TWI407955B - 高脂血症之預防及／或治療劑 - Google Patents

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Description

高脂血症之預防及/或治療劑
本發明係關於一種高脂血症之預防及/或治療劑，特別的係關於一種對於血漿中膽固醇濃度及血漿中甘油三酯濃度中之任一種均顯示出優異的降低作用之高脂血症之預防及/或治療劑。進一步，本發明係關於一種肥胖或糖尿病之預防及/或治療劑、以及代謝綜合症之預防以及/或治療劑。
高脂血症係血漿中之脂蛋白脂質異常增加之症狀，與動脈硬化、心肌梗塞等疾病緊密相關，故認為其治療係很重要的。
高脂血症之治療中，可使用3－羥基－3－甲基戊二醯輔酶A(3－hydroxy－3－methylglutaryl coenzyme A)(HMG－CoA)還原酶抑制劑(Reductase Inhibitor)(以下，有表述為他汀(statin)類之情形。)、貝特(fibrate)系藥物、煙酸(nicotinic acid)、陰離子交換樹脂、膽固醇吸収抑制劑、普羅布考(probucol)、右旋葡聚糖(dextran)硫酸、廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)等各種藥物，但最近普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)等他汀類成為治療劑之中心。已知在他汀類 中，匹伐他汀或其鹽類具有較強之HMG－CoA還原酶抑制作用，作為血漿中膽固醇濃度降低劑有用(專利文獻1)。但是，根據臨床試驗之結果，藉由作為第一代他汀之普伐他汀所引起之血漿中總膽固醇濃度之改善率為68.6%，藉由顯示出較強膽固醇降低作用之匹伐他汀所引起之血漿中總膽固醇濃度之改善率亦為相同之93.9%，剩餘之患者未發現充分之血漿中總膽固醇濃度之改善(非專利文獻1)。
Yu等使用與肝細胞具有類似性質之成纖維細胞(fibroblast cell)，比較對他汀類之治療顯示出抵抗性之家族性高脂血症患者、相同藥物之治療為有效之家族性高脂血症患者、以及非家族性之高脂血症患者(對照組)中藥物作用之差異。其結果為，他汀類之治療為有效之家族性高脂血症患者以及對照組中，若他汀類於細胞中起作用，則與HMG－CoA還原酶一併運作，將LDL－膽固醇自血液中攝取入肝臟中，增加LDL受體之表現(expression)。另一方面，對他汀類之治療顯示出抵抗性之患者中，雖然HMG－CoA還原酶之表現增加，但LDL受體之表現未增加。即，證明了對他汀類之治療顯示出抵抗性之機制之一為LDL受體之表現增加不足(非專利文獻2)。
已報導大鼠亦產生與對他汀類之治療顯示出抵抗性之家族性高脂血症患者之同樣的現象。即，他汀類未使大鼠之血漿中總膽固醇濃度降低，係本領域之技術人員之公知常識，作為其機制， 已報導(1)即使給予他汀類，肝臟中HMG－CoA還原酶代償性地增加而維持膽固醇合成，以及(2)即使對大鼠給予他汀類亦未增加LDL受體之現象(非專利文獻3、4)。因此，認為大鼠中顯示出血漿中總膽固醇濃度及LDL－膽固醇降低作用之藥物，在對先前之他汀類之治療顯示出抵抗性之患者中亦有效。
另一方面，血漿中脂蛋白脂質之主要成分為膽固醇或甘油三酯等。高脂血症患者不僅血漿中膽固醇濃度持續增加，而且大多伴隨有血漿中甘油三酯濃度亦增加之情形，故期望使血漿中膽固醇濃度和血漿中甘油三酯濃度同時降低之藥物。一般言之，若對高脂血症患者給予他汀類，則血漿中膽固醇濃度充分降低，但血漿中甘油三酯濃度之降低作用大多不充分。但，對於血漿中膽固醇濃度及血漿中甘油三酯濃度之兩者均較高之高脂血症患者，以使兩者降低為目的而增加他汀類之給藥量之治療方法，存在安全性等問題而不予推薦。
作為使血漿中甘油三酯濃度降低之藥物，已知以非諾貝特(Fenofibrate)為代表之貝特系藥物，已報導他汀類與貝特系藥物之並用(專利文獻2、非專利文獻5)。但是，已報導貝特系藥物與他汀類之並用，以腎衰竭患者為中心作為副作用產生橫紋肌融解症(rhabdomyolysis)之併發症，故對於該組合應慎重給藥。
作為其他之使血漿中甘油三酯濃度降低之藥物，已知著眼于貝特系藥物之作用機制之過氧化體增殖劑活化受體(PPAR； Peroxisome Proliferator－Activated Receptor)α活化作用而創制者。例如，已報導後述通式(1)表示之苯氧基丁酸(Phenoxybutyric Acid)衍生物具有血漿中甘油三酯濃度降低作用，作為其用途，已知高脂血症、動脈硬化、糖尿病、糖尿病綜合症、炎症、心臟病等(專利文獻3、非專利文獻6)。但是，至今未知該苯氧基丁酸衍生物與他汀類之組合對血中脂質產生何種影響。
又，糖尿病係藉由糖代謝之異常所引起之血糖值病態地提高，從而具有導致「大血管併發症」之危險性之疾病，所述「大血管併發症」，即，除缺血性心臟病(ischemic heart disease)(狹心症(angina cordis)、心肌梗塞)、腦梗死(brain infarct)以及閉塞性動脈硬化症以外，糖尿病性神經障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病(diabetic retinopathy)等各種特徵性併發症。作為糖尿病治療藥，已知胰島素(insulin)、磺醯脲藥(sulfonylurea)(SU藥)、雙胍類藥物(biguanide)(BG藥)、α葡萄糖苷酶抑制劑(glucosidase inhibitor)(αGI藥)、噻唑烷(thiazolidine)系衍生物(TZD藥)等。但是，至今未知苯氧基丁酸衍生物與他汀類之組合對血糖值產生何種影響。
