TW201542205A - 異常血脂症治療劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用以預防及/或治療包含人類之哺乳動物中如高LDL血症之異常血脂症狀態之組合醫藥組成物及藥劑之併用。 本發明關於一種異常血脂症等之預防及/或治療用醫藥組成物，其含有(R)-2-[3-[[N-(苯并□唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽或者該等者之溶劑合物、及ω-3脂肪酸或其酯衍生物。

Description

異常血脂症治療劑
本發明關於以預防及/或治療例如動脈粥狀硬化症、高膽固醇血症之脂肪血症狀態為目的，且含有(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸及ω-3脂肪酸或其酯衍生物之組成物，以及該等者之併用。
近年來，由於飲食的歐美化而有屬於所謂生活習慣病之範疇之高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、低HDL膽固醇血症等增加之傾向。又，最近具有高膽固醇血症與高三酸甘油酯血症這兩者之混合型或複合型異常血脂症增加。尤其是混合型異常血脂症患者之LDL膽固醇(LDL-C)與三酸甘油酯(TG)上升且HDL膽固醇(HDL-C)降低，此種高TG、低HDL-C狀態亦可見於有代謝症候群、糖尿病之患者。已證明高LDL-C血症、低HDL-C血症、高TG血症係冠狀動脈疾病(coronary artery disease：CAD)、腦血管障礙等之危險因子，日本動脈硬化學會之「動脈硬化性疾病預防準則2012年版」中亦表示該等異常血脂症之管理的重要性。
異常血脂症，尤其是高膽固醇血症係由於 他汀(statin)的登場而已成為醫療滿足度相當高的疾病領域。然而由多數大規模臨床試驗之結果來看，證實進一步降低血中LDL膽固醇係與冠狀動脈疾病之預防有關(亦即，越低越好)，從而要求更嚴格的脂質控制。亦有許多僅靠他汀無法達成目標之血中LDL-C值之患者，從而逐漸要求多劑併用(非專利文獻1)。
PPAR屬於核內受體家族之受體之一。已知 該受體存在3種亞型(α、γ、δ)(非專利文獻2)。其中，PPARα主要表現於肝臟，若PPARα活性化則脂蛋白C-III之產生受抑制，然後脂蛋白脂酶(LPL)活性化，結果，脂肪被分解。就PPARα促效劑而言，已知不飽和脂肪酸、非諾貝特(fenofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)等微纖維酸(fibrate)系藥劑等(非專利文獻3)。又，近年有報告指出比以往的微纖維酸系藥劑更強力且有選擇性之PPARα活性化作用之化合物(專利文獻1至10)。
以二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸 (DHA)為代表之ω-3脂肪酸係主要包含於魚脂之長鏈必須脂肪酸。有報告指出該脂肪酸藉由抑制從腸管吸收三酸甘油酯、抑制肝中之生合成、增強血漿脂蛋白脂酶活性而使血中三酸甘油酯降低(非專利文獻4及5)、藉由抑制肝之膽固醇合成、促進膽固醇膽汁分泌而使血中總膽固醇降低(非專利文獻6)。
其中，有報告指出藉由併用PPAR促效劑與 ω-3脂肪酸來改善異常血脂症。有報告指出例如投予富含EPA、DHA之魚油於KK小鼠中所致之體重增加的抑制作用、血漿胰島素值之降低作用藉由併用非諾貝特而增強(非專利文獻7)。又，有報告指出使用C57B1/6J小鼠，在以富含EPA、DHA之魚油分別與非諾貝特之併用效果之有無進行比較之試驗中，就對於脂質合成之抑制及脂肪酸氧化之促進而言，兩者之間未發現差異，但就促進膽固醇之異化(CYP7A1 mRNA之表現亢進)而言，富含EPA之魚油與非諾貝特併用者有比富含DHA之魚油與非諾貝特併用時更強之併用效果(非專利文獻8)。然而，這2者中所報告之總膽固醇值係併用組方面有增加之數據，而無法確認LDL膽固醇之降低作用。另一方面，有報告指出對家族性高TG血症患者投藥之臨床例中，非諾貝特與Omacor併用投予1個月使總膽固醇值降低46%(專利文獻11)。然而，所揭示之數據係針對1名具有急性胰炎背景之患者之投藥數據，亦沒有與單獨投藥非諾貝特、ω-3脂肪酸之效果的比較。並且，亦未確認LDL膽固醇之降低作用。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2005/023777號冊子
[專利文獻2]WO2009/080248號冊子
[專利文獻3]WO2009/047240號冊子
[專利文獻4]WO2008/006043號冊子
[專利文獻5]WO2006/049232號冊子
[專利文獻6]WO2006/033891號冊子
[專利文獻7]WO2005/009942號冊子
[專利文獻8]WO2004/103997號冊子
[專利文獻9]WO2005/097784號冊子
[專利文獻10]WO2003/043997號冊子
