4-基]甲基}-N-环己胺
Figure A20061009151300481
向2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧醛(62mg，0.20mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入环己胺(58μL，0.5mmol)。搅拌混合物过夜，冷却至4℃。加入NaBH4(40mg，1.1mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2中，利用盐水洗涤，在MgSO4，过滤并浓缩。制备性TLC(50％EtOAc，于己烷中)纯化残留物，得到N-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-N-环己胺(65mg，81％收率)：LC-MS m/z(400.7MH+)，保留时间2.32min(方法1)。
                  实施例34
  制备1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)
  -1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲基苯基)哌嗪
向氢化锂铝(21mg，0.54mmol)的THF(2mL)悬浮液中加入1-(4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐(32mg，0.13mmol)。10分钟后，滴加2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(39mg，0.1mmol)。搅拌反应混合物10分钟，利用水稀释。HPLC纯化(填充YMC的PRO C18 20×150mm柱，10～90％CH3CN，于H2O/TFA中，25mL/min)残留物。在MgSO4上干燥有机层，过滤并浓缩。HPLC纯化残留物，得到1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲基苯基)哌嗪(1.4mg，2％收率)：LC-MS m/z 511.1(MH+)，保留时间2.94min(方法1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.29(3H，s)，3.42-3.49(8H，br)，4.39(2H，s)，6.85-7.41(11H，m)，7.54(1H，s).
其它方法
在有些情况下，通过应用适当的另外化学步骤，由实施例1至34描述的方法实验制得的产物和中间体可转化成另外的产物。这些另外的实施例如下。
                     实施例35
           1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-
        [(1R，2R)-2-羟基环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20061009151300501
向N-[(1R，2R)-2-(苄氧基)环己基]-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(表条目278，由实施例13和14描述的方法制备)(100mg，0.18mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TMSI(碘三甲基甲硅烷)(60μL，0.42mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，利用水稀释。在MgSO4上干燥有机层，过滤并浓缩。制备性TLC纯化(EtOAc)残留物，得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-[(1R，2R)-2-羟基环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺(56mg，67％收率)，为黄色固体：LC-MS m/z 464.3(MH+)，保留时间3.19min(方法1)；Rf＝0.67(EtOAc)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.30(4H，m)，1.66-1.69(2H，m)，1.98-2.02(2H，m)，3.37-3.39(1H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.99-4.06(1H，m)，6.96-7.37(8H，m)，7.78(1H，s).
                    实施例36
      1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-
   [(1S，2S)-2-羟基环戊基]-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20061009151300502
向N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基]-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(表条目282，由实施例13和14描述的方法制备)(119mg，0.22mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入TMSI(0.2mL，1.4mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，利用水稀释。在MgSO4上干燥有机层，过滤并浓缩。制备性TLC纯化(EtOAc)残留物，得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S，2S)-2-羟基环戊基]-1H-咪唑-4-羧酰胺(80mg，82％收率)，为白色泡沫状物：LC-MS m/z 450.0(MH+)，保留时间3.24min(方法1)；Rf＝0.45(50％EtOAc，于己烷中)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-2.24(6H，m)，3.97-4.15(2H，m)，7.03-7.42(7H，m)，7.86(1H，s).
                   实施例37
        2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-
        (4-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
向4-({[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸乙酯(表条目221)(0.595g，1.221mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TMSI(0.176mL，2.7mmol)。回流加热混合物3小时，利用甲醇稀释并浓缩。将残留物溶解在甲醇中，加入NaOMe(0.62mmol)。浓缩混合物并通过快速色谱纯化(2M于甲醇中的NH3∶EtOAc＝15∶85)，得到产物2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(4-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(180mg，36％收率)：LC-MS m/z415.3(MH+)，保留时间2.22min(方法1)；Rf＝0.25(1∶1 EtOAc/2M于MeOH中的NH3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35-1.51(2H，m)，1.91-2.15(3H，br)，2.63-2.78(2H，m)，3.03-3.09(2H，m)，3.97-4.15(1H，m)，6.96-7.52(8H，m)，7.81(1H，s).
                  实施例38
          2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-
    [1-(2吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20061009151300521
向烧瓶中装入2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(4-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(实施例37)(100mg，0.24mmol)、2-溴吡啶(0.55mg，0.22mmol)、Pd2(dba)3(38mg，0.24mmol)、BINAP(1.18mg，0.0019mmol)、NaOtBu(33.6mg，0.35mmol)和甲苯(2mL)。回流加热反应混合物，冷却至室温，利用CH2Cl2稀释。滤出固体，蒸发溶剂。利用快速色谱纯化(33％EtOAc，于己烷中)残留物，得到产物2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-4-羧酰胺(55mg，47％收率)：LC-MS m/z 492.1(MH+)，保留时间2.47min(方法1)；Rf＝0.33(50％EtOAc，于己烷中)。
                   实施例39
          2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-
       (1-甲基-4-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20061009151300522
向2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(4-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(实施例37)(80mg，0.2mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入CH3I(28.4mg，0.2mmol)和Et3N(0.031mL，0.22mmol)。回流加热反应混合物5小时，冷却至室温，利用盐水洗涤。在MgSO4上干燥有机层，过滤并浓缩。利用快速色谱纯化(2M于甲醇中的NH3∶EtOAc＝1∶10)残留物，得到产物2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(24mg，28％收率)：LC-MS m/z 429.1(MH)，保留时间2.27min(方法1)；Rf＝0.31(EtOAc∶2M于甲醇中的NH3＝9∶1)。
                     实施例40
           2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-
   [反式-2-(2-羟基乙氧基)环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺
在1小时内，于温度保持在20℃下，向2-{[反式-2-({[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己基]氧基}乙酸乙酯(表条目286)(31mg，0.06mmol)的THF(7mL)和水(0.7mL)溶液中加入NaBH4(5mg，0.13mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，冷却至5℃，利用丙酮(1mL)处理，然后浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2中，利用盐水洗涤。在MgSO4上干燥有机层，过滤并浓缩。利用快速色谱纯化(2.5％甲醇，于EtOAc中)残留物，得到产物2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[(1R，2S)-2-(2-羟基乙氧基)环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺(7.5mg，26％收率)：LC-MS m/z(474.8MH+)，保留时间2.91min(方法1)；Rf＝0.17(EtOAc)。
                   实施例41
           2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-
      [反式-2-甲氧基环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺
Figure A20061009151300541
向烧瓶中装入2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[反式-2-羟基环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺(表条目336)(35mg，0.1mmol)、苯(3mL)、50％NaOH水溶液(2.5mL)和Bu4NHSO4(17mg)。在10℃下剧烈搅拌混合物的同时，快速滴加CH3I(19μL，0.3mmol)。再搅拌混合物30分钟，利用水(5mL)和己烷(10mL)稀释。在MgSO4上干燥有机层，过滤并浓缩。利用快速色谱纯化(75％EtOAc，于己烷中)残留物，得到产物2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[(1R，2S)-2-甲氧基环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺(23mg，63％收率)：LC-MS m/z 444.2(MH+)，保留时间3.24min(方法1)。
                  实施例42
       4-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-
       咪唑-4-基]羰基}硫代吗啉1-氧化物
向4-[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}硫代吗啉(表条目176)(30mg，0.072mmol)的丙酮(2mL)溶液中加入30％水合H2O2(0.09mmol)。在室温下搅拌所得溶液36小时，利用水稀释，利用NaHCO3中和，利用CH2Cl2萃取。在MgSO4上干燥有机层，过滤并浓缩。利用快速色谱纯化(20％MeOH，于EtOAc中)残留物，得到产物4-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}硫代吗啉1-氧化物(17mg，54％收率)：LC-MS m/z434.5(MH+)，保留时间2.55min(方法1)；Rf＝0.47(17％EtOAc，于己烷中)。
                  实施例43
     N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-5-溴-2-
    (2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
在75℃下，将N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(表条目276)(198mg，0.380mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(88mg，0.49mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液搅拌3天。制备性HPLC纯化溶液，得到N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-5-溴-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(196mg，86％)，为固体。LC-MS m/z 598.1(MH+)，保留时间3.72min(方法2)。
                 实施例44
     5-溴-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-
  [(1S，2S)-2-羟基环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺
正如先前实施例35所描述，通过利用碘代三甲基甲硅烷处理，使N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-5-溴-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(实施例43)脱苄基化，得到5-溴-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺。LC-MS m/z 508.1(MH+)，保留时间2.96min(方法2)。
1H NMR(CD2Cl2，400MHz)δ7.43(d，1H，Ph)，7.27(m，5H，Ph)，7.06(m，2H，Ph)，3.70(m，1H，CHOH)，3.44(m，1H，CHN)，1.95(m，2H，环己烷)，1.64(m，2H，环己烷)，1.24(m，4H，环己烷).
                 实施例45
          1-(4-氨基苯基)-2-(2-氯苯基)-5-
        甲基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
将于甲醇(5mL)中的2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(表条目41)(111mg，0.25mmol)悬浮液加入到Degussa型钯/碳(10％重量比，12mg)。混合物在室温下于大气压力下氢化2小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到1-(4-氨基苯基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(104mg，100％)，为黄色泡沫状物。该产物可在不进行进一步纯化条件下用于制备本发明化合物，如用于实施例46。
                    实施例46
    2-(2-氯苯基)-1-(4-{[(乙氨基)羧基]氨基}苯基)
  -5-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐
将1-(4-氨基苯基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(实施例45)(52mg，0.13mmol)溶解在无水二氯甲烷(2mL)中，加入到异氰酸乙酯(20μL，0.25mmol)中。溶液在室温下搅拌6小时，之后加入更多的乙氰酸乙酯(30μL，0.38mmol)。在搅拌过夜后，回流加热混合物1小时。蒸发溶剂，得到黄色固体，将其进行硅胶色谱纯化(3％MeOH，于EtOAc中)，得到半纯的产物(21mg)。该产物通过HPLC(填充YMC的PRO C18 15×200mm柱，30～90％CH3CN，于H2O/TFA中，20mL/min)进一步纯化，得到2-(2-氯苯基)-1-(4-{[(乙氨基)羰基]氨基}苯基)-5-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐(12mg，13％收率)，为白色固体：LC-MS m/z 481.4(MH+)，保留时间2.35min(方法1)。
                 实施例47
      1-[4-(乙酰氨基)苯基]-2-(2-氯苯基)
    -5-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺
将1-(4-氨基苯基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(实施例45)(51mg，0.12mmol)溶解在无水二氯甲烷(2mL)中，通过滴加乙酸酸酐(14μL，0.15mmol)处理。溶液在室温下搅拌4小时，之后蒸发溶剂，得到琥珀色油状物。该产物通过HPLC(填充YMC的PRO C18 15×200mm柱，30～90％CH3CN，于H2O/TFA中，20mL/min)进行纯化，得到灰白色固体(13mg，15％收率)：LC-MS m/z 452.3(MH+)，保留时间2.31min(方法1)。
                   实施例48
2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}
   -N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure A20061009151300582
将1-(4-氨基苯基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(实施例45)(52mg，0.13mmol)溶解在无水二氯甲烷(2mL)中，通过冰水浴冷却，利用甲磺酰氯(12μL，0.16mmol)和三乙胺(21μL，0.15mmol)处理。溶液在室温下搅拌过夜，之后蒸发溶剂。残留物通过HPLC(填充YMC的PRO C18 15×200mm柱，30～90％CH3CN，于H2O/TFA中，20mL/min)进行纯化，得到亮棕褐色固体(21mg，27％收率)：LC-MS m/z 488.4(MH+)，保留时间2.29min(方法1)。
                   实施例49
  1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2-甲基苯基)-1H-咪唑
   -4-基]羰基}-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶
Figure A20061009151300591
将30mg 1-{[2-(2-甲基苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-甲基-4-哌啶醇(表条目414)样品溶解在20mL二氯甲烷中，然后加入于乙醚中的5mL 2M HCl溶液。在多样品蒸发器(GeneVac)中高温(大约70℃，16小时)蒸发溶剂，得到1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ8.31(s，1H)，7.05-7.35(m，13H)，6.05(s，1H)，4.2(m，2H)，3.85(m，2H)，2.5(m，2H)，2.0(s，3H)；
LC-MS m/z 454(MH+)，保留时间2.92min(方法2)。
制备中间体
制备商业上不能得到的化学试剂的试验步骤如下文所述。
                   中间体A
              3-溴-2-氧代丁酸乙酯
Figure A20061009151300592
该溴代丙酮酸酯可以通过Plouvier等人(Heterocycles 32：693-701，1991)描述的方法，氧化溴化相应的羟基酯得到。类斯地，可制得3-溴-2-氧代戊酸乙酯和3-溴-2-氧代己酸乙酯。
                 中间体2
         3-溴-3-环丙基-2-氧代丙酸乙酯
Figure A20061009151300601
该步骤类似于文献(参见如J.Org.Chem.37，505-506，1972)中描述的方法。
步骤1 在1小时内，向回流加热的BF3·Et2O(57.5mL，0.454mmol)的CHCl3(180mL)溶液中滴加1，3-丙烷二硫醇(22.7mL，0.227mmol)的CHCl3(40mL)溶液，然后加入二乙氧基乙酸乙酯(40g，0.227mmol)。加热所得混合物30分钟，然后冷却至室温。冷却的溶液利用水洗涤两次，利用饱和NaHCO3洗涤一次，然后再利用水重新洗涤。在MgSO4上干燥合并的有机相，然后蒸发得到41g(94％)1，3-硫烷-2-羧酸乙酯，为黄色油状物，该产物可在不进行纯化下用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)：δ4.24(2H， q，J＝7.2Hz)，4.17(1H，s)，3.46-3.39(2H，m)，2.64-2.58(2H，m)，2.18-2.01(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz).
步骤2 在10分钟内向在0℃下搅拌的于无水甲苯(120mL)中的NaH(95％，2.8g，111mmol)悬浮液中加入于DMF(40mL)中的溴代甲基环丙烷(15g，111mmol)和1，3-硫烷-2-羧酸乙酯(17.77g，92.58mmol)的溶液。除去冰浴，溶液在室温下搅拌过夜。向溶液中加入水，分离相。在MgSO4上干燥有机相，然后蒸发得到19.6g(50％)2-(环丙基甲基)-1，3-二硫烷-2-羧酸乙酯，该产物可在不进行纯化下用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)：δ4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，3.30-3.23(2H，m)，2.69-2.64(2H，m)，2.16-2.11(1H，m)，1.96(2H，d，J＝6.8Hz)，1.91-1.81(1H，m)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，0.93-0.86(1H，m)，0.52-0.47(2H，m)，0.20-0.16(2H，m).
步骤3 在30分钟内，将2-(环丙基甲基)-1，3-二硫烷-2-羧酸乙酯(19.6g，79.67mmol)的CH3CN(20mL)溶液慢慢加入到充分搅拌的于CH3CN(210mL)和水(55mL)中的NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)悬浮液中。搅拌混合物1小时后，将所得的红色溶液注入到冰冷CH2Cl2-己烷溶液(1∶1，500mL)中。利用饱和水合NaHSO3和水洗涤所得混合物。利饱和水合Na2CO3和水小心洗涤无色有机相。在MgSO4上干燥有机相，然后蒸发得到6.88g(55％)3-环丙基-2-氧代丙酸乙酯，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ4.29(2H，q，J＝8Hz)，2.71(2H，d，J＝9Hz)，1.35(3H，t，J＝8Hz)，1.05-0.98(1H，m)，0.59-0.54(2H，m)，0.17-0.14(2H，m).
步骤4 在室温下，向3-环丙基-2-氧代丙酸乙酯(4.75g，30.44mmol)的CCl4(60mL)溶液中加入NBS(5.96g，33.49mmol)。回流加热所的混合物过夜，然后冷却、过滤并蒸发得到3-溴-3-环丙基-2-氧代丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)：δ4.46-4.32(3H，m)，1.41(3H，t，J＝8Hz)，0.96-0.86(1H，m)，0.55-0.50(2H，m)，0.07-0.03(2H，m).