又，代謝綜合症係藉由內臟脂肪之蓄積而產生胰島素抵抗性(降低胰島素之功能)，從而使糖代謝異常(耐糖能異常、糖尿病)、脂質代謝異常(高中性脂肪血症、低HDL膽固醇血症)、 高血壓等動脈硬化之危險因數集聚於一人之狀態。即使各個危險因子之程度較輕，但若重複存在則動脈硬化性疾病之發病協同地增加，故作為與高膽固醇相當之強力之危險因子，於近年受到全世界之矚目。治療各危險因子之藥物被分別製造，但仍不存在作為代謝綜合症之治療藥被認可之藥物。
【專利文獻1】日本特開平1－279866號公報 【專利文獻2】美國專利第6511985號 【專利文獻3】國際公開第WO2005/023777號小冊子
【非專利文獻1】J.Clin.Therap.Med.,17,857－883(2001) 【非專利文獻2】Atherosclerosis,124,103－117(1996) 【非專利文獻3】J.Lipid.Res.,39,75－84(1998) 【非專利文獻4】Biochim.Biophys.Acta,1254,7－12(1995) 【非專利文獻5】Diabetes Care,25,1198－1202(2002) 【非專利文獻6】J.Pharmacol.Sci.,103 suppl.I,244P(2007)
本發明之目的係提供一種降低血漿中之膽固醇濃度及甘油三酯濃度之效果優異之高脂血症之預防及/或治療劑。此外，本發明之目的係提供一種肥胖或糖尿病之預防及/或治療劑，以及代謝綜合症之預防及/或治療劑。
本發明者等鑒於既存事實進行潛心研究之結果發現，若將他 汀類，特別是匹伐他汀類與後述之通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽並用，則血漿中之膽固醇濃度及甘油三酯濃度兩者降低之效果優異，於高脂血症之治療中有用，從而完成本發明。此外亦發現，上述藥物作為肥胖或糖尿病之預防及/或治療劑、以及代謝綜合症之預防及/或治療劑有用。
即，本發明提供一種將以下通式(1)表示之化合物或其鹽與他汀類組合之高脂血症之預防及/或治療劑、肥胖或糖尿病之預防及/或治療劑、以及代謝綜合症之預防及/或治療劑。
(式中，R1 及R2 係相同或不同地表示氫原子、甲基或乙基；R3 a、R3 b、R4 a及R4 b係相同或不同地表示氫原子、鹵素原子、硝基、羥基、C1－4 烷基、三氟甲基、C1－4 烷氧基、C1－4 烷基羰基氧基(alkylcarbonyloxy)、二－C1－4 烷基胺基、C1－4 烷基磺醯氧基(alkylsulfonyloxy)、C1－4 烷基磺醯基、C1－4 烷基亞磺醯基(alkylsulfinyl)、或C1－4 烷硫基(alkylthio group)；R3 a與R3 b或者R4 a與R4 b結合表示亞烷基二氧基(alkylenedioxy)；X表示氧原子、硫原子或N－R5 (R5 表示氫原子、C1－4 烷基、C1－4 烷基 磺醯基、C1－4 烷氧基羰基(alkyloxycarbonyl))；Y表示氧原子、S(O)1 基(1表示0~2之數)、羰基、羰基胺基(carbonylamino)、胺羰基、磺醯基胺基、胺基磺醯基、或NH基；Z表示CH或N；n表示1~6之數；m表示2~6之數)。
以下更詳細地說明本發明。
(1)一種高脂血症之預防、治療劑，其將上述通式(1)表示之化合物或其鹽與他汀類組合。
(2)如上述(1)中所述之高脂血症之預防、治療劑，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑(benzoxazole)－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(3)如上述(1)或(2)中所述之高脂血症之預防、治療劑，其中他汀類為匹伐他汀類。
(4)如上述(1)~(3)中任何一項所述之高脂血症之預防、治療劑，其中高脂血症為家族性高脂血症。
(5)一種糖尿病之預防、治療劑，其將上述通式(1)表示之化合物或其鹽與他汀類組合。
(6)如上述(5)中所述之糖尿病之預防、治療劑，其中通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(7)如上述(5)或(6)中所述之糖尿病之預防、治療劑，其中他汀類為匹伐他汀類。
(8)一種代謝綜合症之預防、治療劑，其將上述通式(1)表示之化合物或其鹽與他汀類組合。
(9)如上述(8)中所述之代謝綜合症之預防、治療劑，其中通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(10)如上述(8)或(9)中所述之代謝綜合症之預防、治療劑，其中他汀類為匹伐他汀類。
(11)一種用於預防、治療高脂血症之藥物組合物，其含有上述通式(1)表示之化合物或其鹽、他汀類、以及製藥上容許之載體。
(12)一種用於預防、治療高脂血症之藥物組合物，其將含有上述通式(1)表示之化合物或其鹽和製藥上容許之載體之藥物組合物，以及含有他汀類和製藥上容許之載體之藥物組合物組合。
(13)如上述(11)或(12)中所述之用於預防、治療高脂血症之藥物組合物，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(14)如上述(11)~(13)中任何一項所述之用於預防、 治療高脂血症之藥物組合物，其中他汀類為匹伐他汀類。
