MXPA06004642A - Derivados de heteroaril como activadores de los receptores activados de proliferadores de peroxisoma (ppar). - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de formula (ver formula I) en la que uno de R6, R7 y R8 es (ver formula), y X de Y1 a Y4, R1 a R14. y n tienen los significados definidos en la descripcion y a todos los enantiomeros y sales y/o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. La invencion ademas se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, a un proceso durante su obtencion y a la utilizacion de los mismos para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades que estan moduladas por agonistas PPAR( y/o PPAR(.

Description

DERIVADOS DE HETEROARIL COMO ACTIVADORES DE LOS RECEPTORES ACTIVADOS DE PROLIFERADORES DE PEROXISOMA (PPAR) Descripción de la invención La invención se refiere a nuevos derivados indolilo dihidroindolilo de la fórmula en la que R1 es hidrógeno o alquilo Ci_7; R2 y R3 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-7; R4 y R5 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-.7, halógeno, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7, alquenilo C2-ir alquinilo C2-7 o fluoralquilo Ci_7; R4' y R5' juntos forman un doble enlace, o bien R' y R5' son hidrógeno; R6, R7, R8 y R9 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C!_7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi Ci-7) -alquilo C1-7, alquenilo C2_7, alquinilo C2-7, fluoralquilo Ci_7, cianoalquilo Ci_7 o ciano; Ref:172240 en donde X es S, 0 o NR10; R10 es hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3.7 o fluoralqu lo Ci-7; R11 y R12 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3_7, fluoralquilo ¾_7 o flúor; Y1, Y2, Y3 e y4 son N o C-R13 y 1 ó 2 de Y1, Y2, y3 e y4 son N y los demás son C-R13; R13 con independencia de su aparición se elige entre hidrógeno, alquilo Ci-7, cicloalquilo C3_7, (cicloalquil C3_7) -alquilo fluoralquilo Cx_7, (alcoxi i_7) -alquilo Ci_7, hidroxialquilo C1-7, (alquiltio ¾-7) -alquilo Ci_7, carboxi (alcoxi Ci-7) -alquilo Ci_7, carboxi, carboxi-alquilo Ci-7, mono- o di (alquil ¾_7) -amino-alquilo Ci_7/ (alcanoil ¾_ 7) -alquilo C1-7, alquenilo C2-7 y alquinilo C2_7; R14 es arilo o heteroarilo; N es 0, 1 ó 2; y a las sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres de los mismos . Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I son útiles como moduladores de lípidos y sensibilizadores de insulina. En particular, los compuestos de la fórmula I son activadores de PPAR. Los receptores activados de proliferadores de peroxisoma (= Peroxisome Proliferator Activated Receptors, PPARs) per enecen a la superfamilia de los receptores de hormonas nucleadas . Los PPARs son factores de transcripción activada por ligandos que regulan la expresión genética y las múltiples vías metabólicas de control. Se han descrito tres subtipos, que son el PPARa, el PPAR5 (también conocido como PPARp) y el PPARy. El PPAR5 se expresa de modo omnipresente. El PPARa se expresa de forma predominante en el hígado, riñon y corazón. Existen por lo menos dos isómeros principales del PPARy. El PPARyl se expresa en la mayor parte de tejidos y la isoforma más abundante, el PPARy2, se expresa de modo casi exclusivo en el tejido adiposo. Los PPARs modulan una gran variedad de respuestas fisiológicas incluida la regulación la homeostasis y el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, el equilibrio energético, la diferenciación celular, la inflamación y los acontecimientos cardiovasculares . Aproximadamente la mitad de los pacientes con enfermedades arteriales coronarias tienen concentraciones bajas de colesterol HDL en plasma. La función ateroprotectora del HDL se destacó por primera vez hace casi 25 años y estimuló la exploración de los factores genéticos y ambientales que influyen en los niveles del HDL. La función protectora del HDL deriva del papel que desempeña en un •proceso denominado transporte inverso del colesterol. El HDL interviene en la eliminación del colesterol de las células de los tejidos periféricos, incluidos los de las lesiones ateroscleróticas de la pared arterial . Entonces el HDL entrega su colesterol al hígado y órganos metabolizadores de esteróles para convertirlo en bilis y eliminarlo. Los datos del estudio realizado por Framingham indican que los niveles de HDL-C permiten predecir sí existe riesgo de una enfermedad arterial con independencia de los niveles de LDL-C. El predominio ajustado a la edad que se estima en los americanos de 20 años de edad y mayores, que tienen un HDL-C inferior a 35 mg/dl es del 16% (hombres) y del 5,7% (mujeres). Normalmente se logra un aumento sustancial del HDL-C mediante un tratamiento con niacina en diversas formulaciones. Sin embargo, los efectos secundarios son importantes y limitan el potencial terapéutico de esta estrategia. . Hasta el 90% de los 14 millones de pacientes de Estados Unidos a los que se ha diagnosticado diabetes de tipo 2 tienen sobrepeso o son obesos y una proporción elevada de pacientes de diabetes de tipos 2 tienen concentraciones de lipoproteínas superiores a las normales. El predominio de un colesterol total > 240 mg/dl es del 37% varones diabéticos y un 44% en las mujeres. Los intervalos respectivos de LDL-C > 160 mg/dl son del 31% y del 44%, respectivamente y del HDL-C < 35 mg/dl son del 28% y del 11%, respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la que el paciente tiene menor capacidad de controlar los niveles de glucosa en sangre debido a un trastorno parcial en la respuesta a la acción de la insulina. La diabetes de tipo II (T2D) se denomina también diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) y afecta al 80-90% de los pacientes diabéticos de los países desarrollados. En la T2D, los islotes de Langerhans del páncreas continúan produciendo insulina. Pero, los órganos diana a los que va dirigida la acción de la insulina, en especial los músculos, el hígado y el tejido adiposo, desarrollan una resistencia tenaz a la estimulación insulínica. El cuerpo continúa compensando produciendo niveles altos de insulina de un modo no fisiológico, estos niveles terminan decreciendo en los estadios posteriores de la enfermedad, debido al agotamiento y a la insuficiencia de la capacidad pancreática de producir insulina. La T2D es, pues, un síndrome cardiovascular-metabólico que lleva asociado un abanico de múltiples enfermedades concomitantes, incluida la resistencia a la insulina, la dislípidemia, la hipertensión, la disfunción endotelial y la aterosclerosis inflamatoria . El tratamiento contra la dislipidemia y la diabetes en general consiste en primer lugar en un régimen de pocas grasas y poca glucosa, el ejercicio físico y la pérdida de peso. Sin embargo, si el régimen se sigue a medias y la enfermedad progresa, puede resultar necesario efectuar el tratamiento de las diversas deficiencias metabólicas p.ej. con agentes moduladores de lípidos como son la estatinas y los fibratos para la dislipidemia y con fármacos hipoglucémicos, p.ej. sulfonilureas o metformina para la resistencia a la insulina. Recientemente se ha introducido un nuevo grupo prometedor de fármacos que resensibilizan a los pacientes con respecto a su propia insulina (sensibilizadores de insulina) , restableciendo los niveles normales de glucosa y triglicéridos en sangre y obviando o reduciendo en muchos la necesidad de recurrir a la insulina exógena. La pioglitazona (Actos™) y la rosiglitazona (Avandia™) pertenecen al grupo de la tiazolidinadiona (TZD) de antagonistas PPARY y son las primeras de su grupo que se han aprobado en diversos países para el tratamiento de la NIDDM. Sin embargo, estos compuestos provocan efectos secundarios, incluida la toxicidad hepática infrecuente pero grave (que se ha observado en la troglítazona) . Aumentan también el peso corporal de los pacientes. Por consiguiente existe una demanda urgente de nuevos fármacos, más eficaces, más seguros y con menos efectos secundarios . Los resultados recientes apuntan a que el agonismo del PPAR5 podría traducirse en compuestos de mayor potencial terapéutico, es decir, tales compuestos mejorarían el perfil de lípidos, con un efecto mayor en la elevación del nivel HDL-C que los tratamientos convencionales y con efectos adicionales positivos en la normalización de los niveles de insulina (Oliver y col . ,-Proc. Nat. Acad. Sci . USA 2001; 98: 5306-11) . Las observaciones recientes apuntan además a que existe un efecto independiente, mediado por el PPARa, en la sensibilización de la insulina aparte del papel bien conocido que desempeña en reducir los triglicéridos (Guerre-Millo y col.; J. Biol . Chem. 2000; 275: 16638-16642) . Por lo tanto, los agonistas selectivos del PPAR5 o los agonistas del PPAR5 con una actividad adicional en el PPARa pueden desplegar una eficacia terapéutica superior, sin efectos secundarios, como son el aumento de peso que se ha observado en los agonistas del PPARy. Los nuevos compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos de la técnica por cuando se fijan y activan selectivamente al PPAR5 o coactivan simultáneamente y con gran eficacia al PPAR5 y al PPARa y poseen propiedades farmacocinéticas muy mejoradas. Por lo tanto, estos compuestos combinan los efectos anti-dislipidémicos y anti-glucémícos de la activación del PPAR5 y PPARa sin tener efecto sobre el PPARy. Por consiguiente resulta aumentado el nivel de colesterol HDL, se reduce el nivel de los triglicéridos (= mejora el perfil de lípidos) y se reducen el nivel de glucosa y de insulina en el plasma (= sensibilización de la insulina)-. Ademas, estos compuestos pueden disminuir también el nivel del colesterol LDL, reducir la presión sanguínea y contrarrestar la aterosclerosis inflamatoria. Además, estos compuestos pueden ser útiles para tratar enfermedades inflamatorias, por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis y la psoriasis. Dado que múltiples facetas de la dislipidemia combinada y del síndrome de la enfermedad T2D son atacados por los agonistas selectivos del PPAR5 y por los coagonistas de PPAR5 y a, se espera que tengan un potencial terapéutico más amplio que el de los compuestos ya conocidos de la técnica. Los compuestos de la presente invención poseen además propiedades f rmacológicas mejoradas con respecto a los compuestos conocidos. . A menos que se indique lo contrario se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y el alcance de varios términos empleados en la describir la presente invención. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo C1-7", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término puede ejemplificarse además con restos del tipo siguiente: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-b tilo, s-butilo, t-butilo y los grupos especialmente mencionados en los ejemplos. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término " fluor-alquilo inferior" o " fluor-alquilo Cx-v" significa grupos alquilo inferior grupos que están mono-o polisustituidos por flúor. Son ejemplos de grupos fluor-alquilo el -CF3, -CH2CF3, -CH(CF3)2 Y los grupos que se mencionan en los ejemplos específicos. El término "alcoxi" significa el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi Cx_7' 1 significa el grupo R'-O-, en el que R1 es alquilo inferior. Son ejemplos grupos alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi . Son preferidos los grupos alcoxi inferior citados en los ejemplos específicos . El término "alquiltio" significa el grupo R'-S-, en el que R ' es alquilo. El término "alquiltio inferior" o "alquiltío x.7" significa el grupo R'-S-, en el que R' es alquilo inferior. Son ejemplos de grupos alquiltio Ci_7 el metiltio o el etiltio. Los grupos alquiltio inferior son los mencionados en los ejemplos específicos. El término "mono- o di- (alquil Ci_7) -amino" significa un grupo amino, que está mono- o disustituido por alquilo 0.%-? . Un grupo mono- (alquil Ci_7) -amino incluye por ejemplo el metilamino, o el etílamino. El término "di- (alquil Ci-7) -amino" incluye por ejemplo al dimetilamino, dietilamino o etilmetilamino. Son grupos preferidos mono- o di- (alquil Ci-7) -amino los mencionados en los ejemplos específicos. El término "carboxi-alquilo inferior" o "carboxi-alquilo Ci_7" significa grupos alquilo inferior que están mono- o polisustituidos por un grupo carboxi (-COOH) . Son ejemplos grupos carboxi-alquilo inferior el -CH2-COOH (carboximetilo) , -(CH2)2-COOH (carboxietilo) y los grupos mencionados en los ejemplos específicos. El término "alcanoílo" significa el grupo R'-CO-, en el que R1 es alquilo. El término "alcanoilo inferior" o "alcanoílo Ci_7" significa el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior. Son ejemplos de grupos alcanoílo inferior el etanoílo (acetilo) y el propionilo. Son preferidos los grupos alcanoílo inferior mencionados en los ejemplos. El término "alquenilo inferior" o "alquenilo C2-7", solo o en combinación significa un residuo hidrocarburo, lineal o ramificado, que tiene un enlace olefínico y hasta 7, con preferencia hasta 6, con preferencia especial hasta 4 átomos de carbono. Son ejemplos grupos alquenilo el etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, í sopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es el 2-propenilo.

