DE102007061757A1

DE102007061757A1 - Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung

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Publication number: DE102007061757A1
Application number: DE102007061757A
Authority: DE
Inventors: Lars Dr. Bärfacker; Barbara Dr. Albrecht-Küpper; Peter Dr. Kolkhof; Yolanda Cancho Dr. Grande; Adam Nitsche; Klemens Dr. Lustig
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2007-12-20
Filing date: 2007-12-20
Publication date: 2009-06-25
Also published as: WO2009080248A1

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhältnis oder der Hypertriglyceridämie.
Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20–50%, erniedrigen LDL-C um 10–15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger atherogenem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10–15%.
Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-alpha (Nature 1990, 347, 645–50). PPAR-alpha ist ein nuklearer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist hoch in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL-Produktion/-Sekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CIII (ApoCIII)-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein A1 (ApoA1) gesteigert.
Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC₅₀ im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmakologischen Effekten führt.
WO 99/41253 offenbart substituierte Pyrimidine zur Behandlung viraler Infektionen. In WO 2004/111014 werden substituierte Pyrimidine zur Behandlung von cystischer Fibrose beansprucht. WO 2005/049573 und WO 2005/049606 beschreiben substituierte Pyrimidincarbonsäureester als Syntheseintermediate ohne biologische Wirkung. WO 2005/110416 offenbart 4,5-disubstituierte 2-Arylpyrimidine als C5a-Rezeptorliganden zur Behandlung von inflammatorischen, immunologischen und kardiovaskulären Erkrankungen. In WO 2006/124874 werden unter anderem substituierte Pyrimidine zur Behandlung von Krebs beschrieben. In WO 2006/097220 werden 4-Phenoxy-2-phenylpyrimidincarbonsäuren als PPAR-alpha-Modulatoren zur Behandlung von Dyslipidämien und Arteriosklerose beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR-alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können und eine verbesserte metabolische Stabilität gegenüber Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ für (C₃-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder -OR^A steht,
wobei (C₃-C₁₀)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C₃-C₇)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C₃-C₇)-Cycloalkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C₃-C₇)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei
R^A für (C₁-C₁₀)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht,
wobei (C₁-C₁₀)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy und (C₃-C₇)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C₃-C₇)-Cycloalkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C₃-C₇)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH₂-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
R² für (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (C₁-C₄)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann,
R³ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R⁴ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethoxy oder Methoxy steht,
R⁶ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze,
mit Ausnahme der Verbindung 4-Cyclopropyl-6-(methoxymethyl)-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-5-carbonsäure.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung auch hydrolysierbare Ester-Derivate der Carbonsäuren der Formel (I). Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylester, in denen die Alkylgruppe mit Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino und/oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- oder Ethylester der Verbindungen der Formel (I).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1-Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,4-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl und 1,4,4-Trimethylpentyl.
Cycloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für (C₃-C₈)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder -OR^A steht,
wobei (C₃-C₈)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substitutiert sein können,
und
wobei
R^A für Methyl, Ethyl, (C₃-C₈)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei Methyl und Ethyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sind,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substitutiert sein können,
wobei (C₃-C₈)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
und
wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substitutiert sein können,
und
wobei in allen genannten Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Gruppen eine CH₂-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
R² für (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht,
R³ für Wasserstoff steht,
R⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R⁴, R⁵ und R⁶ von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für (C₃-C₆)-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl oder -OR^A steht,
wobei
R^A für Methyl, (C₃-C₆)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
worin Methyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert ist,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
worin (C₃-C₆)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann,
und
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
R² für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht,
R³ für Wasserstoff steht,
R⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R⁵ für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R⁴, R⁵ und R⁶ von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für Isopropyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, iso-Pentyl, 1-Methylbutyl oder -OR^A steht,
wobei
R^A für Isopropyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, 1-Methylbutyl oder 3-Methylbutyl steht,
R² für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R³ für Wasserstoff steht,
R⁴ für Wasserstoff steht,
R⁵ für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R⁵ und R⁶ von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R¹ für Isopropyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, iso-Pentyl oder 1-Methylbutyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R¹ für -OR^A steht, worin R^A für Isopropyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, 1-Methylbutyl oder 3-Methylbutyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R² für Methyl oder Ethyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R² für Trifluormethyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R³, R⁴ und R⁶ für Wasserstoff stehen, und R⁵ für Chlor oder Methyl steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung 4-Cyclopropyl-6-(methoxymethyl)-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-pyrimidin-5-carbonsäure zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung 4-Cyclopropyl-6-(methoxymethyl)-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-pyrimidin-5-carbonsäure zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
R⁷ für (C₁-C₄)-Alkyl steht,
entweder

[A] in einem inerten Lösungsmittel unter Mitsunobu-Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (III-A) R^1A-H (III-A),in welcher R^1A für -OR^A steht, worin R^A die oben angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der Formel (IV-A)
in welcher R^1A, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-A)
in welcher R^1A, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, oder
[B] mit Hilfe eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in eine Verbindung der Formel (V)
in welcher R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (III-B) R^1B-X¹ (III-B),in welcher R^1B für (C₃-C₁₀)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, wobei (C₃-C₁₀)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C₃-C₇)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (C₃-C₇)-Cycloalkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann, und wobei die genannten (C₃-C₇)-Cycloalkyl-Gruppen mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein können, und X¹ für eine Gruppe der Formel -B(OR⁸)₂ oder -ZnHal steht, worin Hal für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht, und R⁸ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht oder beide Reste R⁸ zusammen eine -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-Brücke bilden, zu Verbindungen der Formel (IV-B)
in welcher R^1B, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-B)
in welcher R^1B, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt,

Die Verbindungen der Formeln (III-A) und (III-B) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VI)
in welcher R² und R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (VIII)
in welcher R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und einer Bromquelle, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, sowie eines geeigneten Radikalstarters, wie beispielsweise Dibenzoylperoxid, zu einer Verbindung der Formel (IX)
in welcher R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert.
Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R¹ für R^1B steht, worin R^1B die oben genannten Bedeutungen hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (X)
in welcher R² und R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure mit einer Verbindung der Formel (XI)
in welcher R^1B die oben angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung der Formel (XII)
in welcher R^1B, R² und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese anschliessend mit einer Verbindung der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu Verbindungen der Formel (XIII)
in welcher R^1B, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon zu Verbindungen der Formel (XIV)
in welcher R^1B, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-B)
und die Verbindungen der Formel (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln (X) und (XI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung 4-Cyclopropyl-6-(methoxymethyl)-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-pyrimidin-5-carbonsäure kann in Analogie zu oben beschriebenen Verfahren [B] oder wie in WO 2005/049573 beschrieben dargestellt werden.
Die Umsetzung (II) → (III) erfolgt ohne Lösungsmittel oder gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen geeigneten inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt erfolgt die Reaktion ohne Lösungsmittel.
Die Umsetzung (II) → (III) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +160°C, bevorzugt bei +20°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Übergangsmetall-Katalysatoren, Katalysatorliganden und Hilfsbasen für die Kupplungsreaktionen (V) + (III-B) → (IV-B) sind literaturbekannt [vgl. z. B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359–1469 (2002)] und kommerziell erhältlich. Bevorzugt werden Palladium- oder Nickel-Katalysatoren verwendet.
Im Falle der Boronsäure-Kupplungen (V) + (III-B) [X¹ = -B(OR⁸)₂] → (IV-B) erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Hilfsbase und gegebenenfalls eines zusätzlichen Katalysatorliganden. Bevorzugt wird hierbei Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)chlorid als Katalysator, Tris-(o-tolyl)-phosphin als weiterer Ligand und wässrige Kaliumcarbonat-Lösung als Hilfsbase verwendet. Im Falle von Zink-organischen Verbindungen [X² = -ZnHal in (III-A) und X⁴ = -ZnHal in (VI)] wird bevorzugt Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) als Katalysator eingesetzt.
Inerte Lösungsmittel für die Boronsäure-Kupplungen (V) + (III-B) [X¹ = -B(OR⁸)₂] → (IV-B) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Dioxan verwendet.
Die Kupplungsreaktionen (V) + (III-B) [X¹ = -B(OR⁸)₂] → (IV-B) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +150°C, bevorzugt bei 0°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).
Die Mitsunobu-Reaktion (II) + (III-A) → (IV-A) [siehe: a) Hughes, D. L. "The Mitsunobu Reaction," Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127.] erfolgt unter Verwendung von Triphenylphosphin, oder Tri-n-butylphosphin, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (DPPE), Diphenyl(2-pyridyl)phosphin (Ph2P-Py), (p-Dimethylaminophenyl)diphenylphosphin (DAP-DP), tris(4-Dimethylaminophenyl)phosphin (tris-DAP) und eines geeigneten Dialkylazodicarboxylats, wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat (DEAD), Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), Di-tert-butylazodicarboxylat, N,N,N'N'-Tetramethylazodicarboxamid (TMAD), 1,1'-(Azodicarbonyl) dipiperidin (ADDP) oder 4,7-Dimethyl-3,5,7-hexahydro-1,2,4,7-tetrazocin-3,8-dion (DHTD). Bervorzugt werden Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) verwendet.
Inerte Lösungsmittel für die Mitsunobu-Reaktion (II) + (III-A) → (IV-A) sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird THF verwendet.
Die Mitsunobu-Reaktion (II) + (III-A) → (IV-A) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –78°C bis +180°C, bevorzugt bei 0°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).
Die Hydrolyse der Carbonsäureester in den Verfahrensschritten (IV-A) → (I-A) und (IV-B) → (I-B) erfolgt nach üblichen Methoden, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei die bei letzterem zunächst entstehenden Salze durch nachfolgendes Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1