(15)如上述(11)~(14)中任何一項所述之用於預防、治療高脂血症之藥物組合物，其中高脂血症為家族性高脂血症。
(16)一種預防、治療患者之高脂血症之方法，其包括對高脂血症患者給予有效量之將上述通式(1)表示之化合物或其鹽與他汀類組合之高脂血症之預防、治療劑。
(17)如上述(16)中所述之預防、治療患者之高脂血症之方法，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(18)如上述(16)或(17)中所述之預防、治療患者之高脂血症之方法，其中他汀類為匹伐他汀類。
(19)如上述(16)~(18)中任何一項所述之預防、治療患者之高脂血症之方法，其中高脂血症為家族性高脂血症。
(20)上述通式(1)表示之化合物或其鹽、以及他汀類在製造預防、治療高脂血症用之藥物組合物中之使用。
(21)如上述(20)中所述之使用，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(22)如上述(20)或(21)中所述之使用，其中他汀類為匹伐他汀類。
(23)如上述(20)~(22)中任何一項所述之使用，其中高脂血症為家族性高脂血症。
(24)與他汀類組合使用之高脂血症之預防、治療用之上述通式(1)表示之化合物或其鹽。
(25)如上述(24)中所述之預防、治療用之化合物或其鹽，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(26)如上述(24)或(25)中所述之預防、治療用之化合物或其鹽，其中他汀類為匹伐他汀類。
(27)如上述(24)~(26)中任何一項所述之預防、治療用之化合物或其鹽，其中高脂血症為家族性高脂血症。
(28)一種用於預防、治療糖尿病之藥物組合物，其含有上述通式(1)表示之化合物或其鹽、他汀類、以及製藥上容許之載體。
(29)一種用於預防、治療糖尿病之藥物組合物，其將含有上述通式(1)表示之化合物或其鹽和製藥上容許之載體之藥物組合物，以及含有他汀類和製藥上容許之載體之藥物組合物組合。
(30)如上述(28)或(29)中所述之用於預防、治療糖尿病之藥物組合物，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基) 丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(31)如上述(28)~(30)中任何一項所述之用於預防、治療糖尿病之藥物組合物，其中他汀類為匹伐他汀類。
(32)一種預防、治療患者之糖尿病之方法，其包括對糖尿病患者給予有效量之將上述通式(1)表示之化合物或其鹽與他汀類組合之糖尿病之預防、治療劑。
(33)如上述(32)中所述之預防、治療患者之糖尿病之方法，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(34)如上述(32)或(33)中所述之預防、治療患者之糖尿病之方法，其中他汀類為匹伐他汀類。
(35)上述通式(1)表示之化合物或其鹽、以及他汀類在製造預防、治療糖尿病用之藥物組合物中之使用。
(36)如上述(35)中所述之使用，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(37)如上述(35)或(36)中所述之使用，其中他汀類為匹伐他汀類。
(38)與他汀類組合使用之糖尿病之預防、治療用之上述通式(1)表示之化合物或其鹽。
(39)如上述(38)中所述之預防、治療用之化合物或其鹽，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯並噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(40)如上述(38)或(39)中所述之預防、治療用之化合物或其鹽，其中他汀類為匹伐他汀類。
(41)一種用於預防、治療代謝綜合症之藥物組合物，其含有上述通式(1)表示之化合物或其鹽、他汀類、以及製藥上容許之載體。
(42)一種用於預防、治療代謝綜合症之藥物組合物，其將含有上述通式(1)表示之化合物或其鹽和製藥上容許之載體之藥物組合物，以及含有他汀類和製藥上容許之載體之藥物組合物組合。
(43)如上述(41)或(42)中所述之用於預防、治療代謝綜合症之藥物組合物，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(44)如上述(41)~(43)中任何一項所述之用於預防、治療代謝綜合症之藥物組合物，其中他汀類為匹伐他汀類。
(45)一種預防、治療患者之代謝綜合症之方法，其包括對代謝綜合症患者給予有效量之將上述通式(1)表示之化合物或其 鹽與他汀類組合之代謝綜合症之預防、治療劑。
(46)如上述(45)中所述之預防、治療患者之代謝綜合症之方法，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(47)如上述(45)或(46)中所述之預防、治療患者之代謝綜合症之方法，其中他汀類為匹伐他汀類。
(48)上述通式(1)表示之化合物或其鹽、以及他汀類在製造預防、治療代謝綜合症用之藥物組合物中之使用。
(49)如上述(48)中所述之使用，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(50)如上述(48)或(49)中所述之使用，其中他汀類為匹伐他汀類。
(51)與他汀類組合使用之代謝綜合症之預防、治療用之上述通式(1)表示之化合物或其鹽。
