WO2006090768A1 - 光学活性ｐｐａｒ活性化化合物及びその製造中間体の製造法 - Google Patents

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WO2006090768A1
WO2006090768A1 PCT/JP2006/303245 JP2006303245W WO2006090768A1 WO 2006090768 A1 WO2006090768 A1 WO 2006090768A1 JP 2006303245 W JP2006303245 W JP 2006303245W WO 2006090768 A1 WO2006090768 A1 WO 2006090768A1
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Yukiyoshi Yamazaki
Takaaki Araki
Minoru Koura
Kimiyuki Shibuya
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Kowa Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) activating compound useful as a prophylactic and Z or therapeutic agent for diseases such as hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, and intermediates for producing the same Relates to the manufacturing method.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • PPAR is known as one of the nuclear receptor families, and the existence of three subtypes ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) is known to date (Non-Patent Documents 1 to 5). Of these, PPAR ⁇ is mainly expressed in the liver, and is active by plasticizers and fibrates, such as Wyl4643 and drugs already marketed as clofibrate, fenofibrate, bezafibrate, and gemfibrozil. It is known to be deceived (Non-Patent Documents 6-7)
  • PPAR ⁇ activity increases ⁇ -oxidation of fatty acids and lowers blood triglycerides in mammals, and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and ultra-low-density lipoprotein (VLDL) in humans.
  • LDL low-density lipoprotein
  • VLDL ultra-low-density lipoprotein
  • PPARa activator suppresses the increase of high density lipoprotein (HDL) cholesterol and the expression of VCAM-1, which is a cell adhesion factor in blood vessels. It is also considered useful for the prevention and Z or treatment of inflammatory diseases, heart diseases, etc.
  • Non-patent Document 15 it has been reported that the activity of PPAR ⁇ increases fat in humans and has an undesirable effect of increasing body weight and causing obesity (Non-patent Document 15). It has also been reported that PAR ⁇ antagonists may improve insulin resistance (Non-Patent Documents 16 to 18). In addition, it has been suggested that the activity of PPAR ⁇ leads to lipid accumulation (Non-patent Document 19). Therefore, PPAR ⁇ and ⁇ low activity ⁇ PPAR a selective activators are not associated with weight gain, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, sugar It is considered useful as a preventive and Z or therapeutic agent for urinary complications, inflammation, heart disease, etc.
  • R and R are the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group;
  • R 1, R 2 and R are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group,
  • R and R or R and R are combined to represent an alkylenedioxy group;
  • X is oxygen
  • Non-Patent Document 1 Nature, 347, 645-650, 1990
  • Non-Patent Document 2 Cell, 68, pp879-887, 1992
  • Non-Patent Document 13 Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000
  • Non-Patent Document 14 Journal of Cardiovascular Risk, 8, ppl95—201, 2001
  • Non-Patent Document 15 The Lancet, 349, pp952, 1997
  • the present invention relates to (R) -2- [3- [N- (benzoxazole-2-yl) N— (3- (4-methoxyphenyl), which is one of the compounds represented by the above formula (A). It is an object of the present invention to provide a method for obtaining enoxy) propyl) aminomethyl] phenoxy] butyric acid (compound (1)) and its production intermediate in high yield and high optical yield.
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 8 carbon atoms.
  • the present invention provides a compound (4) comprising reacting compound (2) with optically active 2-trifluoromethanesulfo-loxybutyric acid ester (compound (3)) in the presence of a base (4)
  • the present invention also provides a compound (4) obtained by reacting compound (2) with optically active 2-trifluoromethanesulfonyloxybutyric acid ester (compound (3)) in the presence of a base.
  • the present invention relates to a method for producing compound (1), characterized by being esterified.
  • the present invention also relates to the compound (4).
  • PPARa is a selective activator, and does not involve weight gain and obesity, and does not involve hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, heart (R)-2- [3— [N— (Benzoxazol-2-yl) -N 1- (3- (4-methoxyphenoxy) propyl] ) Aminomethyl] phenoxy] butyric acid and its production intermediates can be produced in high yield and high optical purity.
  • compound (4) is produced by reacting compound (2) with optically active compound (3) in the presence of a base.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; sodium bicarbonate, It is possible to use inorganic bases such as alkali hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, and organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N dimethylamine. Possible power Chemical yield point Potassium carbonate is preferred.
  • This reaction is preferably performed in a solvent.
  • the hot metal is not particularly limited, but for example, halogenated hydrocarbons such as salt methylene, chloroform, carbon tetrachloride and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, Ethers such as tilether and dioxane, ketones such as acetone and methylethylketone, acetonitrile,
  • N examples include aprotic polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and ethyl acetate. Of these, acetonitrile is preferred.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 90 ° C, and the reaction may be performed for 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • PCTZJP04Z012750 relates to a phenol etherification reaction of a 2-hydroxycarboxylic acid ester, wherein the hydroxyl group of the 2-hydroxycarboxylic acid ester is mesylyl or tosilene and the hydroxyl group is methanesulfoxyloxy or paratoluenesulfonyl.