该化合物可在不进行纯化下用于制备本发明化合物如1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-环丙基-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐(表条目22)。根据类似的方法，可制得3-溴-3-环丁基-2-氧代丙酸乙酯和3-溴-3-异丁基-2-氧代丙酸乙酯。
                中间体C
           3-溴-2-氧代庚酸乙酯
步骤1 在室温下，向LiI(23.61g，176.44mmol)的THF(200mL)悬浮液中慢慢加入Cu2Br2(25.30g，88.22mmol)。其发生剧烈的放热反应，然后将混合物冷却至-78℃。在-78℃下慢慢加入溴化戊基镁，紧接着加入氯(氧代)乙酸乙酯(10g，73.52mmol)。在-78℃下搅拌所得溶液10分钟，然后通过滴加水骤冷。将混合物温热至室温，然后分离有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。快速色谱纯化，利用9∶1己烷/EtOAc作为洗脱液，得到2-氧代庚酸乙酯(3.0g，23％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.33-4.21(m，2H)，2.82(m，2H)，1.63-1.59(m，2H)，1.63-11.19(m，pH)，0.9-0.83(m，3H)。
LC-MS m/z 279.21(MH+)，保留时间2.42min(方法2)。
步骤2 向2-氧代庚酸乙酯(2g，11.62mmol)的AcOH(20mL)冷溶液中加入Br2(596μL，11.62mmol)。混合物在0℃下搅拌20分钟，然后温热至室温。在混合物搅拌3小时后加入水和CH2Cl2。分离有机相，干燥(MgSO4)，得到3-溴-2-氧代庚酸乙酯，为黑色油状物；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05-5.01(m，1H)，4.45-4.20(m，2H)，2.18-1.94(m，2H)，1.74-1.57(m，2H)，1.48-1.17(m，5H)，0.95-0.82(m，3H).该化合物可在不进行纯化下用于制备本发明化合物如1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-丁基-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐(表条目20)。
                 中间体D
            4-哌啶酮三氟乙酸盐
在室温下搅拌于三氟乙酸(10mL)中的1-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(10g，0.05mol)悬浮液过夜，浓缩得到浅黄色固体(11.26g，粗产物)。MS(电喷)100(MH+)，游离胺；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.27-3.12(m，4H)，2.01-1.86(m，4H).
                 中间体E
       反式-氨基-2-羟基二氢化茚
Figure A20061009151300622
根据Thompson等人(J.Med.Chem.35：1685-1701，1992)描述的方法制备该化合物。向冷却至0℃的1升12N NH4OH中加入50g(0.235mol)2-溴-1-二氢化茚醇。搅拌30分钟后，温热混合物，然后再搅拌24小时。减压浓缩混合物，除去过量的氨，然后在室温下保持开口过夜。通过加入20％KOH，使混合物呈碱性(pH＞10)，在冰浴中冷却并过滤。将残留物在60℃真空炉中干燥过夜后，得到所需的产物(24g，69％)，为棕褐色固体。
                中间体F
        顺式-羟基-2-氨基二氢化茚
Figure A20061009151300631
根据Tetrahedron：Asymmetry 7：1559-1562，1996描述的方法，将反式-2-溴-1-二氢化茚醇(500mg，2.35mmol)溶解在DMF(5mL)中，滴加叠氮化钠(305mg，4.69mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至70℃，再搅拌18小时。冷却混合物，加入水，利用乙醚萃取。除去乙醚，将粗产物(412mg)溶解在THF(15mL)中。将该溶液加入到Pd/C(41mg)中，在室温下于氢气气氛中搅拌3天。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到所需产物，该产物无需进行纯化。
                中间体G
    反式-1-氨基-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘
Figure A20061009151300632
根据Bellucci等人(Tetrahedron：Asymmetry 8：895-902，1997)描述的方法，由二氢萘制备该化合物。
                中间体H
   反式-(2R，3R)-3-[(2，4-二甲氧基苄基)
       氨基]-1，2，3，4-四氢-2-萘醇
Figure A20061009151300641
根据Efange等人(J.Med.Chem.40：3905-3914，1997)描述的方法化合物。
                   中间体I
     (1S，2R，3S，4R)-3-氨基-1，7，7-
        三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇
Figure A20061009151300642
根据Gawley and Zhang，(J.Org.Chem.61：8103-8112，1996)描述的方法，通过LiAlH4还原相应的樟脑醌3-肟，可得到该化合物及其对映体。
                   中间体J
    [(反式-2-氨基环己基)氧基]乙酸乙酯
Figure A20061009151300643
在氩气气氛下，向反式-2-氨基环己醇盐酸盐(455mg，3.0mmol)的THF(7mL)溶液中加入氢化钠(78mg，3.25mmol)。混合物在室温下搅拌12小时，之后加入溴代乙酸乙酯(500mg，3.0mmol)，溶液在室温下再搅拌12小时。过滤后浓缩溶液，残留物收集在CH2Cl2中，利用盐水洗涤。分离有继承并浓缩。残留物进行快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，得到所需的产物(51mg，8.5％收率)：LC-MS m/z 202.2(MH+)，保留时间0.73min(方法1)；Rf＝0.23(乙酸乙酯)。
                   中间体K
          [(2S)-1-氨基-2-哌啶基]甲醇
Figure A20061009151300651
根据Rosling等人(Heterocycles 95-106，1997)描述的方法，制备[(2S)-1-氨基-2-哌啶基]甲醇。根据类似的方法，可以制备[(2S)-1-氨基-2-吡咯烷及]甲醇和[(2R)-1-氨基-2-吡咯烷基]甲醇。
                   中间体L
                3-甲基异烟酰腈
Figure A20061009151300652
该腈可通过van den Haak等人(J.Heterocycl.Chem.18：1349-1352，1981描述的方法制得。
实施例概要
利用适当的起始原料及上述实施例1～49和中间体A～L描述的方法，制备下表1～18的化合物。本领域技术人员应当理解可以对所参考的方法进行微小的改进，但这些改进不会显著地影响制备的结果。
表中所列的化合物LC-MS表征是通过前述仪器和方法完成。
                                                      表1
Figure A20061009151300661
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
1  2，3-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2，3-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 449.1 3.05 1 8
2  2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 449.3 0.47(EtOAc) 3.14 1 13，14
3  2，4-Cl2-Ph 4-F-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氟苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 433.3   0.20(33％EtOAc，于己烷中) 2.89 1 15
4  2，4-Cl2-Ph 4-I-Ph H 1-哌啶基   1-(4-碘苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 541.0 3.24 1 13，14
5  2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph H 1-哌啶基   1-(4-甲氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 445.3 0.53(EtOAc) 2.92 1 10
                                                   表1
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
6  2，4-Cl2-Ph 4-Me-Ph H 1-哌啶基   1-(4-甲基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 429.3   0.25(75％EtOAc，于己烷中) 2.96 1 15
7  2，4-F2-Ph 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 417.2 0.35(EtOAc) 2.80 1 8
8  2，4-Me2Ph 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 409.3 0.62(EtOAc) 2.77 1 10
9  2，4-Me2Ph 4-Cl-Ph Me 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 423.2 2.89 1 8
10  2，5-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2，5-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 449.1   0.34(75％EtOAc，于己烷中) 3.11 1 8
11  2-CF3-Ph 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 449.3   0.25(90％EtOAc，于己烷中) 2.95 1 13，14
12  2-Cl-4-F-Ph 4-F-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氟苯基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 417.3 0.33(EtOAc) 2.69 1 10
                                                                          表1
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
13 2-Cl-Ph   2，4-F2-Ph H 1-哌啶基   1-(2，4-二氟苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 417.2   0.18(1∶1EtOAc/己烷) 2.64 1 13，14
14 2-Cl-Ph   2-Cl-4-F-Ph H 1-哌啶基   1-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 433.2   0.20(1∶1EtOAc/己烷) 2.74 1 13，14
15 2-Cl-Ph 3-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(3-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 415.8   0.15(50％EtOAc，于己烷中) 2.90 1 13，14
16 2-Cl-Ph 3-Cl-Ph Pr 1-哌啶基   1-(3-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酰胺 457.2   0.37(1∶1EtOAc/己烷) 2.98 1 13，14
17 2-Cl-Ph 4-Br-Ph Et 1-哌啶基   1-(4-溴苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酰胺 487.2 0.48(EtOAc) 3.05 1 13，14
18 2-Cl-Ph 4-Br-Ph Pr 1-哌啶基   1-(4-溴苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酰胺 503.1   0.28(1∶1EtOAc/己烷) 3.06 1 13，14
19 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Br 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-溴-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 493.0 2.64 2 13，14
                                                                    表1
条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名 MS m/z[MH+] TLC Rf(溶剂) HPLCRT(min) HPLC法 实施例合成方法的序号
20 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Bu 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-丁基-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 471.3 2.88 2 13，14
21 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Cl 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-氯-1H-咪唑-4-羧酰胺 451.2   0.16(50％EtOAc，于己烷中) 3.07 1 10
22 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   环丙基 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-环丙基-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 455.2 2.94 2 13，14
23 2-Cl-Ph 3-Cl-Ph Et 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酰胺 443.6   0.21(60％EtOAc，于己烷中) 2.91 1 8
24 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 415.1   0.25(75％EtOAc，于己烷中) 2.88 1 13，14
25 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H   2，6-二甲基-1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(2，6-二甲基-1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 443.3   0.20(50％EtOAc，于己烷中) 2.94 1 13，14
26 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H   (2S)-2-(羟甲基)-1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2-(羟甲基)-1-哌啶基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 445.1 0.37(EtOAc) 2.93 1 8
                                                                      表1
条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法 实施例合成方法的序号
27 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H   (2R)-2-(羟甲基)-1-哌啶基     2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2-(羟甲基)-1-哌啶基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 445.6   0.40(0.2％MeOH，于EtOAc中) 2.94 1 13，14
28 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph iPr 1-哌啶基     1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 457.2 3.23 2 13，14
29 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Me 1-哌啶基      1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺 429.2 0.33(EtOAc) 2.97 1 6
30 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Pr 1-哌啶基      1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酰胺 457.7   0.2(40％EtOAc，于己烷中) 3.04 1 8
31 2-Cl-Ph  4-EtNHCONH-Ph Me 1-哌啶基      2-(2-氯苯基)-1-(4-{[(乙氨基)羰基]氨基}苯基)-5-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐 481.4 2.35 1 46
32 2-Cl-Ph 4-F-Ph H 1-哌啶基      1-(4-氟苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酰胺 399.3   0.15(50％EtOAc，于己烷中) 2.61 1 13，14
33 2-Cl-Ph 4-F-Ph Pr 1-哌啶基      1-(4-氟苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酰胺 441.2   0.23(1∶1EtOAc/己烷) 2.84 1 13，14
                                                                表1
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合序号成方法的
34 2-Cl-Ph 4-iPr-Ph Et 1-哌啶基   1-(4-异丙基苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酰胺 451.2   0.4(2∶1EtOAc/己烷) 3.06 1 13，14
35 2-Cl-Ph   4-MeCONH-ph Me 1-哌啶基   1-[4-(乙酰氨基)苯基]-2-(2-氯苯基)-5-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐 452.3 2.31 1 47
36 2-Cl-Ph   4-MeO-Ph H 1-哌啶基   1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 411.3 0.29(EtOAc) 2.62 1 13，14
37 2-Cl-Ph   4-MeO-Ph Pr 1-哌啶基   1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酰胺 453.1   0.19(1∶1EtOAc/己烷) 2.84 1 13，14
38 2-Cl-Ph 4-Me-Ph H 1-哌啶基   1-(4-甲基苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 395.3 0.43(EtOAc) 2.77 1 10
39 2-Cl-Ph   4-MeSO2NH-Ph Me 1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐 488.4 2.29 1 48
40 2-Cl-Ph   4-MeSO2-Ph Me 1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 473.6 0.25(EtOAc) 2.45 1 13，14
                                                            表1
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
41 2-Cl-Ph   4-NO2-Ph Me 1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 440.3 0.47(EtOAc) 2.68 1 8
42 2-Cl-Ph Ph H 1-哌啶基 2-(2-氯苯基)-1-苯基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 381.4   0.19(75％EtOAc，于己烷中) 2.64 1 13，14
43 2-Et-Ph 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 409.2   0.2(50％EtOAc，于己烷中) 2.95 1 8
44   2-MeO-Ph 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 411.3   0.38(75％EtOAc，于己烷中) 2.73 1 8
45   2-Me-Ph 2-Me-Ph H 1-哌啶基   1-(2-甲基苯基)-2-(2-甲基苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 375.4   0.28(75％EtOAc，于己烷中) 2.68 1 13，14
46   2-Me-Ph 4-Cl-Ph H   1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-甲基苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 395.3 0.56(EtOAc) 2.83 1 8
47   2-Me-Ph 4-Me-Ph H 1-哌啶基   1-(4-甲基苯基)-2-(2-甲基苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 375.4   0.17(50％EtOAc，于己烷中) 2.66 1 13，14
                                                                  表1
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
48   2-NO2-Ph 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-硝基苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 426.4   0.20(80％EtOAc，于己烷中) 2.60 1 13，14
49 4-Br-Ph   2，4-Cl2-Ph H 1-哌啶基   2-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 495.0 3.23 1 13，14
50 4-Cl-Ph   2，4-Cl2-Ph H 1-哌啶基   2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 451.1 3.19 1 13，14
51 4-I-Ph   2，4-Cl2-Ph H 1-哌啶基   2-(4-碘苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 541.0 3.30 1 13，14
52 Ph 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-苯基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 381.3 2.65 1 8
53 Ph Ph H 1-哌啶基   1，2-二苯基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 347.2 3.50 1 13，14
                                                            表2
  条目序号 R1 R2 n R12 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min.) HPLC法   实施例合成方法的序号
54   2-MeO-Ph 4-Cl-Ph 1 H   1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-N-(1-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 397.3   0.2(75％EtOAc，于己烷中) 2.46 1 13，14
55 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 1 H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(1-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐 401.2   0.4(5％MeOH，于EtOAc中) 2.55 1 8
56 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 1   (R)-CH2OMe   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐 445.2   0.4(35％EtOAc，于己烷中) 2.84 1 8
57 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 1 (S)-CH2OMe   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐 445.2   0.4(5％MeOH，于EtOAc中) 2.89 1 8
                                                                              ，于
                                                             表2
  条目序号 R1 R2 n R12 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min.) HPLC法   实施例合成方法的序号
58  2-MeO-Ph 4-Cl-Ph 1   (R)-CH2OMe   1-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 441.3   0.25(EtOAc) 2.72 1 13，14
59  2-MeO-Ph 4-Cl-Ph 1   (S)-CH2OMe   1-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 441.3   0.25(EtOAc) 2.73 1 13，14
60  2-MeO-Ph 4-Cl-Ph 3 H   N-(1-氮杂环庚烷基)-1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 425.3   0.5(50％EtOAc，于己烷中) 2.72 1 13，14
61  2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph 1 H   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(1-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐 435.1   0.36(EtOAc) 2.78 1 13，14
62 2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph 1 (R)-CH2OMe   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-[(2R)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐 479.2   0.36(EtOAc) 3.13 1 13，14
63 2-Me-Ph 4-Cl-Ph 1 H   1-(4-氯苯基)-2-(2-甲基苯基)-N-(1-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 381.3   0.2(EtOAc) 2.48 1 13，14
                                                          表2
  条目序号 R1 R2 n R12 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min.) HPLC法   实施例合成方法的序号
64 2-Me-Ph 4-Cl-Ph 1   (R)-CH2OMe   1-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]-2-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 425.3   0.33(EtOAc) 2.78 1 13，14
65 2-Me-Ph 4-Cl-Ph 1   (S)-CH2OMe   1-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]-2-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 425.3 0.33(EtOAc) 2.79 1 13，14
66 2-Me-Ph 4-Cl-Ph 3 H   N-(1-氮杂环庚烷基)-1-(4-氯苯基)-2-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 409.3   0.57(EtOAc) 2.82 1 13，14
67   2，4-Me2-Ph 4-Cl-Ph 1 H   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-N-(1-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 395.3   0.25(EtOAc) 2.61 1 13，14
68 2，4-Me2-Ph 4-Cl-Ph 1 (R)-CH2OMe   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-N-[(2R)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 439.3 0.32(EtOAc) 2.90 1 13，14
69   2，4-Me2-Ph 4-Cl-Ph 1   (S)-CH2OMe   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-N-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 439.3   0.32(EtOAc) 2.91 1 13，14
                                                             表2
  条目序号 R1 R2 n R12 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min.) HPLC法   实施例合成方法的序号
70   2，4-Me2-Ph 4-Cl-Ph 3 H   N-(1-氮杂环庚烷基)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 423.3 0.6(EtOAc) 2.93 1 13，14
71   2，4-Cl2-Ph 4-Me-Ph 3 H   N-(1-氮杂环庚烷基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐 443.3   0.4(75％EtOAc，于己烷中) 3.03 1 15
72   2，4-Cl2-Ph 4-F-Ph 3 H   N-(1-氮杂环庚烷基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐 447.3   0.4(75％EtOAc，于己烷中) 2.96 1 15
73 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 1   (S)-CH2OMe   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[(2S)-2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 431.1   0.24(EtOAc) 2.81 1 8