[專利文獻11]日本特表第2008-524120號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]日藥理誌，129, 267-270(2007)
[非專利文獻2]J. Lipid Research, 37, 907-925(1996)
[非專利文獻3]Trends in Endocrinology and Metabolism, 15(7), 324-330(2004)
[非專利文獻4]Eur. J. Phamacol., 235, 221-227(1993)
[非專利文獻5]動脈硬化，18(5), 536(1990)
[非專利文獻6]Eur. J. Phamacol., 231, 121-127(1993)
[非專利文獻7]J. Atheroscler. Thormb., 16(5), 674-683 (2009)
[非專利文獻8]J. Atheroscler. Thormb., 16(3), 283-291 (2009)
本發明之課題係提供預防及/或治療用組合 醫藥組成物及藥劑之併用，其係用以預防及/或治療如動脈粥狀硬化症、高膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、高三酸甘油酯血症之異常血脂症狀態。
本發明者們有鑑於該實情而深入研究之結果，發現藉由併用前述專利文獻1所揭示之具有選擇性PPARα活性化作用，且有用於作為不伴隨包含人類之哺乳類之體重增加及肥胖之異常血脂症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病併發症(糖尿病性腎症等)、炎症、心疾病等之預防及/或治療藥的(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(專利文獻1之實施例85)或其鹽、與ω-3脂肪酸之EPA，發揮強力之血中LDL膽固醇降低作用之事實，而完成本發明。
亦即，本發明係提供一種異常血脂症之預防及/或治療用醫藥組成物，其含有：a)(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(以下，有時亦稱為化合物A)或其鹽或該等者之溶劑合物，及b)ω-3脂肪酸或其酯衍生物。
更詳細而言，係提供一種高LDL膽固醇血症之預防及/或治療用醫藥組成物，其含有：a)(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基1苯氧基]丁酸或其鹽或該等者之溶劑合物，及b)ω-3脂肪酸或其酯衍生物。
若更詳細說明本發明，本發明係如同下述。
(1)一種異常血脂症之預防及/或治療用醫藥組成物，其含有(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽或該等者之溶劑合物，及ω-3脂肪酸或其酯衍生物。
(2)如前述(1)所述之醫藥組成物，其中，ω-3脂肪酸係二十碳五烯酸(EPA)。
(3)如前述(1)所述之醫藥組成物，其中，ω-3脂肪酸之酯衍生物係二十碳五烯酸乙酯。
(4)如前述(1)至(3)中任一項所述之醫藥組成物，其中，異常血脂症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症及/或高三酸甘油酯(TG)血症。
(5)如前述(1)至(4)中任一項所述之醫藥組成物，其中，化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物之質量比係1：2000至1：30000。
(6)一種降低LDL膽固醇(LDL-C)及/或三酸甘油酯(TG)用之醫藥組成物，其含有化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物，及ω-3脂肪酸或其酯衍生物。
(7)如前述(6)所述之醫藥組成物，其中，ω-3脂肪酸係二十碳五烯酸(EPA)。
(8)如前述(7)所述之醫藥組成物，其中，ω-3脂肪酸之酯衍生物係二十碳五烯酸乙酯。
(9)如前述(6)至(8)中任一項所述之醫藥組成物，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C) 血症。
(10)如前述(6)至(8)中任一項所述之醫藥組成物，其中，需要降低三酸甘油酯(TG)之疾病係高三酸甘油酯(TG)血症。
(11)如前述(6)至(10)中任一項所述之醫藥組成物，其中，化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物之質量比係1：2000至1：30000。
(12)一種預防及/或治療患者之異常血脂症之方法，其包括投予有效量之含有化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物、及ω-3脂肪酸或其酯衍生物之醫藥組成物於異常血脂症之患者或有成為異常血脂症之虞之患者。
(13)如前述(12)所述之方法，其中，ω-3脂肪酸係二十碳五烯酸(EPA)。
(14)如前述(12)所述之方法，其中，ω-3脂肪酸之酯衍生物係二十碳五烯酸乙酯。