(52)如上述(51)中所述之預防、治療用之化合物或其鹽，其中上述通式(1)表示之化合物為(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽。
(53)如上述(51)或(52)中所述之預防、治療用之化合 物或其鹽，其中他汀類為匹伐他汀類。
本發明之高脂血症之預防及/或治療劑，藉由組合兩藥物而使降低血漿中之膽固醇濃度及甘油三酯濃度之效果優異，於對既存藥劑之治療顯示出抵抗性之家族性高脂血症等之脂質代謝異常症之治療或預防中亦有效。此外，於肥胖或糖尿病之預防以及/或治療、以及代謝綜合症之預防以及/或治療中亦有效。
作為本發明中之他汀類，可列舉對作為膽固醇生物合成之限速酶(rate－limiting enzyme)之HMG－CoA(HMG－CoA：3－羥基－3－甲基戊二醯－輔酶A)還原酶具有抑制作用之藥物(他汀)，例如可列舉：辛伐他汀(Simvastatin：美國專利第4,444,784號)、普伐他汀(Pravastatin：美國專利第4,346,227號)、西立伐他汀(Cerivastatin：美國專利第5,177,080號)、匹伐他汀(美國專利第5856336號、日本特開平1－279866號公報)等。作為較好之他汀類可列舉匹伐他汀類。
作為於本發明中使用之匹伐他汀類，包含匹伐他汀或其鹽、或者該等之內酯體(lactone body)，此外亦包含該等之水和物、與作為藥品容許之溶劑之溶劑和物。匹伐他汀類基於HMG－CoA還原酶抑制而具有膽固醇合成抑制活性，已知其作為高脂血症治療藥。作為匹伐他汀之鹽，可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、 鎂鹽等鹼土類金屬鹽；苯乙胺(phenethylamine)鹽等有機胺鹽或銨鹽等。該等之中，作為匹伐他汀類，較好的係匹伐他汀之鹽，特別好的係鈣鹽、鈉鹽。
匹伐他汀類可藉由美國專利第5856336號、日本特開平1－279866號公報中記載之方法進行製造。
本發明中使用之上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽可藉由國際公開第WO2005/023777號小冊子中所記載之方法進行製造。作為通式(1)中之鹵素原子可列舉：氯原子、溴原子、碘原子等；作為烷基，可列舉：甲基或乙基等碳原子數1~4之直鏈狀或支鏈狀之烷基；作為烷氧基，可列舉甲氧基或乙氧基等碳原子數1~4之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基。又，作為碳原子數1~4之烷基羰基氧基、二－(碳原子數1~4之烷基)胺基、碳原子數1~4之烷基磺醯氧基、碳原子數1~4之烷基磺醯基、碳原子數1~4之烷基亞磺醯基、碳原子數1~4之烷硫基、以及碳原子數1~4之烷氧基羰基中之碳原子數1~4之烷基，可列舉上述之烷基。作為R3 a與R3 b、或R4 a與R4 b結合一併表示亞烷基二氧基之情形，可列舉於碳原子數1~6(較佳碳原子數1~3)之直鏈狀或支鏈狀之亞烷基之兩末端上結合有氧原子之亞烷基二氧基。又，N以及m係表示亞甲基之長度之數位，其係整數。
作為通式(1)中較佳之R1 基，可列舉：碳原子數1~4、較好的係2~4之烷基；作為較佳之R2 基，可列舉氫原子；作為較佳 之R3 a基與R3 b基，可列舉氫原子；作為較佳之R4 a，可列舉碳原子數1~4、較好的係1~2之烷氧基；作為較佳之R4 b基，可列舉氫原子。作為較佳之X基，可列舉氧原子；作為較佳之Y基，可列舉氧原子；作為較佳之Z基，可列舉CH，即為苯環之情形。其中，較好的係2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸或其鹽，特別好的係(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸。
本發明係將他汀類與上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽組合給藥者，如後述實施例所示，大鼠中，與分別單獨給藥之情形相比，作為他汀類使用匹伐他汀類，將其與上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽並用，具有較強之降低血漿中之總膽固醇濃度、LDL－膽固醇濃度以及甘油三酯濃度之作用。特別的係，發揮使血漿中總膽固醇濃度以及LDL－膽固醇濃度強力地降低之特別值得注意之效果。又，對於他汀類單獨給藥未顯示出顯著效果之患者，藉由兩藥並用之而使效果優異。因此，本發明之高脂血症之預防及/或治療劑，對於高脂血症之治療、特別係血漿中膽固醇濃度以及甘油三酯濃度均顯示出高值之IIb型以及IV型高脂血症、以及對既存藥物之治療顯示抵抗性之家族性高脂血症等脂質代謝異常症之治療均有效。此外，對於血漿中甘油三酯濃度極高，並呈現高膽固醇血症、高血糖、高胰島素血症以及肥胖 之動物即Zucker fatty大鼠，匹伐他汀類與上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽之並用給藥，與各自單獨給藥相比，顯示出顯著之血漿中甘油三酯濃度降低作用，故支持本發明之高脂血症之預防及/或治療劑之有用性。又，對於Zucker fatty大鼠，匹伐他汀類與上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽之並用給藥，因顯示出血糖值之增加抑制作用，故本發明之糖尿病之預防及/或治療劑對糖尿病之治療亦有效。