74 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 1   (R)-CH2OMe   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[(2R)-2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 431.2   0.35(EtOAc) 2.71 1 13，14
                                                       表3
Figure A20061009151300781
  条目序号 R1 R2 Z IUPAC命名   MS m/z[MH+] TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min.) HPLC法   实施例合成方法的序号
75 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph O   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(4-吗啉基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 417.0   0.45(7％MeOH，于CH2Cl2中) 3.32 1 8
76   2-MeO-Ph 4-Cl-Ph O   1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-N-(1-吗啉基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 413.2   0.22(75％EtOAc，于己烷中) 2.55 1 13，14
77   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph O   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(4-吗啉基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 453.2   0.57(50％EtOAc，于己烷中) 3.03 1 13，14
78 2，4-F-Ph 4-Cl-Ph O   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-N-(4-吗啉基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 419.2   0.28(5％MeOH，于EtOAc中) 2.73 1 8
                                                          表3
  条目序号 R1 R2 Z IUPAC命名   MS m/z[MH+] TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min.) HPLC法   实施例合成方法的序号
79 2-Me-Ph 4-Cl-Ph O   1-(4-氯苯基)-2-(2-甲基苯基)-N-(4-吗啉基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 397.3 0.18(EtOAc) 2.63 1 13，14
80   2，4-Me-Ph 4-Cl-Ph O   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-N-(4-吗啉基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 411.3 0.19(EtOAc) 2.77 1 13，14
81 2，4-Me-Ph 4-Cl-Ph NMe   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-N-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-咪唑-4-羧酰胺二(三氟乙酸盐) 421.2 0.6(20％2MNH3/MeOH，于ETOAc中) 2.82 1 13，14
82 2，4-Cl2-Ph 4-Me-Ph NMe   2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-N-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-咪唑-4-羧酰胺二(三氟乙酸盐) 444.3 2.29 1 15
83 2，4-Cl2-Ph 4-F-Ph NMe   2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-咪唑-4-羧酰胺二(三氟乙酸盐) 448.2 2.21 1 15
                                                                   表3
  条目序号 R1 R2 Z IUPAC命名   MS m/z[MH+] TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min.) HPLC法   实施例合成方法的序号
84 2-Et-Ph 4-Cl-Ph NMe   1-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-N-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 424.3   0.62(25％2MNH3/MeOH，于EtOAc中) 2.28 1 13，14
                                               表4
Figure A20061009151300811
Figure A20061009151300812
                                              表4
Figure A20061009151300821
                                                                         表5
  条目序号 R1 R2 R3 R6 R7 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min) HPLC法   实施例合成方法的序号
91 2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 2-CF3-Ph H   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N′-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼 525   0.4(20％EtOAc/己烷) 4.25 2 10，11，12
92   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H Ph Me   2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-甲基-N′-苯基-1H-咪唑-4-碳酰肼 473   0.6(50％EtOAc，于己烷中) 3.70 1 8
93 2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 3-Cl-4-F-Ph H   N′-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 509 4.13 2 10，11，12
94 2，4-Cl2-Ph 4-F-Ph H 2-Cl-Ph H   N′-(2-氟苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 475 3.40 2 10，11，12
                                                                 表5
  条目序号 R1 R2 R3 R6 R7 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
95 2，4-Cl2-Ph 4-F-Ph H 3-Cl-4-F-Ph H   N′-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 493 3.39 2 10，11，12
96 2，4-Cl2-Ph 4-F-Ph H 2-Cl-4-CF3-Ph H   N′-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 543 3.66 2 10，11，12
97 2，4-Cl2-Ph 4-MeO-Ph H 3-Cl-4-F-Ph H   N′-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 505 3.36 2 10，11，12
98   2，4-F2-Ph 4-Cl-Ph H Ph Me   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-N′-甲基-N′-苯基-1H-咪唑-4-碳酰肼 439   0.27(50％EtOAc，于己烷中) 3.39 1 8
99   2，4-Me2Ph 4-Cl-Ph H Ph Me   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-N′-甲基-N′-苯基-1H-咪唑-4-碳酰肼 431   0.64(50％EtOAc，于己烷中) 3.48 1 8
                                                                 表5
  条目序号 R1 R2 R3 R6 R7 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min) HPLC法   实施例合成方法的序号
100 2，5-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 2-CF3-Ph H   1-(4-氯苯基)-2-(2，5-二氯苯基)-N′-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼 525 0.41(25％EtOAc，于己烷中) 3.76 1 8
101 2，5-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 3-CF3-Ph H   1-(4-氯苯基)-2-(2，5-二氯苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼 526   0.2(33％EtOAc，于己烷中) 3.69 1 8
102 2，5-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 4-CF3-Ph H   1-(4-氯苯基)-2-(2，5-二氯苯基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼 526   0.2(33％EtOAc，于己烷中) 3.70 1 8
103 2-CF3-Ph 4-Cl-Ph H 4-CF3-Ph H   1-(4-氯苯基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼三氟乙酸盐 525 3.38 2 10，11，12
104   2-CF3-Ph 4-Cl-Ph H 2-CF3-Ph H   1-(4-氯苯基)-N′-2-二[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 525 3.97 2 10，11，12
                                                                     表5
  条目序号 R1 R2 R3 R6 R7 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
105 2-Cl-Ph 4-Br-Ph Et 2-CF3-Ph H   1-(4-溴苯基)-2-(2-氯苯基)-5-乙基-N′-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼 563   0.24(20％EtOAc，于己烷中) 3.88 1 8
106 2-Cl-Ph 4-Br-Ph Et 4-CF3-Ph H   1-(4-溴苯基)-2-(2-氯苯基)-5-乙基-N′-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼 563   0.27(33％EtOAc，于己烷中) 3.82 1 8
107 2-Cl-Ph 4-Br-Ph Et 2-Cl-4-CF3-Ph H   1-(4-溴苯基)-2-(2-氯苯基)-N′-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-乙基-1H-咪唑-4-碳酰肼 597   0.18(20％EtOAc，于己烷中) 3.98 1 6
108 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   环丙基 2-CF3-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-环丙基-N′-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 531 3.61 2 13，14
109 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   环丙基 4-CF3-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-环丙基-N′-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 531 3.62 2 13，14
                                                                           表5
  条目序号 R1 R2 R3 R6 R7 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
110 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 2，4-Cl2-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-碳酰肼 519   0.6(33％EtOAc，于己烷中) 4.02 1 6
111 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et   2，4-(CF3)2-Ph H   N′-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-碳酰肼 587   0.47(30％EtOAc，于己烷中) 3.75 1 8
112 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-CF3-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 491 4.02 2 10，11，12
113 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 3-CF3-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 491 3.99 2 10，11，12
114 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 4-CF3-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 491 3.99 2 10，11，12
                                                                           表5
  条目序号 R1 R2 R3 R6 R7 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
115 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-CF3-4-Cl-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 525 3.55 2 10，11，12
116 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Ph Me   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-甲基-N′-苯基-1H-咪唑-4-碳酰肼 437   0.5(60％EtOAc，于己烷中) 3.85 1 8
117 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-苯基-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 423 3.07 2 10，11，12
118 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2，4-Cl2-Ph H   N′-(2，4-二氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 492 3.55 2 10，11，12
119 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2，4-F2-Ph H   N′-(2，4-二氟苯基)-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 460 3.07 2 10，11，12
                                                                         表5
  条目序号 R1 R2 R3 R6 R7 IUPAC命名  MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min) HPLC法   实施例合成方法的序号
120 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-Cl-4-CN-Ph H   N′-(2-氯-4-氰基苯基)-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 482 3.03 2 10，11，12
121 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-Cl-Ph H   N′-(2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 457 3.18 2 10，11，12
122 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 3-Cl-4-F-Ph H   N′-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 475 3.28 2 10，11，12
123 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-Me-4-Cl-Ph H   N′-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 471 3.36 2 10，11，12
124 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2，4-(CF3)2-Ph H   N′-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 559 3.62 2 10，11，12
                                                                    表5
  条目序号 R1 R2 R3 R6 R7 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC RF(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
125 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-Cl-4-CF3-Ph H   N′-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 525 3.55 2 10，11，12
126 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Me 2.4-Cl2-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-碳酰肼 505   0.71(50％EtOAc，于己烷中) 3.88 1 6
127 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Pr 2，4-Cl2-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-(2，4-二氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-碳酰肼 533 3.87 2 10，11，12
128 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Pr 2，4-Cl2-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-(2，4-二氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 533 3.87 2 10，11，12
129 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Pr 2，4-(CF3)2-Ph H   N′-[2，4二(三氟甲基)苯基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 601 4.00 2 10，11，12
                                                                 表5
  条目序号 R1 R2 R3 R6 R7 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min) HPLC法   实施例合成方法的序号
130 2-Cl-Ph 4-F-Ph H 2-CF3-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N′-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 475 3.68 2 10，11，12
131 2-Cl-Ph 4-F-Ph H 4-CF3-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 475 3.27 2 10，11，12
132 2-Cl-Ph 4-Me-Ph H 2-CF3-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-N′-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼三氟乙酸盐 471 4.02 2 10，11，12
133 2-Cl-Ph 4-Me-Ph H 3-CF3-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼三氟乙酸盐 471 3.88 2 10，11，12
134 2-Cl-Ph 4-Me-Ph H 4-CF3-Ph H   2-(2-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 471 3.28 2 10，11，12
                                                               表5
  条目序号 R1 R2 R3 R6 R7 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
135 2-Cl-Ph   4-NO2-Ph Me 2-CF3-Ph H   2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-N′-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼 516   0.4(33％EtOAc，于己烷中) 3.56 1 8
136 2-Et-Ph 4-Cl-Ph H Ph Me   1-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-N′-甲基-N′-苯基-1H-咪唑-4-碳酰肼 431   0.68(50％EtOAc，于己烷中) 3.52 1 8
137   2-MeO-Ph 4-Cl-Ph H Ph Me   2-(2-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-甲基-N′-苯基-1H-咪唑-4-碳酰肼 433   0.45(50％EtOAc，于己烷中) 3.26 1 8
138 2-Me-Ph 4-Cl-Ph H 2-CF3-ph H   1-(4-氯苯基)-2-(2-甲基苯基)-N′-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼 471   0.4(20％EtOAc/己烷) 3.89 2 10，11，12
139   2-Me-Ph 4-Cl-Ph H Ph Me   1-(4-氯苯基)-2-(2-甲基苯基)-N′-甲基-N′-苯基-1H-咪唑-4-碳酰肼 417   0.54(50％EtOAc，于己烷中) 3.34 1 8
                                                                  表5
  条目序号 R1 R2 R3 R6 R7 IUPAC命名   MS m/z[MH+]  TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
140 2-Me-Ph 4-Cl-Ph H 3-Cl-4-F-Ph H   N′-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-甲基苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 455 3.78 2 10，11，12
                                                        表6
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+] TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
141 4-Br-Ph   2，4-Cl2-Ph H H   2-(4-溴苯基)-N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 494.0 3.96 1 8
142 4-Cl-Ph   2，4-Cl2-Ph H H   2-(4-氯苯基)-N-环己基-1H-咪唑-4-羧酰胺 13，14
143 Ph Ph H H   N-环己基-1，2-二苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺 346.2   3.22   1   8
144 4-I-Ph   2，4-Cl2-Ph H H   N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-碘苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 540.0 4.03 1 8
                                                             表6
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+] TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
145   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H H   1-(4-氯苯基)-N-环己基-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 448.2   0.57(50％EtOAc，于己烷中) 3.84 1 13，14
146 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H H  p 2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-环己基-1H-咪唑-4-羧酰胺 414.2   0.21(35％EtOAc，于己烷中) 3.48 1 8
147   2-MeO-Ph 4-Cl-Ph H H   1-(4-氯苯基)-N-环己基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 410.2   0.5(50％EtOAc，于己烷中) 3.25 1 13，14
148   2-Me-Ph 4-Cl-Ph H H   1-(4-氯苯基)-N-环己基-2-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 394.2   0.64(50％EtOAc，于己烷中) 3.44 1 13，14
149   2，4-Me2Ph 4-Cl-Ph H H   1-(4-氯苯基)-N-环己基-2-(2，4-二甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 408.3   0.68(50％EtOAc，于己烷中) 3.56 1 13，14
150   2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph H H   N-环己基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 444.2 3.55 1 8
                                                      表6
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+] TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
151 2-F-Ph   2-NO2-Ph Me H   N-环己基-2-(2-氟苯基)-5-甲基-1-(2-硝基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 423.2   0.11(33％EtOAc，于己烷中) 3.22 1 8
152   2，4-Cl2-Ph   4-Me-Ph H H   N-环己基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 428.2   0.6(30％EtOAc，于己烷中) 3.76 1 15
153   2,4-Cl2-Ph 4-F-Ph H H   N-环己基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 432.2   0.17(30％EtOAc，于己烷中) 3.62 1 15
154   2，4-F2-Ph 4-Cl-Ph H H   1-(4-氯苯基)-N-环己基-2-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 416.3   0.22(30％EtOAc，于己烷中) 3.47 1 15
155 2-Cl-Ph   4-NO2-Ph Me H   2-(2-氯苯基)-N-环己基-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 439.2 3.41 1 8
156 2-Et-Ph 4-Cl-Ph H H   1-(4-氯苯基)-N-环己基-2-(2-乙基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 408.3   0.72(50％EtOAc，于己烷中) 3.62 1 13，14
                                                 表6
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+] TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
157 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Me   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-环己基-N-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺 428.2   0.19(50％EtOAc，于己烷中) 3.47 1 8
158 2-Cl-Ph 4-F-Ph H H   2-(2-氯苯基)-N-环己基-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 398.3   0.52(50％EtOAc，于己烷中) 3.22 1 10，11，12
159 2-Cl-Ph   4-MeO-Ph H H   2-(2-氯苯基)-N-环己基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 410.3   0.47(50％EtOAc，于己烷中) 3.16 1 10，11，12
160 2-Cl-Ph   4-Me-Ph H H   2-(2-氯苯基)-N-环己基-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 394.3   0.6(50％EtOAc，于己烷中) 3.31 1 10，11，12