(15)如前述(12)至(14)中任一項所述之方法，其中，異常血脂症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症及/或高三酸甘油酯(TG)血症。
(16)如前述(12)至(15)中任一項所述之預防及/或治療患者之異常血脂症之方法，其中，醫藥組成物中之化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物之質量比係1：2000至1：30000。
(17)一種降低患者之LDL膽固醇(LDL-C)及/或三酸甘油酯(TG)之方法，其包括投予有效量之含有化合物A或其鹽或 該等者之溶劑合物、及ω-3脂肪酸或其酯衍生物之醫藥組成物於需要降低LDL膽固醇(LDL-C)及/或三酸甘油酯(TG)之患者。
(18)如前述(17)所述之方法，其中，ω-3脂肪酸係二十碳五烯酸(EPA)。
(19)如前述(17)所述之方法，其中，ω-3脂肪酸之酯衍生物係二十碳五烯酸乙酯。
(20)如前述(17)至(19)中任一項所述之方法，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(21)如前述(17)至(19)中任一項所述之方法，其中，需要降低三酸甘油酯(TG)之疾病係高三酸甘油酯(TG)血症。
(22)如前述(17)至(21)中任一項所述之方法，其中，醫藥組成物中之化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物之質量比係1：2000至1：30000。
(23)一種化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物，其係與ω-3脂肪酸或其酯衍生物組合並使用作為預防及/或治療異常血脂症用之醫藥組成物者。
(24)如前述(23)所述之化合物或其鹽或該等者之溶劑合物，其中，ω-3脂肪酸係二十碳五烯酸(EPA)。
(25)如前述(23)所述之化合物或其鹽或該等者之溶劑合物，其中，ω-3脂肪酸之酯衍生物係二十碳五烯酸乙酯。
(26)如前述(23)至(25)中任一項所述之化合物或其鹽或該等者之溶劑合物，其中，異常血脂症係高LDL膽固醇 (LDL-C)血症及/或高三酸甘油酯(TG)血症。
(27)如前述(23)至(26)中任一項所述之化合物或其鹽或該等者之溶劑合物，其中，醫藥組成物中之化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物之質量比係1：2000至1：30000。
(28)一種化合物A、或其鹽或該等者之溶劑合物，其係與ω-3脂肪酸或其酯衍生物組合並使用作為降低LDL膽固醇(LDL-C)及/或三酸甘油酯(TG)用之醫藥組成物者。
(29)如前述(28)所述之化合物或其鹽或該等者之溶劑合物，其中，ω-3脂肪酸係二十碳五烯酸(EPA)。
(30)如前述(28)所述之化合物或其鹽或該等者之溶劑合物，其中，ω-3脂肪酸之酯衍生物係二十碳五烯酸乙酯。
(31)如前述(28)至(30)中任一項所述之化合物或其鹽或該等者之溶劑合物，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(32)如前述(28)至(30)中任一項所述之化合物或其鹽或該等者之溶劑合物，其中，需要降低三酸甘油酯(TG)之疾病係高三酸甘油酯(TG)血症。
(33)如前述(28)至(32)中任一項所述之化合物或其鹽或該等者之溶劑合物，其中，醫藥組成物中之化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物之質量比係1：2000至1：30000。
(34)一種化合物A、或其鹽或該等者之溶劑合物之用途， 其係與ω-3脂肪酸或其酯衍生物組合並且用以製造預防及/或治療異常血脂症用之醫藥組成物。
(35)如前述(34)所述之用途，其中，ω-3脂肪酸係二十碳五烯酸(EPA)。
(36)如前述(34)所述之用途，其中，ω-3脂肪酸之酯衍生物係二十碳五烯酸乙酯。
(37)如前述(34)至(36)中任一項所述之用途，其中，異常血脂症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症及/或高三酸甘油酯(TG)血症。
(38)如前述(34)至(37)中任一項所述之用途，其中，醫藥組成物中之化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物之質量比係1：2000至1：30000。
(39)一種化合物A、或其鹽或該等之溶劑合物之用途，其係與ω-3脂肪酸或其酯衍生物組合並且用以製造降低LDL膽固醇(LDL-C)及/或三酸甘油酯(TG)用之醫藥組成物。
(40)如前述(39)所述之用途，其中，ω-3脂肪酸係二十碳五烯酸(EPA)。
(41)如前述(39)所述之用途，其中，ω-3脂肪酸之酯衍生物係二十碳五烯酸乙酯。