此外，已知匹伐他汀類與上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽之並用給藥，對於作為代謝綜合症之危險因數之內臟脂肪過多、糖代謝異常、以及脂質代謝異常為有效。即，藉由本發明提供之藥物係於如Zucker fatty大鼠之內臟肥胖過多蓄積之模式動物中，改善糖代謝異常即耐糖能異常、脂質代謝異常即高甘油三酯血症者，故而對於代謝綜合症均具有良好之效果。
本發明之藥物中他汀類以及上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽之給藥形態，可根據患者之狀態等而適當選擇，例如可以為：散劑、顆粒劑、乾混懸劑(dry syrups)、片劑、膠囊劑、注射劑等之任何一種，該等給藥形態可以於他汀類以及上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽中添加藥學上容許之載體，藉由本領域技術人員公知慣用之製造方法進行製造。又，亦可以將含有他汀類、特別係匹伐他汀類之製劑，與含有上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽之製劑分別給藥。
作為該種製劑製成口服用固體製劑之情形，於加入賦形劑、根據必要之黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、矯嗅劑等之後，可藉由常規方法製造片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。作為該種添加劑，可以為該領域內通常被使用者，例如，作為賦形劑，可示例：乳糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、微晶纖維素、矽酸等；作為黏合劑，可示例：水、乙醇、丙醇、單糖漿(Simple Syrup)、明膠液、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠(shellack)、磷酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)等；作為崩解劑，可示例：瓊脂粉末(powdered agar)、碳酸氫鈉、硫酸十二烷基鈉(sodium lauryl sulfate)、硬脂酸單甘油酯(monoglyceride stearate)等；作為潤滑劑，可示例：精製滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等；作為著色劑，可示例：β－胡蘿蔔素(carotene)、黃色三二氧化鉄、焦糖(caramel)等；作為矯味劑，可示例：白糖、橙皮等。
製備口服用液體製劑之情形，可加入矯味劑、緩衝劑、穩定劑、保存劑等之後藉由常規方法製造內服液體製劑、糖漿劑、酏劑(elixir)等。作為該種添加劑，可以為該領域內通常被使用者，例如作為矯味劑可示例白糖等；作為緩衝劑可示例檸檬酸鈉等；作為穩定劑可示例黃耆膠(tragacanth)等；作為保存劑可示例對－羥基苯甲酸酯(p－hydroxybenzoate ester)等。
製備注射劑之情形，可以在添加pH調節劑、穩定劑、高滲劑 (tonicity agent)之後，藉由常規方法製造皮下、肌肉以及靜脈內注射劑。作為該種添加劑，可以為該領域內通常被使用者，例如作為pH調節劑可示例磷酸鈉等；作為穩定劑可示例焦亞硫酸鈉(sodium pyrosulfite)等；作為高滲劑可示例氯化鈉等。
本發明之藥物之使用形態為，將他汀類、特別係匹伐他汀類與上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽組合使用，若為藉由兩藥之給藥產生高脂血症、肥胖、糖尿病、代謝綜合症之預防以及/或治療之協同效應之形態則並無特別限定。他汀類、特別係匹伐他汀類與上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽可同時給藥，也可以間隔地分別給藥。即，他汀類、特別係匹伐他汀類以及上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽，可以將兩藥製成單一製劑使用，或者可以將兩藥分別製劑作為套裝(試劑盒)使用。
本發明中，將兩藥製成單一製劑給藥之情形，他汀類、特別係匹伐他汀類與上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽之添加比例，例如，他汀類為匹伐他汀類之情形下，以品質比計為1：3~2000：1之範圍，從可獲得特別優異之協同效應之方面考慮，更好的係1：2~100：1之範圍。
又，本發明中，將兩藥分別進行製劑之情形，含有他汀類、特別係匹伐他汀類之製劑，係提供作為與上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽並用給藥之高脂血症、肥胖、糖尿病、代 謝綜合症之預防及/或治療劑，另一方面，含有上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽之製劑，係提供作為與他汀類、特別係匹伐他汀類並用給藥之高脂血症、肥胖、糖尿病、代謝綜合症之預防及/或治療劑。兩藥之劑型可以相同，亦可以不同。又，各成分之給藥次數亦可不同。