161 Ph 4-Cl-Ph H H   1-(4-氯苯基)-N-环己基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺   380.3   3.35   1   8
162  2，5-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H H   1-(4-氯苯基)-N-环己基-2-(2，5-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 448.6   0.15(25％EtOAc，于己烷中) 3.83 1 8
                                                                          表7
Figure A20061009151300981
  条目序号 R1 R2 R3 R4 R5 IUPAC命名   MSm/z[MH+] TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min) HPLC法   实施例合成方法的序号
163 4-Cl-Ph   2，4-Cl2-Ph H -(CH2)5-   1-{[2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}哌啶 436.1 3.59 1 13，14
164 4-Cl-Ph   2，4-Cl2-Ph H Me Me   2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺 13，14
165   2，4-Cl2-Ph 4-Me-Ph H -(CH2)5-   1-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}哌啶 414.3   0.2(50％EtOAc，于己烷中) 3.34 1 9
166   2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph H -CH2CH＝CH(Ph)CH2CH2-   1-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶 522 3.53 2 10，11，12
                                             表7
Figure A20061009151300991
                                             表7
Figure A20061009151301001
                                                                                    表7
  条目序号 R1 R2 R3 R4 R5 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
179 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et -(CH2)2C(＝O)(CH2)2-   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶酮 442.1   0.06(1∶1EtOAc/己烷) 2.99 1 13，14
180 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph n-Pr -(CH2)2C(＝O)(CH2)2-   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶酮 456.1   0.06(1∶1EtOAc/己烷) 3.13 1 13，14
181 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Me OMe   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺 376.1   0.22(EtOAc) 2.77 1 13，14
182 2-Cl-Ph 2，4-F2-Ph H -(CH2)5-   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}哌啶 402.2   0.36(2∶1EtOAc/己烷) 2.97 1 13，14
183 2-Cl-Ph 4-iPr-Ph Et -(CH2)5-   1-{[2-(2-氯苯基)-5-乙基-1-(4-异丙基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}哌啶 436.1   0.06(1∶1EtOAc/己烷) 3.36 1 13，14
                                                          表8
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+] TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
184   2-MeO-Ph 4-Cl-Ph Ph   1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-N-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺 404.1   0.83(50％EtOAc，于己烷中) 3.42 1 13，14
185   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph Ph   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺 444.1   0.89(50％EtOAc，于己烷中) 3.87 1 13，14
186 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   4H-1，2，4-三唑-4-基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 399.1   ＜0.1(15％MeOH，于EtOAc中) 2.71 1 8
187 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Ph   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺 408.1   0.4(35％EtOAc，于己烷中) 3.54 1 8
                                                                      表8
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+] TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
188   2，4-F2-Ph 4-Cl-Ph Ph   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-N-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺 410.1   0.5(35％EtOAc，于己烷中) 3.52 1 8
189 2-Me-Ph 4-Cl-Ph Ph   1-(4-氯苯基)-2-(2-甲基苯基)-N-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺 388.1   0.86(50％EtOAc，于己烷中) 3.52 1 13，14
190   2，4-Me2-Ph 4-Cl-Ph Ph   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-N-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺 402.2   0.92(50％EtOAc，于己烷中) 3.67 1 13，14
191   2，4-Me2-Ph 4-Cl-Ph   4H-1，2，4-三唑-4-基   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 393.1   0.19(20％2MNH3/MeOH，于EtOAc中) 2.87 1 13，14
192 2，4-Me2-Ph 4-Cl-Ph   3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基   1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲基苯基)-N-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 424.2   026(20％2MNH3/MeOH，于EtOAc中) 2.37 1 13，14
193   2，4-Cl2-Ph 4-F-Ph Ph   2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺 426.1   0.46(30％EtOAc，于己烷中) 3.61 1 15
                                                        表8
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+] TLC Rf(溶剂)  HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
194 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 3-吡啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 409.3   0.25(5％MeOH，于EtOAc中) 2.44 1 15
195 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 2-吡啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 409.1   0.25(5％MeOH，于CH2Cl2中) 2.99 1 15
196 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph   2-(2-氯苯基)-N，1-二(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 442.1   0.65(30％EtOAc，于己烷中)   3.79   1   15
197 2-Et-Ph 4-Cl-Ph Ph   1-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-N-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺 402.1   0.4(50％EtOAc，于己烷中) 3.71   1   13，14
198 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 4-吡啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 409.5 0.37(EtOAc) 2.45 1 10，11，12
199 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   4-CF3-3-吡啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 477.3   0.44(50％EtOAc，于己烷中) 3.39 1 13，14
                                                       表8
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+] TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
200 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   4-Me-3-吡啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 423.3 0.31(EtOAc) 2.41 1 8
201 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   4-嘧啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(4-嘧啶基)-1H-咪唑-4-羰酰胺盐酸盐 410.4   0.27(50％EtOAc，于己烷中) 3.04 1 13，14
202 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 2-嘧啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 410.6 0.32(50％EtOAc，于己烷中) 2.85 1 6
203 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 2-吡嗪基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(2-吡嗪基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 410.6   0.47(75％EtOAc，于己烷中) 3.18 1 6
204 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   5-CF3-2-吡啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 477.2   0.4(25％EtOAc，于己烷中) 3.77 1 6
                                                                表9
Figure A20061009151301061
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名  MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
205 4-Cl-Ph 2，4-Cl2-Ph 2-(1-哌啶基)乙基   2-(4-氯苯基)-1-(2.4-二氯苯基)-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 477 13，14
206 4-Cl-Ph   2，4-Cl2-Ph 2-(Et2N)乙基   2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 465 2.54 1 13，14
207 4-Cl-Ph   2，4-Cl2-Ph 2-(Me2N)乙基   2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 437 2.46 1 8
                                                               表9
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
208 4-Cl-Ph   2，4-Cl2-Ph 3-(Me2N)-1-丙基   2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-咪唑-4-羰酰胺 451 2.48 1 13，14
209 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 内-2-降冰片基   N-内-二环[2.2.1]庚-2-基-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 426   0.21(40％EtOAc，于己烷中) 3.50 1 15
210 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 外-2-降冰片基   N-外-二环[2.2.1]庚-2-基-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 426   0.19(30％EtOAc，于己烷中) 3.49 1 15
211 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 1-丙基 2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-丙基-1H-咪唑-4-羧酰胺 374   0.5(30％EtOAc，于己烷中) 3.10 1 15
212 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 3-戊基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(1-乙基丙基)-1H-咪唑-4-羧酰胺   0.21(30％EtOAc，于己烷中) 3.33 1 13，14
                                                                  表9
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC RT(溶剂)  HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
213 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 468   0.29(30％EtOAc，于己烷中) 3.97 1 8
214 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   反式-2-(HOCH2)-环己基   反式-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[2-(羟甲基)环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 444   30％EtOAc/己烷 3.51 2 10，11，12
215 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基-CH2   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 480 3.88 2 10，11，12
216 2-Cl-Ph 4-cl-Ph 2，4-Cl2-苄基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(2，4-二氯苄基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 490 4.21 2 10，11，12
217 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   3-(1-吡咯烷基)-1-丙基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 443 2.48 2 10，11，12
                                                                  表9
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]  TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
218 2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph 3-(1-吡咯烷基)-1-丙基 1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 477  0.67(40％2MNH3/MeOH，于EtOAc中) 2.45 1 13，14
219   2-CF3-Ph 4-Cl-Ph   3-(1-吡咯烷基)-1-丙基   1-(4-氯苯基)-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 477 2.55 2 10，11，12
220 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 1-苄基-4-哌啶基   N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 505 2.66 2 10，11，12
221 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 1-CO2Et-4-哌啶基   4-({[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸乙酯 487  0.25(83％EtOAc，于己烷中) 3.01 1 13，14
222   2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph   反式-2-(HOCH2)-环己基   反式-2-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(羟甲基)环己基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 474 3.58 2 10，11，12
                                                             表9
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
223   2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph 1-苄基-4-哌啶基   N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 535 2.74 2 10，11，12
224 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 4-哌啶基 2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(4-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 415   0.25(50％2MNH3/MeOH，于EtOAc中) 2.22 1 37
225   2，4-Cl-Ph   4-MeO-Ph   顺式-2-(HOCH2)-环己基   顺式-2-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(羟甲基)环己基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 474 3.69 2 10，11，12
226   2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph   顺式-2-OH-环庚基-CH2   顺式-2-(2，4-二氯苯基)-N-[(2-羟基环庚基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 488 3.66 2 10，11，12
227 2，4-Cl2-Ph 4-MeO-Ph 反式-2-OH-环己基-CH2   顺式-2-(2，4-二氯苯基)-N-[(2-羟基环己基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 474 3.47 2 10，11，12
                                                               表9
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
228   2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph   3-外-HOCH2-2-外-降冰片基   外，外-2-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(羟甲基)二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 486 3.44 2 10，11，12
229 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 1-Me-4-哌啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 429   0.31(90％MeOH2MNH3，于MeOH中 2.27 1 13，14
  230   2-Cl-Ph   4-Cl-Ph   1-(2-吡啶基)-4-哌啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 492   0.33(33％EtOAc，于己烷中) 2.47 1 13，14
  231   2-Cl-Ph   4-Cl-Ph   反式-2-(乙酰氧基)-环己基   反式-2-({[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基础)环己基乙酸盐 472   0.33(50％EtOAc，于己烷中) 3.25 1 13，14
232 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 1-苄基-3-吡咯烷基   N-(1-苄基-3-吡咯烷基)-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 491 2.34 2 10，11，12
                                                             表9
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
233 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 1-Et-2-吡咯烷基-CH2   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 443 2.26 2 10，11，12
234 2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph (R，R)-2-氨基-环己基   N-[(1R，2R)-2-氨基环己基]-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 463 2.37 2 10，11，12
235 2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph (S，S)-2氨基-环己基   N-[(1S，2S)-2-氨基环己基]-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐 463 2.34 2 10，11，12
                                                                 表10
Figure A20061009151301131
  条目序号 R1 R2 R3 n R13 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLCRf(溶剂)   HPLCRT(min) HPLC法   实施例合成方法的序号
236   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1 2，3-Me2-Ph   1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪 539   0.55(50％EtOAc，于己烷中) 4.17 1 13，14
237   2，4Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1 2，4-F2-Ph   1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基]-4-(2，4-二氟苯基)哌嗪 549   0.27(60％EtOAc，于己烷中) 3.71 1 13，14
238   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1 2-CN-Ph   2-(4-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)苯甲腈 536   0.73(EtOAc) 3.69 1 13，14
                                                                表10
  条目序号 R1 R2 R3 n R13 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
239  2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1   2-苯基-乙基   1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2-苯基乙基)哌嗪 539   0.30(2％MeOH，于EtOAc中) 2.79 1 13，14
240  2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1 2-吡啶基   1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2-吡啶基)哌嗪 512   0.6(EtOAc) 2.48 1 10，11，12
241  2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1 3-CF3-Ph   1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪 579   0.44(50％EtOAc，于己烷中) 4.11 1 13，14
242  2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1 3-MeO-Ph   1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪 541   0.31(60％EtOAc，于己烷中) 3.62 1 13，14
243  2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1 4-Cl-Ph   1-(4-氯苯基)-4-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}哌嗪 545   0.72(EtOAc) 4.13 1 13，14
                                                                 表10
  条目序号 R1 R2 R3 n R13 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
244   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1 4-CN-Ph   4-(4-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)苯甲腈 536   0.3(66％EtOAc，于己烷中) 3.61 1 13，14
245   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1 苄基   1-苄基-4-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}哌嗪 525   0.30(EtOAc) 2.62 1 13，14
246   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1 环己基   1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-环己基哌嗪盐酸盐 519   0.07(EtOAc) 2.61 1 13，14
247   2，4-Cl2-Ph 4-F-Ph H 1 4-CF3-Ph   1-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪三氟乙酸盐 563 3.73 2 10，11，12
248   2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph H 1 2-HO-Ph   2-(4-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)苯酚盐酸盐 523 2.81 2 10，11，12
                                                                      表10
条目序号 R1 R2 R3 n R13 IUPAC命名 MSm/z[MH+] TLCRf(溶剂) HPLCRT(min) HPLC法 实施例合成方法的序号
249 2，4-Cl2-Ph 4-MeO-Ph H 1 2-哌嗪基   2-(4-{[2-(2.4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)哌嗪二(三氟乙酸盐) 509 2.59 2 10，11，12
250 2，4-Cl2-Ph 4-MeO-Ph H 1 3-CF3-Ph 1-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪盐酸盐 575 4.24 2 10，11，12
251   2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph H 1   6-Me-2-吡啶基   1-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(6-甲基-2-吡啶基)哌嗪盐酸盐 522 2.19 2 10，11，12
252   2，4Cl2-Ph   4-MeO-Ph H 1 4-CF3-Ph   1-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪 574 4.34 2 10，11，12