[a): POCl₃, Rückflußtemperatur; b) R^1B-B(OH)₂ oder R^1B-ZnCl, K₂CO₃, Pd(PPh₃)₄, DMF, RT; c): NaOH, Ethanol/Wasser, Rückflußtemperatur oder Mikrowelle, 140°C d): R^1A-H, Triphenylphosphin, DIAD, Raumtemperatur].

[a): Natriumethanolat, Ethanol, Rückflußtemperatur; b): N-Bromsuccinimid, K₂CO₃, kat. Dibenzoylperoxid, Rückflußtemperatur]

[a): katalytisch Piperidin oder Essigsäure, Dichlormethan, Rückflußtemperatur am Wasserabscheider; b): Triethylamin, 1-Butanol, Rückflußtemperatur; c): DDQ, Benzol, 70°C; d): KOH, Ethanol/Wasser, Rückflußtemperatur].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und weisen 1 zudem eine erhöhte metabolische Stabilität auf. Sie eignen sich insbesondere zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch Störungen im Fettsäure- und Glukose-Metabolismus hervorgerufen werden. Solche Erkrankungen umfassen Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Arteriosklerose sowie metabolische Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie).
Als hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuffizienz.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, durch Hypertonie induzierte Herzinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzmuskelschwäche, Restenose, pulmonale Hypertonie, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), chronischobstruktiven Atemwegserkrankungen (chronische Bronchitis, COPD), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neuro dermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), Sepsis, viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV), Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z. B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB₄-Rezeptor-Antagonisten), Analgetika (Aspirin), Antidepressiva und andere Psychopharmaka.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren

• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACHT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modulatoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)-Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien/Radikalfänger;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/II, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1-Rezeptor-Agonisten, Glukagon-Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1-Rezeptor-Agonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffner, wie z. B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, ECE-Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren;
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien;
• Diuretika;
• Aldosteron- und Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten;
• Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten;
• organischen Nitraten und NO-Donatoren;
• positiv-inotrop wirksamen Verbindungen;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;
• natriuretischen Peptiden, wie z. B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• Kalium-Supplements;
• NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACHT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-gamma Agonisten, PPAR-delta-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Antioxidantien/Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie bei spielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACHT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705 oder CETP vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW-501516, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASST (= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans/Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR 147778, verabreicht.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR gamma Agonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise einem Schleifendiuretikum wie Furosemid, Bumetanid oder Torsemid, oder einem Thiazid- oder Thiazid-ähnlichen Diuretikum wie Chlorthiazid oder Hydrochlorthiazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Aldosteron- oder Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und vorzugsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, oder in Kombination mit inhalativem NO verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antisympathotonikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit einem Kaliumkanal-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59–7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Abkürzungen und Akronyme:

abs.

absolut

Ac₂O

Acetanhydrid

AcOH

Essigsäure

aq.

wässrig

d

Tage

DC

Dünnschichtchromatographie

DCI

direkte chemische Ionisation (bei MS)

dd

Dublett von Dublett (bei NMR)

DDQ

2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon

DIAD

Diisopropylazodicarboxylat

DMF

Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

dt

Dublett von Triplett (bei NMR)

d. Th.

der Theorie (bei Ausbeute)

eq.

Äquivalent(e)

ESI

Elektrospray-Ionisation (bei MS)

h

Stunde(n)

HPLC

Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

LHMDS

Lithium-N,N-bistrimethylsilylamid

LC-MS

Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

min

Minute(n)

MPLC

Mitteldruckchromatographie

MS

Massenspektrometrie

mz

Multiplett, zentriert (bei NMR)

n-Bu

n-Butyl

NMR

Kernresonanzspektrometrie

o-Tol

ortho-Tolyl

Ph

Phenyl

RP

reverse Phase (bei HPLC)

RT

Raumtemperatur

R_t

Retentionszeit (bei HPLC)

sbr

Singulett, breit (bei NMR)

sept

Septett (bei NMR)

t-Bu

tert.-Butyl

THF

Tetrahydrofuran

tt

Triplett von Triplett (bei NMR)

UV

Ultraviolett-Spektrometrie

v/v

Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Mischung)

LC-MS- und HPLC-Methoden:

Methode 1 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 mm 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 mm 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 × 4.6 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 mm 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1,9 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml) → 5.00 min 100% A Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm

Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
2-(4-Chlorphenyl)-6-ethyl-4-(2-methylpropyl)-1,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
1.04 g (7.97 mmol) 3-Oxopentansäuremethylester, 686 mg (7.97 mmol) 3-Methylbutanal, 79 μl (0.797 mmol) Piperidin und 46 μl (0.797 mmol) Essigsäure werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so 1.56 g Methyl-5-methyl-2-propanoylhex-2-enoat, welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird. 470 mg (ca. 2.37 mmol) des so gewonnenen Rohmaterials werden mit 453 mg (2.37 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid versetzt. Anschließend wird in 10 ml 1-Butanol aufgenommen, mit 0.397 ml (2.85 mmol) Triethylamin versetzt und 4 h bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Das Lösemittel wird bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und anschließend durch präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 154 mg (19% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.89 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.54 (mz, 1H), 1.82 (mz, 1H), 2.69 (mz, 1H), 2.81 (mz, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.54 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).
Beispiel 2A
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
150 mg (0.448 mmol) Beipiel 1A werden in 10 ml Benzol aufgenommen und mit 112 mg (0.493 mmol) DDQ versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Wasser aufgenommen und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Es wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Anschließend wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 107 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 1.29 (t, 3H), 2.23 (sept, 1H), 2.65 (d, 2H), 2.79 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 8.42 (d, 2H).
Beispiel 3A
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 3.66 g (53.703 mmol) Natriumethylat und 5.00 g (29.537 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid in 50 ml Ethanol werden unter Argonatmosphäre 5.00 g (26.851 mmol) Ethylidenmalonsäurediethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 6.86 g (75% d. Th.) Rohprodukt in 86%iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R_t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.20 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 3.40 (d, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.53 (sbr, 1H).
Beispiel 4A
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 3.00 g (ca. 8.753 mmol) Beispiel 3A, 1.56 g (8.753 mmol) N-Bromsuccinimid, 212 mg (0.875 mmol) Dibenzoylperoxid und 1.81 g (13.130 mmol) im Mörser gemahlenes Kaliumcarbonat in 150 ml Dioxan wird 1 h bei Rückflußtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser versetzt und anschließend mit Dichlormethan und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 2.5 g (66% d. Th.) Rohprodukt in 71%iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 13.11 (sbr, 1H).
Beispiel 5A
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-(3-methylbutoxy)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.342 mmol) Beispiel 4A, 42 mg (0.478 mmol) 3-Methyl-1-butanol und 125 mg (0.478 mmol) Triphenylphosphin in 4 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 96 mg (0.478 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser,: 90:10, isokratisch). Man erhält so 41 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.84 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]⁺.
Beispiel 6A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-methoxy-1-methylpropoxy)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.342 mmol) Beispiel 4A, 50 mg (0.478 mmol) 4-Methoxybutan-2-ol und 125 mg (0.478 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 96 mg (0.478 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90:10, isokratisch). Man erhält so 40 mg (43% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]⁺.
Beispiel 7A
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-(1-methylethoxy)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.342 mmol) Beispiel 4A, 28 mg (0.478 mmol) Isopropanol und 125 mg (0.478 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 96 mg (0.478 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90:10, isokratisch). Man erhält so 42 mg (51% d. TH.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.
Beispiel 8A
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-{[3-(trifluormethyl)cyclohexyl]oxy}pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.342 mmol) Beispiel 4A, 28 mg (0.478 mmol) 3-(Trifluormethyl)cyclohexanol und 125 mg (0.478 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 96 mg (0.478 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90:10, isokratisch). Man erhält so 14 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.09 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺.
Beispiel 9A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 1.59 g (23.336 mmol) Natriumethylat und 2.45 g (12.835 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid in 10 ml Ethanol unter Argonatmosphäre werden 2.5 g (11.668 mmol) (2-Methylpropyliden)malonsäuredieethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6.5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 3.03 g (60% d. Th.) Rohprodukt (75%ige Reinheit (LC-MS)), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H), 4.16 (q, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 11.01 (sbr, 1H).
Beispiel 10A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 3.00 g (ca. 6.970 mmol) Beispiel 9A, 1.24 g (6.970 mmol) N-Bromsuccinimid, 0.34 mg (1.394 mmol) Dibenzoylperoxid und 1.44 g (10.456 mmol) im Mörser gemahlenes Kaliumcarbonat in 100 ml Dioxan wird über Nacht unter Argonatmosphäre bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfat-Lösung versetzt und anschließend die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Man erhält so 2.46 g (51% d. Th.) Rohprodukt in 46%iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.50 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.18 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
Beispiel 11A
2-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 92 mg (ca. 0.200 mmol) Beispiel 10A, 9 mg (0.201 mmol) Methanol und 74 mg (0.281 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann 57 mg (0.281 mmol) Diisopropylazodicarboxylat werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1.5 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90:10, isokratisch). Man erhält so 26 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.
Beispiel 12A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopropylmethoxy)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.342 mmol) Beispiel 4A, 34 mg (0.478 mmol) Cyclopropylmethanol und 125 mg (0.478 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 96 mg (0.478 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90:10, isokratisch). Man erhält so 68 mg (81% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.31 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.
Beispiel 13A
2-(4-Chlorphenyl)-6-ethyl-4-(1-methylethyl)-1,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
2.15 g (16.5 mmol) 3-Oxopentansäuremethylester, 1.19 g (16.5 mmol) 2-Methylpropionaldehyd, 163 μl (1.65 mmol) Piperidin und 95 μl (1.65 mmol) Essigsäure werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so ca. 3 g 4-Methyl-2-propanoylpent-2-ensäuremethylester, der ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird. 1.52 g (ca. 8.25 mmol) des so gewonnenen Rohmaterials werden mit 1.58 g (8.25 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid versetzt. Anschließend wird in 20 ml 1-Butanol aufgenommen, mit 1.38 ml (9.90 mmol) Triethylamin versetzt und 4 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und anschließend durch präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 1.10 g (41% d. Th., bezogen auf 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.83 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.72 (mz, 1H), 2.73 (mz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.37 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.89 (d, 2H).
Beispiel 14A
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
940 mg (2.93 mmol) Beipiel 13A werden in 50 ml Benzol aufgenommen und mit 731 mg (3.22 mmol) DDQ versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 390 mg (41% d. Th.) der Zielverbindung und 190 mg (21% d. Th.) Beispiel 7 direkt durch partielle Verseifung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26-1.32 (9H), 2.79 (q, 2H), 3.07 (sept, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.63 (d, 2H), 8.45 (d, 2H).
Beispiel 15A
2-(4-Chlorphenyl)-6-ethyl-4-(1-methylbutyl)-1,4-dihydropyrimidincarbonsäuremethylester
1.56 g (12.0 mmol) 3-Oxopentansäuremethylester, 1.20 g (12.0 mmol) 2-Methylpentanal, 118 μl (1.20 mmol) Piperidin und 68 μl (1.20 mmol) Essigsäure werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so 2.67 g 4-Methyl-2-propanoylhept-2-ensäuremethylester, welcher ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird. 2.53 g (11.9 mmol) des so gewonnenen Rohmaterials werden mit 2.28 g (11.9 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid versetzt. Anschließend wird in 40 ml 1-Butanol aufgenommen, mit 2.00 ml (14.3 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Anschließend wird mittels präparativer MPLC (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester 4/1) aufgereinigt. Man erhält so 1.37 g (26% d. Th., bezogen auf 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]⁺.
Beispiel 16A
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(1-methylbutyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
1.37 g (3.14 mmol) Beipiel 15A werden in 40 ml Benzol aufgenommen und mit 784 mg (3.46 mmol) DDQ versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 690 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.82 (t, 3H), 1.12 (mz, 1H), 1.22 (mz, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.56 (mz, 1H), 1.84 (mz, 1H), 2.77 (q, 2H), 2.90 (mz, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 8.43 (d, 2H).
Beispiel 17A
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.304 mmol) Beispiel 4A, 19 mg (0.426 mmol) Ethanol und 111 mg (0.426 mmol) Triphenylphosphin in 1.8 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 86 mg (0.426 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90:10, isokratisch). Man erhält so 45 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.13 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.57 (q, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.38 (d, 2H).
Beispiel 18A
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-propoxypyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.304 mmol) Beispiel 4A, 25 mg (0.426 mmol) n-Propanol und 111 mg (0.426 mmol) Triphenylphosphin in 1.8 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 86 mg (0.426 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90:10, isokratisch). Man erhält so 52 mg (51% d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 3, MHZ-Z2-GEM-1): R_t = 3.26 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.98 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.71-1.80 (m, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.48 (t, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.38 (d, 2H).
Beispiel 19A
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-(2-methylpropoxy)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.304 mmol) Beispiel 4A, 31 mg (0.426 mmol) 2-Methyl-1-propanol und 111 mg (0.426 mmol) Triphenylphosphin in 1.8 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 86 mg (0.426 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90:10, isokratisch). Man erhält so 78 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.36 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.99 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.01-2.11 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.38 (d, 2H).
Beispiel 20A