此外，本發明中，兩藥之給藥量，若為有效量即可，可根據症狀適當選擇，例如，作為他汀類使用匹伐他汀類之情形中，匹伐他汀類之給藥量可為每天0.01~50mg，較好的係0.1~20mg，更好的係1~10mg；上述通式(1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽之給藥量可為每天0.0001~1000mg，更好的係0.001~100mg。又，給藥可以為1天1次，也可以分為2次以上給藥。
以下列舉實施例更具體地說明本發明，但本發明並不限於該等實施例。
〈實施例1〉
根據以下方法測定給予(R)－2－〔3－〔〔N－(苯并噁唑－2－基)－N－3－(4－甲氧基苯氧基)丙基］胺甲基］苯氧基］丁酸(以下，表述為化合物A)和匹伐他汀鈣水和物(含有10.5品質%之水分。以下表述為匹伐他汀)時，對血漿中總膽固醇濃度等之效果。
1.供試動物以及飼養環境 將Sprague Dawley系雄性大鼠(Crl：CD(SD)、日本查爾斯河()(株)、6周齡)供給試驗。
於整個實驗期間中，於維持明暗週期(藉由室內光之明期間：午前7時~午後7時)、溫度23±3℃、濕度55±15%之飼養室內進行飼養，自由攝取固體飼料(CE－2；酵母工業(株))以及自來水。
2.藥物製備 將化合物A及匹伐他汀分別懸浮於甲基纖維素((注冊商標)、SM－400、信越化學工業(株))之0.5品質%水溶液中，以該水溶液之給藥量為2mL/kg之形式進行製備。將懸浮液置於遮光瓶中冷藏(4℃)保存，每7天進行製備。又，如本實施例般匹伐他汀為水和物之情形，本領域之技術人員可採用眾所周知之方法測定標準品之含水量，基於本實施例中使用之“匹伐他汀鈣水和物”之含水量而算出藥物製備中需要之量。
3.試驗方法 以將大鼠之血漿中總膽固醇濃度以及甘油三酯濃度平均化之形式，分為以下4組(每組8隻)，即，作為第1組之對照組、作為第2組之匹伐他汀單獨給藥(10mg/kg)組、作為第3組之化合物A單獨給藥(0.3mg/kg)組、作為第4組之匹伐他汀(10mg/kg)和化合物A(0.3mg/kg)之並用給藥組。
兩藥物以1天1次(上午)於14天內反復口服給藥。第1組 之對照組中口服給予甲基纖維素0.5品質%水溶液2mL/kg。
於自給藥開始之第7天及第14天，給藥後禁食4小時後，進行採血，用酶法測定血漿中之總膽固醇濃度、甘油三酯濃度。另外，根據Usui等之方法(Lipid Res.43：805－814,2002)，使用高效液相色譜法測定血漿中LDL－膽固醇濃度。
4.統計解析以及資料處理方法 結果用平均值±標準偏差表示。使用Dunnett之多重比較檢驗進行對照組和藥物給藥組間之多組比較，將危險率不足5%判定為有顯著性差異。
5.試驗結果 圖1以及表1中表示自給藥1周後之血漿中之總膽固醇濃度。圖1之縱軸表示總膽固醇濃度(mg/dL)，橫軸自左側開始為第1組之對照組、第2組之匹伐他汀單獨給藥(10mg/kg)組、第3組之化合物A單獨給藥(0.3mg/kg)組、以及第4組之匹伐他汀(10mg/kg)和化合物A(0.3mg/kg)之並用給藥組。圖1中之**符號表示p<0.01具有顯著性差異。
該結果僅表示，化合物A單獨給藥組以及匹伐他汀單獨給藥組中血漿中之總膽固醇濃度有降低傾向(對於對照組之相対指數分別為0.903和0.792)。相對言之，兩藥物之並用給藥組與匹伐他汀單獨給藥組相比，血漿中總膽固醇濃度大幅降低，與對照組相比較，危險率p<0.01(參照表1中之**符號)、顯示出明顯之血漿中總膽固醇濃度降低作用。此外，將該結果用突出(bulge)之方法進行研究，結果並用給藥組之相對指數(0.713)比各單獨給藥組之相對指數之乘積(0.715＝0.903×0.792)亦小，確認藉由並用給藥產生協同作用。
繼而，研究藥物並用給藥對於自給藥1週後之血漿中LDL－膽固醇濃度之效果。其結果如下表2所示。
該結果為，匹伐他汀單獨給藥組與對照組沒有差異(0.974)，他汀類之單獨給藥發現降低作用。但，化合物A單獨給藥組以及兩藥物之並用給藥組可確認顯著之降低作用(p<0.01(參照表2中之**符號))。此外，兩藥物之並用給藥組與化合物A單獨給藥組相比，血漿中LDL－膽固醇濃度大幅降低，與對照組相比，危險率p<0.001(參照表2中之***符號)、顯示出明顯之血漿中LDL－膽固醇濃度降低作用。將該作用於上述之突出之方法中研究，結果並用給藥組之相對指數(0.621)比各單獨給藥組之相対指數之乘積(0.680＝0.974×0.698)亦小，確認藉由並用給藥產生協同作用。雖該作用機制尚未明確，但對HMG－CoA還原酶顯示出抵抗性之病態動物中，本發明之藥物使血漿中總膽固醇濃度以及LDL－膽固醇濃度強力降低係值得關注之效果。
此外，研究自給藥開始2周後之血漿中之總膽固醇濃度以及甘油三酯濃度。其結果如下表3所示。
該結果為，匹伐他汀單獨給藥組與對照組沒有差異(0.997)，未發現他汀類之單獨給藥對血漿中總膽固醇濃度之效果。但，可確認化合物A單獨給藥組以及兩藥物之並用給藥組之顯著降低作用(p<0.05(參照表3中之*符號))。此外，兩藥物之並用給藥組與匹伐他汀單獨給藥組相比，血漿中總膽固醇濃度大幅降低，與對照組相比，危險率p<0.01(參照表3中之**符號)、顯示出明顯之血漿中總膽固醇濃度降低作用。將該作用於上述之突出方法中進行研究，結果並用給藥組之相對指數(0.681)比各單獨給藥組之相対指數之乘積(0.750＝0.997×0.752)亦小，可確認藉由並用給藥產生協同作用。
對於血漿中甘油三酯濃度亦進行同樣之研究。結果如下表4所示。