El término "alquinilo inferior" o "alquinilo C2-7"/ solo o en combinación, significa un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene un triple enlace y hasta 7, con preferencia hasta 6, con preferencia especial hasta 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquinilo el etinllo, 1-propinilo, o 2-propinilo. El término " cicloalquilo" o "cicloalquilo C3-7" significa un grupo carbocílíco saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El término "arilo" significa el grupo fenilo o naftilo, con preferencia el grupo fenilo, que estar opcionalmente mono- o poli-sustituido, en especial mono- o di-sustituido por halógeno, hidroxi, CN, CF3, N02, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior) 2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo inferior, fluoralquilo inferior, alcoxi inferior, fluoralcoxi inferior, arilo y/o ariloxi . Los sustituyentes preferidos son halógeno, CF3, alquilo inferior y/o alcoxi inferior. Son preferidos los grupos arilo mencionados específicamente en los ejemplos. El término "heteroarilo" significa un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones, que puede contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1 , -diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. El término "heteroarilo" se refiere además a grupos aromáticos bíciclicos que contienen dos anillos, cada uno con 5 ó 6 miembros, los anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo el indol o la quinolina, los grupos aromáticos bicíclicos hidrogenados p.ej. el indolinilo. Un grupo heteroarilo puede tener un modelo de sustitución ya descrito anteriormente con ocasión del término "arilo" . Los grupos heteroarilo preferidos son p.ej. el tienilo y el furilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos del modo descrito anteriormente, con preferencia por halógeno, CF3, alquilo inferior y/o alcoxi inferior. El término "grupo protector" significa grupos p.ej. acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, sililo o derivados de imina, que se utilizan para bloquear temporalmente la reactividad de los grupos funcionales . Son grupos protectores muy .conocidos p.ej. el t-butiloxicarbonilo, el benciloxicarbonilo, el fluorenilmetiloxicarbonilo y el difenilmetileno que pueden utilizarse para proteger los grupos funcionales amino, o los esteres de alquilo inferior, ß-trimetilsilil-etilo y de ß-tricloroetilo, que pueden utilizarse para proteger los grupos funcionales carboxi. Los "isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y en la secuencia de los enlaces entre sus átomos o en la disposición espacial de los átomos. Los isómeros que difieren en la disposición espacial de sus átomos se denominan "estereoisómeros " . Los estereoisómeros que no son imágenes en el espejo uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes en el espejo que pueden sobreponerse - se denominan "enantiómeros" y en ocasiones isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral" . El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I) con bases farmacéuticamente aceptables como son las sales alcalinas, p. ej . las sales de Na y K, las sales alcalinotérreas , p.ej. las sales de Ca y Mg y las sales de amonio o de amonio sustituido, p.ej. las sales de trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere también a estas sales. Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar también solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula (I) (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables abarca también a los solvatos farmacéuticamente aceptables. El término "esteres farmacéuticamente aceptables" abarca a los derivados de los compuestos de la fórmula (I) , en los que un grupo carboxi se ha convertido en un grupo éster. Son ejemplos de ésteres idóneos los ésteres de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, aminoalquilo inferior, mono- o di- (alquilo inferior) -amino-alquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, (alquilo inferior) -piperazino-alquilo inferior y aralquilo. Los ésteres preferidos son los ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo. Los ésteres de metilo y etilo son preferidos en especial. El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca además a los compuestos de la fórmula (I) en la que los grupos hidróxi se han convertido en los ésteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etcétera, las sales no son tóxicas para los organismos vivos. La presente invención se refiere en concreto a los compuestos de la formula en la que es hidrógeno o alquilo Ci-7; R2 y R3 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo Cl-7 r R4 y R5 con independencia entre si son hidrógeno,- alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7 o fluoralquilo C1-7; R4' y R5' juntos forman un doble enlace, o R4' y R5' son hidrógeno; R6, R7, R8 y R9 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, fluoralquilo <Z\-i, ciano-alquilo Ci_7 o ciano; y uno de R6, R7 y R8 es en la que X es S, 0 o NR10; R10 es hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3_7 o fluoralquilo 0·?-?} R11 y R12 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, fluoralquilo Ci_7 o flúor; Y1, Y2, y3 e y4 son N o C-R13 y 1 ó 2 de Y1, Y2, y3 e y4 son N y los demás son C-R13; R13 con independencia de su aparición se elige entre hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3- , (cicloalquilo C3-7)~ alquilo Ci-7, fluoralquilo Ci~7, (alcoxi C1-7) -alquilo Ci_7, hidroxialquilo Ci_7, (alquiltio Ci_7) -alquilo Ci_7, carboxi-( alcoxi Ci_7) -alquilo CX-lr carboxi, carboxi-alquilo Ci_7, mono-o di- (alquil Ci-7) -amino-alquilo C1-7, (alcanoil Ci_7) -alquilo C1-7, alquenilo C2-7 y alquinilo C2~7; R14 es arilo o heteroarilo; n es 0, 1 ó 2; y a las sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere con preferencia a los compuestos de la fórmula en la que R es hidrógeno o alquilo Ci-7 R2 y R3 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo C1-7 ; R4 y R5 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo Ci-7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7 o fluoralquilo Ci-7; R4' y R5' juntos forman un doble enlace, o R4 ' y R ' son hidrógeno; R6, R7, R8 y R9 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo Ci-7, cicloalquilo C3_7/ halógeno, (alcoxi C1-7) -alquilo C1--7, alquenilo C2-i, alquinilo C2_7, fluoralquilo C1-7, ciano-alquilo Ci_7 o ciano; y uno de R6, R7 y R8 es en la que X es S, O o NR10; R10 es hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o fluoralquilo Ci_7; R11 y R12 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo Ci-7, cicloalquilo C3-7, fluoralquilo Ci-7 o flúor; Y1, Y2, Y3 e Y4 son N o C-R13 y 1 ó 2 de Y1, Y2, Y3 e Y4 son N y los demás son C-R13; R13 con independencia de su aparición se elige entre hidrógeno, alquilo Ci-ir cicloalquilo C3-7, fluoralquilo Ci_7, (alcoxi Ci_7) -alquilo ¾.7, hidroxialquilo C1-7, (alquiltio C1-.7)-alquilo C1-7, carboxi- (alcoxi Ci_7) -alquilo C1-7, carboxi, carboxialquilo C1-.7, mono- o di- (alquil C1-7) -amino-alquilo C1-7, (alcanoil Ci_7) -alquilo Ci_7/ alquenilo C2-7 y alquinilo C2-7; R14 es arilo o heteroarilo; n es 0, 1 ó 2; y a todos los enantiómeros y sales yl ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son compuestos de la fórmula en la que X, de Y1 a Y4, R1, R2, R3, R4, R4 ' , R5, R5 ' , R11, R12, R14 y n tienen los significados definidos anteriormente; R6, R8 y R9 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo C]_7, cicloalquilo C3-7 , halógeno, (alcoxi Ci_7) -alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, fluoralquilo C1-7, ciano-alquilo Ci_7 o ciano; y todos los enantlómeros y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son preferidos en especial aquellos compuestos de la fórmula I-A, en la que R6, R8 y R9 son hidrógeno. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención que tienen la fórmula en la que X, Y1 , a Y4, R1, R2, R3, R4, R4 ' , R5, R5 ' , R11, R12, R14 y n tienen los significados definidos anteriormente; R6, R7 y R9 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi Ci_7) -alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, fluoralquilo (¾_7, ciano-alquilo C1-7 o ciano; y todos los enantiómeros y sales y/o ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son preferidos en especial aquellos compuestos de la fórmula I-B, en la que R6, R7 y R9 son hidrógeno. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I según la presente invención que se ajustan a la fórmula en la que X, Y1 a Y4, R1, R2, R3, R4, R ' , R5, R51 , R11, R12, R14 y n tienen los significados definidos anteriormente; R7, R8 y R9 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, halógeno, (alcoxi QL_7) -alquilo C1-7, alquenilo C2-7 , alquinilo C2-7, fluoralquilo Ci_7, ciano-alquilo Ci_7 o ciano; y todos los enantiómeros y sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I-C, en la que R7, R8 y R9 son hidrógeno. Son preferidos en especial los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que R1, es hidrógeno. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que R2 y R3 con independencia entre si son hidrógeno o metilo. Son también compuestos preferidos de la fórmula I según esta invención aquellos, en los que R4' y R5' juntos forman un doble enlace. Los compuestos tienen la fórmula en la que de R1 a R9 tienen los significados definidos anteriormente . Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en los que R4 y R5 son hidrógeno. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I según esta invención, en los que X es 0. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según esta invención, en los que X es NR10 y R10 es hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_ o fluoralquilo Ci-7, siendo más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R10 es alquilo Ci_7.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que X es S. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que R11 y R12 son hidrógeno. El número entero n es 0, 1 ó 2. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos,, en los que n es 0 ó 1. Y1, Y2, Y3 e Y4 significan N o C-R13, con la condición de que 1 ó 2 de Y1, Y2, Y3 e Y4 son N y los demás son C-R13. R13 con independencia de su aparición se elige entre hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, fluoralquilo Ci_7, (alcoxi Ci-7) -alquilo Ci_7, hidroxialquilo Ci-7r (alquiltio Ci_ ) -alquilo Ci-7, carboxi- (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7, carboxi, carboxi-alquilo Ci-7, mono- o di- (alquil Ci-7) -amino-alquilo Ci_7 y (alcanoil C1-7) -alquilo Ci_7. Los compuestos preferidos de la presente invención son por ejemplo aquellos, en los que 1 de Y1, Y2, Y3 e Y4 es N y los demás son C-R13, significando de este modo compuestos que contienen un grupo piridilo. Son preferidos en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los que Y1 es N e Y2, Y3 e Y4 son C-R13, p. ej . , los compuestos de la fórmula I que contienen el grupo Son también compuestos preferidos de la presente invención aquellos en los que 2 de Y1, Y2, Y3 e Y4 son N y los demás son C-R13, significando de este modo los compuestos que contienen un grupo pirazinilo o un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo . Son compuestos especialmente preferidos los de la fórmula I, en la que Y1 e Y4 son N e Y2 e Y3 son C-R13, p. ej . los compuestos de la fórmula I que contienen el grupo pirimidinilo Son también preferidos los compuestos de la fórmula en la que Y1 e Y3 son N e Y2 e Y4 son C-R13, p.ej. compuestos de la fórmula I que llevan el grupo pirazinilo R se elige con preferencia y con independencia de su aparición entre hidrógeno, alquilo Ci_7, fluoralquilo C1-7, cicloalquilo C3_7 y (alcoxi Ci_7) -alquilo C1-7. Son preferidos en especial los compuestos de la fórmula I, en la que por lo menos un grupo R13 es alquilo Ci_7, fluoralquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7 o (alcoxi C1.-7) -alquilo C1-7.

Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que Y1 es N e Y2, Y3 e Y4 son C-R13 o en la que Y1 e Y4 son N e Y2 e Y3 son C-R13, siendo más preferidos aquellos compuestos en los que por lo menos un grupo R13 es alquilo 0?.?, cicloalquilo C3_7, fluor- alquilo Ci_7 o (alcoxi CX 7) -alquilo 0-7. Son preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R14 es arilo. Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R14 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno, fluoralquilo C\-T , fluoralcoxi ¾-7 y ciano, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R14 es fenilo sustituido por halógeno, fluoralcoxi C\-i, o fluoralquilo Ci_7. Son preferidos en particular aquellos compuestos, en los que R14 es 4-trifluormetilfenilo . Son también preferidos aquellos compuestos, en los que R14 es 4- trifluormetoxifenilo . Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I de la presente invención los siguientes: ácido {5- [4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -• pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético; ácido {5- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5- ilmetoxi] -indol-l-il} -acético; ácido {5- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxí] -indol-l-il}-acético; ácido (5-{metil- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetil] -amino} -indol-l-il) -acético; ácido {6- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético; ácido {&- [2 -metal-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxí] -2 , 3-dihidro-indol-l-íl} -acético ; ácido {6- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético; ácido (6- {2- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin- 3-il] -etoxi } -indol-l-il) -acético; ácido {6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il) -acético; ácido {6- [2-metil-6- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético; ácido (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -il] -etoxi } -indol-l-il) -acético; ácido {&- [4- (2 -metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético; ácido {6- [4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il } -acético ; ácido {6- [4- (2-metoxi-etil) -6-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético; ácido {6- [2-metil-4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético ; ácido { 6- {2-metil -6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-ílmetoxi] -indol-l-il} -acético; ácido {6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético; ácido {6- [2-ciclopropilmetil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) - 4-trifluormetil-piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il } -acético; ácido (6~{2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi} -indol-l-il) -acético; ácido {6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -2-trifluormetil-piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il} -acético; y ácido {6- [2-ciclopropil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il} -acético . Entre los compuestos especialmente preferidos de la presente invención se incluyen los siguientes : ácido {5- [4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin- 5-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético; cido (5-{metil- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin- 5 -ilmetil] -amino}-indol-l-il) -acético; ácido {6- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético; ácido {6- [4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético; ácido {6- [2-metil-4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il} -acético; ácido { 6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il} -acético ; ácido (6- {2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi } -indol-l-il) -acético; ácido {6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -2-trifluormetil-piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il } -acético; y ácido {6- [2-ciclopropil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético . Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I y los ésteres farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula I constituyen a título individual modalidades preferidas de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son, por ejemplo, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros, las mezclas de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos o las mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quiral) . La invención, comprende todas las formas mencionadas. Se habrá observado que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en su grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de volver a convertirse en el compuesto original "in vivo". Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles que son capaces de regenerar los compuestos originales de la fórmula general I "in vivo" están comprendidos también dentro del alcance de esta invención. Otro aspecto de la presente invención es el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I ya definidos antes, el proceso consiste en: a) la reacción de un compuesto de formula en la que de R4 a R9 tienen los significados definidos antes, con un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo C1 R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente y R15 es halógeno, triflato u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo Ci_7 y de R2 a R9 tienen los significados definidos anteriormente, y opcionalmente por hidrólisis del grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno; o, como alternativa, b) la reacción de un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo Ci_7, de R2 a R5' tienen los significados definidos anteriormente y R6, R7, R8 y R9 se eligen con independencia entre si entre hidrógeno, alquilo Ci_ 7f cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi Ci- ) -alquilo Ci_7, alquenilo <Z2-i r alquinilo C2-7, fluoralquilo Ci- , ciano-alquilo Ci-7 y ciano, y uno de R6, R7 o R8 es -OH, -SH o -NHR10, siendo R10 hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7 o fluoralquilo - Ci-7, con un compuesto de la fórmula en la que Y1, Y2, Y3, Y4, R11, R12, R14 y n tienen los significados definidos anteriormente y R es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo Ci_7 y de R2 a R9 tienen los significados definidos- anteriormente, y opcionalmente la hidrólisis del grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno. Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades moduladas por agonistas PPAR5 y/o PPARa. Son ejemplos de tales enfermedades la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles más altos de lipidos y colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL, o niveles altos de triglicéridos, las enfermedades ateroscleróticas, el síndrome metabólico (síndrome X) , la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante, la dislipidemia, el síndrome de ovario poliquístico, las enfermedades inflamatorias (p.ej. la enfermedad de Crohn, la enfermedad intestinal inflamatoria, la colitis, la pancreatitis, la colestasis/fibrosis del hígado, la artritis reumatoide, la osteoartritis , la psoriasis y otros trastornos y enfermedades cutáneos que tienen un componente inflamatorio, p.ej. la enfermedad de Alzheimer o el desequilibrio/no perfeccionamiento de la función cognitiva) y las enfermedades proliferantes (cánceres, p.ej. liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de mama) . Es preferido el uso como medicamento para el tratamiento de los niveles bajos de colesterol HDL, de los niveles altos de colesterol LDL, de los niveles altos de triglxceridos y del síndrome metabólico (síndrome X) . Por lo tanto, la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido antes y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables. Además, la invención se refiere a compuestos ya definidos anteriormente para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial a sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPAR6 y/o PPARa. Son ejemplos de tales enfermedades la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de coleste-rol LDL o niveles altos de triglicéridos , las enfermedades ateroscleróticas , el síndrome metabólico (síndrome X) , la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante, la dislipidemia, el síndrome de ovario poliquíst ico , las enfermedades inflamatorias, P-ej . la artritis reumatoide, la osteoartri t is , la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las enfermedades proliferantes. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPAR5 y/o PPARa, el método consiste en administrar un compuesto de la fórmula (I) a un paciente humano o a un animal. Los ejemplos preferidos de tales enfermedades son la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles más altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL, o niveles altos de triglicéridos , las enfermedades ateroscleróticas, el síndrome metabólico (síndrome X) , la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante, la dislipidemia, el síndrome de ovario poliquí stico , las enfermedades inflamatorias, p.ej. la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las enfermedades proliferantes .

La invención se refiere además al uso de los compuestos definidos anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPAR5 y/o PPARa. Son ejemplos preferidos de tales enfermedades la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles más altos de lípidos y colesterol, en particular, un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL, o niveles altos de triglicéridos , las enfermedades ateroscleróticas , el síndrome metabólico (síndrome X), la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante, la dislipidemia , el síndrome de ovario poliquí stico , las enfermedades inflamatorias, p . ej . la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las enfermedades proliferantes. Además, la invención se refiere al uso de los definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPAR5 y/o PPARa. Son ejemplos preferidos de tales enfermedades la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles más altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL, o niveles altos de triglicéridos, las enfermedades ateroscleróticas , el síndrome metabólico (síndrome X) , la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante, la dislipidemia, el síndrome de ovario poliquístico, las enfermedades inflamatorias, P-ej. la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las enfermedades proliferantes. Tales medicamentos contienen un compuesto ya definido anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) pueden fabricarse por lo métodos que se indican a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones adecuadas para las distintas etapas de reacción ya son conocidas por los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales o bien pueden obtenerse por métodos similares a los métodos que se describen a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por método ya conocidos de la técnica.

Esquema de reacción 1 Los compuestos de la fórmula I en la que X significa oxigeno (compuestos 7, 8, 10 y 11 del. esquema de reacción de reacción 1) pueden sintetizarse con arreglo a los métodos descritos en el esquema de reacción de 1, en el que R8 significa en donde Y1 a Y4, R11, R12f R14 y n tienen los significados ya definidos con anterioridad. Las mismas secuencias de reacción pueden aplicarse para sintetizar compuestos de la fórmula I en la que R6 o R7 es igual Los 6-hidroxiindoles 1 y los 4- y 5-hidroxiíndoles que son regioisomeros son productos comerciales, son compuestos conocidos o que pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica. El grupo funcional hidroxi de los compuestos 1 puede protegerse por métodos descritos en la bibliografía técnica, p.ej. tratándolos con el cloruro de tert-butildimetilsililo en presencia de imidazol, con preferencia a temperatura ambiente en disolventes del tipo N,N-dimetilformamida, para obtener los correspondientes éteres de tert-butildimetilsililo 2 (etapa a) . La N-alquilación de los compuestos intermedios 2 con el éster de ácido carboxílico 3, en el que R15 puede ser igual p.ej. a cloro, bromo, triflato u otro grupo saliente, permite obtener los índoles 4 y puede llevarse a cabo con la tecnología estándar, p.ej. en presencia de K2C03 o Cs2C03 a temperaturas comprendidas entre 10 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, en un disolvente del tipo acetonitrilo o acetona o en presencia de hidruro sódico a temperaturas comprendidas entre -10 °C y 50°C en un disolvente del tipo ?,?-dimetilformamida (etapa b) . Los derivados éster 3 son productos comerciales o pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica. La desprotección de los índoles 4 por métodos descritos en la bibliografía técnica, p.ej. por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio a temperaturas comprendidas entre -15°C y temperatura ambiente en un disolvente del tipo tetrahidrofurano, con la condición de que el grupo protector sea un éter de sililo, permite obtener los hidroxiindoles 5 (etapa c) . Los compuestos heterocíclicos 6 (obtenidos del modo descrito en los esquemas de reacción 5-8) se condensan con los hidroxiindoles 5 según procedimientos ya bien conocidos: si R1S significa un grupo hidroxi p.ej. mediante una reacción de Mitsunobu, empleando como reactivos la trifenilfosfína y el azodicarboxilato de di-tert-butilo, de diisopropilo o dietilo, o bien empleando la tributxlfosfina y la azodicarboxamida de ?,?,?' ,?' -tetrametilo; esta transformación se lleva a cabo con preferencia en un disolvente del tipo tolueno, diclorometano o tetrahídrofurano a temperatura ambiente. Como alternativa, si Rls significa un porción aluro, mesilato o tosilato, los compuestos heterocí el icos 6 pueden hacerse reaccionar con hidroxiindoles 5 en disolventes del tipo N,N-dímetilformamida , acetonitrilo , acetona o metil-etil-cetona en presencia de una base débil, por ejemplo el carbonato de cesio o de potasio, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 140°C, con preferencia en torno a 50°C, para obtener los compuestos éter 7 (etapa d) . Estos pueden hidrolizarse opcionalmente con arreglo a procedimientos estándar, p.ej. por tratamiento con un hidróxido alcalino, p.ej. el LiOH o NaOH en una mezcla de disolventes polares, p.ej. tetrahídrof rano/etanol/agua que permite obtener los ácidos carboxílicos 8 (etapa e) . Los compuestos 2 , 3 -dihidroindol 10 pueden sintetizarse por reducción parcial de los índoles 7, p.ej. tratándolos con cianoborhidruro sódico, con preferencia a temperatura ambiente en disolventes del tipo ácido acético o mezclas de disolventes del tipo ácido acético/diclorometano (etapa h) . Los esteres de dihidroindol 10 pueden hidrolizarse opcionalmente en condiciones descritas en la etapa "e" para obtener ácidos carboxílicos 11 (etapa i) . Si los compuestos heterocíclicos 6 (obtenidos con arreglo a los métodos descritos en los esquemas de reacción 5-8) y/o los hidroxiindoles 5 contienen centros quirales, entonces los compuestos éster 7 y 10 y los ácidos carboxílicos 8 y 11 se obtienen en forma de mezclas de dias ereómeros o enantiómeros , que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. cromatografía . HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p.ej. en sus antípodas a través de sales diastereoméricas por cristalización con aminas ópticamente puras, p.ej. (R) - o (S) -1-fenil-etilamina, (R) - o (S) -1-naftalen- 1-il-etilamina, brucina, quinina o quinidina o por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos, empleando ya sea un adsorbente quiral, ya sea un eluyente quiral . Los esteres de ácidos carboxílicos 7 pueden sintetizarse como alternativa mediante la condensación regioselectiva de compuestos heterocíclicos 6 con hidroxiindoles 1 en las condiciones indicadas en la etapa d (etapa f) y posterior alquilación de los éteres obtenidos 9 con reactivos alquilantes 3 por el método ya descrito para la síntesis de los ésteres 4 de la etapa b (etapa g) .