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-[(1-methylcyclopropyl)methoxy]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.304 mmol) Beispiel 4A, 36 mg (0.426 mmol) (1-Methylcyclopropyl)methanol und 111 mg (0.426 mmol) Triphenylphosphin in 1.8 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 86 mg (0.426 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90:10, isokratisch). Man erhält so 53 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.34 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.39 (sbr, 2H), 0.58 (sbr, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.32 (t, 3H), 4.34-4.39 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 8.36 (d, 2H).
Beispiel 21A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentyloxy)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.304 mmol) Beispiel 4A, 37 mg (0.426 mmol) Cyclopenthanol und 111 mg (0.426 mmol) Triphenylphosphin in 1.8 ml. THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 86 mg (0.426 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser = 50/50). Man erhält so 38 mg (34% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.37 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 5.63-5.67 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 8.38 (d, 2H).
Beispiel 22A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentylmethoxy)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.304 mmol) Beispiel 4A, 42 mg (0.426 mmol) Cyclopentylmethanol und 111 mg (0.426 mmol) Triphenylphosphin in 1.8 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 86 mg (0.426 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser: 90:10, isokratisch). Man erhält so 52 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.47 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]⁺.
Beispiel 23A
4-Chlor-2-(4-Chlorphenyl)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
1.5 g (5.124 mmol) Beispiel 4A in 19.1 ml (204.9 71 mmol) Phosphoroxychlorid werden 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert. Der Rückstand wird mit einer 25%igen wässrigen Ammoniumhydroxid-Lösung versetzt, mit 1 N Salzsäure auf pH 7 gestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 1.38 g (87% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.10 min; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]⁺.
Beispiel 24A
2-(4-Chlorphenyl)-6-oxo-4-propyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 0.76 g (11.201 mmol) Natriumethylat und 1.17 g (6.161 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid in 12 ml Ethanol werden unter Argonatmosphäre 1.2 g (5.600 mmol) n-Butylidenmalonsäurediethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 1.25 g (56% d. Th.) Rohprodukt in 82%iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]⁺.
Beispiel 25A
2-(4-Chlorphenyl)-6-oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 1.25 g (ca. 3.175 mmol) Beispiel 24A, 0.57 g (3.175 mmol) N-Bromsuccinimid, 565 mg (0.318 mmol) Dibenzoylperoxid und 6.58 g (1.703 mmol) im Mörser gemahlenes Kaliumcarbonat in 58 ml Dioxan wird unter Argonatmosphäre 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser versetzt und anschließend mit Dichlormethan und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Ether versetzt und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 335 mg (33% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.92 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 13.10 (sbr, 1H).
Beispiel 26A
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-6-propylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 60 mg (0.187 mmol) Beispiel 25A, 12 mg (0.262 mmol) Ethanol und 69 mg (0.262 mmol) Triphenylphosphin in 1.2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 53 mg (0.262 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser: 90/10, isokratisch). Man erhält so 35 mg (53% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.07 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.93 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.56 (q, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.38 (d, 2H).
Beispiel 27A
2-(4-Chlorphenyl)-4-propoxy-6-propylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 60 mg (0.187 mmol) Beispiel 25A, 16 mg (0.262 mmol) n-Propanol und 69 mg (0.262 mmol) Triphenylphosphin in 1.2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 53 mg (0.262 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser: 90:10, isokratisch). Man erhält so 46 mg (68% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.19 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 0.99 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.70-1.80 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.48 (t, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.38 (d, 2H).
Beispiel 28A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropoxy)-6-propylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 60 mg (0.187 mmol) Beispiel 25A, 19 mg (0.262 mmol) 2-Methyl-1-propanol und 69 mg (0.262 mmol) Triphenylphosphin in 1.2 ml THP wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 53 mg (0.262 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser = 90/10, isokratisch). Man erhält so 47 mg (60% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.28 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.83 (t, 3H), 0.98 (d, 6H), 1.31 (t, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.36 (q, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.38 (d, 2H).
Beispiel 29A
2-(4-Chlorphenyl)-4-[(1-methylcyclopropyl)methoxy]-6-propylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 60 mg (0.187 mmol) Beispiel 25A, 22 mg (0.262 mmol) 1-Methylcyclopropanmethanol und 69 mg (0.262 mmol) Triphenylphosphin in 1.2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 53 mg (0.262 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser = 90/10, isokratisch). Man erhält so 42 mg (58% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.28 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.39 (dd, 2H), 0.58 (dd, 2H), 0.95 (t, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.37 (q, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.37 (d, 2H).
Beispiel 30A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentyloxy)-6-propylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 90 mg (0.281 mmol) Beispiel 25A, 34 mg (0.393 mmol) Cyclopentanol und 103 mg (0.393 mmol) Triphenylphosphin in 1.8 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 80 mg (0.393 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser: 90:10, isokratisch). Man erhält so 70 mg (64% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.31 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.93 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.60-1.79 (m, 8H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 4.34 (q, 2H), 5.63-5.67 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 8.38 (d, 2H).
Beispiel 31A
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 60 mg (ca. 0.187 mmol) Beispiel 10A, 12 mg (0.262 mmol) Ethanol und 69 mg (0.262 mmol) Triphenylphosphin in 1.2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 53 mg (0.262 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird eingeengt und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser = 90/10, isokratisch). Man erhält so 40 mg (61% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]⁺.
Beispiel 32A
2-(4-Chlorphenyl)-6-ethyl-4-(1-ethylpropyl)-1,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
1.30 g (10.0 mmol) 3-Oxopentansäuremethylester, 1.09 g (10.0 mmol, 92%-ig) 2-Ethylbutyraldehyd, 99 μl (1.00 mmol) Piperidin und 57 μl (1.00 mmol) Essigsäure werden in 25 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so ca. 2.1 g 4-Ethyl-2-propanoylhex-2-ensäuremethylester, welcher ohne weitere Reingungsschritte umgesetzt wird. 2.12 g des so gewonnenen Rohmaterials werden mit 1.91 g (10.0 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid versetzt. Anschließend wird in 30 ml 1-Butanol aufgenommen, 1.74 ml (12.5 mmol) Triethylamin addiert und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 595 mg (14% d. Th., bezogen auf 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]⁺.
Beispiel 33A
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(1-ethylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
595 mg (1.71 mmol) Beipiel 32A werden in 40 ml Benzol aufgenommen und mit 426 mg (1.88 mmol) DDQ versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 249 mg (43% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.72 (t, 6H), 1.29 (t, 3H), 1.68 (mz, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.59 (mz, 1H), 2.77 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 8.43 (d, 2H).
Beispiel 34A
2-(4-Chlorphenyl)-6-ethyl-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-1,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
1.30 g (10.0 mmol) 3-Oxopentansäuremethylester, 1.00 g (10.0 mmol) Tetrahydrofuran-3-carbaldehyd, 99 μl (1.00 mmol) Piperidin und 57 μl (1.00 mmol) Essigsäure werden in 45 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so ca. 2.2 g 3-Oxo-2-(tetrahydrofuran-3-ylmethylidene)pentansäuremethylester, welcher ohne weitere Reingungsschritte umgesetzt wird. 2.12 g des so gewonnenen Rohmaterials werden mit 1.91 g (10.0 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid versetzt. Anschließend wird in 30 ml 1-Butanol aufgenommen, mit 1.74 ml (12.5 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 512 mg (11% d. Th., bezogen auf 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]⁺.
Beispiel 35A
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
500 mg (1.43 mmol) Beipiel 34A werden in 45 ml Benzol aufgenommen und mit 358 mg (1.58 mmol) DDQ versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in ca. 6 ml Acetonitril aufgenommen. Das Präzipitat wird abfiltriert und die verbleibende Lösung anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 290 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.29 (t, 3H), 2.18-2.35 (m, 2H), 2.80 (q, 2H), 3.60 (quint, 1H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (mz, 1H), 4.07 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.43 (d, 2H).
Beispiel 36A
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopentyl-6-ethyl-1,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
1.30 g (10.0 mmol) 3-Oxopentansäuremethylester, 0.98 g (10.0 mmol) Cyclopentancarbaldehyd, 99 μl (1.00 mmol) Piperidin und 57 μl (1.00 mmol) Essigsäure werden in 45 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so ca. 2.20 g 2-(Cyclopentylmethylidene)-3-oxopentansäuremethylester, welcher ohne weitere Reingungsschritte umgesetzt wird. 2.10 g des so gewonnenen Rohmaterials werden mit 1.91 g (10.0 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid versetzt. Anschließend wird in 30 ml 1-Butanol aufgenommen, mit 1.74 ml (12.5 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 245 mg (7% d. Th., bezogen auf 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.
Beispiel 37A
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopentyl-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäuremethylester
245 mg (0.706 mmol) Beipiel 36A werden in 40 ml Benzol aufgenommen und mit 176 mg (0.777 mmol) DDQ versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in ca. 5 ml Acetonitril aufgenommen. Das Präzipitat wird abfiltriert und die verbleibende Lösung anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 70 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.79-2.03 (m, 6H), 2.76 (q, 2H), 3.19 (quint, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.61 (d, 2H), 8.41 (d, 2H).
Beispiel 38A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-propoxypyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 60 mg (0.187 mmol) Beispiel 10A, 15 mg (0.262 mmol) n-Propanol und 69 mg (0.262 mmol) Triphenylphosphin in 1.2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann 53 mg (0.262 mmol) Diisopropylazodicarboxylat werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 2.5 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Acetonitril/Wasser = 50/50). Man erhält so 60 mg (88% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]⁺.
Beispiel 39A
4-Butyl-2-(4-chlorphenyl)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
100 mg (0.321 mmol) Beispiel 23A werden in 2.5 ml DMF gelöst. Anschließend werden 1.28 ml (0.643 mmol) 1-Butylzinkbromid-Lösung (0.5 M in THF) und 18 mg (0.016 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10, isokratisch) gereinigt. Man erhält 20 mg (19% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