253   2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph H 1 4-CF3-Ph   1-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪盐酸盐 574 4.34 2 10，11，12
                                                                        表10
  条目序号 R1 R2 R3 n R13 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLCRf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
254   2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph H 1 4-HO-Ph   4-(4-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)苯酚盐酸盐 523 2.52 2 10，11，12
255   2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph H 1 4-吡啶基   1-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-吡啶基)哌嗪盐酸盐 508 2.56 2 10，11，12
256   2，4-Cl2-Ph   4-MeO-Ph H 1   4-吡啶基-甲基   1-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-吡啶基甲基)哌嗪二盐酸盐 522 2.04 2 10，11，12
257   2，5-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 1 4-CN-Ph   4-(4-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，5-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)苯甲腈 536 3.69 1 8
258 2-CF3-Ph 4-Cl-Ph H 1 3-CF3-Ph   1-({1-(4-氯苯基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}羰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪盐酸盐 579 4.25 2 10，11，12
                                                                    表10
  条目序号 R1 R2 R3 n R13 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLC RF(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
259 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1 2，4-F2-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2，4-二氟苯基)哌嗪盐酸盐 513 3.4 2 10，11，12
260 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1 2-CN-Ph   2-(4-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)苯甲腈盐酸盐 502 3.25 2 10，11，12
261 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1 2-HO-Ph   2-(4-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)苯酚盐酸盐 493 2.78 2 10，11，12
262 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1   2-羟乙基   2-(4-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)乙醇盐酸盐 445 2.42 2 10，11，12
263 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1 2-吡啶基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2-吡啶基)哌嗪二盐酸盐 478 2.63 2 10，11，12
                                                                   表10
  条目序号 R1 R2 R3 n R13 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLCRf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
264 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1 3-CF3-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯其)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-]3-(三氟甲基)苯基]哌嗪盐酸盐 545 4.24 2 10，11，12
265 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1 3-Cl-Ph   1-(3-氯苯基)-4-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}哌嗪盐酸盐 511 4.13 2 10，11，12
266 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   环丙烷 1 4-CF3-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-环丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪盐酸盐 585 3.7 2 13，14
267 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1 4-CF3-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪盐酸盐 545 4.21 2 10，11，12
268 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   环丙烷 1 4-CN-Ph   4-(4-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-环丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)苯甲腈盐酸盐 542 3.29 2 13，14
                                                                     表10
  条目序号 R1 R2 R3 n R13 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min) HPLC法   实施例合成方法的序号
269 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1 4-CN-Ph   4-(4-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)苯甲腈 502 3.18 2 10，11，12
270 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2 4-F-苄基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-氟苄基)-1，4-二氮杂环庚烷盐酸盐 523 2.68 2 10，11，12
271 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1 4-F-苄基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-氟苄基)哌嗪盐酸盐 509 2.67 2 10，11，12
272 2-C-h 4-Cl-Ph H 1 4-HO-Ph   4-(4-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)苯酚盐酸盐 493 2.44 2 10，11，12
273 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1 环己基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-环己基哌嗪盐酸盐 483 2.63 2 10，11，12
                                                         表10
  条目序号 R1 R2 R3 n R13 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min) HPLC法   实施例合成方法的序号
274 2-Cl-Ph   4-Me-Ph H 1   2-羟乙基   2-(4-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-甲基苯基)-H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)乙醇盐酸盐 425 2.34 2 10，11，12
275 2-Cl-Ph   4-NO2-Ph Me 1 3-CF3-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪 570   0.35(67％EtOAc，于己烷中) 3.64 1 8
                                                                            表11
条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名 MSm/z[MH+] TLC(溶剂)   HPLC保留时间(min) HPLC法   实施例合成方法的序号
276   2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羰酰胺 520.3   0.35(60％EtOAc，于己烷中) 3.69 1 13，14
277   2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H   (1R，2R)-2-(苄氧基)-环戊基   N-[(1R，2R)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羰酰胺 506.3   0.56(50％EtOAc，于己烷中) 3.51 1 13，14
278   2，4-Cl2Ph 4-Cl-Ph H   (1R，2R)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1R，2R)-2-(苄氧基)环己基]-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羰酰胺 554.4   0.46(50％EtOAc，于己烷中) 3.99 1 13，14
279   2，4-Cl2Ph 4-Cl-Ph H   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羰酰胺 554.4   0.46(50％EtOAc，于己烷中) 4.00 1 13，14
                                                                           表11
条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名 MSm/z[MH+] TLC(溶剂)   HPLC保留时间(min) HPLC法 实施例合成方法的序号
280   2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H   (1R，2R)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1R，2R)-2-(苄氧基)环己基]-1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-羰酰胺 520.3   0.33(66％EtOAc，于己烷中) 3.67 1 13，14
281   2，4-Cl2Ph 4-Cl-Ph H   (1R，2R)-2-(苄氧基)-环戊基   N-[(1R，2R)-2-(苄氧基)环戊基]-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羰酰胺 540.0   0.41(40％EtOAc，于己烷中) 4.07 1 13，14
282   2，4-Cl2Ph 4-Cl-Ph H   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环戊基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基]-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羰酰胺 540.0   0.41(40％EtOAc，于己烷中) 4.07 1 13，14
283   2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环戊基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羰酰胺 506.1   0.32(40％EtOAc，于己烷中) 3.78 1 13，14
284   2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羰酰胺 548.6   0.33(33％EtOAc，于己烷中) 3.81 1 13，14
                                                                            表11
条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名 MSm/z[MH+] TLC(溶剂)   HPLC保留时间(min) HPLC法 实施例合成方法的序号
285   2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Pr   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-羰酰胺 562.2   0.20(25％EtOAc，于己烷中) 4.18 1 13，14
286   2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H   反式-2-(乙氧基羰基甲氧基)-环己基   {[反式-2-(([2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己基]氧基}乙酸乙酯 516.2   0.37(67％EtOAc，于己烷中) 3.37 1 13，14
287   2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H   反式-2-(2′-羟基乙氧基)-环己基   2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[反式-2-(2-羟基乙氧基)环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 474.8   0.17(EtOAc) 2.91 1 13，14
288   2-Cl-Ph   4-Br-Ph Et   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基-1-(4-溴苯基)-2-(2-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羰酰胺 592.9   0.29(33％EtOAc，于己烷中) 4.31 1 13，14
289   2-Cl-Ph   4-iPr-Ph Et   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-1-(4-异丙基苯基)-2-(2-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-羰酰胺 556.3   0.79(2∶1EtOAc/己烷) 4.09 1 13，14
                                                                        表11
条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名 MSm/z[MH+] TLC(溶剂)   HPLC保留时间(min) HPLC法 实施例合成方法的序号
290   2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Br   (1S，2S)-2(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-5-溴-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-羰酰胺 598 3.80 2 13，14
291   2-Cl-Ph   4-MeO-Ph Pr   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-羰酰胺 558.3   0.60(1∶1EtOAc/己烷) 3.86 1 13，14
292   2-Cl-Ph 4-F-Ph Pr   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-羰酰胺 546.3   0.19(1∶1EtOAc/己烷) 3.90 1 13，14
293   2-Cl-Ph 3-Cl-Ph Pr   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(3-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-羰酰胺 562.3   0.73(1∶1EtOAc/己烷) 4.07 1 13，14
294   2-Cl-Ph   2-Cl-4-F-Ph H   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(2-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-4-羰酰胺 538.2   0.44(1∶1EtOAc/己烷) 3.64 1 13，14
                                                                           表11
条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名 MSm/z[MH+] TLC(溶剂)   HPLC保留时间(min) HPLC法 实施例合成方法的序号
295   2-Cl-Ph   2，4-F2-Ph H   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-羰酰胺 522.2   0.29(1∶1EtOAc/己烷) 3.56 1 13，14
296   2-Cl-Ph   4-CF3OPh Pr   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-羰酰胺 612.3   0.41(1∶1EtOAc/己烷) 4.17 1 13，14
297   2-Cl-Ph 4-Cl-Ph i-Pr   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-羰酰胺 562 3.98 2 13，14
298   2-Cl-Ph 4-Cl-Ph   cyclo-Pr   (1S，2S)-2-(苄氧基)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-环丙基-1H-咪唑-4-羰酰胺 560.3 3.72 2 13，14
                                           表12
Figure A20061009151301272
                                            表12
Figure A20061009151301281
                                               表12
Figure A20061009151301291
                                              表12
Figure A20061009151301301
                                               表12
Figure A20061009151301311
                                              表12
Figure A20061009151301321
                                              表12
Figure A20061009151301331
                                                表12
                                                    表12
Figure A20061009151301351
                                                     表12
Figure A20061009151301361
                                                       表12
Figure A20061009151301371
                                                                  表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名   MSm/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)  HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
349 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1，1-二环氧-1-苯并噻吩-2-基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(1，1-二环氧-1-苯并噻吩-2-基)-4-哌啶醇 580 0.29(EtOAc) 3.10 1 18
350 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1，3-噻唑-2-基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(1，3-噻唑-2-基)-4-哌啶醇 499   0.10(1∶2己烷/EtOAc) 2.83 1 18
351 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1-苯并呋喃-2-基   4-(1-苯并呋喃-2-基)-1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶醇 532   0.45(EtOAc) 3.44 1 18
                                                                表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名   MS m/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
352 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 1-苯并呋喃-2-基   4-(1-苯并呋喃-2-基)-1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶醇 560   0.39(EtOAc) 3.43 1 18
353 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph nPr 1-苯并呋喃-2-基   4-(1-苯并呋喃-2-基)-1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶醇 574   0.40(EtOAc) 3.55 1 18
354 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1-苯并噻吩-2-基   4-(1-苯并噻吩-2-基)-1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶醇 548   0.50(EtOAc) 3.45 1 18
355 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph nPr 1-苯并噻吩-2-基   4-(1-苯并噻吩-2-基)-1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶醇 590   0.45(EtOAc) 3.66 1 18
356 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 1-苯并噻吩-2-基   4-(1-苯并噻吩-2-基)-1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-哌啶醇 576 0.44(EtOAc) 3.54 1 18
                                                             表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名   MS m/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
357 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H   2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-4-哌啶醇 550   0.20(1∶2己烷/EtOAc) 3.02 1 18
358 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2，6-二甲基-3-吡啶基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-4-哌啶醇 521   0.04(EtOAc) 2.24 1 18
359 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2，4-(MeO)2-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4-哌啶醇 552 0.16(1∶2己烷/EtOAc) 3.20 1 18
360 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2，5-F2-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2，5-二氟苯基)-4-哌啶醇 528   0.24(1∶2己烷/EtOAc) 3.28 1 18
361 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2，5-(MeO)2-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2，5-二甲氧基苯基)-4-哌啶醇 552   0.23(1∶2己烷/EtOAc) 3.15 1 18
                                                          表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名   MS m/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
362 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-CF3O-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基-4-哌啶醇 576 0.22(1∶2己烷/EtOAc) 3.45 1 18
363 2-Cl-Ph 4-ClPh H 2-CF3-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[2-(三氟甲基)苯基-4-哌啶醇 560   0.24(1∶2己烷/EtOAc) 3.41 1 18
364 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-Cl-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2-氯苯基)-4-哌啶醇 526   0.13(1∶2己烷/EtOAc) 3.34 1 18
365 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-F-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2-氟苯基)-4-哌啶醇 510   0.13(1∶2己烷/EtOAc) 3.24 1 18
366 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-furyl   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2-呋喃基)-4-哌啶醇 482   0.22(1∶2己烷/EtOAc) 2.98 1 18
                                                           表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名  MS m/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
367 2-Cl-Ph 4-C-h Et 2-呋喃基   1{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2-呋喃基)-4-哌啶醇 510   0.29(1∶2己烷/EtOAc) 3.04 1 18
368 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-MeO-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基]-4-(2-甲氧基苯基)-4-哌啶醇 522   0.22(1∶2己烷/EtOAc) 3.23 1 18
369 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-吡啶基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2-吡啶基)-4-哌啶醇 493   0.05(1∶2己烷/EtOAc) 2.26 1 18
370 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-噻吩基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2-噻吩基)-4-哌啶醇 498   0.22(1∶2己烷/EtOAc) 3.11 1 18
371 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph nPr 2-噻吩基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2-噻吩基)-4-哌啶醇 540   0.41(EtOAc) 3.33 1 18
                                                             表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名   MS m/z(MH+4)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
372 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 2-噻吩基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(2-噻吩基)-4-哌啶醇 526   0.42(EtOAc) 3.20 1 18
373 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 3-CF3-4-Cl-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇 622   0.47(EtOAc) 3.73 1 18
374 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph nPr 3-CF3-4-Cl-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇 636 0.42(EtOAc) 3.82 1 18
375 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 3-CF3O-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4-哌啶醇 576   0.38(1∶2己烷/EtOAc) 3.37 1 18