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and organic bases such as triethylamine, N, N diisopropylethylamine, etc. Describes the method of reacting with the isomer (reaction process formula F-4).
  • the yield is extremely high and Compound (4) can be obtained with high optical purity (see Examples below).
  • the compound is useful as an intermediate for producing the compound (1).
  • the compound (2) can be synthesized, for example, by the method shown below.
  • a catalyst such as Raney nickel
  • this is reacted with 3-hydroxybenzaldehyde (e) in a solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, toluene, and acetonitrile, and then a reducing agent such as sodium borohydride and sodium triacetoxyborohydride is added.
  • N— (benzoxazole-2-yl) N— (3- (4-methoxyphenoxy) propyl) 3-hydroxybenzyl Amin (I compound (2)) can be obtained.
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 8 carbon atoms.
  • This step is a step for producing the compound (1) by deesterifying the ester of the compound (4).
  • the reaction is usually performed at 0 to 100 ° C, preferably 10 to 50 ° C, and the reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • a hydrogenation catalyst eg, palladium-carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum-carbon, platinum dioxide, Raney nickel, etc.
  • an inorganic acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, hypochlorous acid, etc.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of an organic acid (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, etc.) in a hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 30 ° C, preferably 10 to 25 ° C, and the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the target product in each reaction of the present invention is isolated, if necessary, by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, washing, drying, recrystallization, various chromatography, and the like. Just do it.
  • toluene 500 mL was added to the residue, and 1N sodium hydroxide aqueous solution (100 mL x 3 times), water 500 mL, IN-hydrochloric acid aqueous solution ( After washing with 100 mL X 3), water (500 mL), and saturated brine (300 mL), it was dried over anhydrous sodium sulfate for 30 minutes, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • N— (3- (4-Methoxyphenoxy) propyl) 3 hydroxybenzylamine (1. Og) was suspended in dimethylformamide (4 mL) at room temperature, and triethylamine (387 mg) was further added to completely dissolve it.
  • the present invention provides (R) -2- [3-[ ⁇ (benzoxazole 2-yl) ⁇ - (3- (4-methoxyphenoxy) propyl) aminomethyl] phenoxy] butyric acid and its production During ⁇ This is an excellent method capable of providing an intermediate with a high yield and a high optical yield.

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Abstract

　化合物（１）及びその製造中間体を高収率且つ高光学収率で得る方法の提供。 　化合物（２）と化合物（３）を塩基の存在下に反応させることを特徴とする化合物（４）の製造法；化合物（２）と化合物（３）を塩基の存在下に反応させて化合物（４）とし、次いで脱エステル化することを特徴とする化合物（１）の製造法。 〔式中、Ｒは炭素数１～６のアルキル基又は炭素数７～８のアラルキル基を示す。〕

Description

明 細 書
光学活性 PPAR活性化化合物及びその製造中間体の製造法
技術分野