(42)如前述(39)至(41)中任一項所述之用途，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(43)如前述(39)至(41)中任一項所述之用途，其中，需要降低三酸甘油酯(TG)之疾病係高三酸甘油酯(TG)血症。
(44)如前述(39)至(43)中任一項所述之用途，其中，醫藥組成物中之化合物A或其鹽或該等之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物之質量比係1：2000至1：30000。
本發明之藥劑及醫藥組成物具有優異之血中LDL膽固醇降低作用，有用於異常血脂症之預防及/或治療，尤其有用於高LDL-C血症之預防及/或治療。
第1圖係表示化合物A(0.1mg/kg)或EPA(3000mg/kg)之單獨及併用投予時之血漿中VLDL-C之圖。
第2圖係表示化合物A或EPA之單獨及併用投予時之三酸甘油酯(TG)之圖。
第3圖係表示化合物A或EPA之單獨及併用投予時之血漿中LDL-C之圖。
本發明所用之(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(化合物A)可依照例如WO2005/023777號冊子等所記載之方法而製造。又，亦可依據文獻所記載之方法而製劑化。
又，本發明中亦可使用化合物A之鹽或溶劑合物。鹽及溶劑物可依常法而製造。
化合物A之鹽只要係藥學上可容許者即無特別限制，可舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽 等鹼土金屬鹽；銨鹽、三烷基胺鹽等有機鹼鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽等礦酸鹽；乙酸鹽等有機酸鹽等。
化合物A或其鹽之溶劑合物，可列舉水合物、醇合物(例如乙醇合物)等。
本發明中之ω-3脂肪酸，可列舉二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)。
二十碳五烯酸係指A11-順式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸，可藉由將從魚脂及其他者所得之天然型甘油酯類水解以除去甘油部分而容易取得，又，亦可使用市售品。含有EPA之市售品，可舉例如EPA製劑之Epadel及Omacir(EPA‧DHA‧維生素E製劑)等。又，該二十碳五烯酸可形成例如與鈉、鉀之鹽。
ω-3脂肪酸之酯衍生物，可列舉甘油酯及C1-4烷酯。C1-4烷酯，可舉例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第三丁酯等，較佳係甲酯、乙酯、丙酯，特佳係乙酯。
甘油酯如同上述，可容易從天然資源萃取作為天然型甘油酯。另一方面，低級烷酯可藉由對ω-3脂肪酸進行脂肪族低級醇脫水縮合而容易製造。再者，上述ω-3脂肪酸或其酯衍生物之純度無特別限定，但從投予量少就足夠之點來看，較佳係高純度者。
如後述實施例中所示，藉由併用化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物，在使用Wister大鼠之評估系統中，顯示改善血漿中之脂質 參數，尤其是顯示強力的LDL-C之降低作用。因此，本發明之藥劑有用於如高膽固醇血症、高LDL-C血症之異常血脂症之預防及/或治療。
本發明中之異常血脂症係指血液中之總三 酸甘油酯(TG)量、總膽固醇(TC)量、VLDL膽固醇(VLDL-C)量、LDL膽固醇(LDL-C)量、或HDL膽固醇(HDL-C)量之任一種或該等者之2種以上超出正常值之範圍之情形。本發明中之較佳之異常血脂症，可列舉VLDL膽固醇(VLDL-C)量、LDL膽固醇(LDL-C)量、或三酸甘油酯(TG)量超出正常值之範圍之情形。又，本發明中之需要降低LDL膽固醇(LDL-C)及/或三酸甘油酯(TG)之疾病係指血液中之LDL-C量及/或TG量比正常值高之情形。
本發明之化合物A、或其鹽或該等者之溶劑 合物係單獨或使用其他藥學上可容許之載體，可作為錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、乳液劑、軟膏劑、注射劑、栓劑等劑型。該等製劑可以公知方法製造。例如，作為經口投予用製劑時，可藉由將黃蓍膠、阿拉伯膠、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、橄欖油、大豆油、PEG400等溶解劑；澱粉、甘露醇、乳糖等賦形劑；甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素等黏合劑；結晶纖維素、羧基甲基纖維素鈣等崩解劑；滑石、硬脂酸鎂等潤滑劑、輕質無水矽酸等流動性提升劑等適當組合並調配而製造。