Beispiel 40A
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-(1-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
100 mg (0.321 mmol) Beispiel 23A werden in 2.5 ml DMF gelöst. Anschließend werden 1.28 ml (0.643 mmol) 2-Butylzinkbromid-Lösung (0.5 M in THF) und 18 mg (0.016 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10, isokratisch) gereinigt. Man erhält 8 mg (8% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
Beispiel 41A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentyloxy)6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.143 mmol) Beispiel 10A, 17 mg (0.201 mmol) Cyclopentanol und 53 mg (0.201 mmol) Triphenylphosphin in 1.4 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 41 mg (0.201 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser: 90:10, isokratisch). Man erhält so 54 mg (85% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.97 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]⁺.
Beispiel 42A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopropylmethoxy)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.143 mmol) Beispiel 10A, 157 mg (0.201 mmol) Cyclopropylmethanol und 53 mg (0.201 mmol) Triphenylphosphin in 1.4 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 53 mg (0.262 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser: 90/10, isokratisch). Man erhält so 28 mg (52% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]⁺.
Beispiel 43A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethoxy)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus 100 mg (ca. 0.143 mmol) Beispiel 10A, 12 mg (0.201 mmol) Isopropanol und 53 mg (0.201 mmol) Triphenylphosphin in 1.4 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 53 mg (0.262 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser: 90/10, isokratisch). Man erhält so 44 mg (85% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]⁺.
Beispiel 44A
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
3.0 g (22.707 mmol) Malonsäuredimethylester, 1.59 g (22.707 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd, 0.22 ml (2.271 mmol) Piperidin und 0.13 ml (2.271 mmol) Essigsäure werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so (Cyclopropylmethyliden)malonsäuredimethylester, der ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird. Zu einer Lösung aus 3.09 g (45.414 mmol) Natriumethylat und 4.77 g (24.978 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid in 50 ml Ethanol wird unter Argonatmosphäre 4.1 g (ca. 22.707 mmol) des so gewonnenen Rohmaterials addiert. Das Reaktionsgemisch wird 3.5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dann wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 4.57 g (43% d. Th.) Rohprodukt in 66%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation eingesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]⁺.
Beispiel 45A
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung aus 4.57 g (ca. 8.929 mmol) Beispiel 44A, 1.58 g (8.829 mmol) N-Bromsuccinimid, 433 mg (0.1.786 mmol) Dibenzoylperoxid und 1.85 g (13.394 mmol) im Mörser gemahlenes Kaliumcarbonat in 60 ml Dioxan wird unter Argonatmosphäre 1.5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfat-Lösung versetzt und anschließend werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohmaterial wird mit Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 3.3 g (60% d. Th.) Rohprodukt in 50%-iger Reinheit (LC-MS). Dieses wird ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]⁺.
Beispiel 46A
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-6-(1-methylethoxy)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung aus 200 mg (ca. 0.341 mmol) Beispiel 45A, 28 mg (0.478 mmol) Isopropanol und 125 mg (0.478 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 96 mg (0.487 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90/10, isokratisch). Man erhält so 11 mg (9% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.34 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.08-1.10 (m, 2H), 1.20-1.23 (m, 2H), 1.34 (d, 6H), 2.04-2.07 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.30 (d, 2H).
Beispiel 47A
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung aus 200 mg (ca. 0.328 mmol) Beispiel 45A, 15 mg (0.459 mmol) Methanol und 120 mg (0.459 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 96 mg (0.487 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90:10, isokratisch). Man erhält so 5 mg (5% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.12 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.09-1.13 (m, 2H), 1.22-1.24 (m, 2H), 2.07-2.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 7.59 (d, 2H), 8.34 (d, 2H).
Beispiel 48A
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-6-ethoxypyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung aus 200 mg (ca. 0.328 mmol) Beispiel 45A, 21 mg (0.459 mmol) Ethanol und 120 mg (0.459 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 96 mg (0.487 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser = 90/10, isokratisch). Man erhält so 11 mg (11% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.26 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.08-1.12 (m, 2H), 1.21-1.23 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 2.06-2.11 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.56 (q, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (d, 2H).
Beispiel 49A
4-Methyl-2-propanoylpent-2-ensäuremethylester (E/Z-Isomerengemisch)
33.18 g (255 mmol) 3-Oxopentansäuremethylester, 18.39 g (255 mmol) 2-Methylpropionaldehyd, 2.52 ml (25.5 mmol) Piperidin und 1.46 ml (25.5 mmol) Essigsäure werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so ca. 50 g der Zielverbindung in 88%-iger Reinheit (GC-MS) als E/Z-Isomerengemisch. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigungsoperationen eingesetzt.
GC (Methode 5): R_t = 3.49 & 3.59 min (E/Z-Isomerengemisch)
MS (DCI): m/z = 185 [M+H]⁺.
Beispiel 50A
6-Ethyl-4-(1-methylethyl)-2-(3-methylphenyl)-1,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
0.54 g (ca. 2.93 mmol) Beipiel 49A werden mit 0.50 g (2.93 mmol) 3-Methylbenzamidin-Hydrochlorid versetzt. Anschließend wird in 15 ml 1-Butanol aufgenommen, mit 0.51 ml (3.66 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und anschließend durch präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 380 mg (31% d. Th., bezogen auf 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid) der Zielverbindung in 71%-iger Reinheit (LC-MS).
LC-MS (Methode 1): R_t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]⁺.
Beispiel 51A
4-Ethyl-6-(1-methylethyl)-2-(3-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
380 mg (0.911 mmol) Beipiel 50A werden in 20 ml Benzol aufgenommen und mit 227 mg (1.002 mmol) DDQ versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in ca. 2 ml Acetonitril aufgenommen. Das Präzipitat wird abfiltriert und die verbleibende Lösung anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 190 mg (70% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25-1.32 (m, 9H), 2.42 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 3.05 (sept, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 8.20-8.27 (m, 2H).
Beispiel 52A
6-Ethyl-4-(1-methylethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
0.54 g (ca. 2.93 mmol) Beipiel 49A werden mit 0.50 g (2.93 mmol) 4-Methylbenzamidin-Hydrochlorid versetzt. Anschließend wird in 15 ml 1-Butanol aufgenommen, mit 0.511 ml (3.66 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und anschließend durch präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 237 mg (19% d. Th., bezogen auf 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid) der Zielverbindung in 72%-iger Reinheit (LC-MS).
LC-MS (Methode 1): R_t = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.84 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.37 (d, 1H), 7.39 (d, 2H).
Beispiel 53A
4-Ethyl-6-(1-methylethyl)-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
234 mg (0.561 mmol) Beipiel 52A werden in 20 ml Benzol aufgenommen und mit 140 mg (0.617 mmol) DDQ versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in ca. 2 ml Acetonitril aufgenommen. Das Präzipitat wird abfiltriert und die verbleibende Lösung anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 111 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.24-1.31 (m, 9H), 2.39 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 3.05 (sept, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.36 (d, 2H), 8.34 (d, 2H).
Beispiel 54A
2-(4-Chlorphenyl)-6-(methoxymethyl)-4-(1-methylethyl)-1,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
1.51 g (10.0 mmol) 4-Methoxy-3-oxo-butansäuremethylester, 721 mg (10.0 mmol) 2-Methylpropionaldehyd, 99 μl (1.00 mmol) Piperidin und 57 μl (1.00 mmol) Essigsäure werden in 45 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so ca. 2.30 g 2-(Methoxyacetyl)-4-methylpent-2-ensäuremethylester, der ohne weitere Reinigungs-Operationen umgesetzt wird. 1.91 g (ca. 10.00 mmol) des so gewonnenen Rohmaterials werden mit 2.00 g (10.00 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid versetzt. Anschließend wird in 30 ml 1-Butanol aufgenommen, mit 1.74 ml (12.50 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 87 mg (3% d. Th., bezogen auf 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]⁺.
Beispiel 55A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(methoxymethyl)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
87 mg (0.235 mmol) Beipiel 54A werden in 20 ml Benzol aufgenommen und mit 59 mg (0.259 mmol) DDQ versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in ca. 2 ml Acetonitril aufgenommen. Das Präzipitat wird abfiltriert und die verbleibende Lösung anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 50 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.29 (d, 6H), 3.16 (sept, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.43 (d, 2H).
Beispiel 56A
2-(4-Chlorphenyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester (einzelnes Diastereomer)
7.17 g (54.3 mmol) Malonsäuredimethylester, 8.69 g (54.3 mmol) Trifluoracetaldehyd-Ethylhemiacetal, 1.39 ml (16.3 mmol) Piperidin und 0.93 ml (16.3 mmol) Essigsäure werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so ca. 15 g (2,2,2-Trifluorethyliden)malonsäuredimethylester, welcher ohne weitere Reinigungsoperationen direkt umgesetzt wird. 1.01 g (ca. 4.76 mmol) der so gewonnenen Rohsubstanz und 1.00 g (5.23 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid werden in 25 ml Methanol aufgenommen und unter Argonatmosphäre mit 1.98 ml (9.52 mmol, 27.5 Gew%-ig in Methanol) Natriummethanolat-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Wasser aufgenommen und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert (2 ×). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann werden am Rotationsverdampfer die flüchtigen Komponenten abgetrennt. Der Rückstand wird in wenig Acetonitril aufgenommen und anschließend wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 0.28 g (15% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.74 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 4.92 (mz, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 11.60 (s, 1H).
Beispiel 57A
2-(4-Chlorphenyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
280 mg (0.837 mmol) Beispiel 56A, 149 mg (0.837 mmol) N-Bromsuccinimid, 20.3 mg (0.084 mmol) Dibenzoylperoxid und 173 g (1.26 mmol) Kaliumcarbonat werden unter einer Argonatmosphäre in 10 ml Dioxan aufgenommen und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert (2 ×). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt Anschließend wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 184 mg (66% d. Th.) Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.86 (s, 3H), 7.67 (d, 2H), 8.15 (d, 2H).
Beispiel 58A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethoxy)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
90 mg (0.271 mmol) Beispiel 57A, 22 μl (0.284 mmol) 2-Propanol und 74.5 mg (0.284 mmol) Triphenylphosphin werden in 5 ml THF aufgenommen und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 55 μl (0.459 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 66 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.24 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.40 (d, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.64 (sept, 1H), 7.67 (d, 2H), 8.38 (d, 2H).