[oooi] 本発明は、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病等の疾患の予防及び Z又は治療薬と して有用な PPAR (ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体)活性化化合物及びその 製造中間体の製造法に関する。
背景技術
[0002] PPARは核内受容体ファミリーの一つとして知られており、現在までに 3つのサブタ ィプ（α、 γ、 δ )の存在が知られている（非特許文献 1〜5)。このうち、 PPAR αは 主に肝臓に発現しており、可塑剤及びフイブレート系薬剤、例えば Wyl4643や既に 医薬品として市販されているクロフイブレート、フエノフイブレート、ベザフイブレート、 ゲムフイブロジル等の薬剤により活性ィ匕されることが知られている（非特許文献 6〜7)
[0003] PPAR αの活性ィ匕は、哺乳動物においては、脂肪酸の β酸化を亢進し、血中トリグ リセリドを低下し、ヒトでは低密度リポ蛋白（LDL)コレステロール、超低密度リポ蛋白（ VLDL)コレステロール等の血中脂質の低下が起こることが知られており、 PPAR a 活性化剤は高脂血症等の予防及び Z又は治療剤として有用であると考えられている 。また、 PPAR a活性化剤は高密度リポ蛋白（HDL)コレステロールの上昇、血管内 においては細胞接着因子である VCAM— 1の発現を抑制するので、動脈硬化等の 予防及び Z又は治療剤、糖尿病や炎症性疾患、さらには心疾患等の予防及び Z又 は治療に有用であるとも考えられて 、る（非特許文献 8〜 14)。
[0004] 一方、 PPAR γの活性ィ匕は、ヒトにおいて脂肪を増加し、体重の増加や肥満を起こ すという好ましくない作用を有する事が報告されており（非特許文献 15)、最近では Ρ PAR γの拮抗剤によってもインスリン抵抗性改善の可能性を示す報告もされている（ 非特許文献 16〜18)。また、 PPAR δの活性ィ匕は、脂質蓄積作用に繋がることが示 唆されて!/、る（非特許文献 19)。従って、 PPAR γ及び δ活性の低!ヽ PPAR a選択 的な活性化剤が、体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖 尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び Z又は治療剤として有用であると考えられ ている。
[0005] 斯カる状況の下、本発明者らは、下記式 (A)：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[0006] 〔式中、 R及び Rは同一又は異なって水素原子、メチル基又はェチル基を示し; R
1 2 3a
、R 、R 及び R は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、
3b 4a 4b
C アルキル基、トリフルォロメチル基、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボ二
1-4 1-4 1-4
ルォキシ基、ジ—C アルキルアミノ基、 C アルキルスルフォニルォキシ基、 C
1-4 1-4 1-4 アルキルスルフォニル基、 C アルキルスルフィニル基又は C アルキルチオ基を
1-4 1-4
示すか、 R と R 或いは R と R が結合してアルキレンジォキシ基を示し; Xは酸素
3a 3b 4a 4b
原子、硫黄原子又は N— R (Rは水素原子、 C アルキル基、 C アルキルスルフ
5 5 1-4 1-4
ォ-ル基又は C アルキルォキシカルボ-ル基を示す）を示し; Yは酸素原子、 s (o
1-4
)基（1は 0〜2の数を示し）、カルボ-ル基、カルボ-ルァミノ基、ァミノカルボ-ル基、
1
スルホ -ルァミノ基、アミノスルホ -ル基又は NH基を示し； Zは CH又は Nを示し； nは 1〜6の数を示し； mは 2〜6の数を示す〕
で表わされる化合物又はその塩が、 PPARaを選択的に活性ィ匕し、医薬として有用 であることを見出し、特許出願した (特許文献 1)。
特許文献 1 :PCTZJP04Z012750
非特許文献 1: Nature, 347, 645-650, 1990
非特許文献 2:Cell, 68, pp879-887, 1992
非特許文献 3: Cell, 97, ppl61-163, 1999
非特許文献 4:Biochim. Biophys. Acta. , 1302, ρρ93— 109, 1996 非特許文献 5 Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527- 550, 2000 非特許文献 6 Journal of the National Cancer Institute, 90, 1702—170 9, 1998
非特許文献 7 : Current Opinion in Lipidology, 10, pp245- 257, 1999 非特許文献 8 Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 3, pp81— 89 , 1996
非特許文献 9 : Current Pharmaceutical Design, 3, ppl— 14, 1997 非特許文献 10 : Current Opinion in Lipidology, 10, ppl51— 159, 1999 非特許文献 11 : Current Opinion in Lipidology, 10, pp245- 257, 1999 非特許文献 12 :The Lancet, 354, ppl41 - 148, 1999
非特許文献 13 Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527- 550, 2000 非特許文献 14 Journal of Cardiovascular Risk, 8, ppl95— 201, 2001 非特許文献 15 : The Lancet, 349, pp952, 1997
非特許文献 16 : Proc. Natl. Acad. Sci. , 96, pp6102-6106, 1999 非特許文献 17 :The Journal of Biological Chemistry, 275, ppl873- 187
7, 2000
非特許文献 18 Clin. Invest. , 108, 1001— 1013, 2001
非特許文献 19 : Proc. Natl. Acad. Sci. , 99, pp303— 308, 2002