Los compuestos de la fórmula (I) en la que X significa zufre (compuestos 5, 6, 7 y 8 del esquema de reacción 2) pueden sintetizarse con arreglo a los métodos descritos en el esquema de reacción 2 en el que Re significa en donde Y1 a Y4, R11, R12, R14 y n tienen los significados definidos anteriormente . Las mismas secuencias de reacción pueden aplicarse para sintetizar los compuestos de la fórmula (I) en la que R6 o R7 significa Ya son conocidos los 6-mercaptoindoles 1 y los 4-y 5-mercaptoindoles regioi soméricos , que pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica (ver p.ej. M. Matsumoto, N. Watanabe, Heterocycles 1987 , 26, 913-916) o se obtienen a partir de los hidroxiindoles protegidos de modo similar sobre el átomo de N mediante el reemplazamiento del grupo idroxi por un grupo funcional tiol mediante métodos ya conocidos de la técnica, p.ej. de modo similar a la secuencia de tres etapas descritas en: J. Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 43(7), 683-691, 2000: i) transformación del grupo hidroxi grupo aromático en su trifluormetanosulfonato (anhídrido tríflico, trietilamina , diclorome ano , a una temperatura baja, con preferencia en torno a -30°C) ; ií) tratamiento del triflato con el silanotiolato de triisopropilo, tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) en mezclas de disolventes del tipo tolueno y tetrahidro f rano en un intervalo_de temperaturas comprendido entre 60°C y 150°C; iii) tratamiento del sulfuro de sililo con cloruro de hidrógeno en metanol con preferencia en torno a 0°C para liberar la porción SH aromático. La alquilación de los mercaptoindoles 1 con compuestos heterocí clicos 2 (etapa a) puede llevarse a cabo de modo similar a la reacción de los hidroxiindoles 1 con los compuestos heterociclicos 6 (esquema de reacción 1, etapa f) . La posterior reacción de los tioéteres 3 con compuestos electrófilos 4 (etapa b) y la transformación de los esteres resultantes 5 en ácidos carboxílicos 6 (etapa c) o derivados de 2 , 3 - dihidroindol 7 y 8 (etapas d y e) puede llevarse a cabo del modo descrito para la slntesis de compuestos similares en los que X significa oxígeno (esquema de reacción 1, etapas g, e, h e i) . Si los compuestos heterociclicos 2 (obtenidos del modo descrito en los esquemas de reacción 5-8) y/o los compuestos electrófílos 4 y/o mercaptoindoles 1 contienen centros guirales, entonces los compuestos 5 y 7 y los ácidos carboxílicos 6 y 8 se obtienen en forma de mezclas de diastereómeros o de enantiómeros, que pueden separarse por métodos técnicos bien conocidos, p.ej. la cromatografía HPLC (quiral) o la cristalización. Los compuestos racemicos pueden separarse . ej . en sus antípodas mediante sales diastereoméricas por cristalización con aminas ópticamente puras, -ej. (R) - o (S) -1-fenil-etilamina, (R) - o (S) -1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina o quinidina o por separación de las antípodas mediante métodos cromatograficos específicos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral . (compuestos 8, 9, 10 y 11 del esquema de reacción 3) pueden sintetizarse con arreglo a los métodos descritos en el esquema de reacción 3 en el que R8 significa en donde Y1 a Y4, R10, R11, R12, R14 y n tienen los significados definidos anteriormente. Las mismas secuencias de reacción pueden aplicarse para sintetizar compuestos de la fórmula (I) en la que R6 o R7 significa Los 6-aminoindoles 1 y los 4- y 5-aminoindoles regioisoméricos son productos comerciales, son compuestos conocidos o que pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica, p.ej. partiendo de hidroxiindoles similares. En los compuestos intermedios, que opcionalmente pueden llevar uno o varios grupos protectores de sus grupos funcionales, el grupo hidroxi aromático puede reemplazarse por un grupo funcional amino, p.ej. aplicando la siguiente secuencia de tres etapas descrita en Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7519(2002): i) transformación de la porción hidroxiindol en su trifluormetanosulfonato (anhídrido tríflico, 2 , 6-lutidina, 4-dimetilaminopiridina, diclorómetaño, entre 0°C y la temperatura ambiente; ii) tratamiento del triflato con benzofenonaimina, un complejo de di-paladio-tris (dibencilidenoacetona) , S- (-) -2,2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 11 -binaftilo, carbonato de cesio, tolueno, en un tubo de Schlenk a una temperatura en torno a 120°C; iii) tratamiento con cantidades catalíticamente de ácido clorhídrico en tetrahidrofurano húmedo, con preferencia a temperatura ambiente para liberar la porción M¾ aromático. Este grupo funcional amino de los compuestos 1 puede protegerse por métodos descritos en la bibliografía técnica, p.ej. por tratamiento con dicarbonato de di-tert-butilo, opcionalmente en presencia de una base, p.ej. la trietilamina, con preferencia a temperatura ambiente en disolventes del tipo metanol, tetrahidrofurano o dielorómetaño, para obtener los Índoles 2 (etapa a) . La alquilación sobre el nitrógeno de la ' posición 1 de los compuestos intermedios 2 con un éster de ácido carboxílico 3, en el que R15 puede significar p.ej. cloro, bromo, triflato u otro grupo saliente, permite obtener los Índoles 4 y puede ejecutarse mediante la tecnología estándar, p. ej . en presencia de 2C03 o CS2CO3 a temperaturas comprendidas entre 10°C y la temperatura de reflujo del disolvente, en un disolvente del tipo acetonitrilo, acetona o ?,?-dimetilformamida (etapa b) . La eliminación del grupo protector en condiciones estándar, p.ej. empleando ácido trifluoracético en diclorometano o ácido clorhídrico en dioxano, con preferencia a temperaturas comprendidas entre 0°C y temperatura ambiente, permite obtener las aminas 5 en las que 10 significa hidrógeno (etapa c) . Los compuestos intermedios 4 pueden alquilarse opcionalmente sobre el nitrógeno de la posición 6 empleando hidruro sódico y un halogenuro/mesilato o triflato de alquilo reactivo para obtener los compuestos S (etapa d) que pueden desprotegerse del modo descrito en la etapa c para obtener las aminas 5 en las que R10 ? hidrógeno (etapa e) . La reacción con heterociclos activados 7 (en los que R16 significa p.ej. un haluro o un metanosulfonato) empleando hidruro sódico o carbonato sódico, potásico o de cesio en N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0°C y 140°C, con preferencia a temperatura ambiente, permite obtener los compuestos 8 (etapa f) . Como alternativa, los heterociclos 7 en los que R1S = OH pueden transformarse " in situ" para obtener el triflato correspondiente por tratamiento con anhídrido trifluormetanosulfónico/2 , 6-di-tert-butilpiridina en diclorometano a 0°C. A continuación se hace reaccionar este triflato con las aminas 5 en presencia de 2 , 6-di-tert-butilpiridina como base en nitrometano entre temperatura ambiente y 60 °C para obtener los compuestos 8 [con arreglo a un procedimiento descrito por Belostotskii , Anatoly M. , Hassner, A., Tetrahedron Lett. 1994, 35(28), 5075-6] (etapa f) . Después pueden intercambiarse las etapas d y f para sintetizar los compuestos 8 en los que 10 ? hidrógeno y pueden intercambiarse las etapas f y c con el fin de sintetizar los compuestos 8 en los que R10 significa hidrógeno . Las aminas secundarias 8 (R10 = H) pueden metilarse por reducción con una solución acuosa de NaH2P03 y formaldehido entre temperatura ambiente y 65°C [Loíbner, H., Pruckner, A. , Stuetz, A. , Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2535-2536] para obtener los compuestos 8 en los que R10 = Me. Como resultado de la hidrólisis con una solución acuosa de LiOH, NaOH o OH en tetrahidrofurano/EtOH u otro disolvente idóneo permite obtener los compuestos 9 en forma de ácido libre (etapa g) . Los compuestos 2 , 3-dihidroindol 10 pueden sintetizarse mediante la reducción parcial de los índoles 8, p.ej. tratándolos con cianoborhidruro sódico, con preferencia a temperatura ambiente en disolventes del tipo ácido acético o mezclas de disolventes del tipo ácido acético/diclorometano (etapa h) . Los ésteres de dihidroindol 10 pueden hidrolizarse opcionalmente en las condiciones indicadas en la etapa g para obtener los ácidos carboxílicos 11 (etapa i) . Si los compuestos heterocíclicos 7 (obtenidos del modo descrito en los esquemas de reacción 5-8) y/o los aminoindoles 5 contienen centros quirales, los compuestos éster 8 y 10 y los ácidos carboxílicos 9 y 11 se obtienen en forma de mezclas de diastereámeros o enantiómeros , que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. cromatografía HPLC (quíral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p.ej. en sus antípodas mediante sales diastereoméricas por cristalización con aminas ópticamente puras, p.ej. (R) - o (S) -1-fenil-etilamina, (R) - o (S)-l-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina o quinídina o por separación de las antípodas por métodos cromatográficos específicos, con un adsorbente quiral o con un eluyente quíral . Los 6-hidroxiindoles 1 (esquema de reacción 1) y los 6-hidroxiindoles cuyo átomo de O está protegido 2 (esquema de reacción 1) así como sus análogos de 4- y 5-hidroxiindoles regioisómeros son conocidos o pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica. En el esquema de reacción 4 se dan ejemplos de posibles síntesis de los compuestos intermedios clave (compuestos 6 y 7 del esquema de reacción 4) en los que R8 del compuesto 1 significa hidroxi o hidroxi protegido. Los productos intermedios clave análogos en los que R5 o R7 significa hidroxi o hidroxi que lleva un grupo protector pueden sintetizarse aplicando la misma secuencia de reacción.

Esquema de reacción 4 6 La introducción de un grupo protector sobre el átomo de nitrógeno de los Índoles 1 puede efectuarse en condiciones estándar, p.ej. por desprotonación con una base del tipo n-butil-litio, con preferencia a -78°C y posterior adición p. ej . del cloruro de tert-butildimetilsililo a temperaturas comprendidas entre -78 °C y temperatura ambiente, en disolventes del tipo tetrahidrofurano (etapa a) . La halogenación de los Índoles protegidos 2, p.ej. por reacción con la N-bromosuccinimida a temperaturas comprendidas entre -78 °C y temperatura ambiente, en disolventes del tipo tetrahidrofurano permite obtener los 3 -halo-indoles 3 (etapa b) . Los compuestos 3 pueden hacerse reaccionar - después del intercambio de halógeno y metal, a ser posible con tert-butil-litio a -78°C, en disolventes del tipo tetrahidrofurano - con agentes alquilantes 4 en los que es un átomo de cloro, bromo o yodo, con preferencia con yoduros de alquilo, a temperaturas comprendidas entre -78 °C y temperatura ambiente en disolventes del tipo tetrahidrofurano, para formar los índoles 5 que llevan un sustituyente en la posición 3 (etapa c) . La desprotección de N o la desprotección simultánea de N y O en los compuestos 5 conduce a los bloques de síntesis 6 que pueden realizarse por los métodos descritos en la bibliografía técnica, p.ej. por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio a temperaturas comprendidas entre -15°C y temperatura ambiente en un disolvente del tipo tetrahidrofurano, si los grupos protectores son éteres de sililo y/o índoles sililados (etapa d) . Los bloques de síntesis 7 que llevan un sustituyente cloro, bromo o yodo en posición 3 pueden sintetizarse por halogenación de los índoles 1, que llevan opcionalmente un grupo protector del grupo funcional hidroxi , p . ej . por reacción con la N-clorosuccinimida a temperaturas comprendidas entre -15 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, en disolventes del tipo diclorometano o cloroformo (etapa e) . Como alternativa, los mismos halo-indoles 7 pueden obtenerse a través de la desprotección de N o la desprotección de N y 0 de los Índoles 3 del modo descrito en la etapa d (etapa f) . Los compuestos heterocíclicos 6 (esquema de reacción 1) , idénticos a los compuestos 2 (esquema de reacción 2) y los compuestos 7 (esquema de reacción 3) ya son conocidos o pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica. En los esquemas de de reacción 5 a 8 se facilitan ejemplos de la síntesis de estos compuestos intermedios clave. Esquema de reacción 5 s s Las piridinas 5 y 6 pueden sintetizarse a partir de las cetonas 1 (esquema de reacción 5) . Se calienta a reflujo una mezcla de las cetonas 1 con paraformaldehído y clorhidrato de dimetilamina en un disolvente del tipo etanol en presencia de un ácido, por ejemplo HC1 del 37%, durante un periodo de tiempo de 2 a 10 para obtener las aminocetonas 2 (etapa a) . La reacción de los compuestos 2 con éster del ácido 3-aminocrotónico 3 en ácido acético a la temperatura de reflujo durante un periodo de 2 a 8 horas permite obtener los ésteres 4 (etapa b) . Los ésteres 4 pueden reducirse con una solución de hidruro de diisobutilaluminio (en tolueno) a una temperatura de -30°C a temperatura ambiente durante un periodo de 30 min a 3 h en disolventes del tipo tetrahidrofurano para obtener los alcoholes 5 (etapa c) . La reacción de los alcoholes 5 con cloruro de tionilo en diclorometano entre 0°C y la temperatura ambiente durante un tiempo de 5 min a 1 h permite obtener los cloruros 6 (etapa d) . Esquema de reacción 6 7 6 La síntesis de las clorometil-pirimidinas 7 y de los compuestos pirimidina-metanol 6 se describe en el esquema de reacción 6. La reacción de los 3-oxo-ésteres 1 con ortoformiato de trietilo en anhídrido acético entre la temperatura ambiente y a reflujo durante un período de 1 a 8 horas permite obtener una mezcla trans/cis (E/Z) de los esteres del ácido 3 -etoxi-acrílico 3 (etapa a) . Se hacen reaccionar los diceto-ésteres 2 con triflato de metilo en presencia de carbonato de cesio en acetonitrilo para obtener los productos O-metilados 3 (etapa b) [S. W. McCombie y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 567-571] , obteniéndose de este modo los enoléteres sustituidos 3 ( 131 no es H) . La reacción con clorhidratos de amidina 4 en etanol en presencia de un tert-butóxido alcalino a temperatura ambiente permite obtener los esteres 5 (etapa c) . Los esteres 5 pueden reducirse con una solución de hidruro de diisobutilaluminio (en tolueno) entre -30°C y temperatura ambiente durante un tiempo de 30 min a 3 h, en disolventes del tipo tetrahidrofurano obteniéndose los alcoholes 6 (etapa d) La reacción de los alcoholes 6 con cloruro de tionilo en diclorometano entre 0°C y temperatura ambiente durante un tiempo de 5 min a 1 h permite obtener los cloruros 7 (etapa e) .