本發明之醫藥組成物之使用形態可使用作 為組合a)化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物、及b)ω-3 脂肪酸或其酯衍生物，除了藥劑各自的作用以外，使用投予兩藥劑所致之協同性的血中HDL-C上昇作用而獲得高膽固醇血症、高LDL-C血症等異常血脂症之預防及/或治療效果之形態，但不限於該等使用形態。化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物可同時投予，亦可隔一段時間分別投予。
可將化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物 與ω-3脂肪酸或其酯衍生物進行單一製劑化或將兩藥劑分別製劑化並作為套組使用。亦即，本發明之醫藥組成物可為將含有至少1種選自化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物者作為有效成分之藥劑以及含有至少1種ω-3脂肪酸或其酯衍生物之藥劑組合而成之套組。
本發明中，將兩藥劑作為單一製劑投予 時，化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物之混合比可在各別的有效成分之有效投予量之範圍中適當選定，一般較佳係質量比為1：10至1：10()000之範圍，更佳係1：2000至1：30000之範圍。尤其當ω-3脂肪酸或其酯衍生物為EPA時，質量比為1：2000至1：30000，從可獲得特優之協同效果之點來看較佳。
將化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物分別製劑化時，兩藥劑之劑型可相同，亦可相異。又，各成分之投予次數亦可不同。
本發明之化合物A或其鹽或該等者之溶劑合物係藉由經口投予或非經口投予而投予。本發明之醫藥 之投予量係依患者之體重、年齡、性別、症狀等而異，但為一般成人時，就(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸而言，係一日分成1至3次投予0.001至100mg，較佳係0.1至0.4mg。又，ω-3脂肪酸或其酯衍生物，就EPA而言，係一日分成1至3次投予100至10000mg，較佳係1800至2700mg。
(實施例)
以下，由實施例具體說明本發明，但本發明不受限於該等實施例。
實施例1 對於大鼠之VLDL-C及TG之化合物A與EPA之併用效果 1.方法
實驗中使用Wister大鼠(7週歲，雄，日本Charles River(股))。在飽食下從頸靜脈採血，以血漿中之TG、TC及體重為基礎分為4組(N=8)。從隔天起，1日1次經口投予溶劑(0.5%甲基纖維素水溶液：MC)、(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(化合物A)及/或EPA。最終投予日的下午，在絕食4小時之條件下，在戊巴比妥(pentobarbital)麻醉下採血，藉由Usui等人的方法(Usui S et al.Clin Chem.46,63-72,2000.)使用高效液相層析測定血漿中之VLDL-C。又，藉由自動分析裝置使用測定試藥QUALIGENT TG(積水MEDICAL(股))測定TG。協同效果係由Burgi之式(若併用組中之相對值比單劑A之相對值與單劑B之相對值之乘積小則有協同效果) 判定。
2.組構成
第1組：對照組
第2組：化合物A 0.1mg/kg
第3組：EPA 200mg/kg
第4組：化合物A 0.1mg/kg與EPA 200mg/kg
3.統計解析及數據處理法
結果以平均值±標準偏差表示。對照組與藥物投予組之比較係以Dunnett之多重比較檢定進行，將危險率未達5%判定為有顯著差異。
4.結果
將VLDL-C之測定結果表示於第1圖。又，將VLDL-C之各組之相對值表示於表1。確認到化合物A之單獨投予對於VLDL-C之降低傾向，未確認到EPA之單獨投予對於VLDL-C有明顯影響，但化合物A 0.1mg/kg與EPA 200mg/kg之併用投予組中，確認到顯著(＊＊：p<0.01，相對於對照組)且協同性(相對於對照組，併用組之相對值(0.49)比單劑A投予組之相對值與單劑B投予組之相對值之乘積(0.68×0.92=0.63)小)之VLDL-C之降低(第1圖，表1)。
將測定TG之結果表示於第2圖。又，將TG之各組之相對值表示於表2。確認到化合物A之單獨投予對於TG之降低傾向，未確認到EPA之單獨投予對於TG有明顯影響，但化合物A 0.1mg/kg與EPA 200mg/kg之併用投予組中，確認到顯著(＊：p<0.05，相對於對照組)且協同性(相 對於對照組，併用組之相對值(0.676)比單劑A投予組之相對值與單劑B投予組之相對值之乘積(0.82×1.10=0.90)小)之TG之降低(第2圖，表2)。該等成績暗示即使在單劑時對藥物治療顯示抵抗性之患者中，本發明之藥劑及醫藥組成物仍發揮異常血脂之改善作用。
大鼠之化合物A與EPA併用所致之協同性VLDL-C降低作用
大鼠之化合物A與EPA併用所致之協同性TG降低作用
實施例2對於Wister大鼠中之LDL-C之化合物A與EPA之併用效果 1.方法