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明は、上記式 (A)で示される化合物の一つである（R) - 2- [3- [N- (ベン ズォキサゾールー 2 ィル） N— (3—（4ーメトキシフエノキシ）プロピル）アミノメチ ル]フ ノキシ]酪酸 (化合物（ 1) )及びその製造中間体を高収率且つ高光学収率で 得る方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記式 (A)で示される化合物のうち、上記化合物（1)の有用な製造 法について鋭意研究を行った結果、下記反応式に示すように、光学活性 2—トリフル ォロメタンスルホ-ルォキシ酪酸エステル (化合物（3) )を用い、これと化合物（2)とを 塩基の存在下に反応させてフエニルエーテル化することにより、化合物 (4)を高収率 且つ高光学純度で得ることができ、これを脱エステルイ匕することにより、収率及び光 学純度を損なうことなく化合物（1)を製造できることを見出した。
[0009] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0010] 〔式中、 Rは炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 7〜8のァラルキル基を示す。〕 [0011] すなわち本発明は、化合物（2)と光学活性 2—トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ 酪酸エステル (化合物（3) )を塩基の存在下に反応させることを特徴とする化合物 (4
)の製造法に係るものである。
[0012] また本発明は、化合物（2)と光学活性 2—トリフルォロメタンスルホニルォキシ酪酸 エステル (化合物（3) )を塩基の存在下に反応させて化合物 (4)とし、次 ヽで脱エス テルィ匕することを特徴とする化合物（1)の製造法に係るものである。
[0013] また本発明は、化合物 (4)に係るものである。
発明の効果
[0014] 本発明の方法によれば、 PPAR a選択的な活性化剤であり、体重増加、肥満を伴 わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及 び Z又は治療が可能な (R) - 2- [3— [N— (ベンズォキサゾールー 2—ィル） -N 一（3—（4ーメトキシフエノキシ)プロピル)アミノメチル]フエノキシ]酪酸及びその製造 中間体を高収率で且つ高光学純度で製造できる。 発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下、本発明製造方法の各反応工程につ!、て説明する。
1.工程 1
本工程は、化合物（2)と光学活性な化合物（3)を塩基の存在下に反応させて化合 物 (4)を製造する工程である。
化合物（3)及び (4)中の Rは、炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 7〜8のァラル キル基を示すが、アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプ 口ピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 t ブチル基等が好ましぐァラルキル基とし てはべンジル基、フエネチル基等が好ましい。
[0016] 塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の水酸 化アルカリ金属類;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金 属類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等の無機 塩基、ピリジン、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモ ルホリン、 N, N ジメチルァ-リン等の有機塩基を使用することができる力 化学収 率の点力 炭酸カリウムを用 、るが好まし 、。
[0017] 本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶煤は、特に制限はないが、例えば塩ィ匕 メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、クロ口ベンゼン等のハロゲンィ匕炭化水素類、ベ ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジ ォキサン等のエーテル類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、ァセトニトリル、
N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸 ェチル等が挙げられ、このうちァセトニトリルが好まし 、。
[0018] 反応温度は、 0〜100°C、好ましくは 20〜90°Cで、 0. 5〜48時間反応させればよ く、 1〜24時間反応させるのが好ましい。
[0019] PCTZJP04Z012750には、 2 ヒドロキシカルボン酸エステルのフエ-ルエーテ ル化反応に関し、 2—ヒドロキシカルボン酸エステルの水酸基をメシルイ匕若しくはトシ ルイ匕等して水酸基をメタンスルホ二ルォキシ基ゃパラトルエンスルホニルォキシ基等 の脱離基に変換し、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリ ェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下、フエノー ル体と反応させる方法が記載されている (反応工程式 F— 4)。これに対し、脱離基と してトリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基を有する光学活性な 2—ヒドロキシ酪酸エス テル (化合物（3) )を用いる本発明の方法によれば、極めて高収率で且つ高光学純 度で化合物 (4)を得ることができる (後記実施例参照)。そして、当該化合物は化合 物（1)の製造中間体として有用である。
[0020] ここで、化合物（2)は例えば以下に示す方法により合成することができる。
[0021] [化 3]
Figure imgf000008_0001
[0022] すなわち、 4—メトキシフエノール（a)にアクリロニトリル (b)をトリトン B、トリェチルアミ ン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下に、 25〜120°Cで、 1〜7 2時間反応させ、 3- (4—メトキシフエノキシ)プロピオ-トリル (c)を得、これをテトラヒ ドロフラン、ジォキサン等の溶媒中、 25〜100°Cにてボラン.テトラヒドロフラン錯体、 ボラン ·ジメチルスルフイド錯体、水素化リチウムアルミニウム等を用いて還元する力、 水素雰囲気下またはアンモニア存在下、ラネーニッケル等の触媒を用いて還元し、 3 - (4—メトキシフエノキシ）プロピルアミン（d)を得る。次いでこれをメタノール、ェタノ ール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、トルエン、ァセトニトリル等の溶媒 中で 3—ヒドロキシベンズアルデヒド（e)と反応させ、次いで、水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元して N— (3- (4—メト キシフエノキシ）プロピル） 3 ヒドロキシベンジルァミン（f)とし、これと 2 クロ口ベン ズォキサゾール (g)をジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メ チレン、クロ口ホルム、酢酸ェチル等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸 セシウム等の無機塩基ゃトリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピリ ジン等の有機塩基の存在下、反応させることにより N— (ベンズォキサゾールー 2—ィ ル） N— (3- (4—メトキシフエノキシ）プロピル） 3—ヒドロキシベンジルァミン（ィ匕 合物（2) )を得ることができる。