376 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 3-CF3-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇 588 0.46(EtOAc) 3.55 1 18
                                                             表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名  MS m/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)  HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
377 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph nPr 3-CF3-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇 602 0.43(EtOAc) 3.65 1 18
378 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 3-Cl-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(3-氯苯基)-4-哌啶醇 526   0.18(1∶2己烷/EtOAc) 3.39 1 18
379 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 3-Cl-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(3-氯苯基)-4-哌啶醇 554   0.42(EtOAc) 3.44 1 18
380 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph nPr 3-Cl-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(3-氯苯基)-4-哌啶醇 568   0.41(EtOAc) 3.58 1 18
381 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 3-F-4-CF3-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇 578   0.22(1∶2己烷/EtOAc) 3.53 1 18
                                                               表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名   MS m/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
382 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 3-F-4-Cl-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(3-氟-4-氯苯基)-4-哌啶醇 544   0.25(1∶2己烷/EtOAc) 3.36 1 18
383 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 3-F-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(3-氟苯基)-4-哌啶醇 510   0.24(1∶2己烷/EtOAc) 3.19 1 18
384 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 3-F-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(3-氟苯基)-4-哌啶醇 538   0.43(EtOAc) 3.30 1 18
385 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph nPr 3-F-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(3-氟苯基)-4-哌啶醇 552   0.43(EtOAc) 3.41 1 18
386 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 6-甲基-2-吡啶基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶醇 507   0.32(EtOAc) 2.29 1 18
                                                                  表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名   MS m/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
387 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 6-甲基-2-吡啶基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶醇 535   0.27(1∶2己烷/EtOAc) 2.75 1 18
388 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 3-Me-4-MeO-Ph 1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-哌啶醇 537 0.20(1∶2己烷/EtOAc) 3.25 1 18
389 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 3-MeO-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(3-甲氧基苯基)-4-哌啶醇 522   0.24(1∶2己烷/EtOAc) 3.12 1 18
390 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 3-噻吩基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(3-噻吩基)-4-哌啶醇 498   0.22(1∶2己烷/EtOAc) 3.10 1 18
391 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 4，6-二甲基-2-嘧啶基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-哌啶醇 522 0.09(EtOAc) 2.55 1 18
                                                                 表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名   MS m/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
392 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 4-CF3O-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-三氟甲氧基苯基)-4-哌啶醇 576 0.18(1∶2己烷/EtOAc) 3.48 1 18
393 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 4-CF3O-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-三氟甲氧基苯基)-4-哌啶醇 604 0.39(EtOAc) 3.58 1 18
394 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph nPr 4-CF3O-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-三氟甲氧基苯基)-4-哌啶醇 618   0.40(EtOAc) 3.70 1 18
395 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 4-CF3-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-三氟甲基苯基)-4-哌啶醇 588 0.42(EtOAc) 3.55 1 18
396 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph nPr 4-CF3-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-三氟甲基苯基)-4-哌啶醇 602   0.40(EtOAc) 3.66 1 18
                                                          表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名   MS m/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
397 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 4-Cl-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇 554   0.42(EtOAc) 3.48 1 17
398 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph nPr 4-Cl-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇 568   0.38(EtOAc) 3.57 1 17
399 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 4-F-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶醇 510   0.25(1∶2己烷/EtOAc) 3.18 1 17
400 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 4-F-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶醇 538   0.36(EtOAc) 3.29 1 17
401 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph nPr 4-F-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶醇 552   0.36(EtOAc) 3.41 1 17
                                                           表13
条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名 MS m/z(MH+1) TLC Rf(溶剂) HPLC RT(min) HPLC法 实施例合成方法的序号
402 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H   5-甲基-2-吡啶基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(5-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶醇 507   0.15(1∶2己烷/EtOAc) 2.31 1 18
403 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 4-MeO-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基苯基)-4-哌啶醇 522   0.21(1∶2己烷/EtOAc) 3.10 1 17
404 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 4-MeS-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基-4-[4-(甲基硫烷基)苯基]-4-哌啶醇 538   0.18(1∶2己烷/EtOAc) 3.29 1 18
405 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H   4-甲基-2-吡啶基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶醇 521   0.18(EtOAc) 2.24 1 18
406 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Et   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-乙基-4-哌啶醇 444   0.15(1∶2己烷/EtOAc) 2.86 1 17
                                                         表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名   MS m/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
407 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 异丁基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-异丁基-4-哌啶醇 472   0.10(1∶2己烷/EtOAc) 3.24 1 17
408 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Me   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-甲基-4-哌啶醇 431   0.08(1∶2己烷/EtOAc) 2.69 1 17
409 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 正丁基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-丁基-4-哌啶醇 472   0.11(1∶2己烷/EtOAc) 3.84 1 18
410 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 正戊基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-戊基-4-哌啶醇 486   0.30(EtOAc) 3.45 1 17
411 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-苯基-4-哌啶醇 474 3.03 2 10，11，12
                                                        表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名   MS m/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
412 2，4-Cl2-Ph 4-MeO-Ph H Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-苯基-4-哌啶醇 522 3.55 2 10，11，12
413  2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H Ph   1-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-苯基-4-哌啶醇 526 3.33 2 10，11，12
414 2-Me-Ph 4-Cl-Ph H Ph   1-{[2-(2-甲基苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-苯基-4-哌啶醇 472 2.90 2 10，11，12
415 2，4-Cl2-Ph 4-F-Ph H Ph   1-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-苯基-4-哌啶醇 509 3.03 2 10，11，12
416 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 4-Br-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇 570 3.14 2 10，11，12
                                                              表13
  条目序号 R1 R2 R3 R14 IUPAC命名   MS m/z(MH+1)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
417 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 苄基   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-苄基-4-哌啶醇 506 2.98 2 10，11，12
418 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 3-CF3-4-Cl-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇 594 3.38 2 10，11，12
419 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 4-Cl-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇 526 3.11 2 10，11，12
420 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 3-CF3-Ph   1-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇 560 3.17 2 10，11，12
                                                     表14
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
421 2-Cl-Ph 3-吡啶基 环己基   2-(2-氯苯基)-N-环己基-1-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 381.2   0.23(4％MeOH，于CH2Cl2中) 2.71 1 8
422   2-Cl-3-吡啶基 4-F-Ph 1-哌啶基   2-(2-氯-3-吡啶基)-1-(4-氟苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 400.3   0.19(EtOAc) 2.32 1 10，11，12
423   4-CF3-3-吡啶基 4-Cl-Ph 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-2-[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 450.3   0.45(10％MeOH，于EtOAc中) 2.58 1 8
424   3-Me-2-吡啶基 4-Cl-Ph 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 396.3   0.25(EtOAc)   2.27   1   8
                                                       表14
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
425   3-Me-4-吡啶基 4-Cl-Ph 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-4-吡啶基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 396.3   0.30(2％MeOH，于EtOAc中) 2.10 1 13，14
426 4-CF3-3-吡啶基 4-Cl-Ph 2-CF3-苯胺基   1-(4-氯苯基)-N′-[2-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐 525 3.65 1 10，11，12
427   3-Me-2-噻吩基 4-Cl-Ph 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-2-噻吩基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 401.2   0.22(67％EtOAc，于己烷中) 2.8 1 6
428 2-呋喃基 4-Cl-Ph 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-呋喃基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 371.2   0.27(80％EtOAc，于己烷中) 2.57 1 6
429 2-Cl-Ph   5-t-Bu-3-异_唑基 1-哌啶基   1-(5-叔丁基-3-异_唑基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 428.2   0.12(1∶1EtOAc/己烷) 3.06 1 13，14
                                                              表14
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
430 2-Cl-Ph   5-t-Bu-3-异_唑基 环己基   1-(5-叔丁基-3-异_唑基)-2-(2-氯苯基)-N-环己基-1H-咪唑-4-羧酰胺 427.2   0.39(1∶1EtOAc/己烷) 3.68 1 13，14
431 2-Cl-Ph   5-t-Bu-3-异_唑基   2-(S)-苄氧基-1-(S)-环已基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-1-(5-叔丁基-3-异_唑基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 533.1   0.34(1∶1EtOAc/己烷) 3.89 1 13，14
432 2-Cl-Ph 3-喹啉基 1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1-(3-喹啉基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 432.2   0.11(EtOAc) 2.61 1 13，14
433 2-Cl-Ph 3-喹啉基 环己基   2-(2-氯苯基)-N-环己基-1-(3-喹啉基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 431.2   0.44(EtOAc) 3.23 1 13，14
434 2-Cl-Ph 3-喹啉基   2-(S)-苄氧基-1-(S)-环己基   N-[(1S，2S)-2-(苄氧基)环己基]-2-(2-氯苯基)-1-(3-喹啉基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 537.1   0.46(EtOAc) 3.51 1 13，14
                                                               表14
条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MSm/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
435 2-Cl-Ph   5-t-Bu-3-异_唑基   2-(S)-羟基-1-(S)-环己基   1-(5-叔丁基-3-异_唑基)-2-(2-氯苯基)-N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺 443.2   0A3(EtOAc) 3.07 1 35
436 2-Cl-Ph 3-喹啉基   2-(S)-羟基-1-(S)-环己基   2-(2-氯苯基)-N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1-(3-喹啉基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 447.2   0.19(EtOAc) 2.65 1 35
437   2-Me-4-噻唑基 4-Cl-Ph 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 402.2   0.21(EtOAc) 2.41 1 6
438 1-萘基 4-Cl-Ph 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-(2-萘基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 431.2   0.42(EtOAc) 3.06 1 6
439 2-Cl-Ph 1，3-噻唑-2-基 1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 388.1   0.27(EtOAc) 2.46 1 13，14
                                                      表14
  条目序号 R1 R2 R4 IUPAC命名   MSm/z[MH+]  TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
440 2-Cl-Ph 1，3-噻唑-2-基 环己基   2-(2-氯苯基)-N-环己基-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 387.1  0.52(EtOAc) 3.15 1 13，14
                                                       表15
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[WH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
441 2-Cl-Ph 4-Cl-苄基 Me 环己基   1-(4-氯苄基)-2-(2-氯苯基)-N-环己基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酰胺 442.2 2.65 1 8
442 2-Cl-Ph 1-哌啶基 H 1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-N，1-二(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 388.3   0.10(1∶1EtOAc/己烷) 2.76 1 10，11，12
443 2-Cl-Ph 1-哌啶基 H 环己基   2-(2-氯苯基)-N-环己基-1-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 387.3   0.38(1∶1EtOAc/己烷) 3.44 1 10，11，12
444 2-Cl-Ph 4-吗啉基 H 1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-吗啉基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 390.4   0.13(EtOAc) 2.21 1 10，11，12
                                                              表15
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
445 2-Cl-Ph 4-吗啉基 H 环己基   2-(2-氯苯基)-N-环己基-1-(4-吗啉基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 389.3   0.13(1∶1EtOAc/己烷) 2.87 1 10，11，12
446 2-Cl-Ph 环己基 H 1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-1-环己基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 387.4   0.18(EtOAc) 2.60 1 10，11，12
447 2-Cl-Ph 环己基 H 环己基   2-(2-氯苯基)-N，1-二环己基-1H-咪唑-4-羧酰胺 386.4   0.30(1∶1EtOAc/己烷) 3.23 1 10，11，12
448 2-Cl-Ph 4-Me-环己基 H 环己基   2-(2-氯苯基)-N-环己基-1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 400.4   0.38(1∶1EtOAc/己烷) 3.43 1 10，11，12
449 2-Cl-Ph 4-Me-环己基 H 1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-1-(4-甲基环己基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 401.4   0.32(EtOAc) 2.83 1 10，11，12
                                                                  表15
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min.)   HPLC法   实施例合成方法的序号
450   2-Me-1-丙基 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-异丁基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 361.2   0.28(EtOAc) 2.43 1 6
451 2-Cl-Ph 4-F-苄基 Et 1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-5-乙基-1-(4-氟苄基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 441.2   0.21(EtOAc) 2.75 1 13，14
452 2-Cl-Ph 4-MeO-PhCO Et 1-哌啶基   2-(2-氯苯基)-5-乙基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 467.2   0.24(1∶1EtOAc/己烷) 3.01 1 6
453 苄基 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   2-苄基-1-(4-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 395.2   0.26(EtOAc) 2.75 1 6
454 正己基 4-Cl-Ph H 1-哌啶基   1-(4-氯苯基)-2-己基-N-(1-哌啶基)-1H-咪唑-4-羧酰胺 389.2   0.30(EtOAc) 3 1 6
                                                                   表16
条目序号 R10 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   LC-MS RT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
455 Me   N-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}甲磺酰胺 410 2.70 2 16
456 4-CF3-Ph   N-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺 540 3.55 2 16
  457   Ph   N-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}苯磺酰胺   472   3.14   2   16
458 4-MeO-Ph   N-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-4-甲氧基苯磺酰胺 502 3.22 2 16
                                                         表17
  条目序号 R1 R2 R3 R4 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
459   2-MeO-Ph 4-Cl-Ph H 4-F-苄基   N-{[1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-N-(4-氟苄基)胺 422   0.3(88％EtOAc，于己烷中) 2.48 1 33
460   2，4-Cl2-Ph 4-F-Ph Me 环己基   N-环己基-N-{[2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-N-甲胺 432   0.19(10％MeOH，于己烷中) 2.65 1 34