Esquema de reacción 7 5 4 En el esquema de reacción 7 se representa una síntesis general de los alcoholes 4 y de los cloruros 5. La adición de Suzuki entre ácidos borónicos 1 y ésteres ácidos 6-halo-piridazina-3-carboxílicos 2, ésteres de ácidos 5-halo-pirazina-2-carboxílicos 2, ésteres de ácidos 6-halo-nicotinicos 2, ésteres de ácidos 5-halo-piridina-2-carboxilicos 2, ésteres de ácidos 2-halo-pirimidina-5-carboxílicos 2 o ésteres de ácidos 5-halo-pirimidina-2-carboxílicos 2 en presencia de Pd(PPh3) 4 o PdCl2(dppf) [(1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) · CH2C12 (1:1)] en tolueno, dimetoxietano, etanol o N,N-dimetilformamida con carbonato de cesio, carbonato potásico o fluoruro de cesio entre temperatura ambiente y 90 °C durante un tiempo de 2 a 8 h permite obtener los ésteres 3 (etapa a) . Los ésteres 2 son productos comerciales o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia. Los ésteres 3 pueden reducirse con una solución de hidruro de diisobutilaluminio (en tolueno) entre -30 CC y temperatura ambiente durante un tiempo de 30 min a 3 h en disolventes del tipo tetrahidrofurano para obtener los alcoholes 4 (etapa b) . La reacción de los alcoholes 4 con cloruro de tionilo en diclorometano entre 0°C y temperatura ambiente durante un tiempo de 5 min a 1 h permite obtener los cloruros 5 (etapa c) . Esquema de reacción 8 7, R1e = grupo saliente Los alcoholes 1 del esquema de reacción 8 que tienen una longitud de cadena "n" igual a uno o dos pueden convertirse en los análogos de una longitud de cadena de n+1 átomos de carbono por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. por conversión del alcohol primario 1 en un grupo saliente adecuado, p.ej. un haluro" 2 (etapa a) , y posterior reacción con un cianuro para formar los nitrilos 3 (etapa b) y saponificación para obtener los ácidos 4 (etapa c) . A continuación, los ácidos 4 pueden transformarse en alcoholes primarios 5 (R11=H, R12=H) , p.e . empleando diborano en tetrahidrofurano (etapa d) . Los alcoholes 5 pueden opcionalmente prolongarse hasta alcanzar una longitud de cadena de n+1 átomos de carbono repitiendo la secuencia de reacción descrita para los alcoholes de 1 a 5. Con el fin de introducir los sustituyentes R11 y/o R12 diferentes de hidrógeno se hacen reaccionar los compuestos intermedios ciano 3 con reactivos de alquilo Grignard R1:LMgX en disolventes del tipo éter o tetrahidrofurano entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente para obtener las correspondientes cetonas R1:LC0-alquilo 6 (etapa e) o con hidruro de diisobutiialuminio para obtener los aldehidos ' correspondientes 6 (R1X=H) . Por tratamiento de los compuestos 6 con un reactivo de alquil -litio R12Li en disolventes de tipo éter o tetrahidrofurano se obtienen los alcoholes 5 (etapa f ) ; por tratamiento de los compuestos 6 con hidruro de litio y aluminio en disolventes del tipo tetrahidrofurano o éter o con borhidruro sódico en disolventes del tipo etanol o metanol , con preferencia a temperaturas comprendidas entre -15°C y 40°C, se obtienen los alcoholes 5 en los que R12=H (etapa f) . Los compuestos alcohol 5 que contienen un centro quiral pueden separarse opcionalmente en sus antípodas puras por métodos técnicos bien conocidos, p.ej. cromatografía HPLC con una columna quiral, o por derivatización con un ácido ópticamente puro para formar esteres, que pueden separarse por cromatografía HPLC convencional y después volver a convertirse en los alcoholes 5 enantiométricamente puros . La reducción de las cetonas 6 a los correspondientes alcoholes secundarios 5 del esquema de reacción 8 puede llevarse también a cabo de modo enantioselectivo para obtener los alcoholes (R) o (S) 5, p.ej. por tratamiento con un complejo de borano-sulfuro de dimetilo y la (S) - o (R) -2-metil-CBS-oxazaborolidina como catalizador quiral en tetrahidrofurano, con preferencia a temperaturas comprendidas entre -78°C y temperatura ambiente, con arreglo al método de Corey y col., (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J". Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553) , o por tratamiento con (+) - o (-) -B-clorod isopinocanfeil-borano (DIP-Cl) , con arreglo al método de Brown y col., (P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetraiiedron: Asymmetry 1994,, 5, 1061-1074) . Los aldehidos 6 (R1:L=H, n=0) pueden sintetizarse también a partir de alcoholes primarios 1 por métodos técnicos ya conocidos, p.ej. por tratamiento con clorocromato de piridinio en diclorometano, con preferencia a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del diclorometano, o por tratamiento con dióxido de manganeso en disolventes del tipo diclorometano, con preferencia a temperatura ambiente (etapa g) . Estos aldehidos 6 pueden convertirse en los correspondientes alcoholes secundarios 5 por reacción con compuestos organometálicos de alquilo, con preferencia en las condiciones definidas anteriormente. Finalmente, los alcoholes 5 del esquema de reacción 8 pueden convertirse en compuestos de la fórmula 7, p.ej. por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base del tipo trietilamina, con preferencia en un intervalo de temperaturas comprendido entre -20 °C y la temperatura ambiente o cloruro de tionilo en diclorometano entre 0°C y la temperatura ambiente o por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes del tipo tetrahidrofurano, con preferencia en un intervalo de temperaturas conprendido entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes o por tratamiento con anhídrido tríflico, 2,6-lutidina y 4-dímetilaminopiridina en diclorometano entre -30°C y temperatura ambiente; de este modo se obtienen los compuestos de la fórmula 7 en forma de metanosulfonatos , triflatos, cloruros y bromuros, respectivamente (etapa h) : Los ensayos siguientes se llevan a cabo con el fin determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) .

La información de fondo sobre los ensayos realizados podrá encontrarse en: Nichols, J.S. y col., "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119. Se obtienen clones de cDNA de longitud completa de los PPARó y PPARa humanos y del PPARy murino por RT-PCR partiendo de cRNA de tejido adiposo humano y de hígado de ratón, respectivamente, se clonan con vectores de pl smido y se verifica la secuencia del ADN. Se construyen vectores de expresión bacteriano y de mamíferos para producir la glutationa-s-transferasa (GST) y se fusionan proteínas de dominio de fijación de Gal4 ADN con dominios de fijación de ligandos (LBD) del PPARó (aminoácidos de 139 a 442), PPARy (aminoácidos de 174 a 476) y PPARa (aminoácidos de 167 a 469) . Para conseguirlo, se amplifican las porciones de las secuencias clonadas que codifican los LBD de los clones de longitud completa por PCR y después se subclonan en los vectores de plásmido. Se verifican los clones finales analizando la secuencia del ADN. La inducción, la expresión y la purificación de las proteínas de fusión GST-LBD se realizan en células de la cepa de E. coli BL21 (pLysS) por métodos estándar (ver: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, coordinado por Ausubel y col.) .

Ensayo de fijación de radioligando Se ensaya la fijación del receptor PPAR5 en HNM10 (50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM NaCl, 5 MM MgCl2, 0.15 mg/ml de BSA exentos de ácidos grasos y 15 mM DTT) . Para la reacción en cada uno de los 96 hoyos se fija un equivalente de 500 ng de la proteína de fusión GST-????,d-LBD y radioligando, p.ej. 20000 dpm de ácido {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -tiazol-5-il-ditritiometílsulfañil] -fenoxi} -acético, a 10 µg de esferillas de SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 µ? por agitación. Se incuba la suspensión resultante a T.A. durante 1 h y se centrifuga durante 2 min a una velocidad de 1300 rpm. Se separa el liquido sobrenadante que contiene la proteina sin fijar y se vuelve a suspender el perdigón semiseco que contiene las esferillas recubiertas con el receptor en 50 µ? de HN . Se añade el ligando y se incuba la mezcla reaccionante a T.A. durante 1 h y se realiza un recuento de proximidad de centelleo en presencia de los compuestos de ensayo. Todos los enlaces de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y se determina la cantidad de ligando fijado con un aparato Packard TopCount empleando OptiPlates (Packard) . Se trazan las curvas de respuesta a las dosis con muestras triplicadas dentro de un intervalo de concentración comprendido entre 10"10 M y 10"4 M. La fijación del receptor PPARa se ensaya en TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KC1, 2 mM EDTA, 0.1 mg/ml de BSA exento de ácidos grasos y 10 mM DTT) . Para la reacción en cada uno de los 96 hoyos se fija un equivalente de 140 ng de la proteína de fusión GST-PPARa-LBD a 10 \ig de esferillas , SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 µ? por agitación. Se incuba la suspensión resultante a T.A. durante 1 h y se centrifuga durante 2 min a una velocidad de 1300 rpm. Se separa el líquido sobrenadante que contiene la proteína sin fijar y se resuelve el perdigón semiseco que contiene las esferillas recubiertas con el receptor en 50 µ? de T E. Para la fijación del radioligando se añaden p . ej . 10000 dpm de ácido 2 ( S ) - ( 2 -benzoil - fenilamino ) - 3 - { 4 - [ 1 , 1 -ditritio-2- ( 5 -metil - 2 - fenil -oxazol - 4 - il ) -etoxi] -fenil } -propiónico o de ácido 2 , 3 - ditrit io -2 (S) -metoxi-3- {4- [2- (5~metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico en 50 µ?, se incuba la mezcla reaccionante a T.A. durante 1 h y se realiza un recuento aproximada por centelleo. Todos los ensayos de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y se determina la cantidad de ligando fijado en un aparato Packard TopCount empleando placas OptiPlates (Packard) . Se determina la fijación no específica en presencia de 10"4 M de compuesto no marcado. Se trazan las curvas de respuesta a las dosis con muestras triplicadas dentro de un intervalo de concentración comprendido entre 10"10 M y 10"4 M.

La fijación del receptor PPARy se ensaya en TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM C1, 2 mM EDTA, 0.1 mg/ml de BSA exento de ácidos grasos y 10 mM DTT) . Para la reacción en cada uno de los 96 hoyos se fija un equivalente de 140 ng de la proteína de fusión GST-PPARy-LBD a 10 µg de esferillas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 µ? por agitación. Se incuba la suspensión resultante a T.A. durante 1 h y se centrifuga durante 2 min a una velocidad de 1300 rpm. , Se separa el liquido sobrenadante que contiene la proteína sin fijar y se resuelve el perdigón semiseco que contiene las esferillas recubiertas con el receptor en 50 µ? de TKE. Para la fijación del radioligando se añaden p.ej. 10000 dpm de ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3- {4- [1, 1-ditritio-2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil}-propiónico en 50 µ?, se incuba la mezcla reaccionante a T.A. durante 1 h y se realiza un recuento aproximada por centelleo. Todos los ensayos de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y se determina la cantidad de ligando fijado en un aparato Packard TopCount empleando placas OptiPlates (Packard) . Se determina la fijación no específica en presencia de 10~4 M de compuesto no marcado. Se trazan las curvas de respuesta a las dosis con muestras triplicadas dentro de un intervalo de concentración comprendido entre 10"10 M y 10"4 M.

Ensayos de gen informante (reportero) para la transcripción de la luciferasa Se cultivan a 37°C células de riñon de crías de hámster (BHK21 ATCC CCL10) en medio D EM que contiene un 10% FBS en una atmósfera de 95%02:5%C02. Se siembran las células en placas de 6 hoyos con una densidad de 105 células/hoyo y después se transfectan en discontinuo ya sea con plásmidos de expresión pFA-PPARó-LBD, pFA-PPARy-LBD, ya sea con pFA-PPARa-LBD más un plásmido informante. Se realiza la transfección con un reactivo Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) con arreglo al método propuesto por el fabricante . Seis horas después de la transfección se recolectan las células por tripsinización y se siembran en placas de 95 hoyos con una densidad de 104 células/hoyo. Pasadas 24 horas para permitir la adherencia de las células, se retira el medio y se sustituye por 100 µ? un medio exento de rojo fenol que contiene las sustancias ensayadas o ligandos de control (concentración final de DMSO: 0.1%) . Después de la incubación de las células con las sustancias durante 24 horas se descartan 50 µ? del líquido sobrenadante y entonces se añaden 50 µ? del reactivo Luciferase Constant-Light (Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de la luciferasa. Se mide la luminiscencia de la luciferasa en un aparato Packard TopCount . Se expresa la activación de transcripción en presencia de una sustancia ensayada en forma de activación múltiple con respecto a las células incubadas en ausencia de la sustancia ensayada. Los valores EC50 se calculan utilizando el programa XLfit (ID Business Solutions Ltd. Ü ) . Los ácidos libres de los compuestos de la' presente invención (en los que R1 es hidrógeno) presentan valores IC50 de 0.5 nM a 10 µ?, con preferencia de 1 nM a 100 nM para el PPAR5 y valores IC50 de 1 nM a 10 µ?, con preferencia de 10 nM a 5 µ? para el PPARa. Los compuestos, en los que R1 no es hidrógeno, se convierten "in vivo" en compuestos en los que R1 es hidrógeno. En la tabla siguiente se recogen los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención .

Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, suspensiones; rectal, p.ej. en forma de supositorios; parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión; o tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. La fabricación de los preparados farmacéu icos puede realizarse por un método que es familiar a los expertos en la materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, a una forma de administración galénica junto con los materiales excipientes idóneos, sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales. Los materiales excipientes (vehículos) idóneos pueden ser no solo materiales inorgánicos, sino también orgánicos. Por lo tanto, para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse como materiales excipientes por ejemplo la lactosa, almidón- de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los materiales excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisolidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo puede no ser necesario el uso de excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, etcétera. Los materiales excipientes idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semiliquidos o líquidos. Los materiales excipientes idóneos para los preparados tópicos son los glicéridos, los glicéridos sintéticos y semisintéticos , los aceites hidrogenados, las ceras liquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa. Gomo adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, los conservantes, los agentes humectantes y emulsionantes, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes y antioxidantes habituales.

La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites, dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y el estado particular de salud del paciente concreto y del modo de administración y, obviamente, tendrá que ajustarse a los requisitos de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria comprendida entre 1 mg y 1000 mg, en especial entre 1 mg y 100 mg. En función de la dosis elegida puede ser conveniente dividir la dosis diaria en varias subdosis . Los preparados f rmacéuticos contienen de modo conveniente de 0.1 a 500 mg, con preferencia de 0.5 a 100 mg, de un compuesto de la fórmula (I) . Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención con mayor detalle. Pero, en modo alguno pueden considerarse como una limitación del alcance de la invención. Ej emplos Abreviaturas : AcOEt = acetato de etilo, AcOH = ácido acético, DIBALH idruro de diisobutilalumínio, DMF = N,N-dimetilformamida, EtOH = etanol, eq. = equivalente (s) , HPLC = cromatografía líquida de alta resolución, min. = minutos, p.f. = punto de fusión, cuantitativo = rendimiento cuantitativo, T.A. = temperatura ambiente, sat . = saturado, THF ¦ = tetrahidrofurano .