[0023] また、化合物（3)は、例えば以下に示すように、 (S) 2 ヒドロキシ酪酸エステル（ h)とトリフルォロメタンスルホン酸無水物（i)を塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭 素、テトラヒドロフラン、トルエン、へキサン等の溶媒中で、 80〜30°C、 10分間〜 3 時間反応することにより合成することができる。
[0024] [化 4]
Figure imgf000009_0001
[0025] 〔式中、 Rは炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 7〜8のァラルキル基を示す。〕 [0026] 2.工程 2
本工程は、化合物 (4)のエステルを脱エステルイ匕して化合物（1)を製造する工程で ある。
脱エステル化反応は、加水分解、加水素分解 (還元)などの常法に従って実施する ことができる。加水分解は、エステルの加水分解反応に用いられる反応条件のいず れもが適用でき、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナ トリウム、炭酸カリウム等の無機塩基;塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸;或いは p— トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノール、プロパノー ル等のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のようなエーテル類、ァ セトン、メチルェチルケトン等のようなケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒 中で行われる。
反応は、通常 0〜100°C、好ましくは 10〜50°Cで行われ、反応時間は通常 0. 5〜 24時間、好ましくは 1〜12時間である。
[0027] 加水素分解は、例えば不活性溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメト キシェタン、ジェチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピル アルコール等のアルコール類;ジメチルホルムアミド等のアミド類等）中、水素化触媒 (例えば、パラジウム—炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、白金—炭 素、二酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、無機酸 (例えば、塩酸、硫酸、次亜 塩素酸等)または有機酸 (例えば、酢酸、トリフルォロ酢酸、ギ酸等）の存在下または 非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下で行われる。
反応は、通常 0〜30°C、好ましくは 10〜25°Cで行われ、反応時間は通常 5分〜 24 時間、好ましくは 1〜12時間である。
[0028] 本工程においては、化合物 (4)の光学純度を損なうことなぐ化合物（1)を高収率 で得ることができる。
[0029] 尚、本発明の各反応における目的物の単離は、必要に応じて、有機合成化学で常 用される精製法、例えば濾過、洗浄、乾燥、再結晶、各種クロマトグラフィー等により 行えばよい。
実施例
[0030] 以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。
製造例 1
3- (4—メトキシフエノキシ）プロピオ-トリルの合成
[0031] [化 5]
Figure imgf000010_0001
4—メトキシフエノール（263. Og)をアクリロニトリル（224. 8g)に溶解後、室温にて トリトン B (18mL)を滴下し、 80°Cにて 48時間撹拌した。反応液をゆっくりと撹拌しつ つ室温に戻し 12時間撹拌した。さらに 6°Cにて放置し、白色プリズム結晶を析出させ た。母液をデカンテーシヨンし、冷トルエン（300mL)を加え結晶をろ取し、得られた 粗結晶を室温'減圧乾燥（3時間）した (粗結晶 232. 6g) 0粗結晶を酢酸ェチル（25 OmL)に 50°Cで溶解し、ゆっくりと n—ヘプタン（250mL)を撹拌しながら加え、 12時 間ゆっくりと撹拌しつつ再結晶した。母液をデカンテーシヨンし、 n—ヘプタン（300m L)をカ卩ぇ結晶をろ取した。 n—ヘプタン (400mL)で結晶を洗浄し、室温にて減圧乾 燥した（1番晶：白色プリズム晶 154. 5g) 0母液に結晶が生じた為、 2番晶として淡黄 色プリズム晶を得た（2番晶：淡黄色プリズム晶 56. lg)。全てのろ液と洗浄 n—ヘプ タンを回収し減圧濃縮した後、残渣にトルエン（500mL)を加え、 1N—水酸化ナトリ ゥム水溶液（100mL X 3回）、水 500mL、 IN—塩酸水溶液（100mL X 3)、水（500 mL)、飽和食塩水（300mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 30分間乾燥し、ろ過 後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（150mL)に 50°Cで溶解し、ゆっくりと n -ヘプタン（ 150mL)を撹拌しながら加え、 12時間ゆっくりと撹拌しつつ再結晶した。 母液をデカンテーシヨンし、 n—ヘプタン（200mL)をカ卩ぇ結晶をろ取した。 n—ヘプ タン（300mL)で結晶を洗浄し、室温にて減圧乾燥した（3番晶：白色プリズム晶 59. 0g)。更に、 4番晶として淡黄色プリズム晶を得た (4番晶：19. 0g)。収量合計 288. 6g、収率 76. 9% +粗結晶（黄色プリズム晶、 21. 8g, 5. 8%)
[0033] 'H -NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 79 (t, J = 7Hz, 2H) , 3. 77 (s, 3H) , 4.
3
15 (t, J = 7Hz, 2H) , 6. 85 (d, J = 7Hz, 4H) .