Beispiel 59A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentyloxy)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
90 mg (0.271 mmol) Beispiel 57A, 26 μl (0.284 mmol) Cyclopentanol und 74.5 mg (0.284 mmol) Triphenylphosphin werden in 5 ml THF aufgenommen und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 55 μl (0.459 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 75 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.37 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.59-1.76 (m, 4H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.74 (mz, 1H), 7.67 (d, 2H), 8.39 (d, 2H).
Beispiel 60A
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-6-propoxypyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Mischung von 200 mg (ca. 0.328 mmol) Beispiel 45A, 34 mg (0.459 mmol) n-Propanol und 120 mg (0.459 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann 93 mg (0.459 mmol) Diisopropylazodicarboxylat werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90:10, isokratisch). Man erhält so 19 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.36 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.97 (t, 3H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.20-1.24 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.47 (t, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.31 (d, 2H).
Beispiel 61A
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-6-(2-methylpropoxy)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Eine Mischung von 200 mg (ca. 0.328 mmol) Beispiel 45A, 34 mg (0.459 mmol) 2-Methyl-1-propanol und 120 mg (0.459 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml THF wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann 93 mg (0.459 mmol) Diisopropylazodicarboxylat werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser 90:10, isokratisch). Man erhält so 15 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.43 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.97 (dt, 3H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.21-1.24 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.31 (d, 2H).
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure
100 mg (0.300 mmol) Beipiel 2A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.50 ml (3.00 mmol) einer 2 M wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Anschließend wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösemittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt und das Rohmaterial durch präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 73 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 1.30 (t, 3H), 2.26 (seilt, 1H), 2.70 (d, 2H), 2.83 (q, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.42 (d, 2H), 13.91 (sbr, 1H).
Beispiel 2
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-(3-methylbutoxy)pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 41 mg (0.113 mmol) Beispiel 5A in 2 ml Ethanol werden 1.13 ml (2.260 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Ethanol am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 44 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 1.64 (dd, 2H), 1.72-1.80 (m, 1H), 2.48 (s. 3H), 4.56 (t, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 13.52 (sbr, 1H).
Beispiel 3
2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-methoxy-1-methylpropoxy)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 40 mg (0.105 mmol) Beispiel 6A in 2 ml Ethanol werden 1.05 ml (2.111 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Ethanol am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 25 mg (67% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.68 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.38 (d, 3H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 13.48 (sbr, 1H).
Beispiel 4
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-(1-methylethoxy)pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 42 mg (0.125 mmol) Beispiel 7A in 2 ml Ethanol werden 1.25 ml (2.509 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Ethanol am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 20 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.36 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 5.50-5.57 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 13.46 (sbr, 1H).
Beispiel 5
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-{[3-(trifluormethyl)cyclohexyl]oxy}pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 14 mg (0.031 mmol) Beispiel 8A in 2 ml Ethanol werden 0.316 ml (0.632 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Ethanol am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 9 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.37-2.18 (m, 9H), 5.74 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 13.55 (sbr, 1H).
Beispiel 6
2-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 26 mg (0.077 mmol) Beispiel 11A in 2 ml Ethanol werden 0.78 ml (1.553 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Ethanol am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 20 mg (84% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): R_t = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 3.09-3.16 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 8.42 (d, 2H), 13.62 (sbr, 1H).
Beispiel 7
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopropylmethoxy)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 68 mg (0.196 mmol) Beispiel 12A in 2 ml Ethanol werden 1.96 ml (3.921 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Ethanol am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 53 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.37-0.41 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 1.22-1.31 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 13.52 (sbr, 1H).
Beispiel 8
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure
390 mg (1.22 mmol) Beipiel 14A werden in 10 ml Dioxan aufgenommen und mit 343 mg (6.17 mmol) Kaliumhydroxid versetzt. Der Ansatz wird 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Anschließend wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert (2 ×). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird abschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 256 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.08 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26-134 (m, 9H), 2.81 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.44 (d, 2H), 13.95 (sbr, 1H).
Beispiel 9
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(1-methylbutyl)pyrimidin-5-carbonsäure
690 mg (1.99 mmol) Beipiel 16A werden in 25 ml Dioxan aufgenommen und mit 558 mg (9.95 mmol) Kaliumhydroxid versetzt. Der Ansatz wird 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Anschließend wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert (2 ×). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wird abschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 382 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.83 (t, 3H), 1.13 (mz, 1H), 1.24 (mz, 1H), 1.26 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.57 (mz, 1H), 1.86 (mz, 1H), 2.82 (q, 2H), 3.03 (mz, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.43 (d, 2H), 13.92 (sbr, 1H).
Beispiel 10
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-6-methylpyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 43 mg (0.134 mmol) Beispiel 17A in 2 ml Ethanol werden 1.34 ml (2.687 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 30 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.53 min; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.57 (q, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 13.53 (sbr, 1H).
Beispiel 11
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-propoxypyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 50 mg (0.049 mmol) Beispiel 18A in 2 ml Ethanol werden 1.49 ml (2.987 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 42 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.98 (t, 3H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 4.48 (t, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 13.51 (sbr, 1H).
Beispiel 12
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-(2-methylpropoxy)pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 76 mg (0.218 mmol) Beispiel 19A in 3 ml Ethanol werden 2.18 ml (4.357 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 36 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.98 (d, 6H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 4.30 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 13.52 (sbr, 1H).
Beispiel 13
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-[(1-methylcyclopropyl)methoxy]pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 51 mg (0.141 mmol) Beispiel 20A in 2 ml Ethanol werden 1.40 ml (2.810 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 40 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.84 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.39 (dd, 2H), 0.59 (dd, 2H), 1.15 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 13.52 (sbr, 1H).
Beispiel 14
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentyloxy)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 36 mg (0.100 mmol) Beispiel 21A in 1.5 ml Ethanol werden 1.00 ml (2.006 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 17 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.62-1.77 (m, 6H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 5.62-5.65 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 13.45 (sbr, 1H).
Beispiel 15
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentylmethoxy)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 50 mg (0.134 mmol) Beispiel 22A in 2 ml Ethanol werden 1.34 ml (2.673 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 22 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.57 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.32-1.79 (m, 8H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 4.41 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 13.50 (sbr, 1H).
Beispiel 16
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-6-propylpyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 33 mg (0.095 mmol) Beispiel 26A in 1.5 ml Ethanol werden 0.95 ml (1.903 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 29 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.93 (t, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 4.57 (q, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 13.53 (sbr, 1H).
Beispiel 17
2-(4-Chlorphenyl)-4-propoxy-6-propylpyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 33 mg (0.095 mmol) Beispiel 27A in 2 ml Ethanol werden 1.23 ml (2.469 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 34 mg (81% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.93 (t, 3H), 0.98 (t, 3H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.72 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 13.52 (sbr, 1H).
Beispiel 18
2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropoxy)-6-propylpyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 40 mg (0.106 mmol) Beispiel 28A in 2 ml Ethanol werden 1.06 ml (2.123 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 32 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.94 (t, 3H), 0.98 (d, 6H), 1.74-1.79 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.72 (t, 2H), 4.30 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 13.54 (sbr, 1H).
Beispiel 19
2-(4-Chlorphenyl)-4-[(1-methylcyclopropyl)methoxy]-6-propylpyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 41 mg (0.105 mmol) Beispiel 29A in 2 ml Ethanol werden 1.05 ml (2.093 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 31 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.39 (dd, 2H), 0.59 (dd, 2H), 0.94 (t, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 4.30 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 13.55 (sbr, 1H).
Beispiel 20