Ejemplo 1 ácido {5- [4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-feníl) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético a] 5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -lH-indol Se agita a T.A. durante 20 h una solución de 5 g (37.55 mmoles) de 5-hidroxi-indol , 6.13 g (39.4 ramoles) de cloruro de tert-butildimetilsililo y 5.37 g (68.1 mmoles) de imidazol en 50 mi de DMF. Se recoge la mezcla reaccionante en éter, se lava con HC1 1N y agua y a continuación se concentra la solución etérea a presión reducida, obteniéndose 9.4 g (rendimiento cuantitativo) de 5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -IH-indol limpio. EM: 248.1 (M+H)+. b] [5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-l-il] -acetato de etilo A una solución de 9.2 g (37.18 mmoles) de 5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -IH-indol y 4.79 mi (40.9 mmoles) de bromoacetato de etilo en 140 mi de DMF se le añaden 36.35 g (111.5 mmoles) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 3 h, se recoge en éter y después se lava con HCl 1?G y agua. Se concentra la fase etérea a presión reducida, obteniéndose 12.93 g (rendimiento cuantitativo) de [5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-l-il] -acetato de etilo casi puro. EM: 334.1 (M+H)+. c] (5-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo A una solución enfriada con hielo de 12.9 g (38.7 mmoles) de [5- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-l-il] -acetato de etilo en 130 mi de THF se le añaden 12.45 g (38.7 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado. Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 1 h, se recoge en éter y se lava con HC1 1N y agua. Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtienen 7.07 g (83%) de (5-hídroxi-indol-l-il) -acetato de etilo puro. EM: 220.1 (M+H)+. d] 2- [1-etoxi-met- (E, Z) -ilidenoj -5-metoxi-3 -oxo-pentanoato de etilo Se mantiene en ebullición a reflujo a 150°C durante 5 h una solución de 5.5 g (34.33 mmoles) de 5-metoxi-3-oxo-pentanoato de metilo y 11.42 mi (68.67 mmoles) de ortoformiato de tríetilo en 50 mi de anhídrido acético. Se concentra la mezcla reaccionante a 90°C y presión reducida, obteniéndose 7.5 g de 2- [1-etoxi-met- (E, Z) -ilideno] -5~metoxi- 3-oxo-pentanoato de etilo puro. EM: 231.2 (M+H) + . e] 4- (2-metoxi-etil) -2- (4-tri luormetil-fenil) -pirimidina-5-carboxilato de etilo A una solución de 6.02 g (23.1 mmoles) de clorhidrato de 4-trifluormetil-benzamidina en 50 mi de etanol se le añaden 2.29 g (23.1 mmoles) de tert-butóxido sódico y 5 g (23.1 mmoles) de 2- [1-etoxi-met- (E, 2) -ilideno] -5-metoxi-3-oxo-pentanoato de etilo. Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante una noche y a la temperatura de reflujo durante 1 h. Una vez eliminado el disolvente a presión reducida, se recoge el residuo en éter y se lava con HCl 1N y agua. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice con AcOEt/heptano 1:3, obteniéndose 5.9 g 4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina-5-carboxilato de etilo puro. EM: 355.0 (M+H) +. f] [4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -metanol A una solución enfriada con hielo seco de 4 g (11.29 mmoles) de 4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina-5-carboxilato de etilo en 60 mi de THP se le añaden por goteo a -70°C 28.22 mi (33.87 mmoles) de una solución 1.2M de DIBALH en tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a -70 °C durante 1 h y después se deja subir la temperatura de la mezcla reaccionante a T.A. y se agita la mezcla durante 2 h más a T.A. A la solución reaccionante se le añaden por goteo 100 mi de HCl 1N y se reparte entre éter Y agua obteniéndose, después de la concentración de la solución etérea a presión reducida, 3.58 g de [4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -metanol puro. EM: 313.0 (M+H)+. g] 5-clorometil-4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina Se agita a T.A. durante 1 h una solución de 3.23 g (10.34 mmoles) de [4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -metanol y 0.788 mi (10.86 mmoles) de cloruro de tionilo en 30 mi de diclorometano . Se recoge la mezcla reaccionante en éter y se lava con una solución de bicarbonato sódico y agua. Se concentra la fase etérea a presión reducida, obteniéndose 3.42 g de 5-clorometil-4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina pura. h] {5- [4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } -acetato de etilo A una solución de 300 mg (0.91 mmoles) de 5-clorometil-4- (2 -metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina y 199 mg (0.91 mmoles) de (5-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo en 5 mi de DMF se le añaden 443 mg (136 mmoles) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 3 h y después se recoge en éter, se lava con HCl 1N y agua. Se purifica el producto en bruto por cromatografía con AcOEt/heptano 1:4, obteniéndose 152 mg de {5- [4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il} -acetato de etilo puro. ??: 514.3 (M+H)+. i] ácido {5- [4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético Se agita solución de 147 mg (0.29 mmoles) de {5- [4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } -acetato de etilo y 0.9 mi de una solución 1N de hidróxido de litio en 1.5 mi de THF durante una noche a T.A. Se reparte la mezcla reaccionante entre éter, HC1 1N y agua. Se suspende el residuo en éter/heptano 1:9 y se filtran los cristales resultantes, obteniéndose 118 mg de ácido {5- [4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxí] -indol-l-il} -acético puro. EM: 484.2 (M-H) " . Ejemplo 2 ácido {5- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ílmetoxi] -indol-l-il } -acético a] 2- [1-etoxi-met- (E, Z) -ilideno] -3-oxo-butirato de etilo Se mantiene en ebullición a 150°C durante 2.5 h una solución de 5 g (38.42 mmoles) de 3-oxo-butirato de etilo y 12.78 mi (76.84 mmoles) de ortoformiato de trietilo en 80 mi de anhídrido acético. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida a 90°C, obteniéndose 6.84 g de 2- [1-etoxi-met- (E, Z) -ilideno] -3-oxo-butirato de etilo casi puro. EM: 186.9 (M+H) + . b] 4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina-5- carboxilato de etilo A una solución de 2 g (7.67 mmoles) de clorhidrato de 4- trifluormetil-benzamidina en 30 mi de etanol se le añaden 0.76 g (7.67 mraoles) de tert-butóxido sódico y 1.43 g (7.67 mmoles) de 2- [1-etoxi-met- (E, Z) -ilideno] -3-oxo-butirato de etilo. Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante una noche y a reflujo durante 1 h. Una vez eliminado el disolvente a presión reducida, se recoge el residuo en éter y se lava con HC11 y agua. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice con AcOEt/heptano 1:3, obteniéndose 1.7 g 4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimLdina-5-carboxilato de etilo puro. E : 311.0 (M+H)+. c] [4-metil-2- (4-trifluormetil-feníl) -pirimidín-5-il] -metanol A una solución enfriada con hielo seco de 1.66 g (5.35 mmoles) de 4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina-5~carboxilato de etilo en 20 mi de THF se le añaden por goteo a -70°C 12.35 mi (16.05 mmoles) de una solución 1.2M de DIBALH en tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a -70°C durante 1 h y después de alcanzar de nuevo la T.A. Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h mas a esta temperatura. Se añade por goteo una solución de 50 mi de HC1 1 , a continuación se reparte la mezcla reaccionante entre éter y agua. Se concentra la solución etérea a presión reducida, obteniéndose 1.42 g de [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirímidin-5-il] -metanol puro. EM: 269.2 (M+H)+. d] 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina Se agita a T.A. durante 1 h una solución de 1.33 g (4.96 mmoles) de (4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -meta ol y 0.72 ral (9.92 ramoles) de cloruro de tionilo en 30 ral de diclororaetano . Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida, obteniéndose 1.44 g de 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina pura. EM: 287.1 (M+H) + . e] {5- [4-raetil-2- (4-trifluormetil-fenil) -piriraidin-5-ilraetoxi] -indol-l-il } -acetato de etilo A una solución de 300 mg (0.94 mmoles) de 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina y 206 mg (0.94 mmoles) de (5-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 1 c] ) en 3 mi de DMP se le añaden 375 mg (1.15 mmoles) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 3 h y después se reparte entre éter y agua. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice con AcOEt/heptano 1,2, obteniéndose 194 mg de {5- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } -acetato de etilo puro. EM: 470.2 (M+H)+. f] ácido {5- [4-raetil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxil -indol-l-il } -acético Se agitan a T.A. durante 2 h 175 mg (0.37 mmoles) de {5- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } -acetato de etilo y 0.75 mi de una solución 1N de hidróxido de litio en 2 mi de THF. Se recoge la mezcla reaccionante en éter y se lava con HCl 1N y agua. Se suspende el producto en bruto en éter/heptano 1 : 19 y se filtran los cristales resultantes, obteniéndose 135 mg de ácido {5- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxij -indol-1-il} -acético puro. EM: 440.1 (M-H) " . Ej emplo 3 ácido {5- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -piriraidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético a] (E,Z) -2-ciclopropanocarbonil-3-etoxi-acrilato de metilo Se mantiene en ebullición a reflujo a 150°C durante 5 h una solución de 10 g (70.34 mmoles) de 3-ciclopropil-3-oxo-propionato de metilo, 23.4 mi (140.68 mmoles) de ortoformiato de trietilo en 100 mi de anhídrido acético. Se concentra la mezcla reaccionante a 95°C a presión reducida, obteniéndose 14.35 g de (E, Z) -2-ciclopropanocarbonil-3-etoxi-acrilato de metilo en bruto. EM: 199.3 (M+H) + . b] 4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina-5-carboxilato de etilo A una solución de 4.74 g (18.19 mmoles) de clorhidrato de 4-trifluormetíl-benzamidina en 50 mi de etanol se le añaden 1.82 g (18.19 mmoles) de tert-butóxido sódico. Pasados 2 min se añaden 3.61 g de (E, Z) -2-ciclopropanocarbonil-3-etoxi-acrilato de metilo en bruto y se agita la mezcla reaccionante durante una noche a T.A. Se elimina el etanol a presión reducida, se recoge el residuo en éter y se lava con HCl 1N y agua. Se concentra la solución etérea a presión reducida y se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice con AcOEt/heptano 1:3, obteniéndose 4.25 g de 4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina-5-carboxilato de etilo puro. EM: 337.1 (M+H)+. c] [4-cicloprcpil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -metanol Se añaden por goteo en 10 mín 31.6 mi (37.9 mrroles) de una solución 1.2 M de DIBAIfí en tolueno a una solución enfriada con hielo seco (~50°C) de 4.25 g (12.64 mroles) de 4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina-5-carboxilato de etilo en 50 mi de THF. Se agita la mezcla reaccionante durante 30 min a -50°C y, después de dejar que alcance de nuevo la T.A., durante 1 h a T.A. Se recoge la mezcla reaccionante en éter y se lava con HCl 1N y agua. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 3.72 g de [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirímídin-5-il] -metanol puro. EM: 295.1 (M+H)+. d] 5-clorometil-4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina Se agita una mezcla de 1.9 g (6.456 mmoles) de [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirímidin-5-il] -metanol y 0.515 mi (7.1 mmoles) de cloruro de tionilo en 20 mi de diclorometano a T.A. durante 1 h. Se recoge la mezcla reaccionante en éter y se lava con una solución de bicarbonato sódico y agua. Se concentra la fase etérea a presión reducida, obteniéndose 1.97 g de 5-clorometil-4-ciclopropil-2- (4-trif luormetil-f enil) -pirimidina pura. EM: 313.1 (M+H)+. E] ácido {5- [4-ciclopropil-2 - (4-trif luormetil-f enil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 h] se hace reaccionar la 5-clorometil-4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina con (5-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo l e]) en presencia de carbonato de cesio, obteniéndose el {5- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo, que se trata a continuación con hidróxido de litio de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 i] ; obteniéndose el ácido {5- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético . EM: 468.5 (M+H)+. Ejemplo 4 ácido (5- {metil- (4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetil] -amino} -indol-l-il) -acético a] (lH-indol-5-il) -carbamato de tert-butilo Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solución de 5-amino-indol (2 g, 15.2 mmoles) y dicarbonato de di-tert-butilo (3.49 g. 15.2 mmoles) en diclorometano (20 ml) . Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida, obteniéndose el (lH-indol-5-il) -carbamato de tert-butilo en bruto (3.47 g) que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. EM: 250.3 (M+ NH4) + - b] (5-tert-butoxicarbonilamino-indol-l-il) -acetato de etilo Se añade carbonato de cesio (7.17 g, 22 mmoles) a una solución de (lH-indol-5-il) -carbamato de tert-butilo (3.39 g, 14.6 mmoles) y bromo-acetato de etilo (2.38 ml, 20.3 mmoles) en N, N-dímetilformamida (30 ml) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se recoge en éter de díetilo y se lava con HC1 1N y agua. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice con AcOEt/heptano 1:3, obteniéndose (5-tert-butoxicarbonilamino-indol-l-il) -acetato de etilo (1.6 g, 5.03 mmoles, 34%) . EM: 319.4 (M+H)+. c] [5- (tert-butoxicarbonil-metil-amino) -indol-l-il] -acetato de metilo y [5- (tert-butoxicarbonil-metil-amino) -indol-l-il] -acetato de etilo A una solución enfriada con hielo de (5-tert-butoxicarbonilamino-indol-l-il) -acetato de etilo (1.6 g, 5.03 mmoles) e yoduro de metilo (0.41 ml, 6.53 mmoles) en N,N-dimetilformamida se le añade hidruro sódico (al 55% en aceite, 241 mg, 5.52 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se añade una segunda porción de yoduro de metilo (0.41 mi, 6.53 mmoles) y de hidruro sódico (al 55% en aceite, 241 mg, 5.52 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 4 h ms, se recoge en éter de dietilo y se lava con agua. Se concentra la fase etérea a presión reducida, obteniéndose una mezcla -1:1 de [5- (tert-butoxicarbonil-metil-amino) -indol-l-il] -acetato de metilo y de etilo (1.7 g) . EM: 319.3 (M+H)+, 333.5 (M+H)+. d] sal HC1 del (5-metilamino- indol-l-il) -acetato de metilo y sal HCl del (5-metilamino- indol-l-il) -acetato de etilo Se agita una solución de una mezcla -1:1 de [5- (tert-butoxicarbonil-metil-amino) -indol-l-il] -acetato de metilo y de etilo (1.7 g) y HCl 4 (10 mi) en dioxano a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida. Se tritura el residuo con éter de dietilo y se seca en vacuo, obteniéndose una mezcla de (5-metilamino-indol-l-il) -acetato de metilo y de etilo en forma de sus sales clorhidrato (HCl) (1.29 g) en forma de espuma marrón. EM: 219.3 (M+H)+, 233.1 (M+H) + . e] (5- {metil- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidín-5-ilmetilj -amino} -indol-l-il) -acetato de metilo A una solución de 320 mg (1.12 mmoles) de 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pírimidina y 300 mg (1.12 mmoles) de las sales HC1 del (5-metilamino-indol-l-il) -acetato de metilo y etilo en 4 mi de DMF se le añaden 107 mg (2.2 mmoles) de hidruro sódico (al 55% en aceite). Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 3 h y después se reparte entre una solución al 10% de hidrogenosulfato potásico y agua. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice con AcOEt/heptano 1/2, obteniéndose 70 mg de (5- {metil- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetil] -amino} -indol-l-il) -acetato de metilo puro. EM: 469 (M+H)+. f] ácido (5-{metil- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetil] -amino) -indol-l-il) -acético Se agitan a T.A. durante 2 h 70 mg (0.15 mmoles) de (5-{metil- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetil] -amino} -indol-l-il) -acetato de metilo y 0.3 mi de una solución 1N de hidróxido de litio en 0.5 mi de THF. A la mezcla reaccionante se le añaden 0.6 mi de HC1 1M y después se recoge la mezcla en AcOEt y se lava con agua. Se suspende el producto en bruto en éter/heptano 1:19. Se filtran los cristales resultantes, obteniéndose 47 mg de ácido (5- {metil- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetil] -amino} -indol-l-il) -acético puro. EM: 453.2 (M-H) " .

Ejemplo 5 ácido {6- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético a] [6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-l-il] -acetato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 b] se hace reaccionar el 6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -lH-indol con bromo-acetato de tert-butilo en presencia de carbonato de cesio, obteniéndose el [6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-l-il] -acetato de tert-butilo en forma de liquido incoloro. E : 362.4 (M+H) + . b] (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c] se hace reaccionar el [6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-l-il] -acetato de tert-butilo con fluoruro de tetrabutilamonio hidratado, obteniéndose el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de tert-butilo en forma de aceite amarillento.

