CN105307653B - 血脂异常症治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种用于预防和/或治疗包括人类在内的哺乳动物的高LDL血症之类的血脂异常状态的组合医药组合物以及药剂的合用。本发明涉及一种用于血脂异常症等的预防和/或治疗的医药组合物，所述医药组合物含有：(R)‑2‑{3‑{[N‑(苯并噁唑‑2‑基)‑N‑3‑(4‑甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或者它们的溶剂合物；以及ω‑3脂肪酸或其酯衍生物。

Description

血脂异常症治疗剂
技术领域
本发明以预防和/或治疗例如动脉粥样硬化症、高胆固醇血症之类的高脂血症状态为目的，涉及含有(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的组合物以及它们的合用。
背景技术
近年来，由于饮食的欧美化，归于所谓生活习惯病范畴的高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇血症等有增加的倾向。此外，最近，具有高胆固醇血症以及高甘油三酯血症二者的混合型或复合型血脂异常症正在增加。尤其是混合型血脂异常症患者，LDL胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)上升、HDL胆固醇(HDL-C)降低，具有代谢综合征或糖尿病的患者中也发现这样的高TG、低HDL-C状态。高LDL-C血症、低HDL-C血症、高TG血症是冠状动脉疾病(coronary artery disease：CAD)或脑血管疾病等的危险因素已得到证实，在日本动脉硬化学会的《动脉硬化性疾病预防指引2012年版》(《动脉硬化性疾患予防ガイドライン2012年版》)中也指出这些血脂异常症的管理的重要性。
虽然由于他汀类药物的出现，血脂异常症、尤其是高胆固醇血症已成为医疗满意度相当高的疾病领域，然而，多数大规模临床试验的结果表明，血中LDL胆固醇的进一步降低与冠状动脉疾病的预防有关(越低越好)，所以要求更严格的血脂调控。仅服用他汀类药物不能达到血中LDL-C目标值的患者也较多，从而也要求多种药剂合用(非专利文献1)。
PPAR属于核内受体家族的受体之一。己知该受体中存在3个亚型(α、γ、δ)(非专利文献2)。其中，PPARα主要在肝脏中表达，如果PPARα被激活，则抑制载脂蛋白C-III的产生，接着，脂蛋白脂肪酶(LPL)被激活，其结果，脂肪被分解。已知PPARα激动剂有不饱和脂肪酸、非诺贝特(Fenofibrate)、苯扎贝特(Bezafibrate)、吉非罗齐(Gemfibrozil)等贝特类药剂(非专利文献3)。此外，近年来报道有比以往的贝特类药剂作用更强且具有选择性地PPARα激活作用的化合物(专利文献1-10)。
以二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)为代表的ω-3脂肪酸是主要包含于鱼脂肪的长链的必需脂肪酸。有报道称，该脂肪酸通过抑制从肠管吸收甘油三酯、抑制肝中的生物合成、增强血浆脂蛋白脂肪酶活性而使血中甘油三酯降低(非专利文献4和5)、通过抑制肝的胆固醇合成、促进胆固醇胆汁分泌而使血中总胆固醇降低(非专利文献6)。
其中，有报道称，通过合用PPAR激动剂和ω-3脂肪酸来改善血脂异常症。有报道称，例如，KK小鼠中由于给予富含EPA、DHA的鱼油引起的体重增加抑制作用以及血浆胰岛素值的降低作用通过合用非诺贝特而得到增强(非专利文献7)。另外，有报道称，使用C57Bl/6J小鼠，在以富含EPA、DHA的鱼油分别与非诺贝特合用效果的有无进行比较的试验中，就抑制脂质合成和促进脂肪酸氧化而言，两者之间未发现差异，但就促进胆固醇异化(CYP7A1mRNA的表达亢进)而言，富含EPA的鱼油与非诺贝特合用比富含DHA的鱼油与非诺贝特合用时具有更强的合用效果(非专利文献8)。然而，这两篇所报道的总胆固醇值是合用组的增加的数据，而无法确认LDL胆固醇的降低作用。另一方面，有报道称，对家族性高TG血症患者给药的临床例中，非诺贝特与Omacor合用给药1个月，使总胆固醇值降低46％(专利文献11)。然而，所公开的数据是针对1名具有急性胰炎背景的患者的给药数据，也没有与非诺贝特、ω-3脂肪酸单独给药的效果的比较。并且，也未确认LDL胆固醇的降低作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2005/023777号小册子
专利文献2：国际公开WO2009/080248号小册子
专利文献3：国际公开WO2009/047240号小册子
专利文献4：国际公开WO2008/006043号小册子
专利文献5：国际公开WO2006/049232号小册子
专利文献6：国际公开WO2006/033891号小册子
专利文献7：国际公开WO2005/009942号小册子
专利文献8：国际公开WO2004/103997号小册子
专利文献9：国际公开WO2005/097784号小册子
专利文献10：国际公开WO2003/043997号小册子