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentyloxy)-6-propylpyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 68 mg (0.175 mmol) Beispiel 30A in 3 ml Ethanol werden 1.75 ml (3.497 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 58 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.93 (t, 3H), 1.60-1.80 (m, 8H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 5.61-5.66 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 13.47 (sbr, 1H).
Beispiel 21
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 68 mg (0.175 mmol) Beispiel 31A in 2 ml Ethanol werden 1.15 ml (2.293 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt und die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 23 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.27 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 3.08-3.15 (m, 1H), 4.57 (q, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 13.56 (sbr, 1H).
Beispiel 22
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(1-ethylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure
245 mg (0.76 mmol) Beipiel 33A werden in 10 ml Pyridin aufgenommen und mit 473 mg (3.53 mmol) Lithiumiodid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 171 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.74 (t, 6H), 1.31 (t, 3H), 1.69 (mz, 2H), 1.75-1.89 (m, 2H), 2.749 (mz, 1H), 2.83 (q, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.42 (d, 2H), 13.86 (sbr, 1H).
Beispiel 23
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)pyrimidin-5-carbonsäure
270 mg (0.78 mmol) Beipiel 35A werden in 14 ml Pyridin aufgenommen und mit 521 mg (3.89 mmol) Lithiumiodid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 121 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 2.19-2.37 (m, 2H), 2.84 (q, 2H), 3.66 (quint, 1H), 3.80-3.91 (m, 2H), 4.01 (mz, 1H), 4.08 (t, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.42 (d, 2H), 14.08 (sbr, 1H).
Beispiel 24
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopentyl-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäure
70 mg (0.203 mmol) Beipiel 37A werden in 5 ml Pyridin aufgenommen und mit 136 mg (1.02 mmol) Lithiumiodid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 42 mg (59% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.12 min; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.80-2.03 (m, 6H), 2.81 (q, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.41 (d, 2H), 13.86 (sbr, 1H).
Beispiel 25
2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-propoxypyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.159 mmol) Beispiel 38A in 2.8 ml Ethanol werden 1.59 ml (3.189 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt und die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, im Hochvakuum getrocknet und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 50:50) aufgereinigt. Man erhält so 15 mg (28% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.97 (t, 3H), 1.20 (d, 6H), 1.70-1.77 (m, 2H), 4.34 (t, 1H), 7.54 (d, 2H), 8.34 (d, 2H).
Beispiel 26
4-Butyl-2-(4-chlorphenyl)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 20 mg (0.060 mmol) Beispiel 39A in 2 ml Ethanol werden 0.60 ml (1.202 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 h bei 80°C gerührt und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die flüchtigen Komponenten werden dann im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 12 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.96 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.91 (t, 3H), 1.36 (q, 2H), 1.69-1.77 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 13.89 (sbr, 1H).
Beispiel 27
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-(1-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 9 mg (0.026 mmol) Beispiel 40A in 1 ml Ethanol werden 0.26 ml (0.523 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 h bei 80°C gerührt und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die flüchtigen Komponenten werden dann im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 5 mg (59% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.98 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.78 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 13.45 (sbr, 1H).
Beispiel 28
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentyloxy)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 50 mg (0.129 mmol) Beispiel 41A in 2.4 ml Ethanol werden 1.28 ml (2.571 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die flüchtigen Komponenten werden dann im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 29 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.77 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.60-1.76 (6H), 2.01-2.03 (2H), 6H), 3.07-3.13 (m, 1H), 5.62-5.64 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 13.45 (sbr, 1H).
Beispiel 29
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopropylmethoxy)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 25 mg (0.067 mmol) Beispiel 42A in 1.2 ml Ethanol werden 0.67 ml (1.334 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die flüchtigen Komponenten werden dann im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 23 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.38 (dd, 2H), 0.57 (dd, 2H), 1.24-1.32 (m, 7H), 3.09-3.15 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 15.53 (sbr, 1H).
Beispiel 30
2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethoxy)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 40 mg (0.110 mmol) Beispiel 43A in 2.2 ml Ethanol werden 1.1 ml (2.205 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die flüchtigen Komponenten werden dann im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 15 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.36 (d, 6H), 3.06-3.12 (m, 1H), 5.49-5.56 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 13.51 (sbr, 1H).
Beispiel 31
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-6-(1-methylethoxy)pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 10 mg (0.029 mmol) Beispiel 46A in 0.6 ml Ethanol werden 0.29 ml (0.582 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 7.3 mg (75% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.44 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.08-1.11 (2H), 1.18-1.21 (2H), 1.35 (d, 6H), 2.08-2.14 (m, 1H), 5.48-5.55 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.29 (d, 2H), 13.49 (sbr, 1H).
Beispiel 32
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 4.4 mg (0.014 mmol) Beispiel 47A in 0.3 ml Ethanol werden 0.14 ml (0.276 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 3 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.08-1.13 (m, 2H), 1.17-1.23 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 7.58 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 13.62 (sbr, 1H).
Beispiel 33
2-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-6-ethoxypyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 10 mg (0.030 mmol) Beispiel 48A in 0.64 ml Ethanol werden 0.30 ml (0.595 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 8.8 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.08-1.13 (m, 2H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 2.13-2.18 (m, 1H), 4.55 (q, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (d, 2H).
Beispiel 34
4-Ethyl-6-(1-methylethyl)-2-(3-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
184 mg (0.617 mmol) Beipiel 51A werden in 5 ml Pyridin aufgenommen und mit 413 mg (3.08 mmol) Lithiumiodid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 59 mg (34% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25-1.35 (m, 9H), 2.42 (s, 3H), 2.81 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 8.21-8.27 (m, 2H), 13.88 (sbr, 1H).
Beispiel 35
4-Ethyl-6-(1-methylethyl)-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
111 mg (0.372 mmol) Beipiel 53A werden in 5 ml Pyridin aufgenommen und mit 249 mg (1.86 mmol) Lithiumiodid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wird in Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure sauer eingestellt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösemittel abgetrennt und dann mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 81 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26-1.32 (m, 9H), 2.39 (s, 3H), 2.80 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 7.35 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 13.84 (sbr, 1H).
Beispiel 36
2-(4-Chlorphenyl)-4-(methoxymethyl)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure
47 mg (0.140 mmol) Beipiel 55A werden in 5 ml Pyridin aufgenommen und mit 93 mg (0.70 mmol) Lithiumiodid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 21 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.30 (d, 6H), 3.28 (sept, 1H), 3.32 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.43 (d, 2H).
Beispiel 37
2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethoxy)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-5-carbonsäure
65 mg (0.173 mmol) Beipiel 58A werden in 4 ml Pyridin aufgenommen und mit 116 mg (0.867 mmol) Lithiumiodid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 46 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.12 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.40 (d, 6H), 5.63 (sept, 1H), 7.66 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 14.21 (sbr, 1H).
Beispiel 38
2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentyloxy)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-5-carbonsäure
90 mg (0.173 mmol) Beipiel 59A werden in 5 ml Pyridin aufgenommen und mit 124 mg (0.923 mmol) Lithiumiodid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) aufgereinigt. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhält man 47 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.30 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.60-1.76 (m, 4H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 5.74 (sept, 1H), 7.66 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 14.17 (sbr, 1H).
Beispiel 39
2-(4-Chlorophenyl)-4-cyclopropyl-6-propoxypyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung von 19.2 mg (0.055 mmol) Beispiel 60A in 1.1 ml Ethanol werden 0.55 ml (1.107 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum abdestilliert und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 15 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.98 (t, 3H), 1.09-1.11 (m, 2H), 1.19-1.21 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 1H), 4.46 (t, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (d, 2H), 13.55 (sbr, 1H).
Beispiel 40
2-(4-Chlorophenyl)-4-cyclopropyl-6-(2-methylpropoxy)pyrimidin-5-carbonsäure
Zu einer Lösung von 15.4 mg (0.043 mmol) Beispiel 61A in 0.86 ml Ethanol werden 0.42 ml (0.854 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum abdestilliert und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank über Nacht bei 40°C getrocknet. Man erhält 11.5 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.98 (d, 6H), 1.09-1.14 (m, 2H), 1.16-1.22 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 4.28 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (d, 2H), 13.56 (sbr, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-1: Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
a) Testprinzip:
Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleäre Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
b) Klonierung:
Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARα (Aminosäuren 167–468), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hineinkloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1–147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.
c) Testablauf:
CHO(chinese hamster ovary)-Zellen, die die oben beschriebene GAL4-PPARα-Chimäre und das Luciferase-Reportergenkonstrukt stabil exprimieren, werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, GIBCO), 2% Aktivkohle-gereinigtes fötales Kälberserum (Hyclone), 1.35 mM Natriumpyruvat (GIBCO), 0.2% Natriumbicarbonat (GIBCO) mit 1 × 10³ Zellen in 96-Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO₂, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium, allerdings ohne Zusatz von Kälberserum, aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 6 h wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC₅₀-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
In der folgenden Tabelle sind die EC₅₀-Werte repräsentativer Beispielverbindungen aufgeführt: Tabelle