實驗中使用Wister大鼠(7週歲，雄，日本Charles River(股))。在飽食下從頸靜脈採血，以血漿中TG、TC及體重為基礎分為6組(N=8)。從隔天起，1日1次經口投予溶劑(0.5%甲基纖維素水溶液：MC)、(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(化合物A)及/或EPA。最終投予日的下午，在4小時絕食條件下，在戊巴比妥麻醉下採血，藉由Usui等人的方法(Usui S et al.Clin Chem.46,63-72,2000.)使用高效液相層析測定血漿中之LDL-C。協同效果係由Burgi之式(若併用組之相對值比單劑A之相對值與單劑B之相對值之乘積小則有協同效果)判定。
2.組構成
第1組：對照組
第2組：化合物A 0.1mg/kg
第3組：EPA 200mg/kg
第4組：化合物A 0.1mg/kg與EPA 200mg/kg
第5組：EPA 3000mg/kg
第6組：化合物A 0.1mg/kg與EPA 3000mg/kg
3.統計解析及數據處理法
結果以平均值±標準偏差表示。對照組與藥物投予組之比較係以Dunnett之多重比較檢定進行，將危險率未達5%判定為有顯著差異。
4.結果
將投予各藥劑後之LDL-C之測定結果表示於第3圖。 又，將LDL-C之各組之相對值表示於表3。未確認到化合物A之單獨投予對於LDL-C有明顯影響，確認到EPA之單獨投予對於LDL-C有意義(＊：p<0.05，相對於對照組)但輕度之降低作用。然而，令人驚訝地，化合物A 0.1mg/kg與EPA 200mg/kg之併用投予組及化合物A 0.1mg/kg與EPA 3000mg/kg之併用投予組，確認到有意義(＊＊＊：p<0.001，相對於對照組)且協同性(相對於對照組，併用組之相對值(0.73)比單劑A 0.1mg/kg投予組之相對值與單劑EPA 200mg/kg投予組之相對值之乘積(1.02×0.84=0.86)小，以及併用組之相對值(0.56)比單劑A 0.1mg/kg投予組之相對值與單劑EPA 3000mg/kg投予組之相對值之乘積(1.02×0.85=0.87)小)之LDL-C之降低。此成績暗示即使在單劑時對藥物治療之效果弱之患者中，本發明之藥劑及醫藥組成物仍發揮異常血脂之改善作用。
高膽固醇飲食負荷大鼠之化合物A與EPA併用所致之協同性LDL-C降低作用
(產業上之可利用性)
本發明之藥劑及醫藥組成物具有優異之血 中VLDL-C降低作用及血中LDL-C降低作用，有用於異常血脂症之預防及/或治療，尤其有用於高LDL膽固醇血症、低HDL-C血症、高TG血症之預防及/或治療，因此具有產業上之可利用性。

Claims (11)

  1. 一種異常血脂症之預防及/或治療用醫藥組成物，其含有(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽或該等者之溶劑合物，及ω-3脂肪酸或其酯衍生物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，ω-3脂肪酸係二十碳五烯酸。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，ω-3脂肪酸之酯衍生物係二十碳五烯酸乙酯。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之醫藥組成物，其中，異常血脂症係高LDL膽固醇血症及/或高三酸甘油酯血症。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之醫藥組成物，其中，(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物之質量比係1：2000至1：30000。
  6. 一種降低LDL膽固醇及/或三酸甘油酯用之醫藥組成物，其含有(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽或該等者之溶劑合物，及ω-3脂肪酸或其酯衍生物。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中，ω-3脂肪酸係二十碳五烯酸。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中，ω-3 脂肪酸之酯衍生物係二十碳五烯酸乙酯。
  9. 如申請專利範圍第6項至第8項中任一項所述之醫藥組成物，其中，需要降低LDL膽固醇之疾病係高LDL膽固醇血症。
  10. 如申請專利範圍第6項至第8項中任一項所述之醫藥組成物，其中，需要降低三酸甘油酯之疾病係高三酸甘油酯血症。
  11. 如申請專利範圍第6項至第10項中任一項所述之醫藥組成物，其中，(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽或該等者之溶劑合物與ω-3脂肪酸或其酯衍生物之質量比係1：2000至1：30000。
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