融点； 64. 4°C
[0034] 製造例 2 3—（4ーメトキシフエノキシ）プロピルァミンの合成
[化 6]
Figure imgf000011_0001
[0035] アルゴン雰囲気下、 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピオ-トリル（5. Og)をテトラヒド 口フラン（20mL)に溶解し、 80°Cにてボラン.テトラヒドロフラン錯体（1. 02mol/L, 30. OmL)を 10分間で滴下した。同温にて 3時間撹拌後、反応液を室温まで戻した 。氷冷下、 4N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液（30mL)を 10分間でカ卩えた。 10分後室温 にて 5分間撹拌後、 80°Cにて 12時間撹拌した。室温に戻し、トルエン（lOOmL)をカロ え 1時間撹拌後、不溶物をセライトろ去した。有機層を分取し、水（100mL X 2回）、 飽和食塩水（lOOmL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム（80g)で乾燥し、ろ過後、ろ液 を減圧濃縮し、白色固体を得た。（4. Og, 79.0%)
[0036] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ :2.05 (quintet, J = 7Hz, 2H), 3.07 (t, J
3
= 7Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.01(t, J = 6Hz, 2H), 6.79— 6.85 (m, 4H) .
[0037] 製造例 3 N— (3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル）一 3 ヒドロキシベンジルァミン の合成
[0038] [化 7]
Figure imgf000012_0001
[0039] 3—（4ーメトキシフエノキシ）プロピルアミン（10. Og)を室温にてメタノール（50mL) に溶解し、水温（約 20°C)にて 3 ヒドロキシベンズアルデヒド（6.7g)のメタノール（5 OmL)溶液を 5分間で滴下後、室温にて 20時間撹拌した。次に、水温 (約 20°C)にて 水素化ホウ素ナトリウム（2. lg)Z水（lOOmL)を 5分間で滴下し、室温にて 12時間 撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄後、 80°C*減圧条件下にて 5時間乾燥し た。淡黄色結晶（13.9g, 87.4%)
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.82 (quintet, J = 7Hz, 2H), 2.60 (
6
t, J = 7Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.95(t, J = 7Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8Hz, 1H), 6.73(t, J = 8Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.83 (s, 4H), 7.0 7(t, J = 8Hz, 1H).
融点； 142.7°C
[0040] 製造例 4 N—(ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— (3— (4—メトキシフエノキシ） プロピル） 3—ヒドロキシベンジルァミンの合成
[化 8]
Figure imgf000012_0002
[0041] N— (3- (4—メトキシフエノキシ）プロピル） 3 ヒドロキシベンジルァミン（1. Og) を室温にてジメチルホルムアミド（4mL)に懸濁し、さらにトリェチルァミン（387mg)を 加え完全に溶解させた。 80°Cにて 2—クロ口べンズォキサゾール（534mg)を滴下し た。 80°Cにて 4時間撹拌後、反応液を室温に戻した。溶媒を留去後、酢酸ェチルを 加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)で精製し、黄色 油状物を得た（1. 4g, 98. 8%) 0得られた黄色油状物に tert—ブチルメチルエーテ ル (4mL)をカ卩えて結晶化後、結晶を濾取しシクロへキサンで洗浄後、室温にて 5時 間乾燥し、白色結晶を得た（1. 3g, 92. 2%) 0
[0042] 'H -NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 98 (quintet, J = 7Hz, 2H) , 3. 37 (t, J
3
= 7Hz, 2H) , 3. 75 (s, 3H) , 3. 86 (t, J = 6Hz, 2H) , 4. 61 (s, 2H) , 6. 65— 6 . 81 (m, 7H) , 6. 90— 7. 13 (m, 5H)
融点； 104. 3°C
[0043] 製造例 5 (S)— 2—トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ酪酸ベンジルの合成
[0044] [化 9]
Figure imgf000013_0001
[0045] (S)— 2—ヒドロキシ酪酸べンジル（758mg, 99%ee)を塩化メチレン（10mL)に溶 解し、ピリジン（324mg)を加えた。次に 0°Cにてトリフルォロメタンスルホン酸無水物（ 1. 10g, 3. 90mmol)を滴下し、 30分間攪拌した。反応後、反応液をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムで流通後、減圧濃縮し、無色油状物を得た 。 （1. 2g, 96. 0%)
[0046] 'H -NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 02 (t, J = 7Hz, 3H) , 2. 00— 2. 09 (m,
3
2H) , 5. 11 (dd, J = 5, 7Hz, 1H) , 5. 25 (dd, J= 12, 16Hz, 2H) , 7. 33— 7. 3 9 (m, 5H) .