专利文献11：日本特表2008-524120号公报
非专利文献
非专利文献1：日薬理志(日药理志)，129，267-270(2007)
非专利文献2：J.Lipid Research，37，907-925(1996)
非专利文献3：Trends in Endocrinology and Metabolism，15(7)，324-330(2004)
非专利文献4：Eur.J.Phamacol.，235，221-227(1993)
非专利文献5：動脈硬化(动脉硬化)，18(5)，536(1990)
非专利文献6：Eur.J.Phamacol.，231，121-127(1993)
非专利文献7：J.Atheroscler.Thormb.，16(5)，674-683(2009)
非专利文献8：J.Atheroscler.Thormb.，16(3)，283-291(2009)
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的课题是提供用于预防和/或治疗动脉粥状硬化症、高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、高甘油三酯血症之类的血脂异常症状态的组合的医药组合物和药剂的合用。
解决技术问题的手段
本发明者们鉴于该实际情况深入研究结果，发现通过将上述专利文献1所公开的具有选择性PPARα激活作用且作为不伴随包括人类在内的哺乳类的体重增加和肥胖的血脂异常症、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病性肾症等)、炎症、心疾病等的预防和/或治疗药有用的(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(专利文献1的实施例85)或其盐与ω-3脂肪酸EPA合用，发挥强的血中LDL胆固醇降低作用的事实，完成了本发明。
即，本发明提供一种用于血脂异常症的预防和/或治疗的医药组合物，其中，所述医药组合物含有：
a)(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(以下，简称化合物A)、或其盐、或它们的溶剂合物；以及
b)ω-3脂肪酸或其酯衍生物。
更详细而言，本发明提供一种用于高LDL胆固醇血症的预防和/或治疗的医药组合物，所述医药组合物含有：
a)(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的溶剂合物；以及
b)ω-3脂肪酸或其酯衍生物。
若更详细地说明本发明，本发明如下：
(1)一种用于血脂异常症的预防和/或治疗的医药组合物，其中，所述医药组合物含有：
(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的溶剂合物；以及
ω-3脂肪酸或其酯衍生物。
(2)如上述(1)所述的医药组合物，其中，ω-3脂肪酸为二十碳五烯酸(EPA)。
(3)如上述(1)所述的医药组合物，其中，ω-3脂肪酸的酯衍生物为二十碳五烯酸乙酯。
(4)如上述(1)至(3)中任一项所述的医药组合物，其中，血脂异常症为高LDL胆固醇(LDL-C)血症和/或高甘油三酯(TG)血症。
(5)如上述(1)至(4)中任一项所述的医药组合物，其中，化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的质量比为1:2000至1:30000。
(6)一种用于降低LDL胆固醇(LDL-C)和/或甘油三酯(TG)的医药组合物，其中，所述医药组合物含有：化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物；以及ω-3脂肪酸或其酯衍生物。
(7)如上述(6)所述的医药组合物，其中，ω-3脂肪酸为二十碳五烯酸(EPA)。
(8)如上述(7)所述的医药组合物，其中，ω-3脂肪酸的酯衍生物为二十碳五烯酸乙酯。
(9)如上述(6)至(8)中任一项所述的医药组合物，其中，需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病为高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(10)如上述(6)至(8)中任一项所述的医药组合物，其中，需要降低甘油三酯(TG)的疾病为高甘油三酯(TG)血症。
(11)如上述(6)至(10)中任一项所述的医药组合物，其中，化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的质量比为1:2000至1:30000。
(12)一种预防和/或治疗患者的血脂异常症的方法，其中，所述方法包括：向血脂异常症的患者或有成为血脂异常症可能的患者给予有效量的含有化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物以及ω-3脂肪酸或其酯衍生物的医药组合物。
(13)如上述(12)所述的方法，其中，ω-3脂肪酸为二十碳五烯酸(EPA)。