461   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 4-F-苄基   N-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-N-(4-氟苄基)胺 460   0.33(10％MeOH，于EtOAc中) 2.88 1 33
462   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H   4-CF3-苄基   N-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-N-[4-(三氟甲基)苄基]胺 510   0.33(5％MeOH，于EtOAc中) 3.03 1 33
                                                           表17
  条目序号 R1 R2 R8 R9 IUPAC命名   MS m/z[MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLCRT(min)   HPLC法   实施例合成方法的序号
463   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H  反式-2-OH环己基   反式-2-({[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}氨基)环己醇 451   0.3(33％MeOH，于EtOAc中) 2.69 1 33
464   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H 环己基   N-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-N-环己胺 434   0.31(25％MeOH，于EtOAc中) 2.83 1 33
465   2，4-Cl2-Ph 4-Cl-Ph H  4-(4-Me-Ph)1-哌嗪基   1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲基苯基)哌嗪二(三氟乙酸盐) 511 2.94 1 34
466 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 环己基 N-{[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-N-环己胺 401  0.35(50％EtOAc，于MeOH中) 2.32 1 33
                                                        表18
Figure A20061009151301641
  条目序号 R1 R2 R3 R11 IUPAC命名   MS m/z(MH+)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)(LC-MS)   实施例合成方法的序号
467 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph Et 2-噻吩基   [2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-基](2-噻吩基)甲基甲酮 427   0.13(1∶5EtOAc/己烷) 3.93 31
468 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 正丙基 1-[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-丁酮 359   0.49(1∶1EtOAc/己烷) 3.30 29
469 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1-甲基丙基   1-[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-1-丁酮 373   0.53(1∶1EtOAc/己烷) 3.47 29
470 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 1-甲基丙基   1-[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-1-丁酮 373   0.56(1∶1EtOAc/己烷) 3.47 29
                                                        表18
  条目序号 R1 R2 R3 R11 IUPAC命名   MS m/z(MH+)   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)(LC-MS)   实施例合成方法的序号
471 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 正戊基 1-[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-己酮 387   0.56(1∶1EtOAc/己烷) 3.71 29
472 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 环戊基 [2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基](环戊基)甲酮 385   0.54(1∶1EtOAc/己烷) 3.54 29
473 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 环己基 [2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基](环己基)甲酮 399   0.56(1∶1EtOAc/己烷) 3.71 29
474 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 4-F-Ph   [2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基](4-氟苯基)甲酮 411   0.58(1∶1EtOAc/已烷) 3.57 29
475 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 4-Cl-Ph   (4-氯苯基)-[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]甲酮 427   0.37(1∶3EtOAc/己烷) 3.83 29
                                                          表18
  条目序号 R1 R2 R3 R11 IUPAC命名   MS m/z(MH+]   TLC Rf(溶剂)   HPLC RT(min)(LC-MS)   实施例合成方法的序号
476 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 2-MeO-Ph   [2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基](3-甲氧基苯基)甲酮 423   0.20(1∶3EtOAc/己烷) 3.52 29
477 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 4-MeO-Ph   [2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基](4-甲氧基苯基)甲酮 423   0.18(1∶3EtOAc/己烷) 3.51 29
478 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Et   1-[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-丙酮 345   0.42(1∶1EtOAc/己烷) 3.10 29
479 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H 苄基   1-[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-苯基乙酮 407   0.51(1∶1EtOAc/己烷) 3.54 29
480 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Ph   [2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基](苯基)甲酮 393   0.5(1∶1EtOAc/己烷) 3.48 29
                      生物学活性评价
化合物对降低禁食一夜的瘦型大鼠食物摄入的功效评价
w参考禁食剧烈进食测定
本方案的目的在于测定单剂量未知化合物对禁食一夜的瘦型大鼠食物消耗的作用。参考禁食大鼠模型常用于肥胖症领域，从而确定具有厌食作用效力的化合物。该动物模型已成功地用于确定或表征已用在肥胖人群体重处理中的化合物的功效曲线图(参见如Balvet et al.，Gen.Pharmacol.13：293-297，1982；Grignaschi et al.，Br.J.Pharmacol.127：1190-1194，1999；McTavish and Heel，Drug 43：713-733，1992；Rowland et al.，Life Sci.36：2295-2300，1985)。
典型的研究包括60～80只雄性大鼠(n＝10/处理组)，其平均体重大约为280g。将大鼠放置在控制温湿度的标准动物房中，且12/12黑白循环。将大鼠单独关在带有网格地板的悬挂笼中。除非为研究而需要禁食，连续地提供水和食物。
载体试验：将大鼠根据其在载体试验中的性能进行分组。载体试验在功效试验之前进行2至7天。大鼠在黑暗的环境下禁食过夜(总共大约16～18小时)。给动物服用0.5mL剂量的去离子水。服用1小时后，将预先称重的食物瓶放回动物笼中。动物进食时间为1小时。1小时后，将溢出的食物放回食物瓶中，确定食物的消耗数量。将大鼠进行分组，使得组与组之间的1小时食物消耗平均值的平均和标准误差类似。
功效试验：大鼠在黑暗的环境下禁食过夜(总共大约16～18小时)。给大鼠服用预先设定的处理量(2mg/ml)。服用1小时后，将预先称重的食物瓶放回动物笼中。记录30、60、90、180和240分钟时的食物摄入量。在每个时间点，溢出的食物被放回食物瓶中，然后称重食物瓶，测定每个时间点的食物消耗量。利用适当的统计分析方法，确定处理组之间差异。
结果发现，本发明化合物在本参考禁食剧烈进食测定中具有活性。例如当10mg/kg p.o.给用咪唑衍生物2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺时，在30至240分钟时间进行测定，食物消耗量下降34％至62％(相对于载体对照组观察到的食物消耗)。类似地，当10mg/kg p.o.给用咪唑衍生物2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐时，在30至240分钟时间进行测定，食物消耗量下降31％至53％(相对于载体对照组观察到的食物消耗)。
化合物对肥胖型Zucker fa/fa大鼠体重减轻与食物和水消耗降低的功效评价
持续进食测定
本方案的目的在于确定持续给用未知化合物对肥胖型Zuckerfa/fa大鼠体重减轻与食物和水消耗降低的作用。肥胖型Zucker fa/fa大鼠常用于化合物在体重减轻中的功效测定。该动物模型已成功地用于确定或表征已用在肥胖人群体重处理中的化合物的功效曲线图(参见如A1-Barazanji et al.，Obes Res.8：317-323，2000；Assimacopoulos-Jeannet et al.，Am.J.Physiol.260(2 Pt 2)：R278-283，1991；Dryden et al.，Horm.Metab.Res.31：363-366，1999；Edwards and Stevens，Pharmacol.Biochem.Behav.47：865-872，1994；Grinker et al.，Pha rmacol.Biochem.Behav.12：265-275，1980)。
典型的研究包括60～80只雄性Zucker fa/fa大鼠(n＝10/处理组)，其平均体重大约为550g。将大鼠放置在控制温湿度的标准动物房中，且12/12黑白循环。持续供应水和食物。将大鼠单独关在带有栅格地板的大鞋盒中。动物适合于栅格地板，至少在4天前，对动物给用虚假的研究载体，之后记录两天的体重基线测定值和24小时的食物和水的消耗量。根据其体重基线，将大鼠指定到6～8格处理组之一。建立处理组，使得其平均体重的平均与标准误差类似。
在预先确定的黑白循环天数(典型地为6～14天)的黑暗环境下之前，每天通过口服填喂法(2mL/kg)，对动物给用化合物。此时，测量体重及食物和水的消耗量。在最后一天，通过吸入CO2使动物安乐死，测量其体重。
结果发现，本发明化合物在本持续进食测定中具有活性。例如当每天10mg/kg p.o.给用咪唑衍生物2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺时，在处理的第6天，由基线的体重增加大约为2.4％，表示与对照组相比，得到了大约50％的体重减轻，其中对照组由基线的体重增加大约为4.6％。类似地，当每天10mg/kg p.o.给用咪唑衍生物2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼盐酸盐时，在处理的第6天，由基线的体重增加大约为1.8％，表示与对照组相比，得到了大约60％的体重减轻，其中对照组由基线的体重增加大约为4.6％。
脑暴露测定
对雄性Zucker fa/fa大鼠服用化合物，典型地为10mg/kg p.o.，然后在服用2小时后采集大脑，测定脑浓度。称量大脑，利用4mL 10mM乙酸铵缓冲液(pH3)均质，利用乙腈蛋白沉淀萃取脑组织均质样品。利用加热的喷雾器界面，通过使用质谱仪选择性探测的液相色谱法(LC/MS/MS)，旋涡、离心和分析样品。利用加权(1/x2)线性内标校准曲线定量样品。例如当100mg/kg p.o.给用1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-丁基-1H-咪唑-4-羧酰胺时，测定的脑均质暴露水平大约为200nM；而当100mg/kg p.o.给用2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1H-咪唑-4-羧酰胺时，测定的脑均质暴露水平大约为200hM。
本发明化合物另外的生物学活性实证可通过本领域公知的试管外、体外和体内测定完成。例如，为了说明药剂在治疗与肥胖症相关的疾病如糖尿病、综合症X或动脉粥样硬化症及相关疾病如高甘油三酯病和高胆固醇病方面的功效，可以使用下列测定。
测定血糖水平的方法
从db/db小鼠(由Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME获得)取血(通过眼或尾部静脉)，根据等同平均血糖水平分组。经口服给用(通过填喂可药用载体)试验化合物，每天一次，共14天。此时，再次通过该动物眼或尾部静脉取血，测定血糖水平。在每种情况下，利用Glucometer Elite XL(Bayer Corporation，Elkhart，IN)测定血糖水平。
测定甘油三酯水平的方法
从hApoAl小鼠(由Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME获得)取血(通过眼或尾部静脉)，根据等同平均血清甘油三酯水平分组。经口服给用(通过填喂可药用载体)试验化合物，每天一次，共8天。此时，再次通过该动物眼或尾部静脉取血，测定血清甘油三酯水平。在每种情况下，利用Technicon Axon Autoanalyzer(BayerCorporation，Tarrytown，NY)测定血清甘油三酯水平。
测定HDL-胆固醇水平的方法
为了测定HDL-胆固醇水平，从hApoAl小鼠取血，根据等同平均血浆HDL-胆固醇水平分组。经口服给用载体或试验化合物，每天一次，共7天；然后在第8天再次取血。利用Synchron Clinical System(CX4)(Beckman Coulter，Fullerton，CA)，分析血浆的HDL-胆固醇水平。测定总胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平的方法
在另一体内测定中，从肥胖的猴子取血，经口服用载体或试验化合物，每天一次，共4周，再次取血。利用Synchron Clinical System(CX4)(Beckman Coulter，Fullerton，CA)分析血清总胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平。通过Oliver et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98：5306-5311，2001描述的方法分析脂蛋白小类。
测定心血管参数作用的方法
心血管参数(如心率和血压)也可以评价。经口对SHR大鼠给用载体或试验化合物，每天一次，共2周。利用Grinse11 et al.，Am.J.Hyperten s.13：370-375，2000描述的方法，通过尾套法(tail-cuff)测定血压和心率。在猴子中，利用Shen et al.，J.Pharmacol.Exp.Therap.278：1435-1443，1996描述的方法监测血压和心率。
另外，为了阐述本发明化合物的CNS活性，使用下述体内测定。试验认知任务与空间记忆的方法
将Morris Water Maze常规地用于测定认知任务与空间记忆(Jaspers et al.，Neurosci.Lett.117：149-153，1990；Morris，J.Neurosci.Methods 11：47-60，1984)。在该测定中，将动物置于分区的水池中。其中一个区域中暗藏有一个平台。将动物置于水池中，期望其在指定的时间内找到暗藏的平台。在许多练习实验中，动物认知了平台的位置，逃离了水池。在该测试中，动物接受了多次试验。对于每个动物，我们记录总的行程、到达平台的试验次数、找到平台的反应时间和游泳路线。通过发现暗藏平台所需要的时间长度或试验次数测定动物的认知能力。通过在获取后预定的时间延迟上发现平台的试验次数或反应时间测定记忆不足或改善。通过动物在获得结果时穿过放置平台区域的次数可以测定认知和记忆。
试验药物依赖性的方法
动物自给药是一种人的化合物滥用潜在预警。该过程的改进也可用于鉴别可预防或阻滞具有滥用效力的性能增强的化合物。压制药物自给药的化合物可预防药物滥用或其依赖性(Ranaldi et al.，Psychopharmacol.161：442-448，2002；Campbell et al.，Exp.Clin.Psychopharmacol.8：312-25，2000)。在自给药试验中，将动物置于含有活动和非活动杆的操作室中。活动杆的每次响应产生试验化合物或已知自给药的药物的灌输。按动非活动杆，没有作用，但也要记录。然后在一组时间段内，通过将药物每天放置在入口处，将动物运至自给药化合物/药物。照亮操作室，表示一段操作开始并能够得到化合物/药物。当这一段操作结束时，将操作室灯关闭。起初，通过每次按动活动杆进行药物灌输。按动杆的行为一旦开始，产生药物灌输的按动次数增加。在获得稳定的化合物/药物自给药后，评价第二化合物对药物增强行为的作用。在这一段操作之前的第二化合物的给药可能对自给药行为的改变会起到增强、熄灭哦不产生变化的作用。试验每两天进行一次，试验化合物的给药顺序受到控制。
药物组合物
基于上述测试，或基于用于测定哺乳动物治疗功效的其它公知测定，或通过将这些结果与用于治疗这些疾病的公知药物的结果进行比较，本发明化合物的有效剂量可容易地通过各种所需迹象确定。治疗这些疾病的活性成分量可根据下述考虑，至杂宽范围内改变，所述考虑包括特定的化合物及所使用的剂量单元、给药方式、治疗时间、被治疗患者的年龄和性别，以及疾病的严重程度。
服用的活性成分总量一般为每天大约0.001mg/kg至大约200mg/kg的范围，优选大约0.01mg/kg至大约200mg/kg体重。单位剂量可包含大约0.05mg至大约1500mg活性成分，每天可服用一次或多次。日剂量可通过注射，包括静内、肌内、皮下或非肠道注射给药，及使用灌输给药，剂量为大约0.01至大约200mg/kg。每天的直肠给药剂量为0.01至200mg/kg体重。经皮的浓度需要维持在日剂量为0.01至200mg/kg。
当然，对于每个患者，其特定的初始及持续剂量制度可根据下述情况变化，即主治诊断医生所确定的疾病性质和严重程度、所使用特定化合物的活性、患者的年龄、患者的饮食、给药时间、给药路线、药物的排泄率、药物组合等。本领域技术人员利用常规的治疗试验，可确定所需的治疗方案和本发明化合物或其可药用盐的剂量。
通过对需要治疗的患者，以适当的制剂药物组合物形式给用本发明化合物，可以获得所需的药物效果。对于本发明的目的，患者可以是需要特定疾病治疗的哺乳动物，包括人。由此，本发明包括药物组合物，该组合物包含可药用载体和这里所述方法确定的有效剂量化合物可药用盐或酯。可药用载体可以是在组成有效活性的活性成分的浓度时相对无毒无害的任何载体，所有由载体带来的副作用不会损害活性成分的有益作用。化合物的治疗有效量是指对待治疗的特定病情能够产生结果或对其有作用的量。由这里描述的方法确定的化合物可利用常规的剂量形式与可药用载体一起服用，所述剂量形式包括如立即或延迟释放的制剂、口服制剂、非肠道制剂、局部制剂等。
对于口服给药，化合物可制成固体或液体制剂，如胶囊、丸剂、片剂、药片、锭剂、熔融剂、粉剂、溶液、悬浮液或乳液，它们可根据制造药物组合物领域公知的方法制备。固体单位制剂可以是胶囊形式，其可以使硬或软壳明胶类型，含有如乳化剂、润滑剂和惰性填料(如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)。
在另一实施方案中，本发明化合物可以与下述材料一起制成片剂：片基材料，如乳糖、蔗糖和玉米淀粉；结合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；有助于破裂和溶解服药后的片剂的崩解剂，如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜耳胶；改善片剂成粒流动且预防片剂材料与片剂模冲表面之间附着的润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁、钙或锌；提高片剂美学质量且使其更被患者接受的染料、着色剂和香味剂。适于口服液体制剂的适宜赋刑剂包括稀释剂，如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，它们可添加或不添加可药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种奇它材料可以以涂层存在，或者用于改进剂量单元的物理形状。例如片剂、丸剂或胶囊可涂覆有虫胶、食糖或二者都有。
可分散的粉剂和颗粒剂适于制备水悬浮液。它们可提供与可分散或湿润剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的可分散或湿润剂和悬浮剂的实例如上文所述。也可存在另外的赋刑剂，如上文所述的那些甜味剂、香味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可以水包油乳剂形式存在。油相可以是植物油，如液体石蜡或植物油的混合物。适宜的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，如阿拉伯和黄嗜胶，(2)天然存在的磷脂，如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，如山梨聚糖单油酸酯，以及(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳液可包含甜味剂和香味剂。
油悬浮液可以通过下述方法制备：将活性成分悬浮在植物油中，如花生油、橄榄油、蓖麻油或椰子油；或悬浮在矿物油中，如液体石蜡。油悬浮液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡基醇。悬浮液也可包含一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种香味剂；以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
糖浆和酏剂可通过与甜味剂制成，所述甜味剂如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这类制剂可包含缓和剂、防腐剂、香味剂和着色剂。
本发明化合物也可以可注射剂型经非肠道给药，如皮下、静内、肌内或腹膜内给药，所述可注射剂型是将化合物在可药用稀释剂中与可药用载体混合制成，所述可药用载体可以是无菌液体或液体的混合物。所述液体如水、生理盐水、水合葡萄糖和相关的糖溶液；醇，如乙醇、异丙醇或十六烷醇；二醇，如丙二醇或聚乙二醇；丙三醇缩酮类，如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇；醚类，如聚(乙二醇)400；油类；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或乙酰化脂肪酸甘油酯。所述制剂可以包含或不包含可药用表面活性剂，如肥皂或洗涤剂；悬浮剂，如胶质、丙烯酸聚合物、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素；或乳化剂及其它药物助剂。
可用于本发明非肠道制剂的油类实例为石油、动物油、植物油或合成类油，例如花生油、豆油、蓖麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。
适宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。适宜的脂肪酸酯为油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适宜的肥皂包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐。适宜的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，如二甲基二烷基卤化铵卤化烷基吡啶盐和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，如烷基、芳基和石蜡磺酸酯，烷基醚、石蜡醚，以及磺酸单甘油酯和磺基琥珀酸单油酸酯；非离子洗涤剂，如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；两性洗涤剂，如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；以及它们的混合物。
本发明非肠道组合物在其溶液中典型地包含大约0.5％至大约25％重量活性成分。防腐剂和缓冲液可有利地使用。为了减轻或消除注射位置的疼痛，这类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)为大约12至大约17的非离子表面活性剂。
在这类制剂中的表面活性剂量为大约5％至大约15％重量。表面活性剂可以是具有上述HLB的单个成分，或者是具有所需HLB的两种或多种成分的混合物。
用于非肠道制剂中的表面活性剂实例为聚乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，如山梨聚糖单油酸酯；以及环氧乙烷与疏水碱的高分子量加成物，该加成物由环丙烷与丙二醇缩合生成。
药物组合物可以无菌可注射水合悬浮液形式存在。这类悬浮液可根据公知的方法，利用适当的可分散或湿润剂和悬浮剂制成，所述悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄嗜胶和阿拉伯胶；所述可分散或湿润剂可以为天然存在的磷脂，如卵磷脂；烯化氧与脂肪酸的缩合物，如硬脂酸聚氧乙烯；环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物，如十七亚乙基氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。
无菌可注射制剂也可以是于无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可使用的稀释剂和溶剂如水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。另外，不挥发无菌油类可常规地用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用的任何温和的不挥发性油类包括合成单或二甘油酯。此外，脂肪酸(如油酸)也可用于可注射制剂中。
本发明组合物也可以药物直肠给药的栓剂形式给药。这类组合物可通过将药物与适当的无刺激性的赋形剂混合制成，所述无刺激赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此可在直肠中熔化而释放药物。这类材料可以是如可可脂和聚乙二醇。
用于本发明方法中的另一类制剂采用经皮传递装置(“斑贴”)。这类经皮斑贴可用于以控制量提供连续或不连续本发明化合物灌输。用于传递药物制剂的经皮斑贴的结构和使用在本领域中是公知的(参见美国专利US 5,023,252，该文献在此引作参考)。这类斑贴可制成连续、脉动或药物制剂所需的形式。
通过机械传递装置将药物组合物引入到患者是需要或必要的。用于传递药物制剂的机械传递装置的结构和使用在本领域中是公知的。例如，用于对脑直接给药的直接技术一般涉及将药物传递导管置于患者心室系统中，从而迂回血脑屏障。用于输运药剂至身体特定解剖区域的一种这类可移植传递系公开在美国专利US 5,011,472中，该文献在此引作参考。
如果必要或需要的话，本发明组合物也可包含其它常规可药用组合成分，通常是指载体或稀释剂。本发明任何组合物都可通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)或通过其它适宜的防腐剂进行防腐处理。可采用制备这类适当剂型的组合物的常规方法。
可用作适合给药路线制剂的常用药物成分包括：酸化剂，例如但不局限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸；碱化剂，例如但不局限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三乙醇胺。
其它药物成分包括但不局限于：吸附剂(如粉状纤维素和活性碳)；气溶胶推进剂(如二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；空气置换试剂(如氮气和氩气)；抗真菌防腐剂(如苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯)；抗菌防腐剂(如氯化苄烷铵、氯化苯乙烷铵苯甲醇、氯化鲸蜡基吡啶翁盐、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、苯基硝酸汞和噻汞撒)；抗氧化剂(如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代丙三醇、五倍子酸丙酯、抗坏血酸钠、重亚硫酸钠、甲醛磺酸纳、偏亚硫酸氢钠)；结合材料(如嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚脲、硅树脂和苯乙烯-丁二烯共聚物)；缓冲剂(如偏磷酸钾、单价碱性磷酸钾、乙酸钠、水合柠檬酸钠和二水柠檬酸钠)；输运试剂(如阿拉伯胶糖浆、芳族糖浆、芳族酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、蓖麻油、细菌抑制氯化钠注射剂和注射用细菌抑制水)；螯合剂(如乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸)；着色剂(如FD & C3号红、FD & C20号红、FD & C6号黄、FD & C2号兰、D& C5号绿、D & C5号橙、D & C8号红、酱色和氧化铁红)；澄清剂(如膨润土)；乳化剂(例如但不局限于阿拉伯胶、鲸蜡基大粒凝胶、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚乙烯50硬脂酸酯)；成胶囊剂(如明胶和纤维素乙酸邻苯二甲酸酯)；香味剂(如茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙子油、胡椒薄荷油和香兰素)；润滑剂(如丙三醇、丙二醇和山梨糖醇)；成粉剂(如矿物油和丙三醇)；油类(如落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、蓖麻油和植物油)；油膏基(如羊毛脂、亲水油膏、聚乙二醇油膏、矿脂、亲水矿脂、白色油膏、黄色油膏和玫瑰水油膏)；渗透性增强剂(经皮传递)(如一羟基或多羟基醇，饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精华油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯和丙三醇)；溶剂(如醇、玉米油、棉籽油、丙三醇、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、注射用无菌水和冲洗用无菌水)；坚挺剂(如鲸蜡醇、鲸蜡基酯石蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；栓剂基(如可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性剂(如氯化苄烷铵、nonoxynol 10、oxtoxynol 9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠和山梨醇糖单棕榈酸酯)；悬浮剂(如琼脂、膨润土、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄嗜胶和胶体镁铝硅酸盐)；甜味剂(如天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、葡萄糖、丙三醇、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨醇和蔗糖)；片剂抗附着剂(如硬脂酸镁和滑石)；片剂结合剂(如阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和预成胶淀粉)；片剂和胶囊稀释剂(如二碱性磷酸钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀的碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；片剂涂覆剂(如液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯和虫胶)；片剂直接压缩赋形剂(如二碱性磷酸钙)；片剂崩解剂(如藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、polacrillin potassium、藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；片剂滑移剂(glidant)(如硅胶、玉米淀粉和滑石)；片剂润滑剂(如硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；片剂/胶囊遮光剂(如二氧化钛)；片剂抛光剂(如carnuba蜡和白蜡)；增稠剂(如蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；强壮剂(如葡萄糖和氯化钠)；粘度增加剂(如藻酸、膨润土、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维酸钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸钠和黄嗜胶)；以及湿润剂(如十七亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、聚乙烯山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