[0047] 実施例 1 (R)—2— [3— [N— (ベンズォキサゾールー 2—ィル）—N—（3— (4—メ トキシフエノキシ）プロピル）アミノメチル]フエノキシ]酪酸ベンジルの合成
[化 10]
Figure imgf000014_0001
[0048] N— (ベンズォキサゾール一 2—ィル） -N- (3- (4—メトキシフエノキシ）プロピル )一 3—ヒドロキシベンジルァミン（52mg)のァセトニトリル（5mL)溶液に、室温にて粉 末状にした炭酸カリウム（18mg)を加え、 10分間攪拌した。反応液に（S)—2—トリフ ルォロメタンスルホ-ルォキシ酪酸べンジル（50mg)のァセトニトリル（2mL)溶液を 滴下し、同温度にて 18時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（50mL)を加え、水、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 2Z1)で精製し、 無色油状物を得た。 (73mg, 98.3%)
[0049] 1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.01 (t, J = 7Hz, 3H), 1.95 (quintet, J
3
= 7Hz, 2H), 2.11 (quintet, J = 7Hz, 2H), 3.66 (t, J = 7Hz, 2H), 3.73 (s , 3H), 3.93 (t, J = 6Hz, 2H), 4.56 (t, J = 6Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 5.09 ( q, J=13Hz, 2H), 6.70— 6.90 (m, 7H), 6.99(td, J=l, 8Hz, 1H), 7.17 -7.34 (m, 9H).
[0050] 実施例 2 (R)-2-[3-[N- (ベンズォキサゾールー 2—ィル）—N—（3— (4—メ トキシフエノキシ）プロピル）アミノメチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0051] [化 11]
Figure imgf000014_0002
(R) -2- [3— [N— (ベンズォキサゾール— 2—ィル）— N— (3- (4—メトキシフ エノキシ）プロピル）アミノメチル]フエノキシ]酪酸べンジル (72mg)をエタノール（3m L)に溶解し、 0°Cにて 4N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.5mL)をカ卩えた。次に室温 にて 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロ口ホルム（30mL)に溶解し、飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を 減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム Zメタノール = 10/1)で精製 し、無色固体を得た。（61mg, 100%)
[0053] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ :0.94 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.81 (m, 2H
3
), 1.99 (quintet, J = 6.1Hz, 2H), 3.60(t, J = 6.8Hz, 2H), 3.61 (s, 3H) , 3.85(t, J = 5.9Hz, 2H), 4.40(t, J = 5.9Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.69 -6.80 (m, 7H), 6.91(dt, J = 7.2, 1.0Hz, 1H), 7.05(dt, J = 7.2, 1.2H z, 1H), 7.12-7.18 (m, 4H) .
[0054] 光学純度； 99%ee
測定条件: HPLC
カラム： CHIRALCEL OD
溶媒：へキサン Zイソプロピルアルコール Zトリフルォロ酢酸 =60Z40Z0.1 流速： lmL/ mm.
保持時間： R—体； 13.3min. (S—体； 7.9min. )
[0055] 製造例 6 (S)— 2—トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ酪酸 n—ブチルの合成
[0056] [化 12]
O
CF3S02-°
[0057] (S)— 2—ヒドロキシ酪酸 n—ブチル（300mg, 99%ee)を塩化メチレン（5mL)に 溶解し、 0°Cにてピリジン（155mg)をカ卩えた。次に 0°Cにてトリフルォロメタンスルホン 酸無水物（528mg)を滴下し、 30分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、クロ口ホルムで流通後、無色油状物を得た。 （587mg)このまま全量 を次の反応に用いた。
[0058] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.93(t, J = 7Hz, 3H), 1.05(t, J = 7Hz,
3
3H), 1.34-1.43 (m, 2H), 1.65 (quintet, J = 7Hz, 3H), 1.97— 2.08 (m , 2H), 4.23(td, J = 7, 3Hz, 2H), 5.06(dd, J = 7, 5Hz, 1H) .
[0059] 実施例 3 (R)-2-[3-[N- (ベンズォキサゾールー 2—ィル）—N—（3— (4—メ ノキシ）プロピル）アミノメチル]フエノキシ]酪酸 n—ブチルの合成
Figure imgf000016_0001
[0060] N— (ベンズォキサゾール一 2—ィル） -N- (3- (4—メトキシフエノキシ）プロピル )— 3 ヒドロキシベンジルァミン（530mg)のァセトニトリル（10mL)溶液に、室温に て粉末状にした炭酸カリウム (272mg)を加え、 10分間攪拌した。反応溶液に製造例 6で調製した (S) 2 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ酪酸 n ブチル（587mg) のァセトニトリル溶液（10mL)を加え、室温にて 14時間撹拌した。反応溶液に水を加 え、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を ろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチ ル =2Zl)で精製し、無色油状物を得た。 (748mg, 100%)
[0061] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.83(t, J = 7Hz, 3H), 1.03(t, J = 7Hz,
3
3H), 1.18-1.29 (m, 2H), 1.44—1.55 (m, 2H), 1.93 (quintet, J = 7Hz , 2H), 2.12(quintet, J = 7Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.94(t, J = 6Hz, 2H), 3.98—4.13 (m, 2H), 4.51(t, J = 6Hz, 1H), 4.72 (d, J = 3Hz, 2H), 6.74(dd, J = 8, 2Hz, 1H), 6.78 (s, 4H), 6.84(t, J = 2H z, 1H), 6.88(d, J = 8Hz, 1H), 6.99(td, J = 8, 1Hz, 1H), 7.14(td, J = 8, 1Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.34(dd, J = 8, 1Hz, 1H) .