(14)如上述(12)所述的方法，其中，ω-3脂肪酸的酯衍生物为二十碳五烯酸乙酯。
(15)如上述(12)至(14)中任一项所述的方法，其中，血脂异常症为高LDL胆固醇(LDL-C)血症和/或高甘油三酯(TG)血症。
(16)如上述(12)至(15)中任一项所述的预防和/或治疗患者的血脂异常症的方法，其中，医药组合物中的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的质量比为1:2000至1:30000。
(17)一种降低患者的LDL胆固醇(LDL-C)和/或甘油三酯(TG)的方法，其中，所述方法包括：向需要降低LDL胆固醇(LDL-C)和/或甘油三酯(TG)的患者给予有效量的含有化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物以及ω-3脂肪酸或其酯衍生物的医药组合物。
(18)如上述(17)所述的方法，其中，ω-3脂肪酸为二十碳五烯酸(EPA)。
(19)如上述(17)所述的方法，其中，ω-3脂肪酸的酯衍生物为二十碳五烯酸乙酯。
(20)如上述(17)至(19)中任一项所述的方法，其中，需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病为高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(21)如上述(17)至(19)中任一项所述的方法，其中，需要降低甘油三酯(TG)的疾病为高甘油三酯(TG)血症。
(22)如上述(17)至(21)中任一项所述的方法，其中，医药组合物中的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的质量比为1:2000至1:30000。
(23)与ω-3脂肪酸或其酯衍生物组合作为用于预防和/或治疗血脂异常症的医药组合物而使用的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物。
(24)如上述(23)所述的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物，其中，ω-3脂肪酸为二十碳五烯酸(EPA)。
(25)如上述(23)所述的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物，其中，ω-3脂肪酸的酯衍生物为二十碳五烯酸乙酯。
(26)如上述(23)至(25)中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物，其中，血脂异常症为高LDL胆固醇(LDL-C)血症和/或高甘油三酯(TG)血症。
(27)如上述(23)至(26)中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物，其中，医药组合物中的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的质量比为1:2000至1:30000。
(28)与ω-3脂肪酸或其酯衍生物组合作为用于降低LDL胆固醇(LDL-C)和/或甘油三酯(TG)的医药组合物而使用的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物。
(29)如上述(28)所述的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物，其中，ω-3脂肪酸为二十碳五烯酸(EPA)。
(30)如上述(28)所述的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物，其中，ω-3脂肪酸的酯衍生物为二十碳五烯酸乙酯。
(31)如上述(28)至(30)中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物，其中，需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病为高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(32)如上述(28)至(30)中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物，其中，需要降低甘油三酯(TG)的疾病为高甘油三酯(TG)血症。
(33)如上述(28)至(32)中任一项所述的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物，其中，医药组合物中的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的质量比为1:2000至1:30000。
(34)化合物A、或其盐或它们的溶剂合物在制造与ω-3脂肪酸或其酯衍生物组合、用于预防和/或治疗血脂异常症的医药组合物的用途。
(35)如上述(34)所述的用途，其中，ω-3脂肪酸为二十碳五烯酸(EPA)。