該結果僅表示化合物A單獨給藥組以及匹伐他汀單獨給藥組有降低傾向(對於對照組之相対指數分別為0.942和0.806)。相對言之，兩藥物之並用給藥組與匹伐他汀單獨給藥組相比，血漿中甘油三酯濃度大幅降低，與對照組相比，危險率p<0.05(參照表4中之*符號)、顯示出明顯之血漿中甘油三酯濃度降低作用。將該作用於上述之突出之方法中進行研究，結果並用給藥組之相對指數(0.736)比各單獨給藥組之相對指數之乘積(0.759＝0.942×0.806)亦小，可確認藉由並用給藥產生協同作用。
如以上之資料所示，藉由兩藥物之並用給藥，可確認協同之血漿中之總膽固醇濃度、LDL－膽固醇濃度以及甘油三酯濃度之降 低作用，可確認本發明之藥物對先前之對HMG－CoA還原酶之治療顯示出抵抗性之病態亦具有極其有效之預防、治療作用。
〈實施例2〉
Zucker fatty大鼠係血漿中甘油三酯濃度極高，且呈現高膽固醇血症、高血糖、高胰島素血症以及肥胖之動物，作為高脂血症治療藥、肥胖治療藥之藥理評價模式使用。有報導稱，對於Zucker fatty大鼠之血漿中甘油三酯濃度，他汀顯示出20%~26%之降低作用，另一方面，氯貝特及非諾貝特未顯示出降低作用(Atherosclerosis,74,15－21(1988)、Atherosclerosis,29,269－275(1978))。已知非諾貝特對於在實施例1中使用之模型動物顯示出甘油三酯濃度降低作用，故可認為Zucker fatty大鼠係對於高脂血症治療藥顯示出高度抵抗性之模型動物。對本模式動物給予化合物A和匹伐他汀時之對血漿中甘油三酯濃度之效果，根據下述方法測定。
1.供試動物以及飼養環境 將雄性Zucker fatty大鼠(Crlj：ZUC－Leprfa 、日本查爾斯河(株)、10週齡)供於試驗。
於整個實驗期間，維持明暗週期(藉由室內光之明期間：午前7時~午後7時)、溫度23±3℃、濕度55±15%於飼養室內飼養，使自由攝取固形飼料(CE－2；酵母工業(株)) 和自來水。
2.藥物製備 分別將化合物A、匹伐他汀以及非諾貝特(SIGMA(株))懸浮於甲基纖維素((注冊商標)、SM－400、信越化學工業(株))之0.5品質%水溶液中，以該水溶液之給藥量為2mL/kg之形式進行調製。懸浮液於遮光瓶中冷藏(4℃)保存，每7天進行製備。又，如本實施例般匹伐他汀為水和物之情形，本領域的技術人員可採用眾所周知的方法測定標準品的含水量，基於本實施例中使用之“匹伐他汀鈣水和物”之含水量而算出藥物製備中需要之量。
3.試驗方法 以將大鼠之血漿中總膽固醇濃度以及甘油三酯濃度平均化之形式，分為以下6組(每組8隻)，即，作為第1組之對照組、作為第2組之化合物A單獨給藥(0.1mg/kg)組、作為第3組之匹伐他汀單獨給藥(10mg/kg)組、作為第4組之非諾貝特單獨給藥(100mg/kg)組、作為第5組之匹伐他汀(10mg/kg)及化合物A(0.1mg/kg)之並用給藥組、作為第6組之匹伐他汀(10mg/kg)及非諾貝特(100mg/kg)之並用給藥組。
兩藥物以1天1次(上午)於14天內反復口服給藥。第1組之對照組中口服給予甲基纖維素0.5品質%水溶液2mL/kg。
於自給藥開始之第14天，給藥後禁食4小時後，進行採血， 用酶法測定血漿中之甘油三酯濃度。
4.統計解析以及資料處理方法 結果用平均值±標準偏差表示。使用Dunnett之多重比較檢驗進行對照組和藥物給藥組間之多組比較，將危險率不足5%判定為有顯著性差異。
5.試驗結果 表5及圖2中表示自給藥2週後之血漿中之甘油三酯濃度。圖2之縱軸表示甘油三酯濃度(mg/dL)，橫軸自左側開始分組為第1組之對照組、第2組之化合物A單獨給藥(0.1mg/kg)組、第3組之匹伐他汀單獨給藥(10mg/kg)組、第4組之非諾貝特單獨給藥(100mg/kg)組、第5組之匹伐他汀(10mg/kg)及化合物A(0.1mg/kg)之並用給藥組、第6組之匹伐他汀(10mg/kg)及非諾貝特(100mg/kg)之並用給藥組。圖2中之*符號表示p<0.05具有顯著性差異。
對於血漿中甘油三酯濃度，化合物A和非諾貝特之單獨給藥組可確認幾乎同等之降低率(分別為20%和16%)。匹伐他汀單獨給藥組為6%之降低率。相對言之，化合物A和匹伐他汀之並用給藥組可確認顯著之甘油三酯降低作用，其降低率為43%，於統計學上亦顯著。藉由突出之式考察協同作用之有無，結果表明兩藥物之並用給藥組相對於control組之相對值(0.566)與分別單獨給藥組之相對值之乘積(0.798×0.943＝0.753)相比，大幅降低，故此次所發現之並用給藥組之效果為協同之效果。另一方面，非諾貝特和匹伐他汀之並用給藥組未發現該種效果。
因此，本發明之藥物對於先前之發明中幾乎未顯示效果之病例，亦可確認發揮極其優異之脂質降低作用。
〈實施例3〉
如實施例2中所述，Zucker fatty大鼠呈現高血糖，故用作研究藥物對糖尿病之效果用之動物模型。作為糖尿病之檢查方法，廣泛採用口服葡萄糖耐量試驗，即，對禁食一夜之被驗者通過口服攝取葡萄糖液，於其前後采血以檢查血糖值之增加程度。因而，使用該動物，於給藥後實施口服葡萄糖耐量試驗，考察本發明藥物對血糖值之影響。
1.供試動物以及飼養環境 將雄性Zucker fatty大鼠(Crlj：ZUC－Leprfa 、日本查爾斯河(株)、9週齡)供於試驗。
於整個實驗期間，維持明暗週期(藉由室內光之明期間：午前7時~午後7時)、溫度23±3℃、濕度55±15%於飼養室內飼養，使自由攝取固形飼料(CE－2；酵母工業(株))和自來水。