EM: 265.5 (M+NH4)+, 248.4 (M+H) + . c] clorhidrato de la 3-dimetilamino-l- (4-trifluormetil-fenil) -propan-l-ona Se mezclan la 4- (trifluormetil) -acetofenona (4.97 g, 26.4 mmoles) , el paraformaldehído (1.586 g, 2 eq. ) , el clorhidrato de la dimetilamina (3.23 g, 1.5 eq.) en 7 mi de EtOH, se tratan con 0.08 mi de HCl del 37% y se mantienen en ebullición a reflujo durante 5 h. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se lava con pequeñas cantidades de de EtOH frío, obteniéndose 4.59 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos, p.f. 128-142°C (descomp.). EM: 246.3 (M+H) + . d] 2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -nicotinato de metilo Se disuelven 4.59 g (16.3 mmoles) del clorhidrato de 3-dimetilamino-1- (4-trifluormetil-fenil) -propan-l-ona recién preparado y 1.86 g (1.0 eq.) de 3-aminocrotonato de metilo en 50 mi de AcOH y se mantienen en ebullición a reflujo durante 4 h. Se enfría, se concentra el grueso del disolvente con vacío, se disuelve el residuo en AcOEt y se lava con agua y salmuera. Se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se realiza una cromatografía flash (SÍQ2, hexano/AcOEt = 8/2) , obteniéndose finalmente 2.40 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso de color ligeramente amarillo. EM: 296.1 (M+H)+. E] [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -metanol Se enfrían a 0°C 1.0 g (3.39 mmoles) de 2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -nicotinato de metilo en 7 mi de THF abs. y se hacen reaccionar con 7.06 mi de una solución de DIBAL-H (1.2 M en tolueno, 2.5 eq.) durante 1 h. Se añade con cuidado hielo/NHCl para interrumpir la reacción, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico y se evaporan los disolventes, quedando un producto en bruto que se purifica por cromatografía flash (Si02/ hexano/AcOEt = 7/3), obteniéndose 0.875 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, p.f. 76-78°C. EM: 268.1 (M+H) + . f] {6- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il-metoxi] -indol-l-il } -acetato de tert-butilo A una solución enfriada con hielo de (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de tert-butilo (70 mg, 0,28 mmoles) , [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -metanol (76 mg, 0.28 mmoles) y tributilfosfina (110 µ?, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mi) se le añade la ?,?,?' ,?' -tetrametil-azodicarboxamida (73 mg, 0.42 mmoles) en atmósfera de argón. Se retira el baño de enfriamiento y se prosigue la agitación durante 14 h. Se filtra a través de Celite y se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite amarillo que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, heptaño/AcOEt) , obteniéndose 105 mg (0.21 mmoles, 75%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM: 497.3 (M+H)+. g] ácido {6- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il } -acético A una solución de { 6- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il } -acetato de tert-butilo (20 mg, 0.04 pmoles) en THF/metanol 2/1 (3 mi) se le añade una solución acuosa 1 N de LiOH (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 14 h a temperatura ambiente, se neutraliza con una solución acuosa 1 N de HC1 enfriando con hielo y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en HCL 1 N/agua-hielo 1/1 y acetato de etilo, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua-hielo/salmuera 1/1, se secan con sulfato sódico y se evapora el disolvente con vacuo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (18 mg, 0.04 pmoles, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco. EM: 439.3 (M-H) " . E emplo 6 ácido { 6- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -2 , 3-dihidro-indol-l-il} -acético a] [6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-l-il] -acetato de etilo A una solución enfriada con hielo de 6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -IH-indol (1 g, 4.04 mmoles) y carbonato de cesio (1.45 g, 4.45 mmoles) en DMF (10 mi) se le añade en atmósfera de argón el bromo-acetato de etilo (490 µ?, 4.45 mmoles) . Se deja calentar la mezcla por natural a temperatura ambiente, se agita durante 14 h, se vierte sobre HC1 1 N/agua-hielo 1/1 y se extrae dos veces con acetato de etilo.

Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 1.2 g (3.6 mmoles, 89%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: 334.3 (M+H) + . b] (6 -hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo A una solución enfriada con hielo de [6- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-l-il] -acetato de etilo (1.15 g, 3.45 mmoles) en THF (11.5 mi) se le añade en 15 min una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (3.45 mi, 3.45 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, se vierte sobre HC1 1 N/agua-hielo 1/1 y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera/agua-hielo l/l y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 590 mg (2.7 mmoles, 78%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros. EM: 219.0 (M) +, 146.0, c] · { S- [2-metíl-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il-metoxí] -indol-l-il } -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 f] se hace reaccionar el (6-hidroxí-indol-l-il) -acetato de etilo con [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -metanol (ejemplo 5 e] ) en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil-azodicarboxamida, obteniéndose el {6- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acetato de etilo en forma de cristales incoloros. EM: 497.3 (M+H)+. d] {6-{2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il-metoxi] -2, 3-dihidro-indol-l-il] -acetato de etilo A una solución enfriada a 10°C de {6- [2-metil-S- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il } -acetato de etilo (17 mg, 0.036 moles) en ácido acético (0.5 mi) se le añade cianoborhidruro sódico (14 mg, 0.22 umoles) . Se deja calentar la mezcla reaccionante por natural a temperatura ambiente, se agita durante 4 h y se vierte sobre agua-hielo/salmuera/AcOEt 1/1/2. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución sat . de bicarbonato sódico/salmuera l/l y salmuera/agua-hielo 1/1 y se secan con sulfato sádico. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 17 mg (0.036 µp???ßß, rendimiento cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros. EM: 471.1 (M+H)+. e] ácido (6- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] -2 , 3-dihidro-indol-l-il ) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el {6- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] -2 , 3-dihidro-indol-l-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido { 6- [2-metil-6- (4-trífluormetíl-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -2 , 3 -dihidro-indol-1-il} -acético en forma de cristales incoloros. EM: 443.0 (M+H)+. Ej emplo 7 ácido {6- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-feníl) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético a] {ß- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il) -acetato de etilo Se suspende una mezcla de (6-hidroxí-indol~l-il) -acetato de etilo (ejemplo 6 b] ; 50 mg, 0.23 moles) , 5-clorometil~4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina (ejemplo 3 d] ; 78 mg, 0.25 µp???ßß) , carbonato de cesio (82 mg, 0.25 pinoles) y una cantidad mínima (trazas) de yoduro potásico en acetona (5 mi) . Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 72 h, se evapora el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en HC1 1 N/agua-hielo l/l y acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con salmuera/agua-hielo 1/1 y se secan con sulfato sódico . Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 71 mg (0.14 µ????ß?, 63%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros.

EM: 496.0 (M+H)÷. b] ácido {6- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el {6- {4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -piriraidin-5-ilraetoxi] -indol-l-il } -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el ácido {6- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } ~acético en forma de cristales incoloros. EM: 466,0 (M-H) " . Ejemplo 8 ácido (6- {2- {2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi} -indol-l-il) -acético a] 3-clorometil-2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridina A una suspensión de [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -metanol (26.7 g; 100 mmoles; ejemplo 5 e] ) en diclorometano (100 mi) se le añaden a 0°C en 0.5 horas 10.9 mi (150 mmoles) de cloruro de tionilo. Se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añade agua-hielo y se agita la mezcla vigorosamente. A continuación se separan las fases, se extrae la fase acuosa con 100 mi de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, una solución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico y salmuera y se secan con sulfato sódico anhidro.

Después de concentrar por evaporación se obtienen 27.9 g (97.6%) de 3-clorometil-2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridina en forma de sólido ligeramente marrón. EM: 285.0 (M) + . b] [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -acetonitrilo Se disuelven 27.2 g de 3-clorometil-2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridina (95.2 mmoles) en 100 mi de sulfóxido de dimetilo; se añaden 5.9 g de cianuro sódico (120 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de hielo y agua y a continuación se extrae con 3 porciones de 400 mi de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, después con salmuera y se secan con sulfato sódico anhidro. Después de la evaporación del disolvente se obtienen 25.2 g (95.8% del rendimiento teórico) de [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -acetonitrilo en forma de sólido de color amarillo pálido. EM: 276.1 (M)+. c] ácido [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -acético Se agita vigorosamente a 100°C una mezcla de 25 g (90 mmoles) del [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -acetonitrilo preparados antes, 20 g de hidróxido sódico (500 mmoles) , SO mi de agua y 250 mi de propanol. La hidrólisis finaliza al cabo de 2 horas. Entonces se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se disuelve el residuo en 70 mi de agua; a continuación se añaden 60 mi de HCl acuoso 8 N frió y se extrae el compuesto con tres porciones de 250 mi de acetato de etilo; se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran. Se obtienen 25.1 g (93.9%) de ácido [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -acético en forma de sólido de color amarillo pálido. EM: 296.0 (M+H) + . d] [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -acetato de metilo Se enfría a -10 °C una solución de 2.55 g (8.63 mmoles) de ácido [2-metil-6- (4-trifluormetil-feníl) -piridin-3-il] -acético en 25 mi de metanol; se añaden 1.88 mi (25.9 mmoles) de cloruro de tionilo. Seguidamente se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas . A continuación se agita la solución con agua-hielo, después se extrae con tres porciones de 50 mi de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, salmuera y se secan con sulfato sódico anhidro. Después de la evaporación del disolvente se obtienen 2.6 g (97.3%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón.

EM: 309.1 (M)+. e] 2- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -etanol En atmósfera de argón se añaden en 15 minutos 2.6 g (8.40 mmoles) de [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -il] -acetato de metilo en 15 mi de tetrahidrofurano seco a una suspensión agitada de 0.38 g (10 mmoles) de hidruro de litio y aluminio en 5 mi de tetrahidrofurano. La reacción es exotérmica. ? continuación se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añade por goteo 1 mi de acetato de etilo sobre la mezcla reaccionante, a continuación agua, gota tras gota, en atmósfera de argón, agitando y enfriando hasta que cesa el desprendimiento de gas . Se diluye la mezcla reaccionante con 50 mi de acetato de etilo, se seca con sulfato sódico anhidro y se filtra. Se concentra el liquido filtrado y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de diclorometano y éter de metilo y tert-butil (4:1 vol./vol.). Se obtienen 1.88 g (79.5% del rendimiento teórico) del 2- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -etanol en forma de sólido blanco. EM: 281.1 (M) " . f] (6- (2- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-íl] -etoxi) -indol-l-il) -acetato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 f] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de tert-butilo (ejemplo 5 b] ) con 2- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -etanol en presencia de azodicarboxilato de di-tert-butilo y trifenilfosfina en tetrahidrofurano, obteniéndose el (5- {2- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -il] -etoxi} -indol-l-il) -acetato de tert-butilo en forma de liquido incoloro. EM: 511.3. (M+H) +. g] ácido (6- {2- {2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -il] -etoxi} -indol-l-il) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el (5- {2- {2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi} -indol-l-il) -acetato de tert-butilo con LiOH, obteniéndose el ácido (5- {2- [2-metil-6- (4-trífluormetil-fenil) -piridin-3 -il] -etoxi } -indol-l-il) -acético en forma de sólido ligeramente marrón. EM: 453.5 (M-H) ~ . Ejemplo 9 ácido {6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético a] [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -piridin-3-il] -metanol Se disuelve el 6- (4-trifluormetoxi-fenil) -piridina-3 -carbaldehído (2.0 g, 7.48 mmoles) en EtOH (37 mi) y se trata a 0°C con NaB¾ (0.28 g, 7.48 mmoles). Pasados 10 mín se retira el baño de enfriamiento y se prosigue la agitación a temperatura ambiente. Se vierte sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se evaporan los disolventes, obteniéndose 2.08 g (7.7 tmoles, rendimiento cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, de p.f. 57-58°C. EM : 269.1 (M)+. b] 5-clorometil-2- (4-trifluormetoxi-fenil) -piridina Se disuelve el [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -piridin-3 -il] -metanol (0.40 g, 1.49 mmoles) en CH2C12 (7.2 mi) y se trata por goteo a ' 0°C con S0C12 (0.22 mi, 2 eq.) . Se mantiene la mezcla reaccionante a 0°C durante 5 min y a ?.?. durante 30 mín. Se vierte sobre hielo triturado /NaHC03, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se evaporan los disolventes, obteniéndose 0.419 g (1.46 mmoles, 98%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, de p.f. 34-36 °C. EM: 288.1, 290.1 (M+H)+. c] {6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il ) -acetato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 7 a] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de tert-butilo (ejemplo 5 b] ) con la 5-clorometil-2- (4-trifluormetoxi-fenil) -piridina en presencia de carbonato de cesio y yoduro potásico, empleando acetonitrilo como disolvente, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros. ¦ d] ácido (ß- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il ) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el {6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -piridin-3-il-metoxi] -indol-1-il}-acetato de tert-butilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos . EM: 441.4 (M-H) " . Ejemplo 10 ácido {6- [2-metil-6- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il}-acético a] [2-metil-6- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -metanol Se obtiene por un método similar al descrito en los ejemplos de 5 c] a 5 e] , pero se inicia la secuencia de reacciones con la 3- (trifluormetil) -acetofenona en lugar de la 4- (trifluormetil) -acetofenona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos, de p.f. 73-75°C. b] {6- [2-metil-6- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il-metoxi] -indol-l-il) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 f] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 6 b] ) con el [2-metil-6- (3-trifluormeti1-fenil) -piridin-3-il] -metanol en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil-azodicarboxamida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros. EM: 469.1 (M+H)+. c] ácido {6- [2-metil-G- (3 -trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el {6- [2-metil-6- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il } -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color blanco mate . EM: 439.4 (M-H) " . Ejemplo 11 ácido (4- {2- [2-metil-6- ( -trifluormetil-fenil) -piridin- 3-il] -etoxi} -indol-l-il) -acético a] [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-l-il] -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6 a] se hace reaccionar el 4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -IH-indol (EP 206225 A2) con bromo-acetato de etilo en presencia de carbonato de cesio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. b] (4-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6 b] se trata el [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-l-il] -acetato de etilo con fluoruro de tetrabutilamonio hidratado, obteniéndose el (4-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo en forma de aceite amarillo. EM: 220.4 (M+H)+. c] (4- {2- [2-metil-e- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi} -indol-l-il) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 f] se hace reaccionar el (4-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo con 2- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -il] -etanol (ejemplo 8 e] ) en presencia de azodicarboxilato de di-tert-butilo y trifenilfosfína en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco . EM: 483.3 (M+H)+. d] ácido (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi} -indol-l-il) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -il] -etoxi} -indol-l-il) -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco . EM: 453.2 (M-H) " . Ejemplo 12 ácido {6- [4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3 -il) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético a] (E,Z) -2- [1-etoxi-metilideno] -5-metoxi-3 -oxo-pentanoato de metilo Se calienta en las condiciones de reflujo durante 2.5 h una solución de 5-metoxi-3 -oxovalerato de metilo (21.96 g, 116.5 mmoles) y ortoformiato de trietilo (35.3 mi, 233.1 mmoles) en anhídrido acético- (240 mi) . Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida a 50°C, obteniéndose 29.06 g (134 mmoles, rendimiento cuantitativo) de (E, Z) -2 - [1-etoxi-metilideno] -5-metoxi-3-oxo-pentanoato de metilo en bruto. EM: 217.2 (M+H) + . b] 4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -pirimidina-5-carboxilato de metilo y 4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -pirimidina-5-carboxilato de etilo Se añade tert-butóxido sódico (7.61 g, 96.1 mmoles) a una solución de clorhidrato de 6- (trifluormetíl) irid£na-3 -benzamidina (16.24 g, 72 mmoles) en etanol (200 mi) . Pasados 5 min se añade una solución de (E, Z) -2- [1-etoxi-metilideno] -5-metoxi-3 -oxo-pentanoato de metilo en bruto (15.57 g, 72 mmoles) en etanol (70 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante una noche a 90°C. Se elimina una parte del etanol a presión reducida, se diluye el residuo con éter y se lava con HC1 1N y agua. Se concentra la solución etérea a presión reducida y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice con diclorometano/éter de 99:1 a 95:5, obteniéndose 18.36 g de una mezcla de 4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -pirimidina-5-carboxilato de metilo y 4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluorraeti1-piridin-3-il) -pirimidina-5-carboxilato de etilo. EM: 342.2 y 356.3 (M+H)+. c] [4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -pirimidin-5-il] -metanol En 20 minutos se vierte una solución 1.2 M de DIBALH en tolueno (50 mi, 60 mmoles) sobre una solución enfriada con hielo seco (-30°C) de 4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetíl-piridin-3 -il) -pirimidina-5-carboxilato de metilo y 4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -pirimidina-5-carboxilato de etilo (6.83 g, 20 mmoles) en THF (100 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a 0°C, se agita durante 1 h a esta temperatura, se retira el baño de enfriamiento y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Se enfría la mezcla a 0°C, se neutraliza con una solución acuosa de KHS04 (al 10%) y se extrae tres veces con éter. Se reúnen los extractos, se lavan con una solución acuosa de NaCl (al 10%) , se secan (Na2S04) y se elimina el disolvente a presión reducida. Se cristaliza el producto en bruto (diclorometano/éter, 0°C) , obteniéndose 6.72 g (21.4 mmoles, rendimiento cuantitativo) del [4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -pirimidin-5-il] -metanol . EM: 314.2 (M+H)+. d] {6- [4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -pirimidin-S-ilmetoxí] -índol-l-il}-acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 f] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 6 b] ) con [4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -pirimidin-5-il] -metanol en presencia de tributilfosfína y ?,?,?' ,?' -tetrametil-azodicarboxamida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: 515.3 (M+H)+. e] ácido {6- [4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3 -il) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el {6- {4- (2-metoxi-etil) -2- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: 485.3 (M-H) ~ . Ejemplo 13 ácido { 6- [4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -ílmetoxi] -indol-l-il } -acético a] 4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -nicotinato de metilo [Con arreglo al procedimiento de K. Inada y N. Miyaura, Tetrahedron (2000), 56, 8661-8664]. A una solución de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.84 g, 1.2 mmoles) , 6-cloro-4- (trifluormetil) -nicotinato de metilo (9.58 g, 40 mmoles) y ácido 4- (trifluormetil) bencenoborónico (10.1 g, 52 mmoles) en tolueno desgasificado (200 mi) se le añade una solución acuosa 2 M de K3P04 (40 mi) . Se agita la suspensión a 80°C durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante a ?.?. , se le añade agua-hielo y se extrae la mezcla tres veces con éter de dietilo. Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa al 10% de NaCl, se secan (Na2S04) y se concentran. Por purificación mediante cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/heptano de 2:1 a 1:1) se obtienen 9.91 g (28.3 mmoles, 71%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo de color blanco mate. EM: 348.9 (M) + . b] [4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin- 3-il] -metanol En 15 min se vierte una solución 1.2 M de DIBALH en tolueno (25 mi, 30 mmoles) sobre una solución enfriada con hielo seco (-30°C) de 5- (4-trifluormetil-fenil) -pirazina-2-carboxilato de metilo (3.49 g, 10 mmoles) en THF (50 mi). Se agita la mezcla reaccionante durante 1.3 h a -30°C y durante 1 h a 0°G. Se neutraliza la mezcla con una solución acuosa al 10% de KHS04 y se extrae tres veces con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa al 10% de NaCl y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 3.21 g (10 mmoles, rendimiento cuantitativo) de [4-trifluormetil-6- (4-trifluor-metil-fenil) -piridin-3-il] -metanol puro, en forma de polvo ligeramente amarillo.