(36)如上述(34)所述的用途，其中，ω-3脂肪酸的酯衍生物为二十碳五烯酸乙酯。
(37)如上述(34)至(36)中任一项所述的用途，其中，血脂异常症为高LDL胆固醇(LDL-C)血症和/或高甘油三酯(TG)血症。
(38)如上述(34)至(37)中任一项所述的用途，其中，医药组合物中的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的质量比为1:2000至1:30000。
(39)化合物A、或其盐或它们的溶剂合物在制造与ω-3脂肪酸或其酯衍生物组合、用于降低LDL胆固醇(LDL-C)和/或甘油三酯(TG)的医药组合物的用途。
(40)如上述(39)所述的用途，其中，ω-3脂肪酸为二十碳五烯酸(EPA)。
(41)如上述(39)所述的用途，其中，ω-3脂肪酸的酯衍生物为二十碳五烯酸乙酯。
(42)如上述(39)至(41)中任一项所述的用途，其中，需要降低LDL胆固醇(LDL-C)的疾病为高LDL胆固醇(LDL-C)血症。
(43)如上述(39)至(41)中任一项所述的用途，其中，需要降低甘油三酯(TG)的疾病为高甘油三酯(TG)血症。
(44)如上述(39)至(43)中任一项所述的用途，其中，医药组合物中的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的质量比为1:2000至1:30000。
发明的效果
本发明的药剂以及医药组合物具有优异的血中LDL胆固醇降低作用，对预防和/或治疗血脂异常症、尤其是高HDL-C血症有用。
附图说明
图1为表示化合物A(0.1mg/kg)或EPA(3000mg/kg)的单独给予以及合用给予时的血浆中VLDL-C的图。
图2为表示化合物A或EPA的单独给予以及合用给予时的甘油三酯(TG)的图。
图3为表示化合物A或EPA的单独给予以及合用给予时的血浆中LDL-C的图。
具体实施方式
本发明所使用的(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(化合物A)，例如可依照WO 2005/023777号小册子等记载的方法制造。另外，也可依文献中记载的方法进行制剂化。
另外，本发明也可使用化合物A的盐或溶剂合物。可根据通常的方法制造所述盐和溶剂合物。
作为化合物A的盐，只要是药学上可容许的即可，没有特别限制，例如可列举：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐、三烷基胺盐等有机碱盐；盐酸盐、硫酸盐等矿物酸盐；醋酸盐等有机酸盐等。
作为化合物A或其盐的溶剂合物，可列举水合物、醇合物(例如，乙醇合物)等。
作为本发明中的ω-3脂肪酸，可列举二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
二十碳五烯酸是指全顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸，可容易地通过将从鱼脂等得到的天然型甘油酯类水解以除去甘油部分来获得，另外，也可使用市售商品。作为含有EPA的市售商品，可列举，例如EPA制剂的Epadel和Omacor(EPA·DHA·维生素E制剂)等。另外，该二十碳五烯酸可形成例如与钠、钾的盐。
作为ω-3脂肪酸的酯衍生物，可列举甘油酯和C1-4烷基酯。作为C1-4烷基酯，可列举例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯等，优选为甲酯、乙酯、丙酯，特别优选为乙酯。
就甘油酯而言，如同上述作为天然型甘油酯，可容易地从天然资源提取。另一方面，就低级烷基酯而言，可容易地使脂肪族低级醇在ω-3脂肪酸上脱水缩合来制造。再者，上述ω-3脂肪酸或其酯衍生物的纯度不受到特别限定，但从给予量少就足够这点来看，优选为高纯度物质。
如后述实施例中所示，通过将化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物合用，在使用Wister大鼠的评价系统中，显示改善血浆中的脂质参数，尤其是强的LDL-C的降低作用。因此，本发明的药剂对高胆固醇血症、高LDL-C血症之类的血脂异常症的预防和/或治疗有用。
本发明中的血脂异常症是指：血液中的总甘油三酯(TG)含量、总胆固醇(TC)含量、VLDL胆固醇(VLDL-C)含量、LDL胆固醇(LDL-C)含量或HDL胆固醇(HDL-C)含量中的任意一种或它们中两种以上脱离正常值范围的情况。作为本发明中的优选的血脂异常症，可列举VLDL胆固醇(VLDL-C)含量、LDL胆固醇(LDL-C)含量或甘油三酯(TG)含量脱离正常值的范围的情形。另外，本发明中的需要降低LDL胆固醇(LDL-C)和/或甘油三酯(TG)的疾病是指：血液中的LDL-C含量和/或TG含量比正常值升高的情形。