[0062] 実施例 4 (R)-2-[3-[N- (ベンズォキサゾールー 2 ィル）—N—（3— (4—メ トキシフエノキシ）プロピル）アミノメチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0063] [化 14]
Figure imgf000016_0002
[0064] (R) -2- [3— [N— (ベンズォキサゾール— 2—ィル） N— (3— (4—メトキシフ エノキシ）プロピル）アミノメチル]フエノキシ]酪酸 n—ブチル (68mg)をエタノール（2 mL)に溶解し、 0°Cにて 4N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 2mL)を加えた。次に室温 にて 3時間撹拌した。エタノールを留去し、水を加え、氷冷下にて濃塩酸で反応液を 酸性にした。酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶液をろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム Zメタノール = 10Zl)で精製し、無色固体を得た。 (60mg, 100%)
[0065] 光学純度； 99%ee
測定条件: HPLC
カラム： CHIRALCEL OD
溶媒：へキサン Zイソプロピルアルコール Zトリフルォロ酢酸 =60Z40Z0. 1 流速： lmL/ mm.
保持時間： R—体； 13. 3min. (S 体； 7. 9min. )
[0066] 実施例 5〜： L 1、比較例 1〜8
実施例 2と同様にして、下記表 1に示す条件でフエニルエーテル化反応（工程 1)、加水分解（工程— 2)を行った。なお（S)— 2—トリフルォロメタンスルホ-ルォキ シ酪酸フエネチル（実施例 11)と（S)— 2—パラトルエンスルホニルォキシ酪酸フヱネ チル (比較例 7)は ） 2 ヒドロキシ酪酸を用いて、（S)— 2 メタンスルホ -ルォ キシ酪酸 n—ブチル（比較例 1から 3)と（S)— 2 パラトルエンスルホ-ルォキシ酪酸 n ブチル（比較例 4から 6)は ） 2 ヒドロキシ酪酸 n ブチルを用いて、（S)— 2 クロ口酪酸メチル (比較例 8)は ） 2 クロ口酪酸を用いて、常法に従って製造 した。収率及び光学純度を表 1に併せて示す。
[0067] [表 1]
Figure imgf000018_0001
(1)
Figure imgf000018_0002
C. Y. =化合物 （4) の化学収率
0. Υ· =化合物 （1 ) の光学純度
Gがトリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基である酪酸エステル（実施例 1から実施例 11)を用いた方法では、化学収率及び光学収率とも高収率であつたのに対し、他の 酪酸エステルを用いた場合は、化学収率及び光学収率の両方とも高収率の結果は 得られなかった。
以上より、本発明は（R)— 2— [ 3— [Ν （ベンズォキサゾール 2 ィル） Ν—（ 3- (4—メトキシフエノキシ)プロピル)アミノメチル]フエノキシ]酪酸及びその製造中 間体を高収率且つ高光学収率で提供できる優れた方法である。

Claims

請求の範囲 [1] 下記式（2)
[化 1]
Figure imgf000020_0001
で表される化合物と、下記式（3)；
[化 2]
Figure imgf000020_0002
〔式中、 Rは炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 7〜8のァラルキル基を示す。〕 で表される光学活性 2 -トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ酪酸エステルを塩基の存 在下に反応させることを特徴とする下記式 (4)：
[化 3]
Figure imgf000020_0003
〔式中、 Rは前記と同じものを示す。〕
で表される化合物の製造法。
[2] 下記式（2) :
[化 4]
Figure imgf000021_0001
で表される化合物と、下記式（3)；
[化 5]
Figure imgf000021_0002
〔式中、 Rは炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 7〜8のァラルキル基を示す。〕 で表される光学活性 2 -トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ酪酸エステルを塩基の存 在下に反応させて下記式 (4)：
[化 6]
Figure imgf000021_0003
〔式中、 Rは前記と同じものを示す。〕
で表される化合物とし、次いで脱エステル化することを特徴とする下記式（1)：
[化 7]
Figure imgf000021_0004
で表される化合物の製造法。
下記式 (4) :
[化 8]
Figure imgf000022_0001
〔式中、 Rは炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 7〜8のァラルキル基を示す。〕 で表される化合物。
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