EM; 321.0 (M) . c] 5-clorometil-4-trifluormetil-2- (4-trifluormetil-fenil) -piridina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 g] se hace reaccionar el [4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -il] -metanol con cloruro de tionilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color blanco mate. EM: 339.0 (M, 1C1)+. d] {6- [4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il } -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 7 a] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-1-i1) -acetato de etilo (ejemplo 6 b] ) con la 5-clorometil-4-trifluormetil-2- (4-trifluormetil-fenil) -piridina en presencia de carbonato de cesio e yoduro potásico, empleando acetonítrilo como disolvente, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. e] ácido {6- [4-trifluormetil-6- (4-tri luormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el { 6- [4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate.

EM: 495.3 (M-H) " . Ejemplo 14 ácido {6- [4- (2 -metoxi-etil) -6-metil-2~ (4-trifluormetil-fenil) -pirímidin-5-ilmetoxi] -índol-l-il} -acético ' a] 2-acetil-5-metoxí-3-oxo-pentanoato de metilo Se añade por goteo en 3 min piridina (5.3 mi, 65.92 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 5-metoxi-3-oxo-pentanoato de metilo (5.28 g, 32.96 mmoles) y cloruro magnésico anhidro (3.14 g, 32.96 mmoles) en diclorometano (50 mi) . En 3 min se añade anhídrido acético (3.27 mi, 34.6 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante una noche a T.A. y, después de eliminar una parte del disolvente a presión reducida, se reparte entre éter y HCl 1 N/agua. Se concentra la solución etérea a presión reducida, obteniéndose 5.87 g (29 mmoles, 88%) del 2-acetil-5-metoxi-3-oxo-pentanoato de metilo . EM: 203.3 (M+H) + . b] 5-metoxí-2- [1-metoxi-et- (E,Z) -ilideno] -3-oxo-pentanoato de metilo Se trata una solución enfriada con hielo de 2-acetil-5-metoxi-3-oxo-pentanoato de metilo (5.87 g, 29.02 mmoles) en acetonitrilo (50 mi) con carbonato de cesio (9.46 g, 29 mmoles) . Se retira el baño de hielo y se añade el trifluormetanosulfonato de metilo (3.28 mi, 29 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h a T.A., se concentra a presión reducida, se diluye con éter y se lava con agua. Se concentran las fases etéreas a presión reducida, obteniéndose 6 g (27.7 mmoles, 96%) de 5-metoxi-2- [1-metoxi-et- (E, Z) -ilideno] -3-oxo-pentanoato de metilo en bruto. EM: 217.3 (M+H)+. c] 4- (2-metoxi-etil) -€-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimídina-5-carboxilato de metilo Se trata una solución de 4-trifluormetil-benzamidina HC1 (7.23 g, 27.5 mmoles) en etanol (30 mi) con tert-butóxido sódico (2.S7 g, 27.5 mmoles) . Pasados 4 min se añade una solución de 5-metoxi-2- [1-metoxi-et- (E, Z) -ilideno] -3-oxo-pentanoato de metilo (6 g, 27.7 mmoles) en etanol (30 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante una noche a temperatura ambiente, se recoge en éter y se lava con HCl 1 N y agua. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice con AcOEt/heptano 1:3, obteniéndose 4.9 g (13.8 mmoles, 50%) de 4- (2-metoxi-etil) -6-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirímidina-5-carboxilato de metilo puro. EM: 355.4 (M+H)+. d] [4- (2-metoxi-etil) -6-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pírimidin-5-ill -metanol Se añade por goteo una solución 1.2 de DIBALH en tolueno (34.6 mi, 41.5 mmoles) a una solución enfriada con hielo seco de 4- (2-metoxi-etil) -6-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina-5-carboxilato de metilo (4.9 g, 13.8 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) . Se agita la mezcla reaccionante durante 15 min a -70°C, se retira el baño de hielo seco y se deja que la mezcla reaccionante vuelva a la T.A. Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h a T.A. Enfriando con hielo se añade cuidadosamente HC1 acuoso 6 N (10 mi) . Después de 4 min se añade éter, se separan las capas y se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sádico y se concentra a presión reducida, obteniéndose 4.67 g (14.3 mmoles, rendimiento cuantitativo) de [4- (2-metoxi-etil) -6-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -metanol cristalino. EM: 327.1 (M+H)+. e] 5-clorometil-4- (2-metoxi-etil) -6-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina Se trata una solución de [4- (2-metoxi-etil) -6~metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -metanol (2.47 g, 7.48 mmoles) en diclorometano (25 ml) con cloruro de tionilo (0.57 ml, 7.85 mmoles) . Pasadas 2 h de agitación a T.A. se reparte la mezcla entre éter y agua. Se concentra la fase etérea a presión reducida, obteniéndose 2.42 g (7 mmoles, 94%) de 5-clorometil-4- (2-metoxi-etil) -6-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina. EM: 345.3 (M+H)+. f] {6- [4- (2-metoxi-etíl) -6-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -indol-l-il) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 7 a] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 6 b] ) con 5-clorometil-4- (2-metoxi-etil) -6-metil-2 - (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina en presencia de carbonato de cesio e yoduro potásico, empleando acetonitrilo como disolvente, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros. EM: 528.3 (M+H)+. g] ácido {6- [4- (2-metoxi-etil) -6-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin- 5-ilmetoxi] -indol-l-il) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el {6- [4- (2-metoxi-etil) -6-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin- 5-ilmetoxi] -indol-l-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 498.0 (M-H) " . Ej emplo 15 Ácido {6- [2-metil-4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -p£ridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético a] 2-metil-4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -nicotinato de etilo A una solución de (Z) - , 4 , 4-trifluor-3-hidroxi-l- (4-trifluormetil-fenil) -but-2-en-l-ona (4.7 g, 17 mmoles; D. Barrett, P. D. Bentley, T. R. Perrior, Synthetic Commun. 1996, 26, 3401-3406) en acetonitrilo (50 mi) se le añade 3- amlnocrotonato de etilo (4 . 27 g, 33 mmoles ) en atmósfera de argón . Se mantiene la mezcla en ebullición a refluj o durante 12 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purif ica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo) , obteniéndose 2 .2 g (5.8 mmoles, 35%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos . EM: 378 .3 (M+H) +. b] [2-metil-4-trif luormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -metanol En atmósfera de argón se añade a temperatura ambiente y en 5 min una solución de 2-tnetil-4-trif luormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -nicotinato de etilo (200 mg, 0.5 mmoles) en éter de dietilo (3 mi) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (40 mg, 1 cmol) en éter de dietilo (6 mi ) . Se agita la mezcla se agita a refluj o durante 12 h, se enfría a 0 ° C y se trata cuidadosamente con agua-hielo ( 6 mi ) y una solución acuosa al 10% de NaOH (3 mi) . Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite , se añade éter de metilo y t-butilo y se separan las fases . Se extrae la fase acuosa una vez más con éter de metilo y t -butilo , se reúnen las fases orgánicas , se lavan con agua-hielo/ salmuera l/l y se secan con sulfato sódico . Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 80 mg (240 µt????ß , 45%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos .

EM: 336.2 (M+H)+. c] {6- [2-metil-4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 f] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 6 b] ) con el [2-metil-4-trifluormetil-6- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-il] -metanol en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil-azcdicarboxamida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 537.3 (M+H)+. d] ácido {6- [2-metil-4-trifluormstil-e- (4-trifluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il}-acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el {6- [2-metil-4-trifluormetil-6- (4-trífluormetil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro . EM: 507.2 (M-H) ~ . Ejemplo 16 Ácido { 6- [2-metil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético A] (Z) -4,4, 4-trifluor-3-hidroxi-l- (4-trifluormetoxi-fenil) -but-2 -en-l-ona A una suspensión de t-butóxido potásico (3.3 g, 29 mmoles) en tolueno (50 mi) y 1- (4-trifluormetoxi-fenil) -etanona (3.9 mi, 24 mmoles) se le añade por goteo en atmósfera de argón el trifluoracetato de etilo (3.4 mi, 29 mmoles) a 10 °C. Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 14 h. Se ajusta el pH de la mezcla a 6 por adición de H2S04 del 10%, se extrae la solución dos veces con éter de metilo y t-butilo, se reúnen los extractos y se lavan con salmuera/ gua-hielo l/l. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se concentra a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo), obteniéndose 2.9 g (9.7 mmoles, 40%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM: 319.2 (M+N¾) + . b] 2-metil-6- (4-trifluormetoxi-feníl) -4-trifluormetil-nicotinato de etilo A una solución de (Z) -4 , , 4-trifluor-3-hidroxi-l- (4-trifluormetoxi-fenil) -but-2-en-l-ona (2.9 g, 10 mmoles) en acetonítrilo (35 mi) se le añade en atmósfera de argón el 3-aminocrotonato de etilo (2.5 g, 19 mmoles). Se calienta la mezcla a reflujo durante 12 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo) , obteniéndose 1.9 g (4.8 mmoles, 50%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: 394.0 (M+H) + . c] [2-metil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-il] -metanol En atmósfera de argón se añade a temperatura ambiente durante 5 min una solución de 2-metil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-nicotinato de etilo (400 mg, 1 mmol) en éter de dietilo (6 mi) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (77 mg, 2 mmoles) en éter de dietilo (12 mi) . Se agita la mezcla a reflujo durante 12 h, se enfría a 0°C y se trata cuidadosamente con agua-hielo (12 mi) y una solución acuosa al 10% de NaOH (6 mi) . Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se le añade éter de metilo y t-butilo y se deja que las capas se separen. Se extrae la capa acuosa una vez más con éter de metilo y t-butilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua-hielo/salmuera 1/1 y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite anaranjado que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 140 mg (400 µt???ßß, 39%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros. EM: 352.3 (M+H)+. D] {g- [2-metil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 f] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 6 b] ) con el [2-metil-6- (4-trifluormetoxi- fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-il] -metanol en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil-azodicarboxamida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido · incoloro . EM: 553.2 (M+H)+. E] ácido (6- [2-metil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4- trifluormetíl-piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el (6- {2-metil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4- trifluormetil-piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 525.0 (M+H) +. Ejemplo 17 Ácido {6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil- piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il } -acético a] 6- (4-tri luormetoxi-fenil) -4-trifluormetil- nicotinato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 13 a] se hace reaccionar el ácido 4- (trifluormetoxi) - fenilborónico con el 6-cloro-4- (trifluormetil) nicotinato de metilo en presencia de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) y una solución acuosa 2M de K3P04, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos. EM: 366.0 (M+H)+. b] [6- (4-trifluo.rmetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 16 cj se trata el 6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-nicotinato de metilo con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano en condiciones de reflujo durante 12 h, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo . EM: 338.0 (M+H) +. c] {ß- [ß- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-píridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 f] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 6 b] ) con [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-il] -metanol en presencia de tributil-fosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil-azodicarboxamida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM: 539.3 (M+H)+. d] ácido {6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-ílmetoxi] -indol-l-il) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el { 6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il) -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: 511.4 (M+H)+. Ejemplo 18 Acido {6- [2-ciclopropilmetil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) - -trifluormetil-pirídin-3-ilmetoxi] -indol-1-il } -acético a] clorhidrato del 2-ciclopropil-acetimidato de metilo Se añade metanol (4.9 mi, 120 mmoles) a una solución de ciclopropilacetonitrilo (11.2 mi, 120 mmoles) en éter de dietilo (60 mi) . Se enfría la solución a 4°C y se hace burbujear HC1 en estado gaseoso a través de la solución durante 3 h. Se agita la mezcla durante 14 h a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida. Se lava el residuo con pentano y éter de dietilo, obteniéndose 10.3 g (69 mmoles, 58%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros que se utilizan en la etapa siguiente sin más purificación. b] 5- (l-amino-2 -ciclopropil-etilideno) -2 , 2 -dimetil- [1 , 3] dioxano-4 , 6-diona Se calientan a las condiciones de reflujo durante 14 h el clorhidrato del 2-ciclopropil-acetimidato de metilo (1 g, 7 mmoles), la 2 , 2-dimetíl- [1, 3] dioxano-4 , 6-diona (963 mg, 7 mmoles) y la trietilamina (1.07 mi, 8 mmoles) en cloroformo (7 mi) . Se diluye la mezcla con diclorometano, se lava para que quede neutra con salmuera/agua-hielo 1/1 y se seca la fase orgánica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 128 mg (0.6 mmoles, 9%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos . c] 3-amino-4-ciclopropil-but-2-enoato de etilo Se añade la 5- (l-amino-2 -ciclopropil-etilideno) -2 , 2-dimetil- [1 , 3] dioxano-4 , 6-diona (397 mg, 2 mmoles) a una solución de sodio (45 mg, 2 mmoles) en etanol (3 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 14 , se diluye. con diclorometano y se vierte sobre agua-hielo/salmuera l/l. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 231 mg (1.4 mmoles, 77%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM: 170.3 (M+H)+. d] 2-ciclopropilmetil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4- trifluormetíl-nicotinato de etilo Se añade el 3 -amino-4-ciclopropil-but-2-enoato de etilo (231 mg, 1.4 mmoles) a una solución de (Z) -4 , 4 , 4-trifluor-3-hidroxi-1- (4-trifluormetoxi-fenil) -but-2-en-l-ona (819 mg, 2.7 mmoles; ejemplo 16 a]) en acetonitrilo (2.7 mi). Se calienta la mezcla a las condiciones de reflujo durante 12 h, se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, heptano/AcOEt) , obteniéndose 242 mg (0.56 mmoles, 41%) del -In¬ compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: 434.3 (M+H) + . E] [2-ciclopropilmetil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 16 c] se trata el 2-ciclopropilmetil-6~ (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-nicotinato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros. EM: 392.3 (M+H)+. F] {6- [2-ciclopropilmetil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) - 4-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 f] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 6 b] ) con el [2-ciclopropilmetil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3 -il] -metanol en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil-azodicarboxamida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 593.3 (M+H)+. g] ácido {6- [2 -ciclopropilmetil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridiii- 3- ilmetoxi] -indol-l-il) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el {6- [2-ciclopropilmetil-6- (4-trifluormetoxi-fen l) -4-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM: 565.5 (M+H)+. Ejemplo 19 ácido (6- {2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi} -indol-l-il) -acético a] [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -acetonitrilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 8 b] se hace reaccionar la 5-clorometil-4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidina (ejemplo 3 d] ) con cianuro sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM: 304.2 (M+H}+. b] ácido [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 8 c] se trata el [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -acetonitrilo con hidróxido sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos . EM: 643.2 (2M-H)". c] [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin- 5-il] -acetato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 8 d] se esterifica el ácido [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -acético con metanol, obteniéndose el conpuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: 336.0 (M)+. D] 2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -etanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1 f] se hace reaccionar el [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -acetato de metilo con DIBAL-H, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: 309.1 (M+H)+. e] (6- {2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi} -indol-l-il) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 f] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 6 b] ) con 2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -etanol en presencia de azodicarboxi-lato de di-tert-butilo y trifenilfosfina en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro . EM: 510.5 (M+H)+. f] ácido (6- (2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi} -indol-l-il) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el (6- {2- [4-ciclopropil-2 - (4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi}-indol-l-il) -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: 482.5 (M+H)+. Ejemplo 20 ácido { 6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -2-trifluormetil-piridín-3 -ilmetoxi] -indol-l-il } -acético a] (E) -3 -dimetilamino-1- (4-trifluormetoxi-fenil) -propenona (Con arreglo al procedimiento descrito por Gammill, R. B., Synthesis (1979), (11), 901-903.) Se calienta a 100°C durante 24 h una solución de I- [4-trifluormetoxi-fenil) -etanona (20.4 g, 100 mmoles) en el dimet ilacetal de la dimetilformamida (20 mi, 150 mmoles) . Se elimina el disolvente a presión reducida y se cristaliza el producto en bruto en éter/n-pentano , obteniéndose 23,1 g (89 mmoles, 89%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo . EM: 260.1 (M+H)+. b] 6- (4-trifluormetoxi-fenil) -2 -trifluormetil-nicotinato de etilo (Con arreglo al procedimiento descrito por Al-Salen, B. ; Abdelkhalik, M. M. ; Eltoukhy, A. M. ; Elnagdi, M. H. , en Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(5), 1035-1038) Se calienta a las condiciones de reflujo durante 1 h una mezcla de (E) -3-dimetilamino-l- (4-trifluormetoxi-fenil) -propenona (1 g, 3.9 mmoles) , 4 , 4 , -trxfluor-3-oxobutanoato de etilo (880 mg, 4.6 mmoles) y acetato amónico (387 mg, 5 mmoles) en ácido acético (3.9 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre una solución acuosa saturada de NaHC03/agua-hielo y acetato de etilo. Se extrae la capa acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash (Si02, n-heptano/AcOEt) , obteniéndose 68 mg (0.18 mmoles, 5%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: 338.0 (M+H)+. c] [6- (4-trifluormetoxi- enil) -2 -trifluormetil-piridin-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 16 c] se trata el 6- (4-trifluormetoxi-fenil) -2-trifluormetil-nicotinato de etilo con hidruro de litio y aluminio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros.