本发明的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物可单独使用或使用其它药学上容许的载体，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、洗剂、软膏剂、注射剂、栓剂等剂型。这些制剂可使用公知的方法制造。例如，在经口给予用制剂的情况下，可适当地组合如下辅料，通过配方制造该制剂：黄蓍胶、阿拉伯胶、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、橄榄油、大豆油、PEG400等溶解剂；淀粉、甘露醇、乳糖等赋形剂；甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等粘合剂；结晶纤维素、羧甲基纤维素钙等崩解剂；滑石、硬脂酸镁等润滑剂；轻质无水硅酸等流动性改进剂等。
本发明的医药组合物的使用方式可作为如下形式使用：将a)化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物和b)ω-3脂肪酸或其酯衍生物组合使用，除了药剂各自的作用外，还利用两种药剂给药所带来的协同性的血中HDL-C升高作用，获得高胆固醇血症、高LDL-C血症等血脂异常症的预防和/或治疗效果。然而，不限于这些使用方式。化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物可同时给药，也可留出间隔分别给药。
也可将化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物进行单一制剂，或将两种药剂分别制剂后作为套装使用。即，本发明的医药组合物也可以是将含有选自化合物A、或其盐、或它们的溶剂化物的至少一种作为有效成分制成的药剂与含有ω-3脂肪酸或其酯衍生物的至少一种制成的药剂组合而成的套装。
本发明中，将两种药剂作为单一制剂进行给药时，化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的混合比例可在各个有效成分的有效给药量的范围内适当选定，通常质量比优选为1:10至1:100000的范围，较优选为1:2000至1:30000的范围。尤其当ω-3脂肪酸或其酯衍生物为EPA时，从获得优异协同效果的观点来看，特别优选质量比为1:2000至1:30000。
将化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物各自制成制剂时，两种药剂的剂型可相同也可不同。此外，各成分的给药次数也可不同。
本发明的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物可以通过经口给予或非经口给予的方式给予。本发明的医药的给予量因患者的体重、年龄、性别、症状等而异，一般在成人的情况下，作为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸，一天给予0.001-100mg、优选0.1-0.4mg，优选分为1-3次给予。此外，对于ω-3脂肪酸或其酯衍生物，作为EPA，一天给予100-10000mg、优选1800-2700mg，优选分成1-3次给予。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1针对大鼠VLDL-C和TG的化合物A与EPA的合用效果
1.方法
实验中使用Wister大鼠(7周龄，雄性，日本チャールスリバー(株))。在饱食状态下，从颈静脉采血，根据血浆中TG、TC和体重分为4组(N＝8)。从次日起，1日1次经口给予溶剂(0.5％甲基纤维素水溶液：MC)、(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(化合物A)和/或EPA。在最终给药日的午后，在禁食4小时的条件下，在戊巴比妥麻醉下采血，通过Usui等人的方法(Usui S等，Clin Chem.46,63-72,2000.)使用高效液相色谱测定血浆中的VLDL-C。另外，通过自动分析装置，使用测定试剂クオリジェントTG(日本积水医疗株式会社(積水メディカル(株))测定TG。协同效果根据膨胀的式子(バルジの式)(同单剂A的相对值与单剂B的相对值的积相比，如果合用组的相对值小，则有协同效果)判定。
2.组构成
第1组：对照组
第2组：化合物A 0.1mg/kg
第3组：EPA 200mg/kg
第4组：化合物A 0.1mg/kg和EPA 200mg/kg
3.统计分析和数据处理方法
结果以平均值±标准偏差表示。使用Dunnett的多重比较检验进行对照组与药物给予组的比较，显著性水平不足5％判定为有显著差异。
4.结果
测定VLDL-C的结果表示于图1。另外，VLDL-C的各组的相对值表示于表1。确认到化合物A的单独给予对VLDL-C的降低趋势，未确认到EPA的单独给予对VLDL-C有明显影响，但化合物A 0.1mg/kg与EPA 200mg/kg的合用给予组中，确认到显著(＊＊：p＜0.01，相对于对照组)且协同性(相对于对照组，同单剂A给予组的相对值与单剂B给予组的相对值的乘积(0.68×0.92＝0.63)相比，合用组的相对值(0.49)小)的VLDL-C的降低(图1、表1)。