由这里描述的方法确定的化合物可作为单独的药物制剂给药或以与一种或多种其它在结合时不会产生不可接受的反作用的药物制剂结合给药。例如本发明化合物可与公知的抗肥胖症或公知的抗糖尿病或其它指明的试剂等结合，也可以与这些组合的混合物结合。
由这里描述的方法确定的化合物可以游离碱或组合物形式用于研究和诊断中，或者用作分析参考标准等。由此，本发明包括组合物，该组合物包含惰性载体和由这里描述的方法确定的有效量化合物或其盐或酯。惰性载体是不与化合物作用且对所含的化合物提供支撑、运输方式、散装、痕量物质等的任何材料。化合物的有效量是指能够对被处理的特定过程产生结果或存在作用的量。
适于皮下、静内、肌内等给药的制剂，适宜的药用载体及制剂和给药的方法均可通过本领域公知的方法获得(参见如Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，20th edition，2000)。
下列实施例用来说明这里描述的本发明，并不是用来以任何方式限制本发明的范围。
胶囊制剂
由下列成分制备胶囊制剂：
本发明化合物                  40mg
淀粉                          109mg
硬脂酸镁                      1mg
掺混上述成分，使其通过适当目数的筛，填入硬明胶胶囊中。
片剂制剂
由下列成分制备片剂制剂：
本发明化合物                   25mg
纤维素，微晶                   200mg
胶状二氧化硅                   10mg
硬脂酸                         5.0mg
混合上述成分，将其压成片剂。为了增加其平面性、改善外观和稳定性及延迟吸收，可施加适当的水合和非水合涂层。
无菌IV溶液
利用无菌注射用水制备5mg/ml本发明所需化合物溶液，如果必要，可调节其pH。利用5％无菌葡萄糖稀释给药溶液至1～2mg/ml，在60分钟内以IV灌输给药。
肌内悬浮液
由下列成分制备肌内悬浮液：
本发明化合物                   50mg/ml
羧甲基纤维素钠                 5mg/ml
TWEEN 80                       4mg/ml
氯化钠                         9mg/ml
苯甲醇                         9mg/ml
肌内给用悬浮液。
硬壳胶囊
向两只由小牛肉制成的标准硬胶囊中分别填充100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁，制得大量单位胶囊。
软明胶胶囊
制备于可消化油(如豆油、棉籽油或橄榄油)中的活性成分混合物；利用正位移泵，将其注入到熔融明胶中，形成软明胶胶囊，该胶囊中包含100mg活性成分。洗涤并干燥胶囊。活性成分可溶解在聚乙二醇、丙三醇和山梨醇的混合物中，从而制得易与水混合的医用混合物。
立即释放的片剂/胶囊
通过常规和新的方法制备固体口服剂型。这些单元可在没有用于立即溶解并传输药物的水的情况下进行口服。在含有如蔗糖、明胶、胶质和甜味剂的成分的液体中混合活性成分。通过冷冻干燥和固态提取方法，将这些液体固化成固体片剂或囊片。药物化合物与粘弹性和热塑性食糖和聚合物或冒泡的成分一起压缩，生成可在不需要水的条件下立即释放的多空基质。
这里描述的结构、材料、组合物和方法是用来表示本发明的实施例，人们不应当理解为本发明范围限制在这些实施例范围内。本领域技术人员将会认识到，在实践中可以改变这里描述的结构、材料、组合物和方法，且这些改变均被认为在本发明范围内。

Claims (30)

1.式I化合物及其药用盐和酯，
Figure A2006100915130002C1
其中
R1和R2相同或不同，选自
苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基氨基或苯基取代，
(C2-C6)烷基，
环己基，该环己基任意地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基取代，或任意地被一个或多个氟取代，
1-或2-萘基，该基团任意地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
苄基，该苄基在其苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，以及
5-至10-元芳族单环或二环杂环基团，该基团任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或苯基取代，条件是R2不为未取代4-吡啶基或未取代4-嘧啶基；
R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；
X为
Figure A2006100915130002C2
其中R8为氢或(C1-C6)烷基；
R9为(C1-C9)烷基或(C7-C11)二环烷基，各自任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基或氟取代，或
苄基，其中苯环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代，或
苯基、苯并环己基或苯并环戊基，该基团任意地在苯环上被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代；
或
R8和R9及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、苄基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、卤素取代，5-至10-元饱和或不饱和杂环基团；或苯基，所述苯基任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代。
2.根据权利要求1的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；
X为
其中R8为氢或(C1-C6)烷基；
R9为(C1-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个羟基或氟取代，
或
苄基，其中苯环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。
3.根据权利要求2的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自
苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基氨基或苯基取代，
R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；
X为
其中R8为氢或(C1-C6)烷基；
R9为(C1-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个羟基或氟取代，
或
苄基，其中苯环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。
4.根据权利要求3的化合物及其药用盐和酯，其中
R1、R2相同或不同，选自
苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；
X为
其中R8为氢或(C1-C6)烷基；
R9为(C1-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个羟基或氟取代，
或
苄基，其中苯环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。
5.根据权利要求4的化合物及其药用盐和酯，其中
R1、R2相同或不同，选自
苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；
X为
Figure A2006100915130004C3
其中R8为氢或(C1-C6)烷基；
R9为(C1-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个羟基或氟取代，
或
苄基，其中苯环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。
6.根据权利要求5的化合物及其药用盐和酯，其中
R1、R2相同或不同，选自
苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；
X为
其中R8为氢或(C1-C6)烷基；
R9为环己基或2-羟基环己基，或
苄基，其中苯环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。
7.式I化合物及其药用盐和酯，
其中
R1和R2相同或不同，选自
苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基氨基或苯基取代，
(C2-C6)烷基，
环己基，该环己基任意地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基取代，或任意地被一个或多个氟取代，
1-或2-萘基，该基团任意地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
苄基，该苄基在其苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，以及
5-至10-元芳族单环或二环杂环基团，该基团任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或苯基取代，条件是R2不为未取代4-吡啶基或未取代4-嘧啶基；
R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；
X为
其中R11为(C2-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基或氟取代，
苯基，该苯基任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代，
苄基、2-苯基乙基、苯并环己基或苯并环戊基，各自在一个烷基碳上任意地被羟基、苄氧基或羟基(C1-C6)烷基取代，及在苯环上任意地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基或硝基取代，或
5-至10-元芳族单环或二环杂环基团。
8.根据权利要求7的化合物及其药用盐和酯，其中
R1、R2和R3如权利要求1定义；
X为
其中R11为(C2-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个苯基、羟基、(C1-C6)烷氧基或氟取代，
苯基，该苯基任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。
9.根据权利要求8的化合物及其药用盐和酯，其中
R1、R2相同或不同，选自
苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基氨基或苯基取代，
R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；
X为
其中R11为(C2-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个苯基、羟基、(C1-C6)烷氧基或氟取代，
苯基，该苯基任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。
10.根据权利要求9的化合物及其药用盐和酯，其中
R1、R2相同或不同，选自
苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；
X为
其中R11为(C2-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个苯基、羟基、(C1-C6)烷氧基或氟取代，
苯基，该苯基任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。
11.根据权利要求10的化合物及其药用盐和酯，其中
R1、R2相同或不同，选自
苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；
X为
Figure A2006100915130007C3
其中R11为(C2-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个苯基、羟基、(C1-C6)烷氧基或氟取代，
苯基，该苯基任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。
12.根据权利要求11的化合物及其药用盐和酯，其中
R1、R2相同或不同，选自
苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，
R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；
X为
Figure A2006100915130008C1
其中R11为(C2-C9)烷基，
苯基，该苯基任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。
13.一种药物组合物，该组合物包含与可药用载体结合的有效剂量权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用盐或酯。
14.一种药物组合物，该组合物包含与可药用载体和一种或多种降血糖剂结合的有效剂量权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用盐或酯。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中所述降血糖剂选自胰岛素、双胍、磺酰脲、胰岛素促分泌素、α-糖苷酶抑制剂和β3-肾上腺素受体激动剂。
16.一种药物组合物，该组合物包含与可药用载体和一种或多种选自HMG Co-A还原酶抑制剂、胆汁酸结合剂、纤维酸衍生物及调剂高血压的试剂结合的有效剂量权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用盐或酯。
17.一种药物组合物，该组合物包含与可药用载体和一种或多种选自调节生热、脂解、内脏运动、脂肪吸收和过饱的药物结合的有效剂量权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用盐或酯。
18.一种药物组合物，该组合物包含与惰性载体结合的有效剂量权利要求1-12中任一项的化合物或其可药用盐或酯。
19.权利要求1-12中任一项的化合物在制备治疗肥胖症及与肥胖症相关疾病的药物中的用途。
20.根据权利要求19的用途，其中所述与肥胖症相关疾病包括脂质代谢障碍症、高甘油三酯症、高血压症、糖尿病、综合症X、动脉粥样硬化疾病、心血管疾病、脑血管疾病、周围血管疾病、胆固醇胆石、癌症、月经不调、不育症、多囊性卵巢、骨关节炎和睡眠性呼吸暂停。
21.权利要求1-12中任一项的化合物在制备调节饮食和食物摄入的药物中的用途。
22.权利要求1-12中任一项的化合物在制备治疗易饿病的药物中的用途。
23.与一种或多种降血糖剂结合的权利要求1-12中任一项的化合物在制备治疗肥胖症及与肥胖症相关疾病的药物中的用途。
24.与一种或多种调节消化和/或代谢的药剂结合的权利要求1-12中任一项的化合物在制备治疗肥胖症及与肥胖症相关疾病的药物中的用途。
25.根据权利要求24的用途，其中所述调节消化和/或代谢的药剂包括调节生热、脂解、内脏运动、脂肪吸收和过饱的药剂。
26.根据权利要求25的用途，其中所述调节消化和/或代谢的药剂包括β3-肾上腺素受体药剂。
27.与一种或多种选自HMG Co-A还原酶抑制剂、胆汁酸结合剂、纤维酸衍生物及调剂高血压的试剂结合的权利要求1-12中任一项的化合物在制备治疗肥胖症及与肥胖症相关疾病的药物中的用途。
28.权利要求1-12中任一项的化合物在制备治疗CNS疾病的药物中的用途。
29.权利要求1-12中任一项的化合物在制备治疗认知和记忆疾病的药物中的用途。
30.权利要求1-12中任一项的化合物在制备治疗物质或行为沉溺的药物中的用途。
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Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
TWI231757B (en) * 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2003299791A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
RU2339618C2 (ru) 2003-01-02 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые обратные агонисты рецептора св1
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2522536A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Five-membered heterocyclic derivative
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2533898A1 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
US20050026983A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
MEP15908A (en) 2003-10-08 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Ag 1-amino-2-oxy-substituted tetrahydronaphtalene derivatives, methods for the production thereof, and their use as antiphlogistics
CA2543338A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of compounds showing cb1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
MXPA06004642A (es) 2003-11-05 2006-06-27 Hoffmann La Roche Derivados de heteroaril como activadores de los receptores activados de proliferadores de peroxisoma (ppar).
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
RU2360909C2 (ru) 2004-01-28 2009-07-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые спиропентациклические соединения
US7173044B2 (en) * 2004-02-19 2007-02-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
CA2558214A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-22 Wyeth Ion channel modulators
CN1938023A (zh) * 2004-03-08 2007-03-28 惠氏公司 离子通道调节剂
US20080242716A1 (en) * 2004-03-08 2008-10-02 Robert Zelle Ion Channel Modulators
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
US7799804B2 (en) * 2004-04-03 2010-09-21 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2005108393A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
US7524867B2 (en) 2004-05-28 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity
TW200616969A (en) * 2004-09-17 2006-06-01 Tanabe Seiyaku Co Imidazole compound
WO2006045799A2 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising cb1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type i, obesity and related conditions
ES2351348T3 (es) 2004-11-09 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de la dibenzosuberona.
WO2006060190A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives
WO2006060199A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives for the treatment of sexual dysfunction
CA2594488C (en) * 2005-01-10 2015-04-28 University Of Connecticut Novel heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
JP2008528700A (ja) * 2005-02-03 2008-07-31 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｐａｒモジュレーターとしての化合物および組成物
US20070026079A1 (en) * 2005-02-14 2007-02-01 Louis Herlands Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels
US8937184B2 (en) 2005-02-16 2015-01-20 Abbvie B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
DE102005017316A1 (de) * 2005-04-14 2006-10-19 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
NZ583758A (en) 2005-05-12 2011-02-25 Abbott Lab Apoptosis promoters
CA2613517A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
AT502258B1 (de) * 2005-07-22 2007-09-15 Univ Wien Cox-i-inhibitorverbindungen
CA2618568A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolyl piperidine derivatives useful as h3 receptor modulators
GB0518817D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0518819D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7829586B2 (en) * 2005-09-30 2010-11-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compounds
US7714126B2 (en) 2005-11-28 2010-05-11 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
CA2649927A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators
EP2010179B1 (en) * 2006-04-14 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators
US7795265B2 (en) * 2006-04-14 2010-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
AU2008209472A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopyrimidines as cholecystokinin-1 receptor modulators
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
GB2451629A (en) * 2007-08-06 2009-02-11 Univ Sheffield 1-(Azolylcarbonyl)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine derivatives for use as catalysts for asymmetric reduction of imines & reductive amination of ketones
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
HUE043569T2 (hu) * 2008-06-16 2019-08-28 Univ Tennessee Res Found Vegyületek rák kezelésére
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
PE20142316A1 (es) * 2008-12-05 2015-02-04 Abbvie Inc DERIVADOS DE SULFONAMIDA COMO AGENTES INDUCTORES DE APOPTOSIS CON SELECTIVIDAD POR Bcl-2 PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER Y ENFERMEDADES INMUNES
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US8809538B2 (en) 2009-01-12 2014-08-19 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
KR20120130777A (ko) 2010-03-01 2012-12-03 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 암 치료용 화합물
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
KR101564806B1 (ko) 2010-05-13 2015-10-30 암젠 인크 Ｐｄｅ10 저해제로서 유용한 질소 헤테로시클릭 화합물
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MA34916B1 (fr) 2011-02-25 2014-02-01 Merck Sharp & Dohme Nouveaux dérivés d'azabenzimidazole cyclique utiles en tant qu'agents antidiabétiques
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6767878B2 (ja) 2014-06-06 2020-10-14 リサーチ トライアングル インスティテュート アペリン受容体（ａｐｊ）アゴニストおよびそれらの使用
RU2766148C1 (ru) 2015-12-09 2022-02-08 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
CA3017547A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituted sulfonyl amides for controlling animal pests
CN109790151B (zh) * 2016-10-12 2022-03-29 三角研究所 杂环爱帕琳肽受体(apj)激动剂及其用途
TW201822637A (zh) * 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
AU2017360941A1 (en) * 2016-11-18 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride O-acyltransferase 2
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP4055010A1 (de) 2019-11-07 2022-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte sulfonylamide zur bekämpfung tierischer schädlinge
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE140966C (zh)
US5091405A (en) 1987-01-05 1992-02-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal pyrazolines
DE3808071A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Basf Ag Verfahren zur herstellung von acylierten imidazolen
US5164406A (en) 1988-06-02 1992-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. Method for enhancing transdermal penetration and compositions useful therein
DE4015535A1 (de) 1990-05-15 1991-11-21 Basf Ag Verfahren zur herstellung von n-substituierten imidazolen
DE69322254T2 (de) 1992-01-13 1999-04-29 Smithkline Beecham Corp Pyridyl-substituierte imidazole
US5550147A (en) 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5565577A (en) 1992-09-23 1996-10-15 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole
DE69432193T2 (de) * 1993-11-30 2004-01-15 Searle & Co Substituierte Pyrazolyl-benzolsulfonamide und ihre Verwendung als CyclooxygenaseII Inhibitoren
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5519143A (en) 1994-09-19 1996-05-21 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Process for the isolation and purification of an imidazole stereoisomer from a mixture of stereoisomers by selective precipitation
CA2275610A1 (en) 1996-12-16 1998-06-25 Ontogen Corporation Modulators of proteins with phosphotyrosine recognition units
IL136637A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted pi's as factor xa inhibitors
US6291476B1 (en) * 1999-05-12 2001-09-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
US6492516B1 (en) 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
PE20011010A1 (es) 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
WO2002064136A2 (en) 2001-01-26 2002-08-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity

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Publication number Publication date
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