Beispiel Nr. EC₅₀ [nM]

1 45

5 6

21 95

22 51

27 120

29 102

31 42
B-2: Fibrinogenbestimmung:
Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten oder NMRI-Mäuse für einen Zeitraum von 4–9 Tagen per Schlundsonden-Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma-Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237–46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt.
B-3: Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein A1 (ApoA1) und das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoA1-Gen (hApoA1) transfiziert sind, erhöhen bzw. die Serumtriglyzeride (TG) senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoA1-Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7–10, zugeordnet.
Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoA1, Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden TG, Cholesterin, HDL-C und humanes ApoA1 mit einem Cobas Integra 400 plus-Gerät (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) unter Verwendung der jeweiligen Kassetten (TRIGL, CHOL2, HDL-C und APOAT) bestimmt. HDL-C wird durch Gelfiltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al. [J. Lipid Res. 41, 1020–1026 (2000)] bestimmt.
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoA1- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoA1- bzw. TG-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p < 0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
B-4: DOCA/Salz-Modell:
Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCH ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCH-Konzen tration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z. B. der Niere, die u. a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5–2%-igem Isofluran in einer Mischung aus 66% N₂O und 33% O₂ anästhesiert und die Niere über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.
Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s.c.; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s.c.).
Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) oder Trinkwasser verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4–6 Wochen lang per Gavage, Futter oder Trinkwasser verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter bzw. Trinkwasser ohne Testsubstanz erhalten.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Biomarke, (z. B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
B-5: Bestimmung der metabolischen Stabilität
Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität von Testverbindungen werden diese in vitro mit Lebermikrosomen oder bevorzugt mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z. B. von Ratte und Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Metabolitenprofile eines möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus zu erhalten und zu vergleichen.
Die Testverbindungen werden mit einer Konzentration von 10–20 μM inkubiert. Dazu werden Stammlösungen der Substanzen mit einer Konzentration von 1–2 mM in Acetonitril hergestellt und dann mit einer 1:100-Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen werden in 50 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7.4) mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP⁺, 10 mM Glucose-6-Phosphat und 1 Einheit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatazyten werden in Suspension in Williams E-Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0–4 Stunden werden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 × g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben werden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei –20°C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-Phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen MS/MS-Daten dienen zur Identifizierung und Strukturaufklärung der Metabolite.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- WO 99/41253 [0006]
- WO 2004/111014 [0006]
- WO 2005/049573 [0006, 0038]
- WO 2005/049606 [0006]
- WO 2005/110416 [0006]
- WO 2006/124874 [0006]
- WO 2006/097220 [0006]
- WO 97/26265 [0068]
- WO 99/03861 [0068]
- WO 00/06568 [0068]
- WO 00/06569 [0068]
- WO 02/42301 [0068]
- WO 03/095451 [0068]
- WO 01/19355 [0068]
- WO 01/19776 [0068]
- WO 01/19778 [0068]
- WO 01/19780 [0068]
- WO 02/070462 [0068]
- WO 02/070510 [0068]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359–1469 (2002) [0041]
- Hughes, D. L. "The Mitsunobu Reaction," Organic Reactions [0045]
- John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335 [0045]
- Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127 [0045]
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- Garber et al. [J. Lipid Res. 41, 1020–1026 (2000)] [0234]

Claims

Verbindung der Formel (I)
in welcher R¹ für (C₃-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder -OR^A steht, wobei (C₃-C₁₀)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C₃-C₇)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (C₃-C₇)-Cycloalkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann, und wobei (C₃-C₇)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann, und wobei R^A für (C₁-C₁₀)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, wobei (C₁-C₁₀)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy und (C₃-C₇)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (C₃-C₇)-Cycloalkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann, und wobei (C₃-C₇)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann, und wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH₂-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, R ² für (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, wobei (C₁-C₄)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann, R³ für Wasserstoff oder Fluor steht, R⁴ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethoxy oder Methoxy steht, R⁶ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, wobei mindestens einer der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze, mit Ausnahme der Verbindung 4-Cyclopropyl-6-(methoxymethyl)-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-pyrimidin-5-carbonsäure.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R¹ für (C₃-C₈)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder -OR^A steht, wobei (C₃-C₈)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substitutiert sein können, und wobei R^A für Methyl, Ethyl, (C₃-C₈)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, wobei Methyl und Ethyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sind, worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substitutiert sein können, wobei (C₃-C₈)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, und wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substitutiert sein können, und wobei in allen genannten Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Gruppen eine CH₂-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, R² für (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht, R³ für Wasserstoff steht, R⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht, R⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht, wobei mindestens einer der Reste R⁴, R⁵ und R⁶ von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R¹ für (C₃-C₆)-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl oder -OR^A steht, wobei R^A für Methyl, (C₃-C₆)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, worin Methyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert ist, worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substitutiert sein können, worin (C₃-C₆)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann, und worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substitutiert sein können, R² für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht, R³ für Wasserstoff steht, R⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht, R⁵ für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht, wobei mindestens einer der Reste R⁴, R⁵ und R⁶ von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher R¹ für Isopropyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, iso-Pentyl, 1-Methylbutyl oder -OR^A steht, wobei R^A für Isopropyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, 1-Methylbutyl oder 3-Methylbutyl steht, R² für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R³ für Wasserstoff steht, R⁴ für Wasserstoff steht, R⁵ für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht, wobei mindestens einer der Reste R⁵ und R⁶ von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, und R⁷ für (C₁-C₄)-Alkyl steht, entweder [A] in einem inerten Lösungsmittel unter Mitsunobu-Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (III-A) R^1A-H (III-A),in welcher R^1A für -OR^A steht, worin R^A die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der Formel (IV-A)
in welcher R^1A, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-A)
in welcher R^1A, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, überführt, oder [B] mit Hilfe eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in eine Verbindung der Formel (V)
in welcher R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (III-B) R^1B-X¹ (III-B),in welcher R^1B für (C₃-C₁₀)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, wobei (C₃-C₁₀)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C₃-C₇)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (C₃-C₇)-Cycloalkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann, und wobei die genannten (C₃-C₇)-Cycloalkyl-Gruppen mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein können, und X¹ für eine Gruppe der Formel -B(OR⁸)₂ oder -ZnHal steht, worin Hal für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht, und R⁸ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht oder beide Reste R⁸ zusammen eine -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-Brücke bilden, zu Verbindungen der Formel (IV-B)
in welcher R^1B, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-B)
in welcher R^1B, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und die Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer sowie Antikoagulantien.
Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.