测定TG的结果表示于图2。另外，将TG的各组的相对值表示于表2。确认到化合物A的单独给予对TG的降低趋势，未确认到EPA的单独给予对TG有明显影响，但化合物A 0.1mg/kg与EPA 200mg/kg的合用给予组中，确认到显著(＊：p＜0.05，相对于对照组)且协同性(相对于对照组，同单剂A给予组的相对值与单剂B给予组的相对值的乘积(0.82×1.10＝0.90)相比，合用组的相对值(0.676)小)的TG的降低(图2、表2)。这些结果暗示：即使在单剂时对药物治疗显示抵抗性的患者中，本发明的药剂和医药组合物仍发挥血脂异常改善作用。
由大鼠的化合物A与EPA合用所带来的协同性VLDL-C降低作用
[表1]
大鼠中化合物A与EPA合用所带来的协同性TG降低作用
[表2]
实施例2针对Wister大鼠LDL-C的化合物A与EPA的合用效果
1.方法
实验中使用Wister大鼠(7周龄，雄性，日本チャールスリバー(株))。在饱食状态下，从颈静脉采血，根据血浆中TG、TC和体重分为6组(N＝8)。从次日起，1日1次经口给予溶剂(0.5％甲基纤维素水溶液：MC)、(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(化合物A)和/或EPA。在最后给予日的下午，在4小时绝食条件下，在戊巴比妥麻醉下采血，通过Usui等人的方法(Usui S等，Clin Chem.46,63-72,2000.)使用高效液相色谱测定血浆中的LDL-C。协同效果由膨胀的式子(同单剂A的相对值与单剂B的相对值的积相比，如果合用组的相对值小，则有协同效果)判定。
2.组构成
第1组：对照组
第2组：化合物A 0.1mg/kg
第3组：EPA 200mg/kg
第4组：化合物A 0.1mg/kg和EPA 200mg/kg
第5组：EPA 3000mg/kg
第6组：化合物A 0.1mg/kg和EPA 3000mg/kg
3.统计分析和数据处理方法
结果以平均值±标准偏差表示。使用Dunnett的多重比较检验进行对照组与药物给予组的比较，判定显著性水平不足5％为有显著差异。
4.结果
给予各药剂后的LDL-C的测定结果表示于图3。另外，LDL-C的各组的相对值表示于表3。未确认到化合物A的单独给予对LDL-C有明显影响，确认到EPA的单独给予对LDL-C有显著(＊：p＜0.05，相对于对照组)但轻度的降低作用。然而，令人惊讶地是，在化合物A0.1mg/kg和EPA 200mg/kg的合用给予组以及化合物A 0.1mg/kg与EPA 3000mg/kg的合用给予组中，确认到显著(＊＊＊：p＜0.001，相对于对照组)且协同性(相对于对照组，同单剂A0.1mg/kg给予组的相对值与单剂EPA 200mg/kg给予组的相对值的乘积(1.02×0.84＝0.86)相比，合用组的相对值(0.73)小；以及同单剂A 0.1mg/kg给予组的相对值与单剂EPA3000mg/kg给予组的相对值的乘积(1.02×0.85＝0.87)相比，合用组的相对值(0.56)小)的LDL-C的降低。该结果暗示，即使在单剂时对药物治疗效果弱的患者中，本发明的药剂和医药组合物仍发挥血脂异常改善作用。
高胆固醇饮食负荷大鼠中的化合物A与EPA合用所带来的协同性LDL-C降低作用
[表3]
工业实用性
本发明的药剂和医药组合物具有优异的血中VLDL-C降低作用和血中LDL-C降低作用，可用于预防和/或治疗血脂异常症，尤其是高LDL胆固醇血症、低HDL-C血症、高TG血症，因而具有工业实用性。

Claims (8)

1.一种用于血脂异常症的预防和/或治疗的医药组合物，其中，所述医药组合物含有：
(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的溶剂化物；以及
ω-3脂肪酸或其酯衍生物。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其中，ω-3脂肪酸为二十碳五烯酸。
3.如权利要求2所述的医药组合物，其中，ω-3脂肪酸的酯衍生物为二十碳五烯酸乙酯。
4.如权利要求1至3中任一项所述的医药组合物，其中，(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的质量比为1:2000至1:30000。
5.一种医药组合物在制备用于降低LDL胆固醇的药物中的用途，其中，所述医药组合物含有：
(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的溶剂合物；以及
ω-3脂肪酸或其酯衍生物。
6.如权利要求5所述的用途，其中，ω-3脂肪酸为二十碳五烯酸。
7.如权利要求6所述的用途，其中，ω-3脂肪酸的酯衍生物为二十碳五烯酸乙酯。
8.如权利要求5至7中任一项所述的用途，其中，(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的溶剂合物与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的质量比为1:2000至1:30000。
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