2.藥物製備 將化合物A、匹伐他汀以及非諾貝特(SIGMA(株))分別懸浮於甲基纖維素((注冊商標)、SM－400、信越化學工業(株))之0.5品質%水溶液中，以該水溶液之給藥量為2mL /kg之形式進行調製。懸浮液於遮光瓶中冷藏(4℃)保存，每7天進行製備。另外，如本實施例之匹伐他汀為水和物之情形，本領域的技術人員可採用眾所周知之方法測定標準品之含水量，基於本實施例中使用之“匹伐他汀鈣水和物”之含水量而算出藥物製備中需要之量。
3.試驗方法 以將大鼠之血漿中總膽固醇濃度以及甘油三酯濃度平均化之形式，分組為以下之6組(每組8隻)，即，作為第1組之對照組、作為第2組之化合物A單獨給藥(0.3mg/kg)組、作為第3組之匹伐他汀單獨給藥(3mg/kg)組、作為第4組之非諾貝特單獨給藥(100mg/kg)組、作為第5組之匹伐他汀(3mg/kg)以及化合物A(0.1mg/kg)之並用給藥組、作為第6組之匹伐他汀(3mg/kg)以及非諾貝特(100mg/kg)之並用給藥組。
兩藥物1天1次(上午)於28天內反復口服給藥。第1組之對照組中口服給予甲基纖維素0.5品質%水溶液2mL/kg。
自給藥開始第28天，對禁食一夜之動物給藥，於1小時後進行口服葡萄糖耐量試驗，藉由酶法測定血糖值。
4.統計解析以及資料處理法 結果用平均值±標準偏差表示。使用Dunnett之多重比較檢驗進行對照組和藥物給藥組間之多組比較，將危險率不足5%判定為有顯著性差異。
5.試驗結果 圖3A表示口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test)中血糖值增加率之經時変化，又，圖3B表示對照組之血糖值顯示最大值之葡萄糖負荷30分鐘後之血糖值之增加量。圖3A之縱軸表示血糖值之增加率(%)，橫軸表示葡萄糖負荷後之時間(分鐘)。圖3B之縱軸表示血糖值之增加率(%)，橫軸自左側開始為第1群之對照組、第2組之化合物A單獨給藥(0.3mg/kg)組、第3組之匹伐他汀單獨給藥(3mg/kg)組、第4組之非諾貝特單獨給藥(100mg/kg)組、第5組之匹伐他汀(3mg/kg)以及化合物A(0.3mg/kg)之並用給藥組、第6組之匹伐他汀(3mg/kg)以及非諾貝特(100mg/kg)之並用給藥組。圖3A和圖3B中之*符號表示p<0.05具有顯著差異。
實施口服葡萄糖耐量試驗之日中，對照組之空腹時血糖值為153.0±4.6mg/dL。又，各給藥組之間無差別。如圖3A所示，對於對照組、化合物A單獨給藥組、匹伐他汀單獨給藥組、非諾貝特單獨給藥組、匹伐他汀以及非諾貝特之並用給藥組，藉由葡萄糖負荷而血糖值迅速增加。相對言之，匹伐他汀以及化合物A之並用給藥組，顯著抑制血糖值之上升。如圖3B所示，著眼於對照組之血糖值為最大之葡萄糖負荷30分鐘後之血糖值之增加率時，發現藥物單獨給藥組中任一組均與對照組完全無差異，然而匹伐他汀以及化合物A之並用給藥組顯著抑制血糖值之上升。又，該時 間點時，匹伐他汀以及非諾貝特之並用給藥組僅少量抑制血糖值之增加。
因此，證明由本發明創造之藥物對糖尿病亦發揮極優異之效果。
此外，關於代謝綜合症之危險因數、內臟脂肪過多、糖代謝異常、脂質代謝異常、高血壓，綜合考察實施例2以及實施例3之結果，其暗示對前3者有效。即，由本發明提供之藥物，對於如Zucker fatty大鼠之內臟肥胖過多蓄積之模型動物，改善糖代謝異常即耐糖能異常、脂質代謝異常即高甘油三酯血症，故可期待對於代謝綜合症之優異效果。
本發明提供一種藥物，其具有強力降低血漿中之總膽固醇濃度、LDL－膽固醇濃度、甘油三酯濃度以及血糖值、特別係LDL－膽固醇濃度之作用，特別地，本發明提供之藥物係對於他汀類之單獨給藥無顯著療效之病態亦極其有效之藥物，於制藥產業中有用，具有于產業上利用之可能性。
圖1係表示引發疼痛開始3小時後塗布本發明之卡普銨鹽時，以引發疼痛前的疼痛臨界值為100%，換算出引發疼痛後各時間的疼痛臨界值百分率所形成的變化率之曲線圖。
圖1係表示藥物對於血漿中總膽固醇濃度之效果之圖。
圖2係表示藥物對於血漿中甘油三酯濃度之效果之圖。
圖3係表示口服葡萄糖耐量試驗中藥物對於血糖值增加之效果之圖。

Claims (4)

  1. 一種高脂血症之預防及/或治療劑，係將(R)-2-〔3-〔〔N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基〕胺甲基〕苯氧基〕丁酸或其鹽與匹伐他汀(pitavastatin)類組合之高脂血症之預防及/或治療劑，其中匹伐他汀類係選自匹伐他汀、其鹽或者內酯體、以及該等之溶劑和物所形成之組。
  2. 如申請專利範圍第1所述之高脂血症之預防及/或治療劑，其中高脂血症為家族性高脂血症。
  3. 一種糖尿病之預防及/或治療劑，係將(R)-2-〔3-〔〔N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基〕胺甲基〕苯氧基〕丁酸或其鹽與匹伐他汀(pitavastatin)類組合之糖尿病之預防及/或治療劑，其中匹伐他汀類係選自匹伐他汀、其鹽或者內酯體、以及該等之溶劑和物所形成之組。
  4. 一種代謝綜合症之預防及/或治療劑，係將(R)-2-〔3-〔〔N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基〕胺甲基〕苯氧基〕丁酸或其鹽與匹他汀(pitavastatin)類組合之代謝綜合症之預防及/或治療劑，其中匹伐他汀類係選自匹伐他汀、其鹽或者內酯體、以及該等之溶劑和物所形成之組。
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