EM: 338.0 (M+H)+. d] {6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -2-trifluormetil-piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il } -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 f] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 6 b] ) con el [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -2-trifluormetil-piridin-3-il] -metanol en presencia de tributilfosfina y ?,?,? ' ,?' -tetrametil-azodicarboxamida en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros. EM: 539.3 (M+H)+. e] ácido {6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -2-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi] -indol-1-il} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el {6- [6- (4-trifluormetoxi-fenil) -2-trifluormetil-piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il } -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 511.4 (M+H)+. Ejemplo 21 ácido {6- [2 -ciclopropil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) - 4-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético a] 2-ciclopropil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-nicotinato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 18 d] se hace reaccionar el 3-amino-3-ciclopropil-acrilato de etilo (J. P. Célérier, E. Deloisy, P. Kapron, G. Lhommet, P. Maitte, Synthesis 1981, 130-133) con la (Z) -4 , 4 , 4-trifluor-3 -hidroxi-1- (4-trifluormetoxi-fenil) -but-2-en-l-ona (ejemplo 16 a] ) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro . EM: 420.3 (M+H)+. b] [2-ciclopropil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-il] -metanol De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 16 c] se trata el 2-ciclopropil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-nicotinato de etilo con hídruro de litio y aluminio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros. EM: 378.3 (M+H)+. c] (6- [2-ciclopropil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3 -ilmetoxi] -indol-l-il } -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 f] se hace reaccionar el (6-hidroxi-indol-l-il) -acetato de etilo (ejemplo 6 b] ) con el [2-ciclopropil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-il] -metanol en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil-azodícarboxamida en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.

EM: 579.3 (M+H)+. d] ácido {6- [2-ciclopropil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi] -índol-1-il } -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 g] se trata el {6- [2-ciclopropil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -4-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi } -indol-l-il} -acetato de etilo con LiOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido de color rosa. EM: 551.0 (M+H)+. Ejemplo A Pueden fabricarse tabletas recubiertas por una película, que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional : Ingredientes por tableta núcleo: compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg polivinilpirrolidona K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 mg estearato magnético 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg cubierta de tipo película: hidroxipropilmetilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el principio (ingrediente) activo y se mezcla con la celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivínilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón- glicolato sádico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se aplica sobre los núcleos una capa de laca compuesta por una solución/suspensión acuosa de los ingredientes recién mencionados para la película. Ejemplo B Se pueden fabricar cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maiz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en las cápsulas del tamaño 2.

Ej emplo C Las soluciones inyectables pueden tener la coaposición siguiente: Compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 mg carbonato sódico hasta un pH final de 7 agua para soluciones inyectables hasta 1.0 mi Ejemplo D Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional: Contenido de la cápsula compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg cera amarilla 8.0 mg aceite de soja hidrogenado 8.0 mg aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg aceite de soja 110.0 mg peso del contenido de la cápsula 165.0 mg cápsula de gelatina gelatina 75.0 mg glicerina 85 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) dióxido de titanio 0.4 mg óxido de hierro amarillo 1.1 mg Se disuelve el principio activo en una mezcla fundida calienta de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda que llevan el contenido en su interior se tratan con arreglo a los procedimientos habituales. Ejemplo E Pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional : compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg lactosa, polvo fino 1015.0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg carboximetilcelulosa sódica 14.0 mg polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg estearato magnético 10.0 mg aditivos de tipo aroma 1.0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato' magnésico y los aditivos de tipo aroma y se envasa en bolsitas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecedente s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula caracterizados porque R1 es hidrógeno o alquilo -? ; R2 y R3 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo C1-7; R4 y R5 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo -? , cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi Ci_ 7) -alquilo Ci_7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7 o fluoralquilo Ci_7; R4 ' y R5 ' juntos forman un doble enlace, o bien R4 ' y R5 ' son hidrógeno; R6, R7, R8 y R9 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo 0?_7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi C1-7 ) -alquilo Ci~7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-lr fluoralquilo Ci_7, cianoalquilo Ci_7 o ciano; uno de Rs- R7 v R8 PS en la que X es S, 0 o NR10; R10 es hidrógeno, alquilo Ci_ , cicloalquilo C3-7 o fluoralquilo Ci_7; R11 y R12 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, fluoralquilo Ci_7 o flúor ; Y1, Y2, Y3 e Y4 son N o C-R13 y 1 ó 2 de Y ' , Y2, Y3 e Y4 son N y los demás son C-R13; R13 con independencia de su aparición se elige entre hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, (cicloalquil C3-7 ) -alquilo Ci_7, fluoralquilo Ci_7, (alcoxi Ci-7 ) -alquilo Ci_7, hidroxial quilo Ci_7 , (alquiltio Ci_7 ) -alquilo Ci-7, carboxi ( al coxi Ci_7)-alquilo Ci_7, carboxi, carboxi-al quilo Ci_7, mono- o di (alquil Ci_ ) -amino-alquilo Ci_ , (alcanoil Ci_7)- alquilo Ci_7, alquenilo C2-7 y alquinilo Cz-? ; R14 es arilo o heteroarilo; n es O, 1 ó 2; y las sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres de los mismos .

2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno o alquilo 0?-?; R2 y R3 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo Ci-7 R4 y R5 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi Ci_7) -alquilo C1-7, alquenilo C2-7 , alquinilo C2-7 o fluoralquilo Ci_7; R4' y R5' juntos forman un doble enlace, o R ' y R5' son hidrógeno; R6, R7, R9 y R9 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-.7, halógeno, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, fluoralquilo C1-7, ciano-alquilo C1-7 o ciano; y uno de R6, R7 y R8 es en la que X es S, O o NR10; R10 es hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo fluoralquilo <??-? ; R11 y R12 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, fluoralquilo Ci_7 o flúor; Y1, Y2, Y3 e Y4 son N o C-R13 y 1 ó 2 de Y1, Y2, Y3 e Y4 son N y los demás son C-R13; R13 con independencia de su aparición se elige entre hidrógeno, alquilo Ca_7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquilo C3_7)-alquilo Ci_7, fluoralquilo Ci_7, (alcoxi C1-7) -alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, (alquiltio C1-7) -alquilo C1-7, carboxi-(alcoxi C1-7) -alquilo C1-7, carboxi, carboxi-alquilo Ci_7, mono-o di- (alquil Cx_7 ) -amino-alquilo C1-7, (alcanoil Ci^7) -alquilo C1-7, alquenilo C2-7 y alquinilo C2-7; R14 es arilo o heteroarilo; n es 0, 1 ó 2; y todos los enantiomeros y las sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 los cuales tienen la fórmula caracterizados porq X, Y1 a Y4, R1, R2, R3, R4, R4 ' , R5, R5 · , R11, R12, R14 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2; R6, R8 y R9 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-7, halógeno, (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci_7, alquenilo C2-i, alquinilo C2-7, fluoralquilo Ci_7, ciano-alquilo Ci_7 o ciano; y todos los enantiómeros y sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Compuestos de la fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R6, R8 y R9 son hidrógeno .

5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, los cuáles tienen la fórmula caracterizados porque X, Y1 a Y4, R1, R2, R4, R4 ' , R5, R5 ' , R11, R12, R14 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2; R6, R7 y R9 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo Ci-7, cicloalquilo C3-7, halógeno, (alcoxi Ci_ 7) -alquilo C1-7, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, fluoralquilo Ci_7, ciano-alquilo Ci-7 o ciano; y todos los enant iómeros y sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .

6. Compuestos de la fórmula I-B de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R6, R7 y R9 son hidrógeno.

7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, los cuales se ajustan a caracterizados porque X, Y1 a Y4, R1, R2 , R3, R4 , R4', R5, R5 ' , R11 , R12 , R14 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2; R7 , R8 y R9 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, , halógeno, (alcoxi Ci_7 ) -alquilo Ci_7, alquenilo C2-7, alquinilo C2- 7, fluoralquilo ??-? , ciano-alquilo Ci-7 o ciano; y todos los enantiómeros y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Compuestos de la fórmula I-C de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque 7 , R8 y R9 son hidrógeno.

9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 , caracterizado porque R1 es hidrógeno.

10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizados porque R2 y R3 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo.

11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, caracterizados porque R4 ' y R5 ' juntos forman un doble enlace .

12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizados porque R4 y R5 son hidrógeno.

13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizados porque X es 0.

14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizados porque X es NR10 y R10 es hidrógeno, alq ilo Ci_7, cicloalquilo C3-7 o fluoralguilo Ca_7.

15. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque R10 es alquilo Ci_7.

16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12,· caracterizados porque X es S .

17. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, caracterizados porque R11 y R12 son hidrógeno.

18. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, caracterizados porque R14 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre alquilo C!_7, alcoxi Cx-7f halógeno, fluor-alquilo Cx-7, fluoralcoxi Ci_7 y ciano .

19. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 18, caracterizados porque R14 es fenilo sustituido por halógeno, fluoralcoxi Cx_7 o fluoralquilo Ci-7.

20. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque R14 es 4-trifluor-metilfenílo .

21. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, caracterizados porque Y1 es N e Y2, Y3 e Y4 son C- 13 o en la que Y1 e Y4 son N e Y2 e Y3 son C-R13.

22. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados porque por lo menos uno de R13 es alquilo Ca_7, cicloalquilo C3_7, fluoralquilo Ci-7 o (alcoxi Ci_7 )- alquilo Ci_7.

23. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son elegidos entre el grupo formado por ácido (5- [4- (2-metoxi-etil) -2- (4-trifluormetil-fenil ) - irimidin-5 - ilmetoxi }-indol-l-il}-acético; ácido {5- [4-metil-2- (4-trifluormetil-fenil ) - irimidin-5- ilmetoxi] - índol -l-il}-acético; ácido { 5 - [4 - ciclopropil - 2 - (4 -1ri fluormetil -fenil) -pirimidin- 5 - ilmetoxi] -indol -1 - il }- acético ; ácido (5-{metil- [4-metil-2- (4 ~ tri fluormet il -fenil ) -pirimidin-5 - ilmetil] - amino } - indol - 1 - il ) -acético ; ácido {S- [2-metil-6- (4-trifluormetil- fenil ) -piridin- 3 - ilmetoxi] -indol-l-il } -acético ; ácido {6- [2-metil-6- ( - trifluormet i 1 - fenil ) -piridin- 3- ilmetoxi ] -2,3- dihidro -indol-l-il}-acético; ácido {6- [4-ciclopropil-2- ( 4 - tri fluormet il -fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] - indol - 1 - il }- acético ; ácido (5- {2- [2-metil-6- ( 4 - trifluormetil - fenil) -piridin-3 -il] - etoxi }- indol - 1 -il ) -acético; ácido {6- [S- (4-trifluormetoxi -fenil) -piridin-3 ilmetoxí] - indol- 1- il } -acético ; ácido {d- [2-metil-6- ( 3 - trifluormetil - fenil ) piridin- 3 - ilmetoxi ] -indol - 1 - il } -acético ; ácido (4-{2- [2-metil-6- ( 4 - trifluormet il - fenil ) piridin- 3 - i 1 ] - etoxi }- indol - 1- il) -acético; ácido (6- [4- ( 2 -metoxi - etil ) -2- ( 6- tri fluormet il piridin-3-il) -pirimidin-5- ilmetoxi ] - indol - 1 - il } -acético; ácido {6- [ 4 - trifluormetil - 6 - (4-trif luormetil fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] - indol - 1 - il } - acét i co ; ácido {6- [4- (2 -metoxi-etil) -6-metil-2- (4 tri fluormeti 1 - fenil ) -pirimidin- 5 - ilmetoxi ] -indol-1-il}-acético; ácido {6- [2 -metil -4 - trifluormet il - 6 - (4 trif luormet i 1 -fenil) -piridin-3 - ilmetoxi ] - indol - 1 - il } -acético; ácido {6- [2-metil-6- ( 4 - trif luormet oxi - fenil ) -4 trifluormetil-piridin-3 -ilmetoxi] -indol- 1-il } -acético; ácido {6- [6- ( 4 -tri fluormetoxi - fenil ) -4 trifluormetil-piridin-3 -ilmetoxi] -indol -1-il} -acético; ácido {6- [2-ciclopropilmetil-6- (4-trifluormetoxi-fenil) 4-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi] -indol-l-il} -acético; ácido (6-{2-[4-ciclopropil-2- ( 4-trifluormetil-fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi } -indo1-1-il ) -acético; ácido {6- [ 6- ( 4-trifluormetoxi-fenil) -2- rifluormetil-piridin-3-ilmetoxi ] -indol-l-il}-acético; y ácido { 6- [2-ciclopropil-6- ( 4 -trifluormetoxi-fenil ) -4-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi ] -indol-1-il } -acético .

24. Proceso para la obtención de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23, caracterizado porque consiste en: a) la reacción de un compuesto de formula en la que de R4 a R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo Ci-7f R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R15 es halógeno, triflato u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo Ci_7 y de R2 a R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y opcionalmente por hidrólisis del grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno; o, como alternativa, b) la reacción de un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo Ci_7/. de R2 a R5' tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R6, R7, R8 y R9 se eligen con independencia entre si entre hidrógeno, alquilo Ca_7, cicloalquilo C3_7, halógeno, (alcoxi Ci-? ) -alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo Cz-7, fluoralquilo Ci_7, ciano-alquilo Ci_7, y ciano, y uno de R6, R7 o R8 es -OH, -SH o -NHR10, siendo R10 hidrógeno, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7 o fluoralquilo -Ci-7, con un compuesto de la fórmula en la que Y1, Y2, Y3, Y4, R11, R12, R14 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R16 es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula en la que R1 es alquilo Ci_7 y de R2 a R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y opcionalmente la hidrólisis del grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno.

25. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 caracterizados porque se obtienen por un proceso de acuerdo a la reivindicación 24.

26. Composiciones farmacéu icas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 así como un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable .

27. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 26 caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPAR5 y/o PPARa.

28. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 caracterizados porque son destinados al uso de sustancias terapéuticamente activas .

29. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 caracterizados porque son para el uso de sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPAR5 y/o PPAR .

30. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades moduladas por agonistas de PPAR5 y/o PPARa.

31. Uso y/o el método de conformidad con la reivindicación 30 caracterizado porque es para el tratamiento y/o prevención de la diabetes, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de colesterol LDL o niveles altos de triglicéridos , las enfermedades ateroscleróticas , el síndrome metabólico (síndrome X) , la obesidad, una presión sanguínea alta, la disfunción endotelial, el estado procoagulante, la dislipidemia, el síndrome de ovario poliquí stico , las enfermedades inflamatorias y las enfermedades proliferantes .

32. Uso y/o el método de conformidad con la reivindicación 31 caracterizado porque es para el tratamiento y/o prevención de niveles bajos de colesterol HDL, de niveles altos de colesterol LDL, de niveles altos de triglicéridos y del síndrome metabólico (síndrome X) .